DOVPRELA

1. Denominazione del medicinale

Dovprela 200 mg compressa

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 200 mg di pretomanid. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa contiene 294 mg di lattosio (come monoidrato) e 5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compressa ovale di colore da bianco a biancastro, con la scritta M impressa su un lato e P200 sull’altro lato. Dimensioni della compressa: 18 × 9 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dovprela è indicato in combinazione con bedaquilina, linezolid e moxifloxacina per il trattamento di − adulti affetti da tubercolosi (TB) polmonare causata da Mycobacterium tuberculosis resistente alla rifampicina, con o senza resistenza all’isoniazide. Dovprela è indicato in combinazione con bedaquilina e linezolid per il trattamento di − adulti con TB polmonare da M. tuberculosis resistente alla rifampicina e a un fluorochinolone, con o senza resistenza all’isoniazide (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1). Prestare attenzione alle linee guida ufficiali sull’uso corretto degli antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con pretomanid deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nella terapia della TB da M. tuberculosis farmacoresistente. Pretomanid deve essere somministrato come terapia sotto sorveglianza diretta (directly observed therapy, DOT) o secondo la prassi locale.

Posologia La posologia raccomandata è di 200 mg (una compressa) di pretomanid una volta al giorno, per 26 settimane. Pretomanid deve essere somministrato soltanto in combinazione con bedaquilina (400 mg una volta al giorno per 2 settimane, seguiti da 200 mg 3 volte a settimana [con un intervallo di almeno 48 ore tra le dosi] per via orale, per un totale di 26 settimane) e linezolid (600 mg al giorno per via orale per un massimo di 26 settimane), con o senza moxifloxacina (400 mg una volta al giorno per 26 settimane). Vedere inoltre di seguito per la durata del trattamento. In caso di tubercolosi polmonare confermata resistente alla rifampicina e a un fluorochinolone, con o senza resistenza all’isoniazide, pretomanid deve essere associato a bedaquilina e linezolid, mentre la moxifloxacina deve essere omessa. Per ulteriori informazioni sull’uso di questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina, linezolid e moxifloxacina. Inoltre, vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulle modifiche della dose di linezolid effettuate nello studio clinico ZeNix, e paragrafo 5.1 per i dettagli sullo studio. Interruzione del regime di trattamento con pretomanid-bedaquilina-linezolid +/- moxifloxacina (vedere anche paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1) • Se la somministrazione di bedaquilina o pretomanid viene interrotta per una qualsiasi ragione, deve essere interrotto l’intero regime di combinazione. • Se la somministrazione di linezolid viene interrotta definitivamente nelle prime quattro settimane consecutive di trattamento, deve essere interrotto l’intero regime di combinazione. • Se la somministrazione di linezolid viene interrotta dopo le prime quattro settimane consecutive di trattamento, il regime terapeutico può proseguire con solo bedaquilina, pretomanid e con o senza moxifloxacina. Dosi mancate Eventuali dosi mancate di pretomanid, bedaquilina e moxifloxacina devono essere recuperate al termine del trattamento. Le dosi mancate di linezolid a causa di reazioni avverse a linezolid non devono essere recuperate al termine del trattamento. Per ulteriori informazioni su questi medicinali, consultare le informazioni sul prodotto di bedaquilina, linezolid e moxifloxacina. Durata del trattamento La durata totale del trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina è di 26 settimane. La terapia con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid può essere estesa fino a un totale di 39 settimane. Questa estensione è giustificata nei casi di mancata conversione della coltura tra il 4o e il 6o mese di trattamento e può basarsi sul giudizio clinico del medico curante (vedere paragrafo 5.1). Popolazione anziana (età ≥ 65 anni) I dati clinici sull’uso di pretomanid in pazienti anziani sono limitati. Pertanto, la sicurezza e l’efficacia di pretomanid nei pazienti anziani non sono state stabilite. Compromissione epatica La sicurezza e l’efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione epatica non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale La sicurezza e l’efficacia di pretomanid in popolazioni con compromissione renale non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4). Non ci sono dati disponibili. L’uso in pazienti con compromissione renale non è raccomandato.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di pretomanid nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Per uso orale. Pretomanid deve essere assunto con un pasto (vedere paragrafo 5.2). Le compresse vanno deglutite con acqua. Se il paziente ha difficoltà a deglutire una compressa intera, un’alternativa accettabile può essere quella di frantumare le compresse e mescolarle con acqua per la somministrazione. L’assunzione deve avvenire subito dopo la frantumazione e la mescolazione con acqua.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri nitroimidazoli o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

La sicurezza e l’efficacia di pretomanid non sono state stabilite per l’uso in combinazione con medicinali diversi da bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina come componente del regime posologico raccomandato, e pertanto pretomanid non deve essere usato come componente di altri regimi terapeutici. Epatotossicità Con il regime a base di pretomanid, bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina può manifestarsi epatotossicità. I parametri epatici di laboratorio vanno monitorati. Durante il trattamento vanno evitati l’alcol e i medicinali epatotossici (compresi gli integratori vegetali) diversi da quelli specificati nelle indicazioni (vedere paragrafo 4.1), in particolare nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sintomi e segni (quali stanchezza, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica ed epatomegalia) devono essere gestiti per l’intera durata del trattamento. I parametri di laboratorio (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina e bilirubina) devono essere monitorati all'inizio del trattamento e almeno una volta alla settimana nel primo mese di trattamento, a settimane alterne durante il secondo mese, quindi a intervalli mensili finché prosegue il trattamento, e secondo necessità. In caso di evidenza di disfunzione epatica di nuova comparsa o in peggioramento, va effettuato un test per l’epatite virale e la somministrazione di altri medicinali epatotossici va interrotta. L’intero regime di trattamento deve essere interrotto se: • gli aumenti delle aminotransferasi sono accompagnati da un aumento della bilirubina totale superiore a 2 volte il limite normale superiore. • gli aumenti delle aminotransferasi sono superiori a 8 volte il limite normale superiore. • gli aumenti delle aminotransferasi sono superiori a 5 volte il limite normale superiore e persistono per più di 2 settimane. Il trattamento può essere ripreso sotto stretta sorveglianza quando gli enzimi epatici e i sintomi clinici si sono normalizzati. Modifica/interruzione a causa di reazioni avverse a linezolid Durante la terapia può essere necessario modificare o interrompere la somministrazione di linezolid per la gestione dei suoi noti effetti tossici. Le raccomandazioni riportate in basso rispecchiano le procedure utilizzate nello studio ZeNix (paragrafo 5.1).

Mielosoppressione L’emocromo deve essere monitorato almeno all’inizio del trattamento, a due settimane e successivamente a intervalli mensili nei pazienti che ricevono linezolid come componente del regime di combinazione. I parametri ematologici variano da una misurazione all’altra e le riduzioni dei valori devono essere valutate nel contesto delle condizioni mediche generali del paziente. Quando è probabile che linezolid ha portato a una riduzione dell’emocromo, possono essere prese in considerazione le indicazioni riportate in basso. Valutare l’opportunità di sospendere o ridurre la dose di linezolid a 300 mg nelle seguenti situazioni. • Anemia - se l’emoglobina scende sotto 80 g/L o più del 25% sotto l’inizio del trattamento. • Leucopenia - se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) scende sotto 0,75 × 109 /L o significativamente sotto il basale. Confermare con un secondo test prima di prendere ulteriori decisioni, poiché l’ANC può presentare una variabilità diurna o di altro tipo. • Trombocitopenia - se le piastrine scendono sotto 50 × 109 /L o significativamente sotto il basale. Confermare preferibilmente con un secondo test prima di prendere ulteriori decisioni. Quando si osserva un miglioramento della mielosoppressione, valutare l’opportunità di riprendere linezolid alla dose iniziale o a metà della dose iniziale. Neuropatia periferica e neuropatia ottica La neuropatia periferica associata a linezolid è in genere reversibile o migliora con l’interruzione, la riduzione della dose o la sospensione della somministrazione di linezolid. Quando si osserva un miglioramento della neuropatia periferica, valutare l’opportunità di riprendere linezolid a 300 mg (metà della dose iniziale). Negli studi clinici (paragrafo 5.1), l’incidenza di interruzione/riduzione/sospensione di linezolid a causa di neuropatia periferica è aumentata costantemente da circa 2 mesi di terapia fino al completamento della stessa. Monitorare i sintomi visivi in tutti i pazienti che ricevono il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina. Se un paziente manifesta sintomi di disturbi visivi, interrompere la somministrazione di linezolid e sottoporre tempestivamente il paziente a una visita oculistica per la valutazione dei segni di neuropatia ottica. Acidosi lattica L’acidosi lattica è una nota reazione avversa di linezolid. I pazienti che manifestano nausea o vomito ricorrente devono essere immediatamente sottoposti a visita medica, comprendente la misurazione di livelli di bicarbonato e acido lattico; va inoltre presa in considerazione l’interruzione di linezolid. Linezolid può essere ripreso a dosi inferiori con uno stretto monitoraggio dopo la risoluzione dei segni e sintomi di acidosi lattica. Prolungamento QT Il prolungamento QT è stato segnalato con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina. Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina e della moxifloxacina. In combinazione con pretomanid, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l’effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato. Va effettuato un ECG prima dell’inizio del trattamento e almeno a intervalli mensili durante il trattamento con il regime di combinazione con pretomanid, bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina. I valori sierici di potassio, calcio e magnesio vanno determinati al basale e corretti in caso di anomalie. In presenza di prolungamento QT vanno monitorati gli elettroliti. I fattori seguenti possono aumentare il rischio di prolungamento QT: • anamnesi di torsione di punta, • anamnesi personale o famigliare di sindrome congenita del QT lungo, • ipotiroidismo in anamnesi o in atto, • bradiaritmia in atto, • insufficienza cardiaca o nota cardiopatia strutturale,

6 • intervallo QT corretto secondo il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 ms (confermato tramite ripetizione dell’elettrocardiogramma) o • livelli sierici di calcio, magnesio o potassio inferiori al limite normale inferiore. L’intero regime a base di pretomanid, bedaquilina, linezolid e con o senza moxifloxacina deve essere interrotto se il paziente manifesta aritmia ventricolare clinicamente significativa o un intervallo QTcF superiore a 500 ms (confermato tramite ripetizione dell’ECG). In caso di sincope, effettuare un ECG per rilevare il prolungamento QT. Il rischio di prolungamento QT per il regime di combinazione non è stato stabilito a esposizioni superiori ai livelli terapeutici. Il rischio può aumentare in caso di elevata esposizione sistemica a pretomanid (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Eccipienti Dovprela contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Dovprela contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetti di altri medicinali su pretomanid Induttori di CYP3A4 Pretomanid è in parte metabolizzato da CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizione a pretomanid può essere ridotta durante la co-somministrazione con induttori di CYP3A4. In studi d’interazione condotti con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di rifampicina o efavirenz, l’AUC0-24h di pretomanid è stata ridotta, rispettivamente, del 66% o 35%. A causa della possibile riduzione dell’effetto terapeutico di pretomanid a seguito della riduzione dell’esposizione sistemica, va evitata la co-somministrazione di pretomanid con induttori moderati o potenti di CYP3A4 (ad es. efavirenz, etravirina, rifamicine incluse rifampicina, rifapentina e rifabutina, carbamazepina, fenitoina, iperico (Hypericum perforatum)) per via sistemica (vedere paragrafo 4.4). In uno studio d’interazione condotto con dosi multiple di pretomanid e dosi multiple di lopinavir potenziato con ritonavir, l’AUC0-24h di pretomanid è stata ridotta del 17%. Effetti di pretomanid su altri medicinali Effetti sui substrati di CYP2C8, 2C9 e 2C19 Studi in vitro mostrano che pretomanid è un induttore del CYP2C8, mentre i risultati degli studi riguardanti la potenziale capacità di pretomanid di indurre CYP2C9 e 2C19 non sono conclusivi. L’induzione in vivo non può essere esclusa, dal momento che non sono stati condotti studi clinici. Se pretomanid viene somministrato in concomitanza a substrati di CYP2C8, 2C9 e 2C19, come ad es. paclitaxel, warfarin, mefenitoina, il medico prescrittore e i relativi pazienti devono prestare attenzione alla potenziale riduzione di efficacia di tali substrati. Effetti sui substrati di OAT3, OATP1B3, P-gp e BCRP Pretomanid è un inibitore del trasportatore OAT3 in vitro, il che può determinare clinicamente un aumento delle concentrazioni dei medicinali substrati di OAT3 e un aumento del rischio di reazioni avverse di questi medicinali. Se pretomanid è co-somministrato con medicinali substrati di OAT3 (ad es., metotrexate, benzilpenicillina, indometacina, ciprofloxacina), vanno monitorate le reazioni avverse dei substrati di OAT3 e prese in considerazione riduzioni della posologia dei medicinali substrati di OAT3, se necessario (vedere paragrafo 4.4).

Studi in vitro indicano che pretomanid è un inibitore di BCRP, OATP1B3 e P-gp. Non sono stati condotti studi clinici volti a indagare queste interazioni. Pertanto, non si può escludere che la somministrazione concomitante di pretomanid con substrati sensibili di OATP1B3 (per es., valsartan, statine), di BCRP (per es., rosuvastatina, prazosina, gliburide, sulfasalazina) e di P-gp (per es., digossina, dabigatran etexilato, verapamil) possa aumentare l’esposizione a tali substrati. Se pretomanid viene somministrato in concomitanza a substrati di OATP1B3, BCRP o P-gp, si deve procedere al monitoraggio di eventuali reazioni avverse da farmaco relative al medicinale cosomministrato.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di pretomanid in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embriofetale (vedere paragrafo 5.3). Pretomanid deve essere usato durante la gravidanza soltanto se si ritiene che il beneficio per la paziente superi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Non è noto se pretomanid/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di pretomanid nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con pretomanid tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo sugli effetti di pretomanid sulla fertilità. La somministrazione orale di pretomanid ha ridotto notevolmente la fertilità nei ratti maschi (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Pretomanid può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In alcuni pazienti che assumevano pretomanid è stato segnalato capogiro e alcuni pazienti hanno manifestato disturbi visivi. Questo va tenuto in considerazione quando si valuta la capacità di un paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse (adverse drug reactions, ADR) più frequenti durante il trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid sono state nausea, vomito e aumento delle transaminasi. I pazienti hanno manifestato neuropatia periferica e anemia, che sono note reazioni avverse a linezolid. Nausea, vomito e aumento delle transaminasi sono possibili reazioni avverse a tutti e tre i medicinali del regime terapeutico. Le ADR più frequenti durante il trattamento con pretomanid in combinazione con bedaquilina, linezolid e moxifloxacina sono state transaminasi aumentate e prolungamento dell’intervallo QTc. Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bedaquilina, linezolid e moxifloxacina per ulteriori informazioni sulle reazioni avverse causate da questi medicinali. Tabella delle reazioni avverse a pretomanid La tabella seguente mostra le ADR, in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza, che sono considerate almeno possibilmente correlate ai regimi di trattamento BPaL e BPaL

8 (Bedaquilina, Pretomanid, Linezolid e Moxifloxacina) e sono state osservate in occasione delle seguenti sperimentazioni cliniche: • Nix-TB: 109 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (1 200 mg al giorno) per 26 settimane • ZeNix: 45 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (1 200 mg al giorno) per 26 settimane e 45 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid (600 mg al giorno) • TB-PRACTECAL: 273 pazienti trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina, linezolid (600 mg) con o senza moxifloxacina (400 mg) per 24 settimane (N=151 pazienti nel braccio BPaLM + N=122 pazienti nel braccio BPaL) L’elenco delle ADR riportato di seguito riflette in parte il profilo di sicurezza dei regimi dello studio in quanto è difficile separare la causalità relativa a un farmaco da quella relativa ad altri farmaci. È stata inclusa una popolazione complessiva di 472 pazienti sottoposti a regime BPaL con o senza moxifloxacina. Le ADR attribuite a linezolid sono contrassegnate con ∆. Le ADR attribuite a moxifloxacina sono contrassegnate con §. Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco derivate da studi clinici Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Infezioni ed infestazioni Candidiasi vulvovaginale§, candidiasi orale* Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia* ∆, anemia* ∆, linfopenia ∆ Neutropenia* ∆, eosinofilia, trombocitopenia* ∆ Pancitopenia ∆ Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iponatremia Δ, ipernatremia Δ, ipocalcemia, ipoalbuminemia Δ, iperkaliemia § Δ, ipokaliemia Δ, appetito ridotto, iperglicemia § Δ, ipoglicemia, acidosi lattica* ∆, ipomagnesiemia Disidratazione, ipovolemia Disturbi psichiatrici Depressione, insonnia Ansia Patologie del sistema nervoso Cefalea, neuropatia periferica* ∆ Disgeusia, capogiro, tremore § Patologie dell'occhio Disturbi visivi* Malattia del cristallino, prurito oculare, gonfiore oculare, papilledema, presbiopia, irritazione oculare, dolore oculare*, neuropatia ottica*∆, cataratta Patologie dell'orecchio e del labirinto Sordità* Patologie cardiache Palpitazioni Bradicardia sinusale, tachicardia sinusale Patologie vascolari Ipertensione* Ipotension

Classificazione per sistemi e organi Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Emottisi, epistassi Tosse* Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Gastrite*, diarrea, stipsi, pancreatite, dolore addominale*, dispepsia Malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale, glossodinia, ematemesi, eruttazione Patologie epatobiliari Aumento delle transaminasi* Iperbilirubinemia Epatomegalia, ittero Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea* Acne*, cute secca, prurito*, orticaria Alopecia, dermatite allergica, eritema, iperpigmentazione cutanea, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletric o* Spasmi muscolari* Poliartrite* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore toracico*, stanchezza* Esami diagnostici QT dell’elettrocardiog ramma prolungato Aumento della gammaglutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento della lipasi*, aumento dell’amilasi*, aumento della creatinina nel sangue § Δ, clearance renale della creatinina ridotta Creatinfosfochinasi ematica aumentata, presenza di albumina nelle urine, aumento della creatina fosfochinasi MB nel sangue, aumento dell'acido urico nel sangue, *I termini selezionati sono sintetizzati come descritto di seguito: leucopenia (leucopenia, conta leucocitaria diminuita); linfopenia (linfopenia, conta linfocitaria diminuita); neuropatia periferica (sensazione di bruciore, ipoestesia, iporeflessia, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia); gastrite (gastrite, gastrite cronica); acne (acne, dermatite acneiforme); dolore muscoloscheletrico (artralgia, mal di schiena, costocondrite, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, strappo muscolare); aumento delle transaminasi (aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST), epatopatia indotta da farmaci, aumento degli enzimi epatici, anomalie della funzionalità epatica, aumento dei parametri di funzionalità epatica, aumento delle transaminasi); eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea vescicolare, esantema pustoloso, eruzione cutanea nodulare); prurito (prurito, prurito generalizzato, eruzione cutanea pruriginosa); dolore addominale (dolore addominale, dolore all’addome inferiore, dolore all’addome superiore, fastidio addominale); disturbi visivi (visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva, disturbi visivi); aumento dell’amilasi (aumento dell’amilasi, iperamilasemia); aumento della lipasi (iperlipasemia, aumento della lipasi); neuropatia ottica (neuropatia ottica, neurite ottica); pancreatite (pancreatite, pancreatite emorragica); anemia (anemia, riduzione dell’emoglobina); trombocitopenia (trombocitopenia, riduzione della conta piastrinica); neutropenia (neutropenia, riduzione della conta dei neutrofili); iperbilirubinemia (iperbilirubinemia, aumento della bilirubina nel sangue); acidosi lattica (acidosi lattica, acidosi, acido lattico ematico aumentato, lattato ematico aumentato); spasmi muscolari (spasmi muscolari, rigidità muscoloscheletrica); stanchezza (stanchezza, astenia, malessere); candidiasi orale (candidiasi orale, infezione fungina orale, cheilite angolare); eritema (eritema, eritema palmare); poliartrite (poliartrite, artropatia); dolore toracico (dolore toracico, angina pectoris); pancreatite (pancreatite, pancreatit

10 emorragica); dolore oculare (dolore oculare, dolore periorbitale); tumefazione periferica (edema periferico, tumefazione periferica); sordità (sordità, sordità unilaterale, sordità conduttiva); cute secca (cute secca, xerosi); dermatite allergica (dermatite allergica, dermatite); iperglicemia (iperglicemia, glucosio ematico aumentato); tosse (tosse, tosse produttiva); ipertensione (ipertensione, pressione arteriosa aumentata). ∆: ADR attribuite a linezolid §: ADR attribuite a moxifloxacina Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento delle transaminasi Nello studio Nix-TB, nel quale 109 pazienti sono stati trattati con pretomanid in combinazione con bedaquilina e linezolid, combinati con i pazienti dello studio ZeNix trattati nell’ambito dei bracci a cui è stato somministrato linezolid per 26 settimane, il 19% dei pazienti ha manifestato l’ADR aumento delle transaminasi (molto comune). Tranne un paziente che è deceduto a causa di polmonite e sepsi, tutti i pazienti che hanno manifestato un aumento delle transaminasi hanno potuto proseguire o riprendere la terapia dopo un’interruzione, e completare l’intero ciclo di trattamento. Nello studio clinico TB-PRACTECAL, in cui la moxifloxacina è stata somministrata insieme al regime BPaL, sono state riportate ADR di transaminasi aumentate in 58 pazienti (38,4%) nel braccio BPaLM, dove un paziente poteva riportare più di un PT, successivamente raggruppati nella categoria delle transaminasi aumentate. La maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2; 6 pazienti hanno riportato una gravità di grado 3. L’esito è stata la risoluzione in 5 pazienti, mentre in un paziente l’esito non era noto. Prolungamento dell'intervallo QT all'ECG Il prolungamento QT è una nota reazione avversa della bedaquilina. In combinazione con pretomanid con o senza moxifloxacina, sembra che la bedaquilina induca un prolungamento QT maggiore rispetto alla somministrazione di sola bedaquilina. Tuttavia, l’effetto di pretomanid non è stato completamente caratterizzato. Nello studio Nix-TB, 6 pazienti (5,5%, comune) hanno manifestato eventi avversi emergenti dal trattamento (treatment-emergent adverse event, TEAE) transitori di prolungamento QT all’elettrocardiogramma. In tutto lo studio Nix-TB, non è stato segnalato alcun paziente con un QTcF emergente dal trattamento superiore a 480 ms. È stato segnalato un paziente con una variazione del QTcF dal basale superiore a 60 ms. Nello studio ZeNix, non è stato osservato alcun caso di prolungamento QT all’elettrocardiogramma nei pazienti del braccio di trattamento per 26 settimane. Nello studio TB-PRACTECAL, 46 pazienti (30,5%) hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QT correlato ai farmaci in studio, tra i quali solo 1 paziente ha manifestato un prolungamento del QT di grado 3, che si è risolto. Mielosoppressione La mielosoppressione è una nota reazione avversa di linezolid. Nello studio Nix-TB, il 37% dei pazienti (molto comune) ha manifestato anemia come l'ADR più comune della citopenia emopoietica attribuita a linezolid. La maggior parte delle citopenie è iniziata dopo 2 settimane di trattamento. Complessivamente, tre pazienti hanno manifestato una citopenia considerata grave: neutropenia in 1 paziente e anemia in 2 pazienti. Tutti e 3 gli eventi avversi gravi hanno determinato l'interruzione di linezolid o l'interruzione di pretomanid, bedaquilina e linezolid, e tutti si sono risolti. Nello studio ZeNix, è stata osservata un’incidenza più elevata di eventi di mielosoppressione, 28,9% rispetto a 13,3%, per il gruppo di trattamento per 26 settimane con linezolid 1.200 mg rispetto a quello con 600 mg. La maggior parte dei TEAE di mielosoppressione presentava una gravità di grado 1 o di grado 2. Nel complesso, la maggior parte dei primi TEAE di mielosoppressione si è manifestata entro le prime 9 settimane di trattamento, ad eccezione del gruppo di trattamento con 1.200 mg per 26 settimane, nel quale circa la metà degli eventi si è verificata dopo la Settimana 9. Nei dati degli studi combinati, 2 pazienti hanno riportato eventi gravi di anemia con linezolid 1.200 mg e nessun evento è stato riportato nel gruppo di trattamento con 600 mg.

Nello studio clinico TB-PRACTECAL, 52 pazienti hanno manifestato reazioni avverse di mielosoppressione nel braccio BPaLM, di cui 27 pazienti (18%) hanno manifestato leucopenia, 26 pazienti (17,2%) hanno manifestato neutropenia e 21 pazienti (14%) hanno manifestato anemia; un paziente poteva riportare più di un PT. In 6 pazienti è stata osservata una gravità di grado 3 o superiore e l’esito è stata la risoluzione in 4 pazienti; in 2 pazienti l’esito non era noto. Neuropatia periferica La neuropatia periferica è un'ADR nota di linezolid. Nello studio Nix-TB, l'81% dei pazienti (molto comune) ha manifestato neuropatia periferica. Nello studio ZeNix, 17 (37,8%) pazienti hanno riportato un evento emergente dal trattamento di neuropatia periferica nel gruppo di trattamento con 1.200 mg per 26 settimane; uno di questi eventi ha portato alla sospensione del trattamento. Nel gruppo di trattamento con 600 mg per 26 settimane, un numero inferiore di pazienti ha riportato neuropatia periferica, 11 (24,4%), e nessuno ha richiesto l’interruzione del trattamento con linezolid o la sospensione del trattamento. La maggior parte delle reazioni avverse era di grado 1 e si è manifestata dopo 8 settimane. Quando pretomanid nel regime BPaL è stato somministrato insieme alla moxifloxacina nello studio clinico TB-PRACTECAL nel braccio BPaLM, 13 pazienti (8,6%) hanno riportato PT raggruppati in “neuropatia periferica”, la maggior parte degli eventi era di grado 1 o 2 e tutti gli eventi si sono risolti. Neuropatia ottica La neuropatia ottica è una nota reazione avversa di linezolid. Due pazienti (2%, comune) dello studio Nix-TB hanno manifestato neuropatia ottica, entrambi dopo 16 settimane di trattamento. Entrambi i casi erano gravi, sono stati confermati come neuropatia/neurite ottica all'esame della retina e hanno determinato la sospensione di linezolid; entrambe le reazioni avverse si sono risolte. Nel complesso, nello studio ZeNix, 4 (2,2%) pazienti hanno riportato un evento emergente dal trattamento di neuropatia ottica. Tutti e 4 i pazienti erano nel gruppo di trattamento con linezolid 1.200 mg per 26 settimane (8,9%). La gravità massima era di grado 1 (lieve) per 1 paziente, di grado 2 (moderata) per 2 pazienti e di grado 3 (grave) per 1 paziente. In tutti i pazienti il trattamento con linezolid è stato interrotto definitivamente, tranne che in 1 paziente che aveva già completato il trattamento al momento dell’insorgenza dell’evento. L’insorgenza dell’evento si è manifestata dopo 3 mesi di trattamento e tutti i casi si sono risolti. Non sono stati riportati eventi di neuropatia ottica quando linezolid è stato somministrato alla dose di 600 mg nello studio ZeNix. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Non vi è alcuna esperienza con il sovradosaggio acuto di pretomanid. In caso di sovradosaggio deliberato o accidentale vanno adottate misure generali per il supporto delle funzioni vitali di base, comprendenti il monitoraggio dei segni vitali e l'ECG.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antimicobatterici, farmaci per il trattamento della tubercolosi, codice ATC: J04AK08.

Meccanismo d'azione Si ritiene che il meccanismo d’azione di pretomanid comprenda l’inibizione della sintesi dei lipidi della parete cellulare in condizioni aerobiche e la generazione di specie reattive dell’azoto in condizioni anaerobiche. L’attivazione riduttiva di pretomanid da parte di una nitroreduttasi deazaflavina micobatterica (F420)-dipendente è necessaria per la sua attività in condizioni sia aerobiche che anaerobiche (vedere anche Meccanismo di resistenza, in basso). Resistenza L’attivazione di pretomanid, che avviene all’interno della cellula batterica, è dipendente da enzimi codificati da 5 geni: una nitroreduttasi co-fattore F420-dipendente denominata Ddn; una glucosio-6fosfato deidrogenasi denominata Fgd1; e gli enzimi della biosintesi di F420 (FbiA, FbiB e FbiC). Mutazioni dei 5 geni che codificano questi enzimi (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) sono state associate a livelli elevati di resistenza a pretomanid in vitro. Non tutti gli isolati con aumento delle minime concentrazioni inibenti (MIC) presentano mutazioni di questi geni, il che suggerisce l’esistenza di almeno un altro meccanismo di resistenza. Pretomanid non presenta resistenza crociata con nessuno dei farmaci antitubercolari di uso comune, con l’eccezione di delamanid, per il quale una resistenza crociata è stata dimostrata in vitro. Verosimilmente, ciò è dovuto alla via di attivazione comune di pretomanid e delamanid, vedere sopra. Finora, negli studi sponsorizzati da TB Alliance è stato osservato un unico caso di resistenza acquisita a pretomanid. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per pretomanid e sono elencati al seguente indirizzo: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitoryconcentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Efficacia e sicurezza clinica Studio Nix-TB Pretomanid è stato valutato in uno studio multicentrico, in aperto, condotto su pazienti con − TB polmonare da M. tuberculosis resistente a isoniazide, rifampicina, un fluorochinolone e un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea (TB a estesa farmacoresistenza (XDR-TB), definizione dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) precedente al 2021), − o pazienti con TB polmonare da M. tuberculosis resistente a isoniazide e rifampicina, che erano intolleranti al trattamento o non responsivi alla terapia standard (TI/NR MDR-TB). I pazienti hanno ricevuto il regime indicato con pretomanid-bedaquilina-linezolid per 6 mesi (prolungabile a 9 mesi) con 24 mesi di follow-up; la dose iniziale di linezolid è stata di 600 mg due volte al giorno o 1.200 mg una volta al giorno. Durante lo studio è stato trattato un totale di 109 pazienti. L’endpoint primario di efficacia per lo studio è stato il fallimento del trattamento, definito come l’incidenza di fallimento batteriologico, recidiva batteriologica (conversione delle colture alla positività dopo il completamento della terapia con lo stesso ceppo di Mycobacterium tuberculosis, dopo la conversione alla negatività durante la terapia), o fallimento clinico durante il follow-up fino a 6 mesi dopo il termine del trattamento. I pazienti considerati fallimenti del trattamento sono stati classificati come esito sfavorevole. L’età media dei pazienti era di 35,6 anni, il 48% era di sesso femminile e il 52% di sesso maschile. La durata media dalla diagnosi iniziale di TB era di 24 mesi. Il 47%/38% dei pazienti presentava cavit

13 monolaterali/bilaterali e il 51% dei pazienti era HIV positivo (con una conta media di cellule CD4 di 396 cellule/µL). L’esito dell’analisi primaria di efficacia è riportato nella tabella in basso. Tabella 2: Analisi primaria di efficacia per Nix-TB Totale XDR TI/NR MDR N 109 71 (65%) 38 (35%) Non valutabili 2 1 1 Totale valutabili 107 70 37 Favorevole 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%) Sfavorevole 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%) XDR (definizione dell’OMS precedente al 2021): estesa farmacoresistenza (resistenza a isoniazide, rifampicina, un fluorochinolone e un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea) TI/NR MDR: multifarmacoresistente intollerante al trattamento o non responsiva (resistenza a isoniazide e rifampicina con intolleranza al trattamento o mancata risposta alla terapia standard) Gli esiti sono stati simili nei pazienti HIV negativi e HIV positivi. Dei 9 esiti sfavorevoli, 6 erano decessi durante il trattamento. Altri due pazienti hanno presentato recidiva nel follow-up dopo il termine del trattamento e uno di questi pazienti è successivamente deceduto. Studio ZeNix Pretomanid è stato valutato in uno studio randomizzato di fase 3, parzialmente in cieco, volto a valutare la sicurezza e l’efficacia di varie dosi e durate del trattamento con linezolid in combinazione con bedaquilina e pretomanid (BPaL) in pazienti con − TB polmonare da M. tuberculosis resistente a isoniazide, rifampicina, un fluorochinolone e un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea (TB a estesa farmacoresistenza (XDR-TB), definizione dell’OMS precedente al 2021), − o TB polmonare da M. tuberculosis resistente a rifampicina e ad un fluorochinolone o un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea (pre-XDR-TB, definizione dell’OMS precedente al 2021), − o TB polmonare da M. tuberculosis resistente ad entrambi isoniazide e rifampicina che erano intolleranti al trattamento o non responsivi alla terapia standard (TI/NR MDR-TB). In totale, 181 pazienti sono stati randomizzati in uno dei 4 bracci di trattamento, di cui due bracci di 45 soggetti ciascuno hanno ricevuto 1.200 mg o 600 mg di linezolid nel regime BPaL per 26 settimane e due bracci di 46 e 45 pazienti hanno ricevuto rispettivamente 1.200 mg o 600 mg di linezolid in regime BPaL per 9 settimane. L’età media dei pazienti era di 37,1 anni e il 67,4% era di sesso maschile. La maggior parte dei partecipanti era di etnia caucasica (63,5%) e la percentuale restante era di etnia nera (36,5%). La maggior parte dei partecipanti presentava una diagnosi di TB in corso (un fattore di stratificazione) di TB polmonare da M. tuberculosis resistente a rifampicina e ad un fluorochinolone o un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea (47,0%) o TB polmonare da M. tuberculosis resistente a isoniazide, rifampicina, un fluorochinolone e un farmaco antibatterico iniettabile di seconda linea (41,4%) e la percentuale restante era costituita da partecipanti con TB polmonare da M. tuberculosis resistente a isoniazide e rifampicina che erano intolleranti al trattamento o non responsivi alla terapia standard (rispettivamente 5,0% e 6,6%). L’endpoint primario di efficacia era l’incidenza di fallimento del trattamento (esito sfavorevole), definito come fallimento batteriologico o recidiva batteriologica o fallimento clinico a 6 mesi (26 settimane) dopo la fine della terapia. I partecipanti sono stati classificati in base allo stato favorevole, sfavorevole o non valutabile a 6 mesi (26 settimane) dopo il termine del trattamento. L’esito dell’analisi primaria di efficacia è riportato nella tabella in basso.

Tabella 3: Analisi primaria di efficacia per ZeNix Linezolid 1.200 mg 26 settimane (N = 45) n (%) Linezolid 1.200 mg 9 settimane (N = 46) n (%) Linezolid 600 mg 26 settimane (N = 45) n (%) Linezolid 600 mg 9 settimane (N = 45) n (%) Totale (N = 181) n (%) Non valutabili 1 1 0 1 3 Totale valutabili 44 45 45 44 178 Favorevole 41 (93,2%) 40 (88,9%) 41 (91,1%) 37 (84,1%) 159 (89,3%) Sfavorevole 3 (6,8%) 5 (11,1%) 4 (8,9%) 7 (15,9%) 19 (10,7%) IC al 95% per favorevole Da 81,3% a 98,6% Da 75,9% a 96,3% Da 78,8% a 97,5% Da 69,9% a 93,4% Da 83,8% a 93,4% IC = intervallo di confidenza; N = numero totale di partecipanti nella pertinente popolazione di analisi; n = numero di partecipanti in ciascuna categoria. Stato favorevole e sfavorevole come definito nel piano di analisi statistica per la popolazione intent-to-treat modificata. Studio TB-PRACTECAL Pretomanid è stato valutato in uno studio clinico di non inferiorità, di fase 2-3, in aperto, multicentrico, randomizzato e controllato, su pazienti affetti da tubercolosi resistente alla rifampicina. L’età dei pazienti arruolati nello studio variava dai 15 ai 72 anni. Il 40,4% dei pazienti totali era di sesso femminile. Il 28% del totale dei pazienti aveva una diagnosi di HIV. Un braccio di trattamento BPaLM è stato confrontato con un braccio sottoposto al trattamento standard dell’OMS. I partecipanti al gruppo sottoposto a cure standard hanno ricevuto trattamenti accettati a livello locale, aggiornati secondo le linee guida dell’OMS. Inizialmente, i regimi terapeutici standard includevano sia regimi di durata più breve e standardizzati (da 36 a 44 settimane), sia regimi di durata superiore e personalizzati (da 72 a 80 settimane). Dal 2017 al 2019, questi regimi includevano generalmente un agente iniettabile di seconda linea; inoltre, i criteri per l’inclusione della bedaquilina erano rigorosi. Dal 2019, i partecipanti hanno ricevuto formati completamente orali di questi regimi, la maggior parte dei quali includeva la bedaquilina. L’esito primario di efficacia era uno stato sfavorevole (un insieme di morte, insuccesso di trattamento, interruzione del trattamento, perdita al follow-up o recidiva della tubercolosi) a 72 settimane dalla randomizzazione. Nella popolazione intention-to-treat-excludes-switches modificata, 56 dei 137 pazienti nel gruppo sottoposto a cure standard (40,9%) e 16 dei 138 pazienti nel gruppo BPaLM (11,7%) presentavano uno stato sfavorevole. Gli esiti di efficacia secondari, ovvero il rischio di un evento composito sfavorevole a 24 e 108 settimane, erano ampiamente coerenti con quelli dell’esito primario. I limiti dello studio clinico includono il disegno in aperto, l’assenza di di follow-up dopo l’interruzione del trattamento e l’interruzione precoce per motivi di efficacia dopo un’analisi ad interim non pianificata. Nella tabella 4 sono presentati i risultati degli esiti primari nei pazienti randomizzati a BPaLM o SoC durante la fase 2 o la fase 3 dello studio clinico. Tabella 4: Risultati degli esiti primari in TB-PRACTECAL Popolazione mITT-escludes-switches* Standard di cura (n=137) n (%) BPaLM (n=138) n (%) Esito sfavorevole assente 81 (59,1%) 121 (87,7%) Con esito sfavorevole 56 (40,9%) 16 (11,6%)

Popolazione mITT-escludes-switches* Standard di cura (n=137) n (%) BPaLM (n=138) n (%) Non valutabile 0 (0%) 1 (0,7%) Motivi dell’esito sfavorevole Decessi 5 (3,7%) 0 (0%) Interruzioni anticipate 50 (36,5%) 11 (8,0%) Perdita al follow-up a 72 settimane 1 (0,7%) 4 (2,9%) Recidiva 0 (0%) 1 (0,7%) * Popolazione mITT-excludes-switches: popolazione intent-to-treat modificata escludendo i pazienti nel braccio di cura standard che sono passati al braccio Practecal-1 (BPaLM) dopo il 18 marzo 2021, quando l’arruolamento nello studio è stato interrotto. È stata utilizzata come popolazione primaria per la segnalazione degli esiti mITT. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con pretomanid in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della tubercolosi multifarmacoresistente (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di pretomanid sono simili nei pazienti adulti sani e nei pazienti adulti con infezione da tubercolosi. Assorbimento La biodisponibilità assoluta di pretomanid non è stata stabilita. Due studi di equilibrio di massa hanno evidenziato che la biodisponibilità assoluta è superiore al 53% e 64%. I valori mediani di tmax sono compresi tra 4 e 5 ore. La somministrazione di 200 mg di pretomanid con un pasto ad elevato contenuto lipidico e altamente calorico ha aumentato la Cmax media del 76% e l’AUC0-inf media dell'88% rispetto alla somministrazione a digiuno. Distribuzione Il legame di pretomanid alle proteine plasmatiche umane è dell’86,4% e quindi la frazione non legata (fu) è del 13,6%. Il legame con l’albumina sierica umana è stato simile (82,7%), il che indica che il legame all'albumina è responsabile del legame di pretomanid alle proteine plasmatiche umane. Il volume di distribuzione apparente medio (Vd/F) dopo una dose singola di 200 mg con un pasto è stato di 97 L con un peso medio di 72 kg. Biotrasformazione Il profilo metabolico di pretomanid non è stato completamente chiarito. Pretomanid è ampiamente metabolizzato e sono stati identificati oltre 19 metaboliti prodotti attraverso diverse vie metaboliche. Nello studio di equilibrio di massa, pretomanid ha presentato un’emivita di 16 ore, mentre l’emivita della radioattività totale è stata di 18 giorni, il che indica la presenza di metaboliti a lunga vita parzialmente non identificati. In vitro, pretomanid è stato moderatamente metabolizzato da CYP3A4. Il ruolo del CYP3A4 è stato confermato da uno studio clinico d'interazione farmacologica con induttori del CYP3A4. Ne

16 metabolismo di pretomanid è anche coinvolta la nitro-riduzione in Mycobacterium tubercolosis e, potenzialmente, nella microflora gastrointestinale. Pretomanid non è un substrato del citocromo P450 (CYP) 2C9, 2C19 o 2D6 in vitro. Eliminazione Il recupero della radioattività totale dopo una singola dose di 14C-preotmanid è stato approssimativamente del 90%, con circa il 53-65% escreto nelle urine e il 26-38% nelle feci. Pretomanid, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non è un substrato o un inibitore di trasportatori, pompa di esportazione dei sali biliari (bile salt export pump, BSEP), proteina di estrusione multifarmaco e tossine (multidrug and toxin extrusion protein, MATE)1, MATE2-K, trasportatore di anioni organici (organic anion transporter, OAT)1, OAT1B1 e trasportatore di cationi organici (organic cation transporter, OCT)1. Pretomanid non è un substrato di OAT3, proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP), P-glicoproteina (P-gp), OCT2 e polipeptide trasportatore di anioni organici (organic anion-transporting polypetide, OATP)1B3. Il potenziale di inibizione di P-gp, OATP1B3, OCT2 e BCRP da parte di pretomanid non è stato studiato a concentrazioni clinicamente rilevanti. La clearance apparente (CL/F) dopo una singola dose è stata di 7,6 e 3,9 L/h, rispettivamente, a digiuno e con un pasto. L'emivita di eliminazione è stata di 17 ore. Non linearità A digiuno, la biodisponibilità è diminuita con l’aumento della dose (da 50 a 1500 mg/die), con una saturazione dell’assorbimento sopra i 1000 mg. Con un pasto, non sono state osservate variazioni significative della biodisponibilità con dosi comprese tra 50 mg e 200 mg. Popolazioni particolari Compromissione epatica La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in pazienti con compromissione epatica. Compromissione renale La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in pazienti con compromissione renale. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita nella popolazione pediatrica. Anziani I dati clinici sull’uso di pretomanid in pazienti anziani (≥65 anni) sono limitati (n=5). Etnia Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti della farmacocinetica di pretomanid tra pazienti neri e caucasici. La farmacocinetica di pretomanid non è stata stabilita in altre etnie.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In ratti a cui è stato somministrato pretomanid a dosi di 300 mg/kg/die per 13 settimane, con esposizioni 7 volte maggiori rispetto alla dose massima raccomandata nell’uomo (maximum recommended human dose, MRHD) e a dosi di 100 mg/kg/die per 26 settimane, con esposizioni 3-4 volte maggiori rispetto alla MRHD, si è manifestata cataratta. La cataratta non si è manifestata al termine della somministrazione in scimmie a cui è stato somministrato pretomanid per via orale a dosi di 450 mg/kg/die (esposizione 10,5 volte maggiore rispetto alla MRHD) per 4 settimane e a dosi di 300 mg/kg/die (esposizione 5,4 volte maggiore rispetto alla MRHD) per altre 12 settimane, ma è stata osservata in 2 scimmie su 12 nel periodo di riposo di 13 settimane dopo il trattamento. In uno studio successivo nelle scimmie, non è stata osservata cataratta dopo 13 settimane di trattamento con dosi d

17 pretomanid fino a 300 mg/kg/die per via orale (esposizione 5 volte maggiore rispetto alla MRHD) o durante il periodo di riposo di 20 settimane dopo il trattamento. Inoltre, non è stata osservata cataratta in studi di tossicità a dosi ripetute fino a 9 mesi nelle scimmie (esposizione approssimativamente 2-3 volte maggiore rispetto alla MRHD). Inoltre, in uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto sui ratti, la somministrazione di pretomanid ha comportato un aumento dell’incidenza di cataratta a dosi di 10 mg/kg/die, con conseguente esposizione a livelli equivalenti alla MRHD. La rilevanza clinica di questo risultato non è nota. In studi con dosi ripetute nel ratto, sono state osservate convulsioni a esposizioni sistemiche 4-10 volte maggiori rispetto all’esposizione clinica con la MHRD di 200 mg/die (Cmax = 3,1 µg/mL e AUC0-24 = 57 h×µg/mL). In studi con dosi ripetute nella scimmia, sono state osservate convulsioni a esposizioni 2-8 volte maggiori rispetto all’esposizione con la MHRD. In entrambe le specie, le convulsioni sono state osservate a esposizioni più basse negli studi di durata maggiore (6 mesi nel ratto e 9 mesi nella scimmia). Il meccanismo delle convulsioni negli studi non clinici condotti con pretomanid non è noto. La rilevanza clinica di questo effetto non è nota. Pretomanid può alterare la ripolarizzazione cardiaca tramite il blocco dei canali del potassio hERG e/o di altri canali ionici cardiaci, inclusi Nav1.5 e KCNQ1/minK. Una tossicità sui testicoli è stata osservata nel ratto e nel topo senza margine di esposizione rispetto alla MRHD. Nei ratti maschi trattati con pretomanid per via orale è stata osservata una riduzione della fertilità fino all’infertilità completa. Nelle scimmie a cui è stato somministrato pretomanid per via orale per 3 mesi e 9 mesi non sono stati osservati effetti diretti di pretomanid sugli organi della riproduzione. Nelle scimmie sono stati osservati una diminuzione della motilità e della conta totale di spermatozoi e un aumento della percentuale di spermatozoi anomali. Sulla base dei dati preclinici, i roditori sono sensibili ai danni testicolari indotti da pretomanid. I livelli sierici degli ormoni riproduttivi maschili sono biomarcatori che risultano alterati in presenza di danni di questo tipo. Nello studio preclinico sui primati non sono state osservate alterazioni associate a pretomanid a carico dei testicoli o degli ormoni riproduttivi maschili. I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sviluppo embriofetale e peri-postnatale. Il passaggio di pretomanid dalla femmina alla prole attraverso il latte è stato studiato nel ratto. Dopo 14 giorni di somministrazione di 20 mg/kg/die, la concentrazione plasmatica materna media 6 ore dopo la dose era di 2,84 μg/mL, un valore simile a quello della Cmax media allo stato stazionario per 200 mg di pretomanid nell’uomo. Contemporaneamente, la concentrazione media nel latte era di 4,07 μg/mL e la concentrazione plasmatica media nella prole di ratto era di 0,119 μg/mL. La concentrazione di pretomanid nel latte di ratto non consente necessariamente di prevedere la concentrazione di pretomanid nel latte materno. Negli studi convenzionali di genotossicità condotti con pretomanid non sono stati osservati effetti mutageni o clastogeni. Un metabolita circolante di pretomanid, M50, è risultato mutageno in un test di mutazione inversa batterica. Non è stato osservato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di 6 mesi in topi transgenici in cui viene prodotto questo metabolita. In uno studio della durata di 2 anni condotto nei ratti, è stato osservato un aumento dell’incidenza di adenomi a cellule di Leydig a una dose di 10 mg/kg/die. Tale osservazione è probabilmente di limitata rilevanza per l’uomo.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Silice, colloidale Sodio laurilsolfato Povidone

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con tappo a vite in polipropilene con fodera in polpa di cellulosa e un cotone assorbente o un riempitivo.. Confezione: 26 compresse. Confezioni blister in PVC/PVdC-pellicola di alluminio. Confezioni: 14, 14 × 1 (dose unitaria), 182, 182 × 1 (dose unitaria) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irland

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/20/1437/001 EU/1/20/1437/002 EU/1/20/1437/003 EU/1/20/1437/004 EU/1/20/1437/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data di prima autorizzazione: 31 luglio 2020 Data del rinnovo più recente: 23 giugno 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1. Komarom 2900 Ungheria Rottapharm Limited, Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, D15 XD71 Irlanda Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in question. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica speciale e limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea dei medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).