DISTEM

1. Denominazione del medicinale

Distem 380 mg/300 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa contiene 380 mg di metocarbamolo e 300 mg di paracetamolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compresse rotonde biconvesse di colore bianco di 14 mm di diametro e 7 mm di altezza, con linea di frattura su un lato. La linea di frattura ha lo scopo di facilitare la rottura della compressa per semplificare l’assunzione e non quello di dividerla in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento sintomatico, a breve termine di spasmi muscolari dolorosi associati a disturbi muscoloscheletrici acuti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento con metocarbamolo deve essere il più breve possibile. Appena il dolore scompare, la somministrazione deve essere interrotta. Adulti: compresse ogni 4-6 ore (da 4 a 6 volte al giorno), a seconda della gravità dei sintomi. La dose massima di 12 compresse in 24 ore non deve essere superata. La durata del trattamento dipende dai sintomi indotti dall’aumento del tono muscolare ma non deve superare i 30 giorni. Popolazioni speciali: Pazienti con compromissione renale: Nei pazienti con compromissione renale la dose deve essere ridotta in base alla velocità di filtrazione glomerulare, secondo la tabella seguente: FILTRAZIONE GLOMERULARE DOSE 10-50 ml/min 1 compressa ogni 6 h ˂ 10 ml/min 1 compressa ogni 8

Pazienti con compromissione epatica: In caso di compromissione epatica, non deve essere superata la dose di 2 g di paracetamolo/ 24 ore (massimo 6 compresse/die suddivise in 3-6 somministrazioni) (vedere paragrafo 4.4). Poiché l’emivita di eliminazione del metocarbamolo può essere più elevata in questi pazienti, potrebbero essere necessari intervalli più lunghi tra le somministrazioni. Pazienti anziani: Nei pazienti anziani è stato osservato un aumento dell’emivita di eliminazione del paracetamolo, essendo la metà della dose di metocarbamolo sufficiente per ottenere una risposta terapeutica. Tuttavia, si consiglia di ridurre la dose a 1 compressa ogni 4 ore oppure 2 compresse ogni 8 ore. Modo di somministrazione: Uso orale. Le compresse devono essere deglutite con un pò d’acqua.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi (metocarbamolo, paracetamolo) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Stati precoma e coma. - Danno cerebrale noto. - Storia di convulsioni o epilessia. - Miastenia grave.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

L’uso concomitante di più di un medicinale contenente paracetamolo può portare ad intossicazione (vedere paragrafo 4.9). I pazienti devono essere avvertiti del rischio di intossicazione dovuta all’assunzione concomitante di più di un medicinale contenente paracetamolo. La tossicità a causa di paracetamolo può verificarsi a causa dell’assunzione di una singola somministrazione eccessiva o a causa dell’accumulo dopo l’assunzione ripetuta di somministrazioni elevate di paracetamolo (vedere paragrafo 4.9). Questo medicinale deve essere somministrato con cautela, evitando il trattamento prolungato in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, anemia, malattie cardiache o polmonari. L’uso in pazienti che consumano regolarmente alcol (tre o più bevande alcoliche al giorno) può causare danni al fegato. Gli alcolisti cronici non devono assumere più di 2 g di paracetamolo al giorno (massimo 5 compresse al giorno). Durante il trattamento con paracetamolo non si deve assumere alcol. Si consiglia cautela nei pazienti asmatici sensibili all’acido acetilsalicilico perché è stato segnalato un lieve broncospasmo dopo l’assunzione di paracetamolo (reazione crociata) (vedere paragrafo 4.8); sebbene ciò sia stato segnalato solo in una minoranza di questi pazienti, questo può portare a reazioni gravi, soprattutto dopo l’assunzione di dosi elevate. Sono stati segnalati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA, high anion gap metabolic acidosis) dovuta ad acidosi piroglutamica in pazienti con malattie gravi, quali compromissione renale severa e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre fonti di carenza di glutatione (ad es. alcolismo cronico) che sono stati trattati con paracetamolo a dose terapeutica per un periodo prolungato o con un’associazione di paracetamolo e flucloxacillina. . Se si sospetta HAGMA a causa di acidosi piroglutamica, si raccomanda l’immediata interruzione di paracetamolo e un attento monitoraggio. . La misurazione della 5-oxoprolina urinaria può esser

3 utile per identificare l’acidosi piroglutamica come causa sottostante di HAGMA in pazienti con molteplici fattori di rischio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Popolazioni speciali: Compromissione renale ed epatica: Distem deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale o epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica e renale, il metocarbamolo deve essere usato con cautela, evitando trattamenti prolungati. I pazienti con compromissione renale devono chiedere al medico o al farmacista prima di assumere questo medicinale poiché può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). In casi di grave compromissione renale, l’uso occasionale di paracetamolo è accettabile, ma la somministrazione prolungata di dosi elevate può aumentare il rischio di effetti avversi epatici e renali. Si raccomanda cautela nella somministrazione di paracetamolo a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (inclusa la sindrome di Gilbert), compromissione epatica grave (Child-Pugh> 9), epatite acuta, deficit di glutatione, disidratazione, malnutrizione cronica e storia di abuso di alcol (vedere paragrafo 4.2) e trattamento concomitante con induttori degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.5). Interferenza con test diagnostici: Il Paracetamolo può interferire con la determinazione analitica dell’acido urico e del glucosio. Il Metocarbamolo può causare interferenze cromatiche in alcuni test analitici come l’acido 5idrossiindolacetico (5-HIAA) utilizzando il reagente nitrosoaftolo e la determinazione dell’acido vanillymandelico urinario (VMA), utilizzando il metodo Gitlow. In alcuni pazienti è stato segnalato anche un cambiamento nel colore dei campioni di urina durante la conservazione diventando marrone, nero, blu o verde.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Metocarbamolo: Il Metocarbamolo può aumentare gli effetti di altri depressivi e stimolanti del sistema nervoso centrale, inclusi alcol, barbiturici, anestetici e soppressori dell’appetito. Il Metocarbamolo può anche potenziare gli effetti degli anticolinergici, come l’atropina, e di alcuni farmaci psicotropi. Il Metocarbamolo può inibire l’effetto della piridostigmina bromuro. Pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da miastenia grave trattati con inibitori dell’acetilcolinesterasi Paracetamolo: Il Paracetamolo viene metabolizzato nel fegato e i metaboliti epatotossici risultanti possono interagire con i medicinali che utilizzano le stesse vie metaboliche. Questi medicinali sono: - Anticoagulanti orali (acenocumarolo, warfarin): la somministrazione cronica di paracetamolo a dosi superiori a 2 g/die con questi medicinali può aumentarne l’effetto anticoagulante. Ciò sembra essere dovuto ad una diminuzione dei fattori della coagulazione dipendenti dalla vitamina K mediante l’inibizione degli enzimi coinvolti nella loro sintes

4 epatica. Le interazioni tra paracetamolo e anticoagulanti orali possono potenziare l’effetto anticoagulante aumentando il rischio di sanguinamento. Data l’apparente limitata rilevanza clinica a dosi inferiori a 2 g/die, il paracetamolo deve essere considerato un’alternativa terapeutica agli analgesici salicilati nei pazienti trattati con anticoagulanti. Tuttavia, in questi pazienti l’INR deve essere periodicamente controllato. - Alcol: aumento della tossicità del paracetamolo, probabilmente inducendo la produzione di metaboliti epatotossici nel fegato. - Anticolinergici (glicopirronio, propantelina): diminuzione della velocità di svuotamento gastrico che porta ad una riduzione dell’assorbimento del paracetamolo, con possibile diminuzione del suo effetto. - Anticonvulsivanti (fenitoina, fenobarbitale, metilfenobarbitale, primidone): diminuzione della biodisponibilità del paracetamolo e aumento dell’epatotossicità dopo sovradosaggio, a causa dell’induzione del metabolismo epatico. - Diuretici dell’ansa: gli effetti dei diuretici possono essere ridotti poiché il paracetamolo può ridurre l’escrezione renale delle prostaglandine e l’attività della renina plasmatica. - Isoniazide: riduzione della clearance del paracetamolo, con possibile potenziamento del suo effetto e/o della sua tossicità, inibendone il metabolismo epatico. - Lamotrigina: diminuzione della biodisponibilità della lamotrigina, con possibile riduzione del suo effetto, a causa della possibile induzione del metabolismo epatico - Metoclopramide e domperidone: questi farmaci aumentano l’assorbimento del paracetamolo nell’intestino tenue, a causa del loro effetto sullo svuotamento gastrico e quindi di un ritardo nella comparsa dell’azione. - Probenecid: aumenta l’emivita plasmatica del paracetamolo, diminuendo la degradazione e l’escrezione urinaria dei suoi metaboliti. - Propranololo: aumento dei livelli plasmatici del paracetamolo, dovuto ad una possibile inibizione del suo metabolismo epatico. -Rifampicina: aumento della clearance del paracetamolo e formazione di metaboliti epatotossici, dovuto ad una possibile induzione del metabolismo epatico. - Resine a scambio ionico (colestiramina): riduzione dell’assorbimento del paracetamolo e possibile inibizione del suo effetto, a causa dell’adesione intestinale del paracetamolo, - Cloramfenicolo: maggiore tossicità del cloramfenicolo, a causa della possibile inibizione del suo metabolismo epatico. - Zidovudina: l’assunzione concomitante di paracetamolo aumenta il rischio di riduzione dei globuli bianchi (neutropenia). Pertanto, il paracetamolo non deve essere assunto insieme all’AZT, se non dietro prescrizione medica. - Flucloxacillina: Si deve usare cautela quando paracetamolo è usato in concomitanza con flucloxacillina in quanto l’assunzione concomitante è stata associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato a causa di acidosi piroglutamica, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere paragrafo 4.4)

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il Paracetamolo attraversa la barriera placentare. Non sono stati condotti studi con metocarbamolo sulla riproduzione animale. Non è noto se il metocarbamolo possa danneggiare il feto o influenzare la capacità riproduttiva quando somministrato a donne in gravidanza. Non è stata stabilita la sicurezza del metocarbamolo per quanto riguarda i possibili effetti avversi sullo sviluppo fetale. Sono stati descritti casi isolati di anomalie fetali e congenite dopo esposizione intrauterina al metocarbamolo. Il Metocarbamolo non è raccomandato alle donne incinte o alle donne che intendono iniziare una gravidanza, in particolare nelle prime fasi della gravidanza, a meno che il medico non ritenga che i potenziali benefici superino i possibili rischi. Allattamento Il Metocarbamolo e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte degli animali (cani). Tuttavia, non è noto se il metocarbamolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Il Paracetamolo viene escreto nel latte materno umano ma non in quantità clinicamente significative. Di conseguenza, si deve prestare cautela quando si somministrano le compresse di Distem alle donne che allattano. Fertilità Studi non clinici con paracetamolo, in cronico, ad alte dosi condotti sugli animali, hanno mostrato atrofia testicolare e inibizione della spermatogenesi, ma il suo significato nell’uomo non è noto. Non sono disponibili dati preclinici sulla fertilità relativi al metocarbamolo (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Le compresse di Distem possono causare sonnolenza. Perciò, i pazienti non devono guidare o usare macchinari a meno che non siano sicuri che le loro capacità mentali rimangano inalterate, soprattutto se le compresse di Distem vengono assunte in concomitanza con altri farmaci che possono causare sonnolenza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici pubblicati in letteratura con l’associazione di paracetamolo e metocarbamolo non sono stati segnalati eventi avversi gravi. La reazione avversa più frequente segnalata dopo il metocarbamolo è il mal di testa. Le reazioni avverse segnalate più frequentemente durante l’uso di paracetamolo sono epatotossicità, tossicità renale, patologie del sangue, ipoglicemia e dermatite allergica. Tabella delle reazioni avvers

Le reazioni avverse osservate con l’associazione di paracetamolo e metocarbamolo sono rappresentate nella seguente tabella. Sono elencati secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi (SOCSystem Organ Class) e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000); molto raro (<1/10-000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per organi e sistemi (SOC) Frequenza Raro (≥1/10-000, <1/1000) Molto raro (<1/10-000) Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopeniab , agranulocitosib , leucopeniab , neutropeniab , pancitopeniab , anemia emoliticab Leucopeniaa , Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilatticaa , reazioni di ipersensibilità che vanno da una semplice eruzione cutanea (eruzione cutanea) o orticaria ad angioedema e shock anafilatticob Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemiab Acidosi metabolica con gap anionico elevatob Disturbi psichiatrici Nervosismoa , ansiaa , confusionea Patologie del sistema nervoso Cefaleaa , capogiro (o stordimento mentale)a Sincopea , nistagmoa , tremorea , crisi convulsive (compreso il grande male)a , sonnolenzaa Incoordinazione muscolarea , amnesiaa , insonniaa , vertiginea Patologie dell’occhio Congiuntivitea Visione offuscataa Diplopiaa Patologie cardiache Bradicardiaa Patologie vascolari Ipotensionec Rossorea Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Congestione nasalea Broncospasmob Patologie gastrointestinali Disgeusia (gusto metallico)a Nauseaa , vomitoa Dispepsiaa , bocca asciuttaa , diarreac Patologie epatobiliari Aumento dei livelli delle transaminasi epaticheb Epatotossicità (ittero)b Itterizia (compresa itterizia colestatica)a Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Angioedemaa , pruritoa , erezione cutaneaa , orticariaa Dermatite allergicab , gravi reazioni cutanee (inclusa la sindrome Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica)b Patologie renali e urinarie Piuria sterile (urina torbida)b , disturbi renali b , soprattutto in caso di overdose Patologie generali Febbrea , malessereb Affaticamento

7 a Di solito attribuibile al Metocarbamolo b Di solito attribuibile al Paracetamolo c Di solito attribuibile al Metocarbamolo e Paracetamolo Descrizione di reazioni avverse selezionate In pazienti con fattori di rischio che utilizzano paracetamolo sono stati osservati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato dovuta ad acidosi piroglutamica (vedere paragrafo 4.4). In questi pazienti l’acidosi piroglutamica può manifestarsi come conseguenza di bassi livelli di glutatione. Segnalazione delle reazioni averse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Metocarbamolo: Sono disponibili poche informazioni sulla tossicità acuta del metocarbamolo. I casi di sovradosaggio di metocarbamolo segnalati si sono verificati con l’assunzione concomitante di alcol e altri depressivi del sistema nervoso centrale e includevano i seguenti sintomi: nausea, capogiri, visione offuscata, ipotensione, convulsioni e coma. Sono stati segnalati casi particolari di assunzione di più di 22-30 grammi di metocarbamolo senza grave tossicità o di sopravvivenza/ripresa dopo l’assunzione di 30-50 grammi. In entrambi i casi, il sintomo principale era l’estrema sonnolenza. Il trattamento era sintomatico e si sono ripresi senza altri effetti. Tuttavia, sono stati segnalati casi di sovradosaggio fatale. La gestione del sovradosaggio da metocarbamolo comprende un trattamento sintomatico e di supporto. Le misure di supporto comprendono il mantenimento delle vie aeree aperte, il monitoraggio dell’escrezione di urina e dei segni vitali e la somministrazione di liquidi per via endovenosa, se necessario. L’efficacia dell’emodialisi in questo sovradosaggio non è nota. Paracetamolo: I sintomi del sovradosaggio di paracetamolo comprendono capogiri, vomito, perdita di appetito, itterizia, dolore addominale e compromissione renale ed epatica. Dopo un sovradosaggio il paziente deve essere portato immediatamente in un centro medico, anche se non sono comparsi sintomi o segni significativi. Sebbene i segni ed i sintomi possano causare la morte, essi potrebbero non comparire immediatamente dopo l’assunzione, ma a partire dal terzo giorno in poi. Può verificarsi la morte a causa della necrosi epatica. Può verificarsi anche insufficienza renale acuta. Il sovradosaggio di Paracetamolo prevede quattro fasi, che iniziano dopo l’assunzione del sovradosaggio: - FASE I (12-24 ore): nausea, vomito, diaforesi e anoressia - FASE II (24-48 ore): miglioramento clinico; AST, ALT, aumento dei livelli di bilirubina e protrombina - FASE III (72-96 ore): picco di epatotossicità; possono verificarsi valori di AST pari a 20.000. - FASE IV (7-8 giorni): ripresa Può verificarsi epatotossicità. La dose tossica minima negli adulti è di 6g e superiore a 100 mg/Kg di peso corporeo nei bambini. Dosi superiori a 20-25 g sono potenzialmente fatali. I sintomi di epatotossicità comprendono nausea, vomito, anoressia, malessere, sudorazione,

8 dolore addominale e diarrea. L'epatotossicità non si manifesta prima di 48-72 ore dall'assunzione. In caso di dosi superiori a 150 mg/kg o quando non è possibile stabilire la quantità prelevata, è necessario prelevare un campione di paracetamolo nel siero 4 ore dopo il sovradosaggio. In caso di epatotossicità devono essere effettuati test di funzionalità epatica, ripetuti ogni 24 ore. L'insufficienza epatica può portare a encefalopatia, coma e morte. Livelli plasmatici di paracetamolo superiori a 300 µg/ml 4 ore dopo il sovradosaggio sono stati associati a danno epatico nel 90% dei pazienti. Ciò inizia a verificarsi quando i livelli plasmatici di paracetamolo sono inferiori a 120 µg/ml 4 ore dopo il sovradosaggio o inferiori a 30 µg/ml 12 ore dopo il sovradosaggio. L'assunzione cronica di dosi superiori a 4 g al giorno può dar luogo ad epatotossicità transitoria. I reni possono subire necrosi tubulare e il miocardio può essere danneggiato. Gestione: l'aspirazione e l'estrazione dallo stomaco devono essere eseguite in tutti i casi, preferibilmente entro 4 ore dall'assunzione del sovradosaggio. Esiste un antidoto specifico per la tossicità del paracetamolo: la N-acetilcisteina. L’efficacia dell’antidoto è maggiore se somministrato entro 8 ore dal sovradosaggio. La sua efficacia diminuisce progressivamente dopo l'ottava ora, divenendo inefficace dopo la 15a ora.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Gruppo farmacoterapeutico: miorilassanti; esteri dell'acido carbammico; metocarbamolo, associazioni esclusi gli psicolettici. ATC Code: M03BA53 Metocarbamolo: Il metocarbamolo è un rilassante muscolare ad azione centrale. Produce il suo effetto miorilassante inibendo i riflessi polisinaptici nel midollo spinale e nei centri sottocorticali. A dosi terapeutiche, il metocarbamolo non interferisce con il tono fisiologico o la contrattilità dei muscoli scheletrici o con la motilità della muscolatura liscia. Paracetamolo: Il Paracetamolo è un analgesico con proprietà antipiretiche. L'esatto meccanismo d'azione del paracetamolo non è noto, anche se è noto che agisce sul Sistema Nervoso Centrale e, in misura minore, attraverso un'azione periferica bloccando la generazione dell'impulso doloroso. Sembra che il paracetamolo aumenti la soglia del dolore inibendo la sintesi delle prostaglandine, mediante il blocco degli enzimi cicloossigenasi (nello specifico la COX-3) nel Sistema Nervoso Centrale. Tuttavia, non inibisce significativamente la cicloossigenasi nei tessuti periferici. Il paracetamolo stimola l'attività delle vie discendenti serotoninergiche che bloccano la trasmissione dei segnali nocicettivi dai tessuti periferici al midollo spinale. A questo proposito, alcuni dati sperimentali indicano che la somministrazione intraspinale di diversi sottotipi di antagonisti dei recettori serotoninergici può bloccare l’effetto antinocicettivo del paracetamolo. La sua azione antipiretica è legata all'inibizione della sintesi della PGE1 nell'ipotalamo, l'organo che coordina il processo di termoregolazione.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Metocarbamolo: Assorbimento Il metocarbamolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale, con un tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica di circa 1-3 ore. I suoi effetti miorilassanti diventano evidenti 30 minuti dopo la somministrazione orale.

Distribuzione Una volta che il metocarbamolo entra nella circolazione sistemica, viene ampiamente distribuito in tutto il corpo essendo il legame con le proteine plasmatiche nei volontari sani del 46-50%. Negli animali da laboratorio, le concentrazioni più elevate vengono rilevate nel fegato e nei reni. Questo farmaco è in grado di attraversare la barriera placentare, anche se non è noto se venga escreto nel latte materno. Biotrasformazione Il metocarbamolo è ampiamente metabolizzato nel fegato mediante dealchilazione e idrossilazione. Clearance Nei volontari sani, la clearance plasmatica del metocarbamolo varia da 0,2 a 0,8 l/ora/kg, con un'emivita di eliminazione di 1-2 ore. Il metocarbamolo viene eliminato principalmente nelle urine come coniugati glucuronidi e solfati dei suoi metaboliti. Una piccola percentuale viene escreta anche con le feci. Pazienti anziani Nei pazienti anziani, l’emivita di eliminazione del metocarbamolo aumenta leggermente rispetto ai pazienti più giovani. Inoltre, il legame con le proteine plasmatiche diminuisce leggermente (41-43% contro 46-50%). Pazienti con compromissione epatica In 8 pazienti con compromissione epatica dovuta a cirrosi alcolica, la clearance totale del metocarbamolo era ridotta di circa il 70% rispetto a quella dei soggetti sani (11,9 L/h) e l’emivita di eliminazione era aumentata fino a 3,38 ore (± 1,62) rispetto a 1,11 ore. (± 0,27) nei soggetti sani. La frazione di metocarbamolo legata alle proteine plasmatiche era diminuita al 4050% rispetto a quella dei soggetti sani di pari età e peso (46-50%). Pazienti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale, anche la clearance del metocarbamolo è ridotta. La clearance del metocarbamolo in 8 pazienti con compromissione renale sottoposti a emodialisi di mantenimento era ridotta di circa il 40% rispetto ai soggetti sani, sebbene l'emivita di eliminazione fosse simile in entrambi i gruppi (1,2 contro 1,1, rispettivamente). Paracetamolo: Assorbimento La biodisponibilità del paracetamolo dopo somministrazione orale è del 75-85%. Viene assorbito ampiamente e rapidamente; i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti entro 0,5-2 ore, a seconda della forma farmaceutica. I farmaci che ritardano lo svuotamento gastrico ritardano anche l’assorbimento del paracetamolo. Distribuzione Una volta assorbito, il paracetamolo si distribuisce uniformemente in tutto il corpo, con i suoi livelli più bassi nel tessuto adiposo e nel liquido cerebrospinale. Il legame con le proteine plasmatiche è del 10%. L’ effetto massimo viene raggiunto in 1-3 ore e l'effetto dura 3-4 ore. Biotrasformazione Il Paracetamolo subisce un metabolismo di primo passaggio nel fegato, mostrando un comportamento cinetico lineare. Tuttavia, questa linearità scompare quando vengon

10 somministrate dosi superiori a 2 g. Il paracetamolo viene metabolizzato principalmente nel fegato (90-95%) e oltre il 90% viene metabolizzato mediante coniugazione del suo gruppo ossidrile con l'acido glucuronico e i gruppi solfato. Tuttavia, il 5% della dose somministrata di paracetamolo viene ossidato dal citocromo P450, con conseguente formazione di N-acetil-pbenzochinoneimina (NAPQI), responsabile dell'epatotossicità. La piccola quantità di NAPQI formata con dosi terapeutiche di paracetamolo viene facilmente resa non tossica mediante coniugazione con il glutatione ridotto (donatore del gruppo sulfidrilico). Quando le riserve di glutatione sono esaurite a meno del 70% o più, il NAPQI non può essere disintossicato, con conseguente necrosi centrolobulare. A dosi elevate, il paracetamolo può saturare i meccanismi primari del metabolismo epatico e vengono utilizzate queste vie metaboliche alternative, producendo metaboliti epatotossici e possibilmente nefrotossici, a causa della deplezione di glutatione. Clearance Il paracetamolo viene eliminato nelle urine principalmente come coniugato con l'acido glucoronico e, in misura minore, con i gruppi solfato; meno del 5% viene escreto inalterato. La sua emivita di eliminazione è di 1,5-3 ore, aumentando in caso di sovradosaggio, nei pazienti con insufficienza epatica, nei pazienti anziani e nei bambini.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Paracetamolo: Dosi terapeutiche di paracetamolo non mostrano effetti tossici e solo a dosi molto elevate provocano necrosi centrolobulare epatica negli animali e nell'uomo. Dosi molto elevate di paracetamolo causano metaemoglobinemia ed emolisi ossidativa nei cani e nei gatti, ma molto raramente negli esseri umani. Negli studi che hanno valutato la tossicità acuta, subcronica e cronica del paracetamolo nei ratti e nei topi, sono state osservate lesioni gastrointestinali, alterazioni dell’emocromo, degenerazione del parenchima epatico e renale, inclusa necrosi. Le cause di questi cambiamenti sono state attribuite da un lato al meccanismo d'azione e dall'altro al metabolismo del paracetamolo. Si è visto, anche nell'uomo, che i metaboliti sembrano produrre effetti tossici e i corrispondenti cambiamenti negli organi. Inoltre, durante l'uso prolungato (ad esempio 1 anno) a dosi terapeutiche, sono stati descritti casi molto rari di epatite cronica attiva reversibile. A dosi subtossiche, possono comparire segni di intossicazione entro 3 settimane di trattamento. Il paracetamolo, pertanto, non deve essere somministrato per un lungo periodo di tempo o a dosi elevate. Ulteriori indagini non hanno mostrato alcuna evidenza di alcun rischio genotossico rilevante del paracetamolo nell’intervallo delle somministrazioni terapeutiche, cioè non tossiche. Studi a lungo termine su ratti e topi non hanno evidenziato effetti tumorigenici a dosi non epatotossiche di paracetamolo. Il paracetamolo a dosi epatotossiche ha mostrato potenziale genotossico e cancerogeno (tumori del fegato e della vescica) nei ratti e nei topi. Si ritiene tuttavia che questa attività genotossica e cancerogena sia correlata a cambiamenti nel metabolismo del paracetamolo ad alte dosi e non rappresenti un rischio per l’uso clinico. Studi di tossicità cronica sugli animali mostrano che, a dosi elevate, il paracetamolo provoca atrofia testicolare e inibisce la spermatogenesi; l'importanza di questo fatto riguardo al suo utilizzo nell'uomo non è nota. Metocarbamolo: La tossicità acuta del metocarbamolo è relativamente bassa. Nei test sugli animali sono stati osservati i seguenti segni di intossicazione: atassia, catalessi, crampi e coma. Gli effetti negli studi di tossicità cronica sugli animali sono stati osservati solo a esposizioni considerate sufficientemente superiori all'esposizione umana massima, indicando scarsa rilevanza per l'uso clinico. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva degli animali. Non esiston

11 studi sugli animali a lungo termine per valutare l’effetto del metocarbamolo sulla mutagenesi. Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno del metocarbamolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Acido stearico Amido di mais pregelatinizzato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Silice colloidale anidra Povidone K-30 Glicerolo distearato di tipo I Sodio amido glicolato tipo A Talco

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

20, 30 o 50 compresse in un blister di PVC-alluminio.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazione

Nessun requisito particolare per lo smaltimento. Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con le normative locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bruno Farmaceutici S.p.A. Via delle Ande, 15 00144 Roma

8. Numero di autorizzazione all’immissione in commercio

050875018 - "380 MG/300 MG COMPRESSE" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC-AL 050875020 - "380 MG/300 MG COMPRESSE" 50 COMPRESSE IN BLISTER PVC-A

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 22 marzo 2024

10. Data di revisione del testo