DEXTRADOL

1. Denominazione del medicinale

Dextradol 75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni bustina contiene: 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene (come dexketoprofene trometamolo). Eccipienti con effetti noti: saccarosio 2.7 g per bustina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Granulato per soluzione orale in bustina. I granuli sono di colore bianco o quasi bianco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico a breve termine del dolore acuto da moderato a grave in pazienti adulti il cui dolore è considerato idoneo a una combinazione di tramadolo e dexketoprofene.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è una bustina (che corrisponde a 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene). È possibile assumere altre dosi, secondo necessità, con un intervallo tra le assunzioni di almeno 8 ore. La dose giornaliera totale non deve superare le tre bustine (che corrispondono a 225 mg di tramadolo cloridrato e 75 mg di dexketoprofene). Dextradol è indicato solo per un utilizzo a breve termine e il trattamento deve essere rigorosamente limitato al periodo sintomatico e in ogni caso per un periodo non superiore ai 5 giorni. Il passaggio ad un’analgesia basata su di un singolo agente deve essere considerato in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente. È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando il minimo numero di dosi per il più breve periodo di tempo necessario per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Anziani:

Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata è una bustina; è possibile assumere ulteriori dosi secondo necessità con un intervallo minimo tra le assunzioni di 8 ore e senza superare la dose giornaliera totale di 2 bustine (che corrisponde a 150 mg di tramadolo cloridrato e 50 mg di dexketoprofene). La dose può essere aumentata fino ad un massimo di 3 bustine giornaliere, come raccomandato per la popolazione generale, solo dopo che sia stata accertata una buona tolleranza. Nei pazienti con più di 75 anni sono disponibili dati limitati, dunque Dextradol deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: I pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata devono iniziare la terapia con un ridotto numero di dosi (dose giornaliera totale 2 bustine di Dextradol) ed essere monitorati con rigore. Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale: La dose giornaliera totale iniziale deve essere ridotta a 2 bustine di Dextradol nei pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina 60 - 89 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml / min) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati. Quindi Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Per uso orale. Sciogliere l’intero contenuto di ciascuna bustina in un bicchier d'acqua; agitare/mescolare bene per aiutare la dissoluzione. La soluzione ottenuta è incolore, opalescente. La soluzione ottenuta deve essere assunta immediatamente dopo ricostituzione. La somministrazione concomitante con il cibo rallenta il tasso di assorbimento del farmaco (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza, per un effetto più rapido, Dextradol può essere assunto almeno 30 minuti prima dei pasti. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Dextradol, deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che includa la durata e gli obiettivi del trattamento stesso, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, deve esserci un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerarne l’interruzione e, se necessario, adeguarne la posologia. Quando un paziente non necessita più della terapia con Dextradol, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose pe

3 prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (sottostante) (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Si raccomanda di fare riferimento alle controindicazioni riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli. Il dexketoprofene non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al dexketoprofene, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • pazienti nei quali sostanze con un’azione simile (ad es. acido acetilsalicilico o altri FANS) provocano attacchi di asma, broncospasmo, rinite acuta o causano polipi nasali, orticaria o edema angioneurotico; • reazioni fotoallergiche o fototossiche note durante il trattamento con ketoprofene o fibrati; • pazienti con ulcera peptica/emorragia gastrointestinale attiva o una storia di ulcerazione o perforazione con sanguinamento gastrointestinale; • pazienti con una storia di sanguinamento o perforazione gastrointestinale legata ad una precedente terapia con FANS; • pazienti affetti da dispepsia cronica; • pazienti che hanno altri sanguinamenti attivi o disturbi emorragici; • pazienti affetti da morbo di Crohn o colite ulcerosa; • pazienti con insufficienza cardiaca grave; • pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml/min); • pazienti con funzione epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C); • pazienti con diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione; • pazienti con grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi). Il tramadolo non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al tramadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • nell’intossicazione acuta da alcol, ipnotici, analgesici, oppioidi o medicinali ad azione psicotropa; • in pazienti che stanno assumendo inibitori MAO o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5); • in pazienti affetti da epilessia non adeguatamente controllata mediante una terapia (vedere paragrafo 4.4); • grave depressione respiratoria. Dextradol è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda di fare riferimento alle avvertenze speciali e alle precauzioni riportate per il dexketoprofene e per il tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Somministrare con cautela in pazienti con una storia di condizioni allergiche. L’uso del dexketoprofene in concomitanza con altri FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando la dose minima efficace per la più breve durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e “Rischi gastrointestinali e cardiovascolari” più avanti). Sicurezza gastrointestinale Emorragie, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali, anche fatali, sono state riportate in seguito all’utilizzo dei FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di avvertimento o una precedente storia di gravi episodi gastrointestinali. Quando si manifesta sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti sotto trattamento con dexketoprofene, la terapia deve essere interrotta. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale è maggiore con l’aumentare delle dosi di FANS, nei pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), e negli anziani. Come con tutti i FANS, occorre ricercare una eventuale storia di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica per assicurarsi che siano totalmente guarite prima di iniziare una terapia con dexketoprofene. I pazienti che presentano sintomi gastrointestinali o che hanno una storia di patologia gastrointestinale devono essere monitorati per tenere sotto controllo eventuali disturbi digestivi, soprattutto il sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere usati con cautela in pazienti con una storia di patologia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), perché la loro condizione può peggiorare (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si deve prendere in considerazione una terapia combinata con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica), ma anche nei pazienti che necessitano di trattamento concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o di altri medicinali passibili di aumentare il rischio gastrointestinale (vedere più avanti e paragrafo 4.5). I pazienti che hanno una storia di tossicità gastrointestinale, soprattutto se anziani, devono segnalare eventuali sintomi addominali insoliti (in particolare il sanguinamento gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo una terapia concomitante che può aumentare il rischio di ulcerazioni o sanguinamento, come i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o i farmaci antiaggreganti piastrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Sicurezza renale Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. In questi pazienti, l’uso di FANS può provocare un deterioramento della funzione renale, la ritenzione dei liquidi e la comparsa di edemi. Si consiglia cautela anche nei pazienti che assumono diuretici e in coloro che possono sviluppare ipovolemia, perché vi è un maggior rischio di nefrotossicità.

Durante la terapia va assicurato un adeguato apporto di liquidi per evitare la disidratazione e l’aumento della tossicità renale eventualmente associato. Come tutti i FANS, questo medicinale può causare un aumento dell'azotemia e della creatinina. Come accade con altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, anche questo medicinale può essere associato alla comparsa di effetti avversi a carico del rene che possono condurre a nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Sicurezza epatica Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Come con gli altri FANS, la compromissione della funzione epatica può causare piccoli incrementi transitori di alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi delle aspartato transaminasi (AST), conosciuta anche come transaminasi glutammicoossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT), nota anche come transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT). In caso di un aumento significativo di tali parametri, interrompere la terapia. Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare Nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio e opportune istruzioni perché in associazione con le terapie a base di FANS sono stati osservati ritenzione dei liquidi e edema. Si consiglia particolare cautela nei pazienti con pregresse cardiopatie, in particolare in chi ha avuto precedenti episodi di insufficienza cardiaca, perché vi è un maggior rischio di scatenare un’insufficienza cardiaca. Gli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus). I dati a disposizione non sono sufficienti per escludere tale rischio per il dexketoprofene. I pazienti affetti da ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, patologia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con dexketoprofene solo dopo attenta valutazione. Considerazioni simili devono essere fatte prima di iniziare una terapia a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). In pazienti trattati con dexketoprofene, sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari, secondari ad una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che potenzialmente può provocare l'infarto miocardico. Tutti i FANS non selettivi possono inibire l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento tramite l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Pertanto, l’uso del dexketoprofene in pazienti che stanno assumendo altri farmaci che interferiscono con l’emostasi, come il warfarin o altri cumarinici o eparine, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti corrano un rischio maggiore di avere tali reazioni nelle prime fasi della terapia, con esordio della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il dexketoprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Anziani Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, soprattutto di sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono iniziare il trattamento con il dosaggio più basso possibile. Nell’anziano è anche più probabile che si verifichi una compromissione della funzione epatica, renale o cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Dexketoprofene può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando questo medicinale è somministrato per il sollievo dal dolore correlato a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. In casi eccezionali, la varicella può essere all’origine di complicanze infettive serie a livello cutaneo e dei tessuti molli. Ad oggi non è possibile escludere un ruolo dei FANS nel peggioramento di queste infezioni. Pertanto, si consiglia di evitare l’uso di dexketoprofene in caso di varicella. Altre informazioni Si consiglia particolare cautela nei pazienti con: - disturbi congeniti del metabolismo delle porfirine (come la porfiria intermittente acuta); - disidratazione; - subito dopo interventi di chirurgia maggiore. Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta grave (come, per esempio, shock anafilattico). La terapia deve essere sospesa ai primi segni di reazioni da ipersensibilità gravi comparse in seguito ad assunzione di dexketoprofene. A seconda dei sintomi, tutte le procedure mediche necessarie devono essere avviate da operatori sanitari specializzati. I pazienti affetti da asma combinata con rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale presentano un maggior rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmi, soprattutto in soggetti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS (vedasi sezione 4.3). Il dexketoprofene deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono d

7 disturbi ematopoietici, lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo. Questo medicinale contiene 2.7 g di saccarosio per dose, da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Pertanto, Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Tramadolo Il tramadolo deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con tossicodipendenze, traumi cranici, shock, con ridotti livelli di coscienza di origine incerta, disturbi del centro o della funzione respiratoria e con incremento della pressione intracranica. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Inoltre, si deve prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria o ai quali viene somministrata una terapia concomitante con medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se la dose raccomandata è stata superata in modo significativo (vedere paragrafo 4.9), perché in queste situazioni non è possibile escludere l’insorgenza di depressione respiratoria. Nei pazienti che assumevano tramadolo ai dosaggi raccomandati è stata riportata la comparsa di convulsioni. Il rischio può essere incrementato quando le dosi di tramadolo superano il limite superiore giornaliero raccomandato (400 mg). Inoltre, il tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5.). I pazienti che soffrono di epilessia o che sono suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo in caso di assoluta necessità. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) A seguito della somministrazione ripetuta di oppioidi come Dextradol, si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). La somministrazione di dosi elevate e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Dextradol può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Dextradol e nel corso del trattamento, si devono concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento stesso (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, il paziente deve anche essere tenuto informato circa i rischi e i sintomi dell’OUD. Se si manifestano tali sintomi, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico.

I pazienti dovranno essere monitorati al fine di individuare possibili segnali di un comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es., richieste di nuove somministrazioni troppo ravvicinate), in particolare nei pazienti a rischio aumentato. Ciò include un riesame per individuare un uso concomitante di oppioidi e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione il consulto con uno specialista delle dipendenze. Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati L’uso concomitante di Dextradol e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se Dextradol viene prescritto insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di mettere al corrente i pazienti e chi si prende cura di loro di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSAin modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale.

Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere un adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7 % della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29 % Afroamericana da 3,4 % a 6,5 % Asiatica da 1,2 % a 2 % Caucasica da 3,6 % a 6,5 % Greca 6,0 % Ungherese 1,9 % Nordeuropea da 1 % a 2 % Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Per chi svolge attività sportiva L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione

Non sono stati eseguiti studi clinici per valutare il possibile impatto delle interazioni farmacologiche sul profilo di sicurezza di Dextradol. Tuttavia, si consiglia di tenere conto di quelle riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli.

Dexketoprofene Le seguenti interazioni si riferiscono ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in generale: Uso concomitante non raccomandato: • altri FANS (tra cui gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), comprese alte dosi di salicilati (≥ 3 g/die); la somministrazione concomitante di diversi FANS può aumentare il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali attraverso un effetto sinergico; • anticoagulanti; i FANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin, a causa del forte legame alle proteine plasmatiche del dexketoprofene, dell’inibizione della funzione piastrinica e del danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • eparine; maggior rischio di emorragia, dovuto all’inibizione della funzione piastrinica e al danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • corticosteroidi; vi è un maggior rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale; • litio (descritto con alcuni FANS); i FANS aumentano i livelli ematici del litio, che possono raggiungere valori tossici (minore escrezione renale del litio); questo parametro, dunque, necessita di monitoraggio durante la fase iniziale, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento con dexketoprofene; • metotressato, usato ad alte dosi di 15 mg/settimana o più; maggiore tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere; • idantoine (compresa la fenitoina) e sulfonamidi, gli effetti tossici di queste sostanze possono essere accresciuti. Associazioni che richiedono precauzioni: • diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), aminoglicosidi antibatterici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; il dexketoprofene può ridurre l’effetto dei medicinali diuretici e anti-ipertensivi; in alcuni pazienti con una funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con una funzione renale compromessa), la co-somministrazione di agenti che inibiscono la cicloossigenasi e di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aminoglicosidi antibatterici può risultare in un ulteriore deterioramento della funzione renale, in genere reversibile; in caso di prescrizione combinata di dexketoprofene e un diuretico, è essenziale garantire che il paziente sia adeguatamente idratato e occorre monitorare la funzione renale all’inizio della terapia e, in seguito, periodicamente. La co-somministrazione di dexketoprofene e diuretici risparmiatori di potassio può dare ipercalemia. E’ necessario monitorare le concentrazioni di potassio nel sangue (vedere paragrafo 4.4); • metotressato, usato a basse dosi, inferiori ai 15 mg/settimana: incremento della tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere. E’ necessario il monitoraggio settimanale dell’emocromo durante le prime settimane della terapia di associazione ed una maggior

11 sorveglianza anche in presenza di una funzione renale lievemente compromessa, soprattutto nell’anziano; • pentossifillina; incremento del rischio di sanguinamento; è necessario un più attento monitoraggio clinico ed il controllo più frequente del tempo di sanguinamento; • zidovudina; rischio di maggiore tossicità per i globuli rossi per la sua azione sui reticolociti, con comparsa di grave anemia una settimana dopo l’inizio della terapia con il FANS; è necessario eseguire emocromo completo e conta dei reticolociti da una a due settimane dopo l’inizio del trattamento con i FANS; • sulfoniluree; i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfoniluree per spostamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Associazioni di cui tener conto • beta-bloccanti: il trattamento con un FANS può diminuire il loro effetto anti-ipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine; • ciclosporina e tacrolimus: la nefrotossicità può essere potenziata dai FANS mediante effetti mediati dalle prostaglandine renali. Durante la terapia di associazione è, pertanto, necessario monitorare la funzionalità renale; • trombolitici: maggior rischio di sanguinamento; • agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): maggior rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); • probenecid: le concentrazioni plasmatiche di dexketoprofene possono aumentare; questa interazione può essere dovuta ad un meccanismo d’inibizione che coinvolge il sito della secrezione tubulare renale e della glucorono-coniugazione e richiede un aggiustamento della dose del dexketoprofene; • glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi; • mifepristone: a causa di un rischio teorico che gli inibitori della sintetasi delle prostaglandine possano alterare l’efficacia di mifepristone, è sconsigliata la somministrazione di FANS per 8-12 giorni dopo aver assunto mifepristone. Esistono evidenze limitate che suggeriscono che la co-somministrazione di FANS il giorno della somministrazione della prostaglandina non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica della gravidanza; • antibiotici chinolonici: dati sugli animali indicano che alte dosi di chinoloni in associazione con FANS possono aumentare il rischio di convulsioni; • tenofovir: l’uso concomitante con FANS può aumentare l’azotemia e la creatinina, di conseguenza va monitorata la funzione renale per tenere sotto controllo una possibile influenza sinergica sulla funzione renale; • deferasirox: l’uso concomitante con FANS può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale. Quando si somministra deferasirox con queste sostanze è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio clinico. • pemetrexed: l’uso concomitante con FANS può ridurre l’eliminazione del pemetrexed, pertanto occorre esercitare cautela nel somministrare dosi più alte di FANS. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), la somministrazione concomitante di pemetrexed con FANS deve essere evitata per 2 giorni prima e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.

Tramadolo L’uso concomitante non è raccomandato: • Tramadolo non va associato con gli inibitori della monoamino-ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con IMAO nei 14 giorni precedenti all’uso dell’oppioide petidina sono state osservate interazioni potenzialmente letali sul sistema nervoso centrale e sulla funzione respiratoria e cardiovascolare. Durante la terapia con tramadolo non è possibile escludere che si verifichino le stesse interazioni con gli inibitori IMAO; • si consiglia cautela nel trattamento concomitante con tramadolo e derivati della cumarina (es. warfarin) in quanto, in alcuni pazienti, sono stati riportati alti indici INR (International Normalized Ratio) con sanguinamento importante ed ecchimosi; • l'associazione tra agonisti/antagonisti misti dei recettori oppioidi (come, ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo non è consigliabile poiché, in tali circostanze, l’effetto analgesico di un agonista puro può teoricamente essere ridotto. Associazioni che richiedono precauzioni: • il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il rischio che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici e altri medicinali destinati ad abbassare la soglia epilettogena (come il bupropione, la mirtazapina, il tetraidrocannabinolo) causino convulsioni; • l’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotonergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); • l’uso concomitante di oppioidi e farmaci ad azione sedativa come gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati può provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento concomitante dovrebbero essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Associazioni di cui tener conto: • la somministrazione concomitante di tramadolo con altri medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale o alcol può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8); • i risultati degli studi farmacocinetici ad oggi hanno dimostrato che è improbabile che si verifichino interazioni importanti dal punto di vista clinico con la somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico); • la somministrazione contemporanea o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può ridurre l’effetto analgesico e accorciare la durata dell’azione; • in un numero limitato di studi la somministrazione pre o postoperatoria dell’antagonista antiemetico 5-HT3 ondansetrone ha aumentato il fabbisogno di tramadolo in pazienti con dolore postoperatorio; • altre sostanze attive conosciute per la loro capacità di inibire il CYP3A4, come il ketoconazolo e l’eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N

13 demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo Odemetilato; l’importanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante lo sviluppo clinico del Dextradol non si sono verificati casi di gravidanza. Il profilo di sicurezza di Dextradol durante la gravidanza non è stato stabilito negli studi clinici inclusi in questa sezione. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione o del feto. I dati ottenuti dagli studi epidemiologici sollevano preoccupazioni relative ad un possibile maggior rischio di aborto e di malformazioni cardiache e gastroschisi in seguito all’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazione cardiovascolare risultava aumentato da meno dell’1% fino circa all’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine è in grado di determinare un aumento della probabilità di perdita pre e post impianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo dell'organogenesi è stata osservata una maggiore incidenza di varie malformazioni, tra cui quelle cardiovascolari. Nonostante ciò, gli studi animali con dexketoprofene non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di dexketoprofene può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, vi sono state segnalazioni di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre; la maggior parte di tali casi si è risolta in seguito alla sospensione del trattamento. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale (vedere sopra); Alla fine della gravidanza la madre e il neonato possono essere esposti a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antipiastrinico che può verificarsi anche a dosi molto basse del medicinale; • inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Tramadolo Studi su animali di laboratorio condotti con tramadolo a dosi molto alte hanno messo in evidenza effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale.

Non sono stati osservati effetti teratogeni. Il tramadolo attraversa la placenta. Nell’uomo non sono disponibili evidenze sufficienti sulla sicurezza del tramadolo in gravidanza. Il tramadolo, somministrato prima o durante il parto, non influenza la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni del ritmo respiratorio, in genere non clinicamente rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può dare sintomi di astinenza neonatale. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non sono stati condotti studi controllati sull’escrezione di Dextradol nel latte umano. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Non è noto se il dexketoprofene viene escreto nel latte umano. Tramadolo Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono trovati in piccole quantità nel latte materno. Circa lo 0,1 % della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Come con altri FANS, l'uso di dexketoprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendono concepire. Nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o che si stanno sottoponendo ad indagini sull’infertilità si deve prendere in considerazione l’ipotesi di sospendere l’uso di dexketoprofene.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli effetti noti per i singoli componenti di Dextradol valgono anche per l'associazione fissa. Dexketoprofene Il dexketoprofene ha un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari, a causa della possibile comparsa di vertigine o sonnolenza. Tramadol

Anche se assunto rispettando le istruzioni, il tramadolo può causare effetti come sonnolenza e vertigine, e dunque può compromettere le reazioni di autisti e operatori di macchinari. Ciò vale soprattutto in congiunzione con altre sostanze psicotrope e alcol.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi che possono essere legati a questo medicinale segnalati negli studi clinici eseguiti con Dextradol e le reazioni avverse riportate nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di dexketoprofene e tramadolo in formulazioni orali sono elencate nella tabella fornita qui di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite qui di seguito: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a <1/10) Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a <1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI MedDRA Reazione avversa Frequenza Dextradol Dexketoprofene Tramadolo Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitosi Non comune Neutropenia, - Molto raro - trombocitopenia - Molto raro - Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (ad es. dispnea, broncospasmo, sibilo, angioedema) - Molto raro Raro Reazione anafilattica, compreso lo shock anafilattico - Molto raro Raro Edema laringeo Non comune Raro - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi dell’appetito Raro Ridotto appetito - Raro - Ipoglicemia Non nota Ipokalemia Non comune Disturbi psichiatrici Ansia Non comune Raro Disturbo cognitivo Raro Stato confusionale Raro Dipendenza Rar

Allucinazioni Raro Insonnia Non comune Alterazioni dell’umore Raro Incubo Raro Disturbo psicotico Non comune Disturbi del sonno Raro Patologie del sistema nervoso Coordinazione anomala Raro Amnesia Non comune Vertigini Comune Non comune Molto comune Epilessia Raro Cefalea Non comune Non comune Comune Contrazioni involontarie dei muscoli Raro Parestesia Raro Raro Disturbo sensoriale Raro Sindrome da serotonina Non noto Sonnolenza Comune Non comune Comune Disturbo del linguaggio Non noto Sincope Raro Raro Tremore Raro Patologie dell’occhio Disturbi della vista Molto raro Raro Midriasi Non noto Miosi Raro Edema periorbitale Non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinniti Molto raro Vertigini Non comune Non comune Patologie cardiache Bradicardia Raro Palpitazioni Non comune Non comune Sindrome di Kounis Non nota Tachicardia Non comune Molto raro Non comune Patologie vascolari Collasso circolatorio Non comune Vampate di calore Non comune Crisi ipertensiva No

17 comune Ipotensione Non comune Molto raro Ipotensione ortostatica Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bradipnea, Raro Broncospasmo Molto raro Dispnea Molto raro Raro Depressione respiratoria Non comune Singhiozzo Non nota Patologie gastrointestinali Fastidio addominale Non comune Non comune Distensione addominale Non comune Non comune Dolore addominale Comune Costipazione Non comune Non comune Comune Diarrea Comune Non comune Secchezza delle fauci Non comune Comune Dispepsia Non comune Comune Flatulenza Non comune Gastrite Non comune Irritazione del tratto gastrointestinale Non comune Nausea Comune Comune Molto comune Pancreatite Molto raro Emorragia da ulcera peptica Raro Perforazione da ulcera peptica Raro Ulcera peptica, Raro Conati di vomito Non comune Vomito Comune Comune Comune Patologie epatobiliari Epatite Raro Traumatismo epatocellulare Raro Aumento degli enzimi epatici compresi esami della funzionalità epatica anomali e gammaNon comune Raro Molto rar

18 glutamil transferasi aumentata Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Raro Edema facciale Non comune Molto raro Iperidrosi Non comune Raro Comune Reazione di fotosensibilità Molto raro Prurito Molto raro Non comune Eruzione cutanea (rash) Non comune Non comune Sindrome di Stevens Johnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Molto raro Orticaria Non comune Raro Non comune Eruzione fissa da farmaci Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Raro Debolezza Raro Patologie renali e urinarie Disuria Raro Ematuria Non comune Disturbi della minzione Raro Nefrite Molto raro Sindrome nefrotica Molto raro Poliuria Raro Insufficienza renale acuta Raro Ritenzione urinaria Raro Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi mestruali Raro Patologie della prostata Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Non comune Brividi di freddo Non comune Non comune Fastidio Non comune Sensazioni anomale No

19 comune Sindrome da astinenza da farmaci (agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali: rari; attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinniti e sintomi insoliti del SNC come confusione, illusioni, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia) Raro/molto raro Affaticamento Non comune Comune Malessere Non comune Non comune Edema periferico Raro Dolore Non comune Esami diagnostici Aumento della pressione sanguigna Non comune Raro Raro Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Non comune Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue Non comune Dexketoprofene-tramadolo Negli studi clinici le reazioni avverse osservate con maggior frequenza sono state nausea, sonnolenza, vomito e capogiro (3.8%, 3.6%, 3.0% e 2.8% dei pazienti, rispettivamente). Dipendenza da farmaco (sostanze d’abuso) L'uso ripetuto di Dextradol può portare alla dipendenza da farmaco (sostanze d’abuso), anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza dal farmaco (sostanze d’abuso) può variare in dei fattori di rischio individuali del paziente, della dose e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Dexketoprofene Gastrointestinale: gli eventi avversi osservati con maggior frequenza sono di natura gastrointestinale. Possono verificarsi ulcere peptiche, perforazione o sanguinament

20 gastrointestinale, a volte fatale, soprattutto negli anziani (vedere paragrafo 4.4). In seguito a somministrazione sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa, esacerbazione della colite e del morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Meno frequentemente è stata osservata gastrite. In associazione con terapie a base di FANS sono stati osservati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca. Come con altri FANS, possono comparire i seguenti effetti indesiderati: meningite asettica, che può verificarsi soprattutto nei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo; reazioni ematologiche (porpora, anemia aplastica ed emolitica, raramente agranulocitosi e ipoplasia midollare). Reazioni bollose, tra cui sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto rare). I dati degli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e in terapie a lungo termine) può associarsi ad un rischio leggermente incrementato di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Tramadolo Le reazioni avverse al tramadolo segnalate più frequentemente sono nausea e capogiri, entrambe verificatesi in più del 10% dei pazienti. Se le dosi raccomandate vengono superate abbondantemente e vengono somministrate in concomitanza con altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5), si può avere depressione respiratoria. È stato riportato peggioramento dell’asma, anche se non è stata stabilita una relazione causale. Si sono osservate crisi epilettiformi soprattutto in seguito alla somministrazione di alte dosi di tramadolo o con trattamento di associazione con medicinali che abbassano la soglia delle convulsioni o essi stessi suscettibili di indurre convulsioni cerebrali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I sintomi che possono manifestarsi a seguito dell’interruzione del trattamento con il medicinale, simili a quelli che si verificano a seguito dell’interruzione di oppiacei, sono agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente in seguito a sospensione della terapia con tramadolo sono stati: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi insoliti del SNC (come confusione, illusioni, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici non si sono osservati casi di sovradosaggio. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Sintomi Dexketoprofene La sintomatologia conseguente a sovradosaggio di dexketoprofene non è nota. I prodotti medicinali che contengono dexketoprofene hanno causato disturbi gastrointestinali (vomito, anoressia, dolore addominale) e neurologici (sonnolenza, vertigini, disorientamento, cefalea). Tramadolo Nel sovradosaggio da tramadolo, in linea di principio, si devono verificare gli stessi sintomi che si hanno con tutti gli altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare, tali sintomi includono miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Gestione Dexketoprofene In caso di assunzione accidentale o eccessiva, iniziare immediatamente una terapia sintomatica in base alla condizione clinica del paziente. Se sono stati ingeriti più di 5 mg/kg da un adulto o da un bambino, si deve somministrare carbone attivo entro un’ora dall’ingerimento. Il dexketoprofene può essere eliminato mediante dialisi. Tramadolo Tenere aperto il tratto respiratorio (evitando l’aspirazione), mantenere la respirazione e la circolazione a seconda dei sintomi. L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni. In tal caso si inietti diazepam per via endovenosa. In caso di intossicazione orale, si consiglia la decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo entro due ore dall’assunzione del tramadolo. Il tramadolo può essere rimosso tramite dialisi, ma viene eliminato in minima parte dal siero per emodialisi o emofiltrazione. Dunque, il trattamento dell’intossicazione acuta da tramadolo con la sola emodialisi o emofiltrazione non è idoneo per la detossificazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oppioidi in associazione con analgesici non oppioidi, codice ATC: N02AJ14

Meccanismo d’azione Il dexketoprofene è il sale di trometamina dell'acido S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico, un medicinale analgesico, antinfiammatorio e antipiretico appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (M01AE). Il meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei consiste nella riduzione della sintesi delle prostaglandine mediante inibizione dell'enzima ciclossigenasi. Più specificamente, si ha una inibizione della trasformazione dell’acido arachidonico negli endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2, che producono le prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α e PGD2 ed anche la prostaciclina PGI2 e i trombossani (TxA2 e TxB2). Inoltre, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare anche altri mediatori dell’infiammazione come le chinine, che hanno un’azione indiretta che si aggiunge all’azione diretta. In studi sperimentali sugli animali e sull’uomo è stato dimostrato che il dexketoprofene inibisce l’attività della COX-1 e della COX-2. Il tramadolo cloridrato è un analgesico oppiaceo di natura sintetica che agisce a livello centrale. È un agonista parziale non selettivo dei recettori μ, δ e κ degli oppiacei con un’affinità maggiore per i recettori μ. L’attività degli oppiacei è dovuta sia alla bassa affinità di legame del composto progenitore che alla maggiore affinità di legame del metabolita O-demetilato M1 con i loro recettori µ. Nei modelli animali, l’M1 è fino a 6 volte più potente del tramadolo nel produrre analgesia e 200 volte più potente nel legame con i recettori oppioidi µ. L’analgesia indotta da tramadolo è stata antagonizzata solo parzialmente dall’antagonista oppiaceo naloxone in vari test su animali. Il relativo contributo sia del tramadolo che dell’M1 all’analgesia nell’uomo dipende dalle concentrazioni plasmatiche di ciascun composto. È stato dimostrato che il tramadolo inibisce la ricaptazione della norepinefrina e della serotonina in vitro, così come altri analgesici oppioidi. Questi meccanismi possono contribuire in modo indipendente al profilo analgesico complessivo del tramadolo. Il tramadolo ha un’azione antitussiva. Diversamente dalla morfina, un’ampia gamma di dosaggi analgesici di tramadolo non hanno un effetto depressivo sulla respirazione. Inoltre, la motilità gastrointestinale risente di meno dell’effetto. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere leggeri. La potenza del tramadolo va da 1/10 (un decimo) ad 1/6 (un sesto) di quella della morfina. Effetti farmacodinamici Studi preclinici hanno mostrato un’interazione sinergica tra i principi attivi osservata in modelli di infiammazione sia acuta che cronica e suggeriscono che dosi minori di ogni principio attivo permettono di ottenere un’analgesia efficace. Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici condotti su vari modelli di dolore nocicettivo da moderato a grave (tra cui dolore dentale, somatico e viscerale) hanno mostrato che Dextradol ha un’attività analgesica efficace. In uno studio a dose multipla, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su 606 pazienti con dolore da moderato a grave in seguito ad isterectomia addominale, con un’età media di 47,6 anni (range da 25 a 73 anni), è stata valutata l’efficacia analgesica dell’associazione rispetto a quella dei singoli componenti sommando i valori della differenza dell’intensità del dolore in un intervallo di 8 ore (SPID8) dopo l’assunzion

23 della prima dose del medicinale sperimentale, con valutazione dell’intensità del dolore su una scala analogica visiva di 100 mm (VAS). Un valore SPID più alto indicava un maggior sollievo dal dolore. Il trattamento con Dextradol ha dato un effetto analgesico significativamente maggiore di quello dei singoli componenti somministrati alla stessa dose (dexketoprofene 25 mg) o ad una dose più alta (tramadolo 100 mg), con i seguenti risultati: Dextradol (241,8), dexketoprofene 25 mg (184,5), tramadolo 100 mg (157,3). Nelle prime 8 ore dopo l'assunzione di Dextradol i pazienti hanno riportato un’intensità del dolore significativamente più bassa (PI-VAS medio = 33,6) con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) rispetto a quella ottenuta con 25 mg di dexketoprofene (PI-VAS medio = 42,6) e con 100 mg di tramadolo (PI-VAS medio = 42,9). È stata dimostrata un’analgesia superiore anche nelle successive 56 ore con somministrazione di altre dosi in base allo schema posologico per una popolazione ITT in cui sono stati esclusi i pazienti che non avevano ricevuto il trattamento attivo come prima dose singola, con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) tra Dextradol e dexketoprofene 25 mg (-8,4) e tramadolo 100 mg (-5,5). I pazienti trattati con Dextradol hanno avuto bisogno di meno medicinali di soccorso per il controllo del dolore [rispettivamente l’11,8% dei pazienti rispetto al 21,3% (p= 0,0104) e al 21,4% (p= 0,0097) dei pazienti sotto terapia con 25 mg di dexketoprofene e con 100 mg di tramadolo]. Se si considera l’impatto del medicinale di soccorso, l’effetto analgesico superiore di Dextradol con più somministrazioni nell’arco delle 56 ore diventa più evidente e raggiunge una differenza del PI-VAS che favorisce Dextradol rispetto a dexketoprofene (-11,0) e a tramadolo (-9,1) con una significatività statistica di p= <0,0001. In uno studio a dose multipla, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su 641 pazienti con dolore da moderato a grave in seguito ad artroplastica totale dell’anca, con un’età media di 61,9 anni (range da 29 a 80 anni), è stata valutata l’efficacia analgesica dell’associazione rispetto a quella dei singoli componenti nell'arco di 8 ore dopo l’assunzione della prima dose del medicinale sperimentale (SPID8). Il trattamento con Dextradol ha dato un effetto analgesico significativamente maggiore di quello dei singoli componenti somministrati alla stessa dose (dexketoprofene 25 mg) o ad una dose più alta (tramadolo 100 mg); Dextradol (246,9), dexketoprofene 25 mg (208,8), tramadolo 100 mg (204,6). Nelle prime 8 ore dopo l'assunzione di Dextradol i pazienti hanno riportato un’intensità del dolore significativamente più bassa (PI-VAS medio = 26,3) con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) rispetto a quella ottenuta con 25 mg di dexketoprofene (PI-VAS medio = 33,6) e con 100 mg di tramadolo (PI-VAS medio = 33,7). È stata dimostrata un’analgesia superiore anche nelle successive 56 ore con somministrazione di altre dosi in base allo schema posologico per una popolazione ITT in cui sono stati esclusi i pazienti che non avevano ricevuto il trattamento attivo come prima dose singola, con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) tra Dextradol e dexketoprofene 25 mg (-8,1) e tramadolo 100 mg (-6,3). Il medicinale di soccorso per il controllo del dolore è stato chiesto dal 15,5% dei pazienti che stavano assumendo Dextradol rispetto al 28,0% (p=0,0017) e al 25,2% (p=0,0125) di quelli sotto terapia con 25 mg di dexketoprofene e con 100 mg di tramadolo, rispettivamente. Se si considera l’impatto del medicinale di soccorso, l’effetto analgesic

24 superiore di Dextradol con più somministrazioni nell’arco delle 56 ore diventa più evidente e raggiunge una differenza statistica (p=<0,0001) del PI-VAS che favorisce Dextradol rispetto a dexketoprofene (-10,4) e a tramadolo (-8,3). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha tolto l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dextradol in tutte le sottoserie della popolazione pediatrica nel trattamento del dolore acuto da moderato a grave (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di dexketoprofene e tramadolo non ha avuto effetti sui parametri farmacocinetici di entrambi i componenti nei soggetti sani. È stato condotto uno studio di bioequivalenza in volontari sani allo scopo di comparare Dextradol 75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina con le compresse rivestite con film. Per quanto riguarda il dexketoprofene, le due formulazioni sono risultate bioequivalenti in termini di valore della biodisponibilità (AUC); le concentrazioni di picco (Cmax) sono risultate approssimativamente del 15% più elevate per il granulato per soluzione orale rispetto alle compresse rivestite con film. Per quanto riguarda il tramadolo, le due formulazioni sono risultate bioequivalenti in termini sia di velocità che di entità di assorbimento. Dexketoprofene Assorbimento Il dexketoprofene è assorbito rapidamente a seguito di somministrazione orale. Quando viene dato come Dextradol 75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustine, concentrazioni plasmatiche rilevabili sono raggiunte in meno di 5 minuti (848.5 ng/ml, SD=459.51 ng/ml) e la Cmax (3192.0 ng/ml) si ottiene dopo 17 minuti (in un range di 15 - 50 minuti). Se il farmaco viene assunto insieme al cibo, l’AUC non cambia, ma il Cmax del dexketoprofene diminuisce e il suo tasso di assorbimento viene ritardato (tmax maggiore). Distribuzione I valori dell’emivita di distribuzione e di eliminazione del dexketoprofene sono rispettivamente 0,35 e 1,65 ore. Come con altri medicinali con un alto legame con le proteine plasmatiche (99%), il suo volume di distribuzione ha un valore medio inferiore allo 0,25 l/kg. Negli studi farmacocinetici a dose multipla, si è osservato che l’AUC successiva all’ultima somministrazione non era diversa da quella ottenuta dopo una singola dose, suggerendo dunque che non si ha accumulo del medicinale. Biotrasformazione ed eliminazione In seguito a somministrazione di dexketoprofene, nell’urina si ottiene solo l’enantiomero S-(+), a dimostrazione del fatto che nell’uomo non avviene la conversione nell’enantiomero R-(-). La via di eliminazione principale del dexketoprofene è la coniugazione con glucoronide seguita da escrezione renale.

Tramadolo Assorbimento Nella somministrazione per via orale viene assorbito più del 90% del tramadolo. La biodisponibilità media assoluta è circa del 70%, indipendentemente dalla concomitante ingestione di cibo. La differenza tra tramadolo assorbito e tramadolo non metabolizzato è probabilmente dovuta ad un basso effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio in seguito a somministrazione orale è al massimo del 30%. Il tramadolo ha un’alta affinità con i tessuti (Vd,β=203±40l). Il legame con le proteine si aggira attorno al 20%. Il tramadolo è somministrato come racemato ed entrambi gli enantiomeri [+] e [-] sono rilevati nella circolazione. Quando somministrato come Dextradol 75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustine, le massime concentrazioni plasmatiche degli enantiomeri di tramadolo [+] e [-] sono rispettivamente di 158.9 e 142.0 ng/ml, e si ottengono entro 38 minuti (in un range di 15 minuti - 2 ore). Distribuzione Il tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e placentare. Nel latte materno si trovano quantità molto ridotte della sostanza e del suo derivato O-desmetile (rispettivamente lo 0,1% e lo 0,02% della dose applicata). Biotrasformazione Nell’uomo il tramadolo viene principalmente metabolizzato per Ne O-demetilazione e coniugazione dei prodotti dell’O-demetilazione con acido glucoronico. Solo l’Odesmetiltramadolo è farmacologicamente attivo. Vi sono notevoli differenze quantitative interindividuali tra gli altri metaboliti. Ad oggi sono stati trovati 11 metaboliti nell’urina. Esperimenti su animali hanno dimostrato che l’O-desmetil tramadolo è più potente della sostanza progenitrice per un fattore di 2–4. L’emivita t½β (6 volontari sani) è di 7,9 h (range 5,4 – 9,6 h) ed è circa come quella del tramadolo. L’inibizione di uno o di entrambi gli isoenzimi del citocromo P450, il CYP3A4 e il CYP2D6, coinvolti nel metabolismo del tramadolo, può influenzare la concentrazione plasmatica del tramadolo o del suo metabolita attivo. Eliminazione L’emivita di eliminazione t½β è di circa 6 h, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. Nei pazienti con più di 75 anni di età può essere prolungata di un fattore di circa 1,4. Il tramadolo e i suoi metaboliti sono quasi completamente escreti dai reni. L’escrezione urinaria cumulativa è del 90% della radioattività totale della dose somministrata. In casi di funzione renale ed epatica compromessa l’emivita può essere leggermente prolungata. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione rispettivamente di 13,3 ± 4,9 h (per il tramadolo) e di 18,5 ± 9,4 h (per l’O-dismetil tramadolo) e, in un caso estremo, di 22,3 h e di 36 h. In pazienti affetti da insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) sono stati rispettivamente rilevati valori di 11 ± 3,2 h e di 16,9 ± 3 h, in un caso estremo di 19,5 h e di 43,2 h.

Linearità/non linearità Nel range delle dosi terapeutiche, il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. Il rapporto tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose-dipendente, ma varia notevolmente in casi isolati. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Associazione tra tramadolo cloridrato e dexketoprofene Dati preclinici sull’associazione non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi convenzionali sulla farmacologia della sicurezza e sulla tossicità delle dosi ripetute. L'associazione di dexketoprofene e tramadolo non ha evidenziato effetti significativi sul sistema cardiovascolare, secondo prove eseguite in vitro e in vivo. È stato osservato un minor effetto sul transito gastrointestinale con l'associazione rispetto al tramadolo assunto da solo. Uno studio di 13 settimane sulla tossicità cronica nel ratto non ha riscontrato alcun livello definibile come effetto avverso (NOAEL) con 6 mg/kg/giorno di dexketoprofene e 36 mg/kg/giorno di tramadolo (dosi più alte testate) somministrati sia singolarmente che in associazione (dunque con esposizioni basate su AUC al NOAEL in seguito a singole dosi rispettivamente di 25,10 volte e 1,38 volte l’esposizione umana al dexketoprofene e al tramadolo ad una singola dose clinica di 25 mg di dexketoprofene e 75 mg di tramadolo). Non sono state osservate nuove tossicità diverse da quelle descritte in precedenza per il dexketoprofene o il tramadolo. Dexketoprofene Dati preclinici sul dexketoprofene non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base a studi convenzionali sulla farmacologia della sicurezza, sulla tossicità delle dosi ripetute, sulla genotossicità, sulla tossicità per la riproduzione e sull’immunofarmacologia. Gli studi sulla tossicità cronica svolti sul topo e sulla scimmia non hanno mostrato alcun livello di effetto avverso (NOAEL) per la dose di 3 mg/kg/giorno. I principali effetti avversi osservati ad alte dosi sono stati erosione gastrointestinale e ulcere, che si sono manifestati in misura dipendente dalla dose. Tramadolo In ripetute somministrazioni orali e parenterali di tramadolo per un periodo compreso tra le 6 e le 26 settimane nel ratto e nel cane e somministrazioni orali per 12 mesi nel cane, le indagini ematologiche, clinico-chimiche ed istologiche non hanno prodotto evidenze di alcuna modifica correlata alla sostanza. Solo in seguito ad alte dosi, molto al di sopra della gamma terapeutica, si sono avute manifestazioni a livello nervoso centrale come irrequietezza, salivazione, convulsioni e ridotto aumento del peso. I ratti e i cani hanno tollerato dosi orali rispettivamente di 20 mg/kg e 10 mg/kg di peso corporeo e i cani hanno tollerato dosi rettali di 20 mg/kg di peso corporeo senza reazioni. Nel ratto il tramadolo in dosi che andavano dai 50 mg/kg/giorno in su ha dato effetti tossici nelle madri e aumentato la mortalità neonatale. Nella prole si sono avuti casi di ritardo nello sviluppo che hanno preso la forma di disturbi dell’ossificazione e ritardata apertura della vagina e degli occhi. La fertilità maschile non è risultata alterata. In seguit

27 a dosi più alte (da 50 mg/kg/giorno in su) le femmine hanno presentato un ridotto tasso di gravidanze. Nel coniglio si sono osservati effetti tossici nelle madri a partire dai 125 mg/kg di dosaggio e anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni test in vitro si sono osservati effetti mutageni. Gli studi in vivo non hanno invece mostrato tali effetti. Sulla base delle conoscenze disponibili ad oggi, si può classificare il tramadolo come non mutageno. Sono stati svolti studi sul potenziale tumorigenico del tramadolo cloridrato nel ratto e nel topo. Lo studio sul ratto non ha dato prova di alcun aumento nell’incidenza dei tumori in relazione alla sostanza. Nello studio sul topo invece si è vista una maggiore incidenza di adenomi delle cellule epatiche negli animali maschi (un aumento dose-dipendente non significativo a partire dai 15 mg/kg di dosaggio) e un aumento dei tumori polmonari nelle femmine di tutti i gruppi di dosaggio (significativo, ma non dose dipendente).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio Aroma limone Acesulfame potassio (E-950)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione o temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Bustine termosaldate di carta/alluminio/fogli di polietilene multistrato (come copolimero con vinilacetato) in una scatola di cartone. Confezioni contenenti 2, 3, 10, 15, 20, 50, 100 e 500 bustine. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 – Lussemburgo Concessionario per la vendita: Malesci Istituto Farmacobiologico S.p.A. Via Lungo l’Ema, 7 – Bagno a Ripoli – Firenze

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC. n. 044090280 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 2 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090292 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 3 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090304 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 10 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090316 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 15 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090328 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 20 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090330 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 50 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090342 - "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 100 bustine in Carta/AL/PE AIC. n. 044090355- "75 mg/25 mg granulato per soluzione orale in bustina" 500 bustine in Carta/AL/PE

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’

AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 2 ottobre 2018 Data del rinnovo più recente: 22 gennaio 2023

10. Data di revisione del testo

Dicembre 2025

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Dextradol 75 mg/25 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene: 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 33,07 mg di sodio croscarmelloso e 1,83 mg di sodio stearil fumarato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Dextradol: compresse rivestite con film, oblunghe, di colore da quasi bianco a leggermente giallo con una linea d’incisione su un lato che serve per dividere la compressa ed una “M” incisa sugli altri lati. La dimensione della compressa rivestita con film è circa 14 mm di lunghezza e circa 6 mm di larghezza. La linea d’incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine d’ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico a breve termine del dolore acuto da moderato a grave in pazienti adulti il cui dolore è considerato idoneo a una combinazione di tramadolo e dexketoprofene.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è una compressa rivestita con film (che corrisponde a 75 mg di tramadolo cloridrato e 25 mg di dexketoprofene). È possibile assumere altre dosi, secondo necessità, con un intervallo tra le assunzioni di almeno 8 ore. La dose giornaliera totale non deve superare le tre compresse rivestite con film (che corrispondono a 225 mg di tramadolo cloridrato e 75 mg di dexketoprofene). Dextradol è indicato solo per un utilizzo a breve termine e il trattamento deve essere rigorosamente limitato al periodo sintomatico e in ogni caso per un periodo non superiore ai 5 giorni. Il passaggio ad un’analgesia basata su di un singolo agente deve essere considerato in base all’intensità del dolore e alla risposta del paziente. È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando il minimo numero di dos

30 per il più breve periodo di tempo necessario per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.4). Anziani: Nei pazienti anziani la dose iniziale raccomandata è una compressa rivestita con film; è possibile assumere ulteriori dosi secondo necessità con un intervallo minimo tra le assunzioni di 8 ore e senza superare la dose giornaliera totale di 2 compresse rivestite con film (che corrisponde a 150 mg di tramadolo cloridrato e 50 mg di dexketoprofene). La dose può essere aumentata fino ad un massimo di 3 compresse rivestite con film giornaliere, come raccomandato per la popolazione generale, solo dopo che sia stata accertata una buona tolleranza. Nei pazienti con più di 75 anni sono disponibili dati limitati, dunque Dextradol deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: I pazienti affetti da compromissione epatica da lieve a moderata devono iniziare la terapia con un ridotto numero di dosi (dose giornaliera totale 2 compresse rivestite con film di Dextradol) ed essere monitorati con rigore. Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale: La dose giornaliera totale iniziale deve essere ridotta a 2 compresse rivestite con film di Dextradol nei pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina 60 - 89 ml/min) (vedere paragrafo 4.4). Dextradol non deve essere usato nei pazienti affetti da compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml / min) (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Non sono disponibili dati. Quindi Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Modo di somministrazione Per uso orale. Dextradol deve essere ingerito con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua). La somministrazione concomitante con il cibo rallenta il tasso di assorbimento del farmaco (vedere paragrafo 5.2), di conseguenza, per un effetto più rapido, la compressa può essere assunta almeno 30 minuti prima dei pasti. Obiettivi del trattamento e interruzione Prima di iniziare il trattamento con Dextradol, deve essere concordata con il paziente una strategia di trattamento che includa la durata e gli obiettivi del trattamento stesso, nonché un piano per la fine del trattamento, in conformità con le linee guida per la gestione del dolore. Durante il trattamento, deve esserci un contatto frequente tra il medico e il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerarn

31 l’interruzione e, se necessario, adeguarne la posologia. Quando un paziente non necessita più della terapia con Dextradol, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per prevenire i sintomi da astinenza. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si deve considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (sottostante) (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

Si raccomanda di fare riferimento alle controindicazioni riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli. Il dexketoprofene non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al dexketoprofene, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • pazienti nei quali sostanze con un’azione simile (ad es. acido acetilsalicilico o altri FANS) provocano attacchi di asma, broncospasmo, rinite acuta o causano polipi nasali, orticaria o edema angioneurotico; • reazioni fotoallergiche o fototossiche note durante il trattamento con ketoprofene o fibrati; • pazienti con ulcera peptica/emorragia gastrointestinale attiva o una storia di ulcerazione o perforazione con sanguinamento gastrointestinale; • pazienti con una storia di sanguinamento o perforazione gastrointestinale legata ad una precedente terapia con FANS; • pazienti affetti da dispepsia cronica; • pazienti che hanno altri sanguinamenti attivi o disturbi emorragici; • pazienti affetti da morbo di Crohn o colite ulcerosa; • pazienti con insufficienza cardiaca grave; • pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤59 ml/min); • pazienti con funzione epatica gravemente compromessa (Child-Pugh C); • pazienti con diatesi emorragica e altri disturbi della coagulazione; • pazienti con grave disidratazione (causata da vomito, diarrea o insufficiente assunzione di liquidi). Il tramadolo non deve essere somministrato nei seguenti casi: • ipersensibilità al tramadolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • nell’intossicazione acuta da alcol, ipnotici, analgesici, oppioidi o medicinali ad azione psicotropa; • in pazienti che stanno assumendo inibitori MAO, o che li hanno assunti negli ultimi 14 giorni (vedere paragrafo 4.5); • in pazienti affetti da epilessia non adeguatamente controllata mediante una terapia (vedere paragrafo 4.4); • grave depressione respiratoria. Dextradol è controindicato in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Si raccomanda di fare riferimento alle avvertenze speciali e alle precauzioni riportate per il dexketoprofene e per il tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Somministrare con cautela in pazienti con una storia di condizioni allergiche. L’uso del dexketoprofene in concomitanza con altri FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). È possibile ridurre al minimo gli effetti indesiderati utilizzando la dose minima efficace per la più breve durata necessaria per controllare i sintomi (vedere paragrafo 4.2 e “Rischi gastrointestinali e cardiovascolari” più avanti). Sicurezza gastrointestinale Emorragie, ulcerazioni o perforazioni gastrointestinali, anche fatali, sono state riportate in seguito all’utilizzo dei FANS in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi di avvertimento o una precedente storia di gravi episodi gastrointestinali. Quando si manifesta sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale in pazienti sotto trattamento con dexketoprofene, la terapia deve essere interrotta. Il rischio di sanguinamento, ulcerazione o perforazione gastrointestinale è maggiore con l’aumentare delle dosi di FANS, nei pazienti con una storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragia o perforazione (vedere paragrafo 4.3), e negli anziani. Come con tutti i FANS, occorre ricercare una eventuale storia di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica per assicurarsi che siano totalmente guarite prima di iniziare una terapia con dexketoprofene. I pazienti che presentano sintomi gastrointestinali o che hanno una storia di patologia gastrointestinale devono essere monitorati per tenere sotto controllo eventuali disturbi digestivi, soprattutto il sanguinamento gastrointestinale. I FANS devono essere usati con cautela in pazienti con una storia di patologia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), perché la loro condizione può peggiorare (vedere paragrafo 4.8). In questi pazienti si deve prendere in considerazione una terapia combinata con agenti protettivi (ad es. misoprostolo o inibitori della pompa protonica), ma anche nei pazienti che necessitano di trattamento concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o di altri medicinali passibili di aumentare il rischio gastrointestinale (vedere più avanti e paragrafo 4.5). I pazienti che hanno una storia di tossicità gastrointestinale, soprattutto se anziani, devono segnalare eventuali sintomi addominali insoliti (in particolare il sanguinamento gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo una terapia concomitante che può aumentare il rischio di ulcerazioni o sanguinamento, come i corticosteroidi orali, gli anticoagulanti come il warfarin, gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o i farmaci antiaggreganti piatrinici come l’acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 4.5). Sicurezza renale Si consiglia cautela nei pazienti con danno della funzionalità renale. In questi pazienti, l’uso di FANS può provocare un deterioramento della funzione renale, la ritenzione dei liquidi e la comparsa di edemi. Si consiglia cautela anche nei pazienti che assumono diuretici e in coloro che possono sviluppare ipovolemia, perché vi è un maggior rischi

33 di nefrotossicità. Durante la terapia va assicurato un adeguato apporto di liquidi per evitare la disidratazione e l’aumento della tossicità renale eventualmente associato Come tutti i FANS, questo medicinale può causare un aumento dell'azotemia e della creatinina. Come accade con altri inibitori della sintesi delle prostaglandine, anche questo medicinale può essere associato alla comparsa di effetti avversi a carico del rene che possono condurre a nefrite glomerulare, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale, sindrome nefrosica e insufficienza renale acuta. Sicurezza epatica Si consiglia cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Come con gli altri FANS, la compromissione della funzione epatica può causare piccoli incrementi transitori di alcuni parametri epatici e anche aumenti significativi delle aspartato transaminasi (AST), conosciuta anche come transaminasi glutammicoossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT), nota anche come transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT). In caso di un aumento significativo di tali parametri, interrompere la terapia. Sicurezza cardiovascolare e cerebrovascolare Nei pazienti con una storia di ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio e opportune istruzioni perché in associazione con le terapie a base di FANS sono stati osservati ritenzione dei liquidi e edema. Si consiglia particolare cautela nei pazienti con pregresse cardiopatie, in particolare in chi ha avuto precedenti episodi di insufficienza cardiaca, perché vi è un maggior rischio di scatenare un’insufficienza cardiaca. Gli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e per trattamenti di lunga durata) può essere associato ad un modesto aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus). I dati a disposizione non sono sufficienti per escludere tale rischio per il dexketoprofene. I pazienti affetti da ipertensione non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, patologia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con dexketoprofene solo dopo attenta valutazione. Considerazioni simili devono essere fatte prima di iniziare una terapia a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (come ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). In pazienti trattati con dexketoprofene, sono stati segnalati casi di sindrome di Kounis. La sindrome di Kounis è stata definita come sintomi cardiovascolari, secondari ad una reazione allergica o di ipersensibilità associata alla costrizione delle arterie coronarie e che potenzialmente può provocare l'infarto miocardico. Tutti i FANS non selettivi possono inibire l’aggregazione piastrinica e prolungare il tempo di sanguinamento tramite l’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Pertanto, l’uso del dexketoprofene in pazienti che stanno assumendo altri farmaci che interferiscono con l’emostasi, come il warfarin o altri cumarinici o eparine, non è raccomandato (veder

34 paragrafo 4.5). Reazioni cutanee Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali letali, incluse dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, sono state riportate molto raramente in associazione con l'uso di FANS (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti corrano un rischio maggiore di avere tali reazioni nelle prime fasi della terapia, con esordio della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. Il dexketoprofene deve essere sospeso alla prima comparsa di rash cutaneo, lesioni della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Anziani Nei pazienti anziani si osserva una maggiore frequenza di reazioni avverse ai FANS, soprattutto di sanguinamento e perforazione gastrointestinale, che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.2). Questi pazienti devono iniziare il trattamento con il dosaggio più basso possibile. Nell’anziano è anche più probabile che si verifichi una compromissione della funzione epatica, renale o cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2). Mascheramento dei sintomi di infezioni sottostanti Dexketoprofene può mascherare i sintomi di infezione, cosa che potrebbe ritardare l’avvio di un trattamento adeguato e peggiorare pertanto l’esito dell’infezione. Ciò è stato osservato nella polmonite batterica acquisita in comunità e nelle complicanze batteriche della varicella. Quando questo medicinale è somministrato per il sollievo dal dolore correlato a infezione, è consigliato il monitoraggio dell’infezione. In contesti non ospedalieri, il paziente deve rivolgersi al medico se i sintomi persistono o peggiorano. In casi eccezionali, la varicella può essere all’origine di complicanze infettive serie a livello cutaneo e dei tessuti molli. Ad oggi non è possibile escludere un ruolo dei FANS nel peggioramento di queste infezioni. Pertanto, si consiglia di evitare l’uso di dexketoprofene in caso di varicella. Altre informazioni Si consiglia particolare cautela nei pazienti con: - disturbi congeniti del metabolismo delle porfirine (come la porfiria intermittente acuta); - disidratazione; - subito dopo interventi di chirurgia maggiore. Molto raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità acuta grave (come, per esempio, shock anafilattico). La terapia deve essere sospesa ai primi segni di reazioni da ipersensibilità gravi comparse in seguito ad assunzione di dexketoprofene. A seconda dei sintomi, tutte le procedure mediche necessarie devono essere avviate da operatori sanitari specializzati. I pazienti affetti da asma combinata con rinite cronica, sinusite cronica e/o poliposi nasale presentano un maggior rischio di allergia all’acido acetilsalicilico e/o ai FANS rispetto al resto della popolazione. La somministrazione di questo medicinale può causare attacchi d’asma o broncospasmi, soprattutto in soggetti allergici all’acido acetilsalicilico o ai FANS (vedasi sezione 4.3).

Il dexketoprofene deve essere somministrato con cautela nei pazienti che soffrono di disturbi ematopoietici, lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Dextradol nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita. Pertanto, Dextradol non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti. Tramadolo Il tramadolo deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con tossicodipendenze, traumi cranici, shock, con ridotti livelli di coscienza di origine incerta, disturbi del centro o della funzione respiratoria e con incremento della pressione intracranica. Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti sensibili agli oppiacei. Inoltre, si deve prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti affetti da depressione respiratoria o ai quali viene somministrata una terapia concomitante con medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5) o se la dose raccomandata è stata superata in modo significativo (vedere paragrafo 4.9), perché in queste situazioni non è possibile escludere l’insorgenza di depressione respiratoria. Nei pazienti che assumevano tramadolo ai dosaggi raccomandati è stata riportata la comparsa di convulsioni. Il rischio può essere incrementato quando le dosi di tramadolo superano il limite superiore giornaliero raccomandato (400 mg). Inoltre, il tramadolo può aumentare il rischio di convulsioni nei pazienti che assumono altri medicinali che abbassano la soglia convulsiva (vedere paragrafo 4.5.). I pazienti che soffrono di epilessia o che sono suscettibili a crisi epilettiche devono essere trattati con tramadolo solo in caso di assoluta necessità. Tolleranza e disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) A seguito della somministrazione ripetuta di oppioidi come Dextradol, si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e psicologica e disturbo da uso di oppioidi (OUD). La somministrazione di dosi elevate e una durata prolungata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare OUD. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di Dextradol può provocare sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei consumatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di altri disturbi della salute mentale (ad es., depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). Prima di iniziare il trattamento con Dextradol e nel corso del trattamento, si devono concordare con il paziente gli obiettivi del trattamento e un piano di interruzione del trattamento stesso (vedere paragrafo 4.2). Prima e durante il trattamento, il paziente deve anche essere tenuto informato circa i rischi e i sintomi dell’OUD. Se si manifestano tali sintomi, i pazienti devono essere avvisati di contattare il medico. I pazienti dovranno essere monitorati al fine di individuare possibili segnali di un comportamento di ricerca di sostanza da abuso (ad es., richieste di nuove somministrazioni troppo ravvicinate), in particolare nei pazienti a rischio aumentato. Ciò include un riesam

36 per individuare un uso concomitante di oppioidi e farmaci psicoattivi (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, si deve prendere in considerazione il consulto con uno specialista delle dipendenze. Rischio derivante dall’uso concomitante di farmaci ad azione sedativa, come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati L’uso concomitante di Dextradol e farmaci ad azione sedativa come benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante di questi farmaci ad azione sedativa deve essere limitata ai pazienti per i quali non sono possibili trattamenti alternativi. Se Dextradol viene prescritto insieme a farmaci ad azione sedativa, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per riconoscere segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tal proposito è fortemente raccomandato di mettere al corrente i pazienti e chi si prende cura di loro di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Sindrome da serotonina La sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente letale, è stata segnalata in pazienti trattati con tramadolo in abbinamento ad altri agenti serotoninergici o tramadolo in monoterapia (vedere paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9). Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Tra i sintomi della sindrome da serotonina possono annoverarsi alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. Se si sospetta la sindrome da serotonina, è necessario considerare una riduzione della dose o una sospensione della terapia, a seconda della severità dei sintomi. La sospensione dei farmaci serotoninergici solitamente favorisce un rapido miglioramento. Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (Central Sleep Apnea, CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSAin modo dose-dipendente. Nei pazienti che presentano CSA, bisogna prendere in considerazione la riduzione del dosaggio totale di oppioidi. Insufficienza surrenalica Gli analgesici oppioidi possono occasionalmente causare insufficienza surrenalica reversibile che richiede monitoraggio e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica acuta o cronica possono includere ad esempio forte dolore addominale, nausea e vomito, pressione arteriosa bassa, stanchezza estrema, appetito ridotto e calo ponderale. Metabolismo del CYP2D6 Il tramadolo viene metabolizzato dall’enzima epatico CYP2D6. Se un paziente mostra una carenza di questo enzima o ne è completamente privo, potrebbe non ottenere u

37 adeguato effetto analgesico. Le stime indicano che fino al 7 % della popolazione caucasica potrebbe presentare questa carenza. Tuttavia, se il paziente è un metabolizzatore ultra rapido, esiste il rischio di sviluppare tossicità da oppioidi anche a dosaggi comunemente prescritti. Sintomi generali di tossicità da oppioidi comprendono confusione, sonnolenza, respiro superficiale, pupille contratte, nausea, vomito, stipsi e mancanza di appetito. Nei casi gravi, ciò può includere sintomi di depressione circolatoria e respiratoria, che possono mettere in pericolo la vita e molto raramente essere fatali. Le stime sulla prevalenza di metabolizzatori ultra rapidi in diverse popolazioni sono riassunte di seguito: Popolazione Prevalenza % Africana/Etiope 29 % Afroamericana da 3,4 % a 6,5 % Asiatica da 1,2 % a 2 % Caucasica da 3,6 % a 6,5 % Greca 6,0 % Ungherese 1,9 % Nordeuropea da 1 % a 2 % Uso post-operatorio nei bambini Nella letteratura pubblicata ci sono state segnalazioni relative al fatto che tramadolo somministrato in ambito post-operatorio nei bambini a seguito di tonsillectomia e/o adenoidectomia per apnea ostruttiva nel sonno, ha portato al verificarsi di eventi avversi rari ma pericolosi per la vita. Occorre adottare estrema cautela quando tramadolo viene somministrato ai bambini per alleviare il dolore post-operatorio e deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei sintomi di tossicità da oppioidi, inclusa la depressione respiratoria. Bambini con funzione respiratoria compromessa L’uso di tramadolo non è raccomandato nei bambini in cui la funzione respiratoria potrebbe essere compromessa, tra cui patologie neuromuscolari, gravi patologie cardiache o respiratorie, infezioni delle vie respiratorie superiori o polmonari, traumi multipli o procedure chirurgiche complesse. Questi fattori possono peggiorare i sintomi di tossicità da oppioidi. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”. Per chi svolge attività sportiva L'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati eseguiti studi clinici per valutare il possibile impatto delle interazioni farmacologiche sul profilo di sicurezza di Dextradol. Tuttavia, si consiglia di tenere conto di quelle riportate per il dexketoprofene e il tramadolo come agenti singoli.

Dexketoprofene Le seguenti interazioni si riferiscono ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) in generale: Uso concomitante non raccomandato: • altri FANS (tra cui gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2), comprese alte dosi di salicilati (≥ 3 g/die); la somministrazione concomitante di diversi FANS può aumentare il rischio di ulcere e sanguinamento gastrointestinali attraverso un effetto sinergico; • anticoagulanti; i FANS possono potenziare gli effetti degli anticoagulanti, come il warfarin, a causa del forte legame alle proteine plasmatiche del dexketoprofene, dell’inibizione della funzione piastrinica e del danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • eparine; maggior rischio di emorragia, dovuto all’inibizione della funzione piastrinica e al danneggiamento della mucosa gastroduodenale; se non è possibile evitare la combinazione, si consiglia uno stretto monitoraggio clinico ed il controllo costante dei valori di laboratorio; • corticosteroidi; vi è un maggior rischio di ulcerazione o sanguinamento gastrointestinale; • litio (descritto con alcuni FANS); i FANS aumentano i livelli ematici del litio, che possono raggiungere valori tossici (minore escrezione renale del litio); questo parametro, dunque, necessita di monitoraggio durante la fase iniziale, l’aggiustamento e la sospensione del trattamento con dexketoprofene; • metotressato, usato ad alte dosi di 15 mg/settimana o più; maggiore tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere; • idantoine (compresa la fenitoina) e sulfonamidi, gli effetti tossici di queste sostanze possono essere accresciuti. Associazioni che richiedono precauzioni: • diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), aminoglicosidi antibatterici e antagonisti del recettore dell’angiotensina II; il dexketoprofene può ridurre l’effetto dei medicinali diuretici e anti-ipertensivi; in alcuni pazienti con una funzione renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o pazienti anziani con una funzione renale compromessa), la co-somministrazione di agenti che inibiscono la cicloossigenasi e di ACE inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aminoglicosidi antibatterici può risultare in un ulteriore deterioramento della funzione renale, in genere reversibile; in caso di prescrizione combinata di dexketoprofene e un diuretico, è essenziale garantire che il paziente sia adeguatamente idratato e occorre monitorare la funzione renale all’inizio della terapia e, in seguito, periodicamente. La co-somministrazione di dexketoprofene e diuretici risparmiatori di potassio può dare ipercalemia. E’ necessario monitorare le concentrazioni di potassio nel sangue (vedere paragrafo 4.4); • metotressato, usato a basse dosi, inferiori ai 15 mg/settimana: incremento della tossicità ematologica del metotressato a causa della diminuzione della sua clearance renale ad opera degli agenti antinfiammatori in genere. E’ necessario il monitoraggio settimanale dell’emocromo durante le prime settimane della terapia di associazione ed una maggior

39 sorveglianza anche in presenza di una funzione renale lievemente compromessa, soprattutto nell’anziano; • pentossifillina: incremento del rischio di sanguinamento; è necessario un più attento monitoraggio clinico ed il controllo più frequente del tempo di sanguinamento; • zidovudina; rischio di maggiore tossicità per i globuli rossi per la sua azione sui reticolociti, con comparsa di grave anemia una settimana dopo l’inizio della terapia con il FANS; è necessario eseguire emocromo completo e conta dei reticolociti da una a due settimane dopo l’inizio del trattamento con i FANS; • sulfoniluree; i FANS possono aumentare l’effetto ipoglicemico delle sulfoniluree per spostamento dai siti di legame con le proteine plasmatiche. Associazioni di cui tener conto • beta-bloccanti: il trattamento con un FANS può diminuire il loro effetto anti-ipertensivo inibendo la sintesi delle prostaglandine; • ciclosporina e tacrolimus: la nefrotossicità può essere potenziata dai FANS mediante effetti mediati dalle prostaglandine renali. Durante la terapia di associazione è, pertanto, necessario monitorare la funzionalità renale; • trombolitici: maggior rischio di sanguinamento; • agenti antipiastrinici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI): maggior rischio di sanguinamento gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4); • probenecid: le concentrazioni plasmatiche di dexketoprofene possono aumentare; questa interazione può essere dovuta ad un meccanismo d’inibizione che coinvolge il sito della secrezione tubulare renale e della glucorono-coniugazione e richiede un aggiustamento della dose del dexketoprofene; • glicosidi cardiaci: i FANS possono aumentare la concentrazione plasmatica dei glicosidi; • mifepristone: a causa di un rischio teorico che gli inibitori della sintetasi delle prostaglandine possano alterare l’efficacia di mifepristone, è sconsigliata la somministrazione di FANS per 8-12 giorni dopo aver assunto mifepristone. Esistono evidenze limitate che suggeriscono che la co-somministrazione di FANS il giorno della somministrazione della prostaglandina non influenza negativamente gli effetti del mifepristone o della prostaglandina sulla maturazione cervicale o sulla contrattilità uterina e non riduce l’efficacia clinica dell’interruzione medica della gravidanza; • antibiotici chinolonici: dati sugli animali indicano che alte dosi di chinoloni in associazione con FANS possono aumentare il rischio di convulsioni; • tenofovir: l’uso concomitante con FANS può aumentare l’azotemia e la creatinina, di conseguenza va monitorata la funzione renale per tenere sotto controllo una possibile influenza sinergica sulla funzione renale; • deferasirox: l’uso concomitante con FANS può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale. Quando si somministra deferasirox con queste sostanze è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio clinico. • pemetrexed: l’uso concomitante con FANS può ridurre l’eliminazione del pemetrexed, pertanto occorre esercitare cautela nel somministrare dosi più alte di FANS; nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina compresa tra 45 e 79 ml/min), la somministrazione concomitante di pemetrexed con FANS deve essere evitata per 2 giorni prima e 2 giorni dopo la somministrazione di pemetrexed.

Tramadolo L’uso concomitante non è raccomandato: • Tramadolo non va associato con gli inibitori della monoamino-ossidasi (MAO) (vedere paragrafo 4.3). Nei pazienti trattati con IMAO nei 14 giorni precedenti all’uso dell’oppioide petidina, sono state osservate interazioni potenzialmente letali sul sistema nervoso centrale e sulla funzione respiratoria e cardiovascolare. Nella terapia con tramadolo non è possibile escludere che si verifichino le stesse interazioni con gli inibitori IMAO; • si consiglia cautela nel trattamento concomitante con tramadolo e derivati della cumarina (es. warfarin) in quanto, in alcuni pazienti, sono stati riportati alti indici INR (International Normalized Ratio) con sanguinamento importante ed ecchimosi; • l'associazione tra agonisti/antagonisti misti dei recettori oppioidi (come, ad es., buprenorfina, nalbufina, pentazocina) e tramadolo non è consigliabile poiché, in tali circostanze, l’effetto analgesico di un agonista puro può teoricamente essere ridotto. Associazioni che richiedono precauzioni: • il tramadolo può indurre convulsioni e aumentare il rischio che gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), gli antidepressivi triciclici, gli antipsicotici e altri medicinali destinati ad abbassare la soglia epilettogena (come il bupropione, la mirtazapina, il tetraidrocannabinolo) causino convulsioni; • l’uso terapeutico concomitante di tramadolo e farmaci serotonergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.3), antidepressivi triciclici e mirtazapina, può provocare la sindrome da serotonina, una condizione potenzialmente letale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8); • l’uso concomitante di oppioidi e farmaci ad azione sedativa come gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin), benzodiazepine o farmaci benzodiazepino-correlatipuò provocare depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte a causa di un effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata del trattamento concomitante dovrebbero essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Associazioni di cui tener conto: • la somministrazione concomitante di tramadolo con altri medicinali che inducono depressione del sistema nervoso centrale o alcol può potenziare gli effetti sul sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.8); • i risultati degli studi farmacocinetici ad oggi hanno dimostrato che è improbabile che si verifichino interazioni importanti dal punto di vista clinico con la somministrazione concomitante o precedente di cimetidina (inibitore enzimatico); • la somministrazione contemporanea o precedente di carbamazepina (induttore enzimatico) può ridurre l’effetto analgesico e accorciare la durata dell’azione; • in un numero limitato di studi la somministrazione pre o postoperatoria dell’antagonista antiemetico 5-HT3 ondansetrone ha aumentato il fabbisogno di tramadolo in pazienti con dolore postoperatorio; • altre sostanze attive conosciute per la loro capacità di inibire il CYP3A4, come il ketoconazolo e l’eritromicina, possono inibire il metabolismo del tramadolo (N

41 demetilazione) e probabilmente anche il metabolismo del metabolita attivo Odemetilato; l’importanza clinica di tale interazione non è stata studiata.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Durante lo sviluppo clinico del Dextradol non si sono verificati casi di gravidanza. Il profilo di sicurezza di Dextradol durante la gravidanza non è stato stabilito negli studi clinici inclusi in questa sezione. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione o del feto. I dati ottenuti dagli studi epidemiologici sollevano preoccupazioni relative ad un possibile maggior rischio di aborto e di malformazioni cardiache e gastroschisi in seguito all’uso di un inibitore della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazione cardiovascolare risultava aumentato da meno dell’1% fino circa all’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata della terapia. Negli animali è stato dimostrato che la somministrazione di un inibitore della sintesi delle prostaglandine è in grado di determinare un aumento della probabilità di perdita pre e post impianto e della mortalità embrio-fetale. Inoltre, negli animali a cui è stato somministrato un inibitore della sintesi delle prostaglandine durante il periodo dell'organogenesi è stata osservata una maggiore incidenza di varie malformazioni, tra cui quelle cardiovascolari. Nonostante ciò, gli studi animali con dexketoprofene non hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Dalla 20a settimana di gravidanza in poi, l’utilizzo di dexketoprofene può causare oligoidramnios derivante da disfunzione renale fetale. Questa condizione potrebbe essere riscontrata poco dopo l’inizio del trattamento ed è in genere reversibile con l’interruzione del trattamento. Inoltre, vi sono state segnalazioni di costrizione del dotto arterioso in seguito al trattamento nel secondo trimestre; la maggior parte di tali casi si è risolta in seguito alla sospensione del trattamento. Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono esporre il feto a: • tossicità cardiopolmonare (costrizione/chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare); • disfunzione renale (vedere sopra); Alla fine della gravidanza la madre e il neonato possono essere esposti a: • possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, un effetto antipiastrinico che può verificarsi anche a dosi molto basse del medicinale; • inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio. Tramadolo Studi su animali di laboratorio condotti con tramadolo a dosi molto alte hanno messo in evidenza effetti sullo sviluppo degli organi, sull’ossificazione e sulla mortalità neonatale.

Non sono stati osservati effetti teratogeni. Il tramadolo attraversa la placenta. Nell’uomo non sono diponibili evidenze sufficienti sulla sicurezza del tramadolo in gravidanza . Il tramadolosomministrato prima o durante il parto-non influenza la contrattilità uterina. Nei neonati può indurre alterazioni del ritmo respiratorio, in genere non clinicamente rilevanti. L’uso cronico durante la gravidanza può dare sintomi di astinenza neonatale. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non sono stati condotti studi controllati sull’escrezione di Dextradol nel latte umano. Si raccomanda di fare riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Dexketoprofene Non è noto se il dexketoprofene viene escreto nel latte umano. Tramadolo Il tramadolo e i suoi metaboliti vengono trovati in piccole quantità nel latte materno. Circa lo 0,1 % della dose di tramadolo assunto dalla madre viene escreto nel latte materno. Nell’immediata fase puerperale, per un dosaggio giornaliero materno per via orale fino a 400 mg, ciò corrisponde a una quantità media di tramadolo ingerito dai neonati allattati al seno pari al 3 % della dose aggiustata per il peso della madre. Per questo motivo, tramadolo non deve essere usato durante l’allattamento o, in alternativa, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tramadolo. L’interruzione dell’allattamento non è generalmente necessaria a seguito di una singola dose di tramadolo. Considerando quanto sopra, Dextradol è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Come con altri FANS, l'uso di dexketoprofene può compromettere la fertilità femminile e non è raccomandato nelle donne che intendono concepire. Nelle donne che hanno difficoltà di concepimento o che si stanno sottoponendo a indagini sull’infertilità si deve prendere in considerazione l’ipotesi di sospendere l’uso di dexketoprofene.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Gli effetti noti per i singoli componenti di Dextradol valgono anche per l'associazione fissa. Dexketoprofene Il dexketoprofene ha un’influenza da lieve a moderata sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari, a causa della possibile comparsa di vertigine o sonnolenza. Tramadol

Anche se assunto rispettando le istruzioni, il tramadolo può causare effetti come sonnolenza e vertigine, e dunque può compromettere le reazioni di autisti e operatori di macchinari. Ciò vale soprattutto in congiunzione con altre sostanze psicotrope e alcol.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi che possono essere legati a questo medicinale segnalati negli studi clinici eseguiti con Dextradol e le reazioni avverse riportate nei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di dexketoprofene e tramadolo in formulazioni orali sono elencate nella tabella fornita qui di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite qui di seguito: Molto comune: ≥ 1/10 Comune: da ≥ 1/100 a <1/10 Non comune: da ≥1/1.000 a <1/100 Raro: da ≥ 1/10.000 a <1/1.000 Molto raro (< 1/10.000) Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili. CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI MedDRA Reazione avversa Frequenza Dextradol Dexketoprofene Tramadolo Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitosi Non comune Neutropenia, - Molto raro - trombocitopenia - Molto raro - Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità (ad es. dispnea, broncospasmo, sibilo, angioedema) - Molto raro Raro Reazione anafilattica, compreso lo shock - Molto raro Raro Edema laringeo Non comune Raro - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disturbi dell’appetito Raro Ridotto appetito - Raro - Ipoglicemia Non nota Ipocalemia Non comune Disturbi psichiatrici Ansia Non comune Raro Disturbo cognitivo Raro Stato confusionale Raro Dipendenza Raro Allucinazioni Raro Insonnia Non comun

Alterazioni dell’umore Raro Incubo Raro Disturbo psicotico Non comune Disturbi del sonno Raro Patologie del sistema nervoso Coordinazione anomala Raro Amnesia Non comune Vertigini Comune Non comune Molto comune Epilessia Raro Cefalea Non comune Non comune Comune Contrazioni involontarie dei muscoli Raro Parestesia Raro Raro Disturbo sensoriale Raro Sindrome da serotonina Non noto Sonnolenza Comune Non comune Comune Disturbo del linguaggio Non noto Sincope Raro Raro Tremore Raro Patologie dell’occhio Disturbi della vista Molto raro Raro Midriasi Non noto Miosi Raro Edema periorbitale Non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto Tinniti Molto raro Vertigini Non comune Non comune Patologie cardiache Bradicardia Raro Palpitazioni Non comune Non comune Sindrome di Kounis Non nota Tachicardia Non comune Molto raro Non comune Patologie vascolari Collasso circolatorio Non comune Vampate di calore Non comune Crisi ipertensiva Non comune Ipotensione Non Molto rar

45 comune Ipotensione ortostatica Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bradipnea, Raro Broncospasmo Molto raro Dispnea Molto raro Raro Depressione respiratoria Non comune Singhiozzo Non nota Patologie gastrointestinali Fastidio addominale Non comune Non comune Distensione addominale Non comune Non comune Dolore addominale Comune Costipazione Non comune Non comune Comune Diarrea Comune Non comune Secchezza delle fauci Non comune Comune Dispepsia Non comune Comune Flatulenza Non comune Gastrite Non comune Irritazione del tratto gastrointestinale Non comune Nausea Comune Comune Molto comune Pancreatite Molto raro Emorragia da ulcera peptica Raro Perforazione da ulcera peptica Raro Ulcera peptica, Raro Conati di vomito Non comune Vomito Comune Comune Comune Patologie epatobiliari Epatite Raro Danno epatocellulare Raro Aumento degli enzimi epatici compresi esami della funzionalità epatica anomali e gammaglutamil transferasi aumentata) Non comune Raro Molto rar

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Raro Edema facciale Non comune Molto raro Iperidrosi Non comune Raro Comune Reazione di fotosensibilità Molto raro Prurito Molto raro Non comune Eruzione (rash) Non comune Non comune Sindrome di Stevens Johnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Molto raro Orticaria Non comune Raro Non comune Eruzione fissa da farmaci Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mal di schiena Raro Debolezza Raro Patologie renali e urinarie Disuria Raro Ematuria Non comune Disturbi della minzione Raro Nefrite Molto raro Sindrome nefrotica Molto raro Poliuria Raro Insufficienza renale acuta Raro Ritenzione urinaria Raro Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disturbi mestruali Raro Malattie della prostata Raro Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Non comune Non comune Brividi di freddo Non comune Non comune Disagio Non comune Sensazioni anomale Non comune Sindrome da Raro/molt

47 astinenza da farmaci (agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali: rari; attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinniti e sintomi insoliti del SNC come confusione, illusioni, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia) raro Affaticamento Non comune Comune Malessere Non comune Non comune Edema periferico Raro Dolore Non comune Esami diagnostici Aumento della pressione sanguigna Non comune Raro Raro Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Non comune Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue Non comune Dexketoprofene-tramadolo Negli studi clinici le avverse reazioni osservate con maggior frequenza sono state vomito, nausea e vertigine (2,9%, 2,7% e 1,1% dei pazienti, rispettivamente). Dipendenza da farmaco (sostanze d’abuso) L'uso ripetuto di Dextradol può portare alla dipendenza da farmaco (sostanze d’abuso), anche a dosi terapeutiche. Il rischio di dipendenza dal farmaco (sostanze d’abuso) può variare in dei fattori di rischio individuali del paziente, della dose e della durata del trattamento con oppioidi (vedere paragrafo 4.4). Dexketoprofene Gastrointestinale: gli eventi avversi osservati con maggior frequenza sono di tipo gastrointestinale; si possono verificare ulcere peptiche, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, a volte fatale, soprattutto negli anziani (vedere paragrafo 4.4). In seguito a somministrazione sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, flatulenza, costipazione,

48 dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa, esacerbazione della colite e del morbo di Crohn (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Meno frequentemente è stata osservata gastrite. In associazione con terapie a base di FANS sono stati osservati edema, ipertensione e insufficienza cardiaca. Come con altri FANS, possono comparire i seguenti effetti indesiderati: meningite asettica, che può verificarsi soprattutto nei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico o malattia mista del tessuto connettivo; reazioni ematologiche (porpora, anemia aplastica ed emolitica, raramente agranulocitosi e ipoplasia midollare). Reazioni bollose, tra cui sindrome di Stevens Johnson e necrolisi epidermica tossica (molto rare). I dati degli studi clinici ed epidemiologici suggeriscono che l’uso di certi FANS (soprattutto ad alte dosi e in terapie a lungo termine) può associarsi ad un rischio leggermente incrementato di eventi trombotici arteriosi (come, ad esempio, infarto miocardico o ictus) (vedere paragrafo 4.4). Tramadolo Le reazioni avverse al tramadolo segnalate più frequentemente sono nausea e vertigini, entrambe verificatesi in più del 10% dei pazienti. Se le dosi raccomandate vengono superate abbondantemente e vengono somministrate in concomitanza con altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (vedere paragrafo 4.5), si può avere depressione respiratoria. È stato riportato peggioramento dell’asma, anche se non è stata stabilita una relazione causale. Si sono osservate crisi epilettiformi soprattutto in seguito alla somministrazione di alte dosi di tramadolo o con trattamento di associazione con medicinali che abbassano la soglia delle convulsioni o essi stessi suscettibili di indurre convulsioni cerebrali (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). I sintomi che possono manifestarsi a seguito dell’interruzione del trattamento con il medicinale, simili a quelli che si verificano a seguito dell’interruzione di oppiacei, sono agitazione, ansia, nervosismo, insonnia, ipercinesia, tremore e sintomi gastrointestinali. Altri sintomi osservati molto raramente in seguito a sospensione della terapia con tramadolo sono stati: attacchi di panico, ansia grave, allucinazioni, parestesie, tinnito e sintomi insoliti del SNC (come confusione, illusioni, depersonalizzazione, derealizzazione, paranoia). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici non si sono osservati casi di sovradosaggio. Si raccomanda di far

49 riferimento ai dati relativi al dexketoprofene e al tramadolo come agenti singoli. Sintomi Dexketoprofene La sintomatologia conseguente a sovradosaggio di dexketoprofene non è nota. I prodotti medicinali che contengono dexketoprofene hanno causato disturbi gastrointestinali (vomito, anoressia, dolore addominale) e neurologici (sonnolenza, vertigini, disorientamento, cefalea). Tramadolo Nel sovradosaggio da tramadolo, in linea di principio, si devono verificare gli stessi sintomi che si hanno con tutti gli altri analgesici ad azione centrale (oppioidi). In particolare, tali sintomi includono miosi, vomito, collasso cardiovascolare, disturbi della coscienza fino al coma, convulsioni e depressione respiratoria fino all’arresto respiratorio. È stata riferita anche la sindrome da serotonina. Gestione Dexketoprofene In caso di assunzione accidentale o eccessiva, iniziare immediatamente una terapia sintomatica in base alla condizione clinica del paziente. Se sono stati ingeriti più di 5 mg/kg da un adulto o da un bambino, si deve somministrare carbone attivo entro un’ora dall’ingerimento. Il dexketoprofene può essere eliminato mediante dialisi. Tramadolo Tenere aperto il tratto respiratorio (evitando l’aspirazione), mantenere la respirazione e la circolazione a seconda dei sintomi. L’antidoto per la depressione respiratoria è il naloxone. Negli esperimenti su animali il naloxone non ha avuto effetto sulle convulsioni. In tal caso si inietti diazepam per via endovenosa. In caso di intossicazione orale, si consiglia la decontaminazione gastrointestinale con carbone attivo entro due ore dall’assunzione del tramadolo. Il tramadolo può essere rimosso tramite dialisi, ma viene eliminato in minima parte dal siero per emodialisi o emofiltrazione. Dunque, il trattamento dell’intossicazione acuta da tramadolo con la sola emodialisi o emofiltrazione non è idoneo per la detossificazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oppioidi in associazione con analgesici non oppioidi Codice ATC: N02AJ14 Meccanismo d’azione Il dexketoprofene è il sale di trometamina dell'acido S-(+)-2-(3-benzoilfenil) propionico,

50 un medicinale analgesico, antinfiammatorio e antipiretico appartenente alla classe dei farmaci antinfiammatori non steroidei (M01AE). Il meccanismo d’azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei consiste nella riduzione della sintesi delle prostaglandine mediante inibizione dell'enzima ciclossigenasi. Più specificamente, si ha una inibizione della trasformazione dell’acido arachidonico negli endoperossidi ciclici PGG2 e PGH2, che producono le prostaglandine PGE1, PGE2, PGF2α e PGD2 ed anche la prostaciclina PGI2 e i trombossani (TxA2 e TxB2). Inoltre, l’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influenzare anche altri mediatori dell’infiammazione come le chinine, che hanno un’azione indiretta che si aggiunge all’azione diretta. In studi sperimentali sugli animali e sull’uomo è stato dimostrato che il dexketoprofene inibisce l’attività della COX-1 e della COX-2. Il tramadolo cloridrato è un analgesico oppiaceo di natura sintetica che agisce a livello centrale. È un agonista parziale non selettivo dei recettori μ, δ e κ degli oppiacei con un’affinità maggiore per i recettori μ. L’attività degli oppiacei è dovuta sia alla bassa affinità di legame del composto progenitore che alla maggiore affinità di legame del metabolita O-demetilato M1 con i loro recettori µ. Nei modelli animali, l’M1 è fino a 6 volte più potente del tramadolo nel produrre analgesia e 200 volte più potente nel legame con i recettori oppioidi µ. L’analgesia indotta da tramadolo è stata antagonizzata solo parzialmente dall’antagonista oppiaceo naloxone in vari test su animali. Il relativo contributo sia del tramadolo che dell’M1 all’analgesia nell’uomo dipende dalle concentrazioni plasmatiche di ciascun composto. È stato dimostrato che il tramadolo inibisce la ricaptazione della norepinefrina e della serotonina in vitro, così come altri analgesici oppioidi. Questi meccanismi possono contribuire in modo indipendente al profilo analgesico complessivo del tramadolo. Il tramadolo ha un’azione antitussiva. Diversamente dalla morfina, un’ampia gamma di dosaggi analgesici di tramadolo non hanno un effetto depressivo sulla respirazione. Inoltre, la motilità gastrointestinale risente di meno dell’effetto. Gli effetti sul sistema cardiovascolare tendono ad essere leggeri. La potenza del tramadolo va da 1/10 (un decimo) ad 1/6 (un sesto) di quella della morfina. Effetti farmacodinamici Studi preclinici hanno mostrato un’interazione sinergica tra i principi attivi osservata in modelli di infiammazione sia acuta che cronica e suggeriscono che dosi minori di ogni principio attivo permettono di ottenere un’analgesia efficace. Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici condotti su vari modelli di dolore nocicettivo da moderato a grave (tra cui dolore dentale, somatico e viscerale) hanno mostrato che Dextradol ha un’attività analgesica efficace. In uno studio a dose multipla, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su 606 pazienti con dolore da moderato a grave in seguito ad isterectomia addominale, con un’età media di 47,6 anni (range da 25 a 73 anni), è stata valutata l’efficacia analgesica dell’associazione rispetto a quella dei singoli componenti sommando i valori della differenza dell’intensità del dolore in un intervallo di 8 ore (SPID8) dopo l’assunzione della prima dose del medicinale sperimentale, con valutazione dell’intensità del dolore su una scala analogica visiva di 100 mm (VAS). Un valore SPID più alto indicava u

51 maggior sollievo dal dolore. Il trattamento con Dextradol ha dato un effetto analgesico significativamente maggiore di quello dei singoli componenti somministrati alla stessa dose (dexketoprofene 25 mg) o ad una dose più alta (tramadolo 100 mg), con i seguenti risultati: Dextradol (241,8), dexketoprofene 25 mg (184,5), tramadolo 100 mg (157,3). Nelle prime 8 ore dopo l'assunzione di Dextradol i pazienti hanno riportato un’intensità del dolore significativamente più bassa (PI-VAS medio = 33,6) con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) rispetto a quella ottenuta con 25 mg di dexketoprofene (PI-VAS medio = 42,6) e con 100 mg di tramadolo (PI-VAS medio = 42,9). È stata dimostrata un’analgesia superiore anche nelle successive 56 ore con somministrazione di altre dosi in base allo schema posologico per una popolazione ITT in cui sono stati esclusi i pazienti che non avevano ricevuto il trattamento attivo come prima dose singola, con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) tra Dextradol e dexketoprofene 25 mg (-8,4) e tramadolo 100 mg (-5,5). I pazienti trattati con Dextradol hanno avuto bisogno di meno medicinali di soccorso per il controllo del dolore [rispettivamente l’11,8% dei pazienti rispetto al 21,3% (p= 0,0104) e al 21,4% (p= 0,0097) dei pazienti sotto terapia con 25 mg di dexketoprofene e con 100 mg di tramadolo]. Se si considera l’impatto del medicinale di soccorso, l’effetto analgesico superiore di Dextradol con più somministrazioni nell’arco delle 56 ore diventa più evidente e raggiunge una differenza del PI-VAS che favorisce Dextradol rispetto a dexketoprofene (-11,0) e a tramadolo (-9,1) con una significatività statistica di p= <0,0001. In uno studio a dose multipla, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli su 641 pazienti con dolore da moderato a grave in seguito ad artroplastica totale dell’anca, con un’età media di 61,9 anni (range da 29 a 80 anni), è stata valutata l’efficacia analgesica dell’associazione rispetto a quella dei singoli componenti nell'arco di 8 ore dopo l’assunzione della prima dose del medicinale sperimentale (SPID8). Il trattamento con Dextradol ha dato un effetto analgesico significativamente maggiore di quello dei singoli componenti somministrati alla stessa dose (dexketoprofene 25 mg) o ad una dose più alta (tramadolo 100 mg); Dextradol (246,9), dexketoprofene 25 mg (208,8), tramadolo 100 mg (204,6). Nelle prime 8 ore dopo l'assunzione di Dextradol i pazienti hanno riportato un’intensità del dolore significativamente più bassa (PI-VAS medio = 26,3) con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) rispetto a quella ottenuta con 25 mg di dexketoprofene (PI-VAS medio = 33,6) e con 100 mg di tramadolo (PI-VAS medio = 33,7). È stata dimostrata un’analgesia superiore anche nelle successive 56 ore con somministrazione di altre dosi in base allo schema posologico per una popolazione ITT in cui sono stati esclusi i pazienti che non avevano ricevuto il trattamento attivo come prima dose singola, con una differenza statisticamente significativa (p< 0,0001) tra Dextradol e dexketoprofene 25 mg (-8,1) e tramadolo 100 mg (-6,3). Il medicinale di soccorso per il controllo del dolore è stato chiesto dal 15,5% dei pazienti che stavano assumendo Dextradol rispetto al 28,0% (p=0,0017) e al 25,2% (p=0,0125) di quelli sotto terapia con 25 mg di dexketoprofene e con 100 mg di tramadolo, rispettivamente. Se si considera l’impatto del medicinale di soccorso, l’effetto analgesico superiore di Dextradol con più somministrazioni nell’arco delle 56 ore diventa più evidente e raggiunge una differenza statistica (p=<0,0001) del PI-VAS che favorisc

Dextradol rispetto a dexketoprofene (-10,4) e a tramadolo (-8,3). Popolazione pediatrica L’Agenzia Europea dei Medicinali ha tolto l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Dextradol in tutte le sottoserie della popolazione pediatrica nel trattamento del dolore acuto da moderato a grave (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La somministrazione concomitante di dexketoprofene e tramadolo non ha avuto effetti sui parametri farmacocinetici di entrambi i componenti nei soggetti sani. Nell’adulto sano normale, le concentrazioni di picco plasmatico del dexketoprofene e del tramadolo vengono raggiunte rispettivamente in circa 30 minuti (range da 15 a 60 min) e in 1,6 - 2 ore. Dexketoprofene Assorbimento Dopo la somministrazione orale di dexketoprofene nell’uomo il Cmax viene raggiunto a 30 minuti (range da 15 a 60 minuti). Se il farmaco viene assunto insieme al cibo, l’AUC non cambia, ma il Cmax del dexketoprofene diminuisce e il suo tasso di assorbimento viene ritardato (tmax maggiore). Distribuzione I valori dell’emivita di distribuzione e di eliminazione del dexketoprofene sono rispettivamente 0,35 e 1,65 ore. Come con altri medicinali con un alto legame con le proteine plasmatiche (99%), il suo volume di distribuzione ha un valore medio inferiore agli 0,25 l/kg. Negli studi farmacocinetici a dose multipla, si è osservato che l’AUC successiva all’ultima somministrazione non era diversa da quella ottenuta dopo una singola dose, suggerendo dunque che non si ha accumulo del medicinale. Biotrasformazione ed eliminazione In seguito a somministrazione di dexketoprofene, nell’urina si ottiene solo l’enantiomero S-(+), a dimostrazione del fatto che nell’uomo non avviene la conversione nell’enantiomero R-(-). La via di eliminazione principale del dexketoprofene è la coniugazione con glucoronide seguita da escrezione renale. Tramadolo Assorbimento Nella somministrazione per via orale viene assorbito più del 90% del tramadolo. La biodisponibilità media assoluta è circa del 70%, indipendentemente dalla concomitante ingestione di cibo. La differenza tra tramadolo assorbito e tramadolo non metabolizzato è probabilmente dovuta ad un basso effetto di primo passaggio. L’effetto di primo passaggio in seguito a somministrazione orale è al massimo del 30%. Il tramadolo ha un’alta affinità con i tessuti (Vd,β=203±40l). Il legame con le proteine s

53 aggira attorno al 20%. In seguito a somministrazione di una singola dose orale di tramadolo da 100 mg in capsule o compresse in giovani volontari sani le concentrazioni plasmatiche erano rilevabili dopo circa 15-45 minuti all’interno di una Cmax media di 280-208 mcg/L ed un Tmax tra 1,6 e 2 h. Distribuzione Il tramadolo oltrepassa la barriera emato-encefalica e placentare. Nel latte materno si trovano quantità molto ridotte della sostanza e del suo derivato O-desmetile (rispettivamente lo 0,1% e lo 0,02% della dose applicata). Biotrasformazione Nell’uomo il tramadolo viene principalmente metabolizzato per Ne O-demetilazione e coniugazione dei prodotti dell’O-demetilazione con acido glucoronico. Solo l’O-desmetil tramadolo è farmacologicamente attivo. Vi sono notevoli differenze quantitative interindividuali tra gli altri metaboliti. Ad oggi sono stati trovati 11 metaboliti nell’urina. Esperimenti su animali hanno dimostrato che l’O-desmetil tramadolo è più potente della sostanza progenitrice per un fattore di 2–4. L’emivita t½β (6 volontari sani) è di 7,9 h (range 5,4 – 9,6 h) ed è circa come quella del tramadolo. L’inibizione di uno o di entrambi gli isoenzimi del citocromo P450, il CYP3A4 e il CYP2D6, coinvolti nel metabolismo del tramadolo, può influenzare la concentrazione plasmatica del tramadolo o del suo metabolita attivo. Eliminazione L’emivita di eliminazione t½β è di circa 6 h, indipendentemente dalla modalità di somministrazione. Nei pazienti con più di 75 anni di età può essere prolungata di un fattore di circa 1,4. Il tramadolo e i suoi metaboliti sono quasi completamente escreti dai reni. L’escrezione urinaria cumulativa è del 90% della radioattività totale della dose somministrata. In casi di funzione renale ed epatica compromessa l’emivita può essere leggermente prolungata. Nei pazienti affetti da cirrosi epatica sono state determinate emivite di eliminazione rispettivamente di 13,3 ± 4,9 h (per il tramadolo) e di 18,5 ± 9,4 h (per l’O-dismetil tramadolo) e, in un caso estremo, di 22,3 h e di 36 h. In pazienti affetti da insufficienza renale (clearance della creatinina < 5 ml/min) sono stati rispettivamente rilevati valori di 11 ± 3,2 h e di 16,9 ± 3 h, in un caso estremo di 19,5 h e di 43,2 h. Linearità/non linearità Nel range delle dosi terapeutiche, il tramadolo ha un profilo farmacocinetico lineare. Il rapporto tra concentrazioni sieriche ed effetto analgesico è dose-dipendente, ma varia notevolmente in casi isolati. Di solito è efficace una concentrazione sierica di 100 – 300 ng/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Associazione tra tramadolo cloridrato e dexketoprofene Dati preclinici sull’associazione non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base agli studi convenzionali sulla farmacologia della sicurezza e sulla tossicità dell

54 dosi ripetute. L'associazione di dexketoprofene e tramadolo non ha evidenziato effetti significativi sul sistema cardiovascolare, secondo prove eseguite in vitro e in vivo. È stato osservato un minor effetto sul transito gastrointestinale con l'associazione rispetto al tramadolo assunto da solo. Uno studio di 13 settimane sulla tossicità cronica nel ratto non ha riscontrato alcun livello definibile come effetto avverso (NOAEL) con 6 mg/kg/giorno di dexketoprofene e 36 mg/kg/giorno di tramadolo (dosi più alte testate) somministrati sia singolarmente che in associazione (dunque con esposizioni basate su AUC al NOAEL in seguito a singole dosi rispettivamente di 25,10 volte e 1,38 volte l’esposizione umana al dexketoprofene e al tramadolo ad una singola dose clinica di 25 mg di dexketoprofene e 75 mg di tramadolo). Non sono state osservate nuove tossicità diverse da quelle descritte in precedenza per il dexketoprofene o il tramadolo. Dexketoprofene Dati preclinici sul dexketoprofene non hanno rivelato alcun rischio particolare per l’uomo in base a studi convenzionali sulla farmacologia della sicurezza, sulla tossicità delle dosi ripetute, sulla genotossicità, sulla tossicità per la riproduzione e sull’immunofarmacologia. Gli studi sulla tossicità cronica svolti sul topo e sulla scimmia non hanno mostrato alcun livello di effetto avverso (NOAEL) per la dose di 3 mg/kg/giorno. I principali effetti avversi osservati ad alte dosi sono stati erosione gastrointestinale e ulcere, che si sono manifestati in misura dipendente dalla dose. Tramadolo In ripetute somministrazioni orali e parenterali di tramadolo per un periodo compreso tra le 6 e le 26 settimane nel ratto e nel cane e somministrazioni orali per 12 mesi nel cane, le indagini ematologiche, clinico-chimiche ed istologiche non hanno prodotto evidenze di alcuna modifica correlata alla sostanza. Solo in seguito ad alte dosi, molto al di sopra della gamma terapeutica, si sono avute manifestazioni a livello nervoso centrale come irrequietezza, salivazione, convulsioni e ridotto aumento del peso. I ratti e i cani hanno tollerato dosi orali rispettivamente di 20 mg/kg e 10 mg/kg di peso corporeo e i cani hanno tollerato dosi rettali di 20 mg/kg di peso corporeo senza reazioni. Nel ratto il tramadolo in dosi che andavano dai 50 mg/kg/giorno in su ha dato effetti tossici nelle madri e aumentato la mortalità neonatale. Nella prole si sono avuti casi di ritardo nello sviluppo che hanno preso la forma di disturbi dell’ossificazione e ritardata apertura della vagina e degli occhi. La fertilità maschile non è risultata alterata. In seguito a dosi più alte (da 50 mg/kg/giorno in su) le femmine hanno presentato un ridotto tasso di gravidanze. Nel coniglio si sono osservati effetti tossici nelle madri a partire dai 125 mg/kg di dosaggio e anomalie dello scheletro nella prole. In alcuni tests in vitro si sono osservati effetti mutageni. Gli studi in vivo non hanno invece mostrato tali effetti. Sulla base delle conoscenze disponibili ad oggi, si può classificare il tramadolo come non mutageno. Sono stati svolti studi sul potenziale tumorigenico del tramadolo cloridrato nel ratto e nel topo. Lo studio sul ratto non ha dato prova di alcun aumento nell’incidenza dei tumori in relazione alla sostanza. Nello studio sul topo invece si è vista una maggiore incidenza di adenomi delle cellule epatiche negli animali maschi (un aumento dose-dipendente non significativo a partire dai 15 mg/kg di dosaggio) e un aumento dei tumori polmonari nell

55 femmine di tutti i gruppi di dosaggio (significativo, ma non dose dipendente).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della compressa: • Cellulosa microcristallina; • Amido di mais pregelatinizzato; • Sodio croscarmelloso; • Sodio stearil fumarato; • Silice colloidale anidra. Film di rivestimento: • Opadry II bianco 85F18422 composto da: Alcol polivinilico; Biossido di titanio; Macrogol/PEG 3350; Talco.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione o temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono fornite in confezioni costituite da un blister in tre materiali alternativi: Blister in PA/Alluminio/PVC//Alluminio; Blister in PVC/PE/PVDC//Alluminio; Blister in PVC/PVDC//Alluminio. Dextradol: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 compresse rivestite con film/confezione o multiconfezione contenente 500 (5 confezioni da 100) compresse rivestite con film/confezione È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 – Lussemburgo Concessionario per la vendita: Malesci Istituto Farmacobiologico S.p.A. Via Lungo l’Ema, 7 – Bagno a Ripoli – Firenze

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL PA/AL/PVC/AL Blister PA/AL/PVC/AL Blister PA/AL/PVC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL PVC/PE/PVDC/AL blister PVC/PE/PVDC/AL blister PVC/PE/PVDC/AL PVC/PVDC/AL PVC/PVDC/AL PVC/PVDC/A

PVC/PVDC/AL PVC/PVDC/AL PVC/PVDC/AL PVC/PVDC/AL blister PVC/PVDC/AL blister PVC/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’

AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 30 marzo 2016 Data del rinnovo più recente: 22 dicembre 2020

10. Data di revisione del testo

Dicembre 2025