DROPLATAN

1. Denominazione del medicinale

Droplatan 50 microgrammi/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 ml di collirio, soluzione contiene 50 microgrammi di latanoprost. Una goccia contiene circa 1,5 microgrammi di latanoprost. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 5,26 microgrammi di benzalconio cloruro per goccia equivalente a 0,2 mg/ml. Questo medicinale contiene 0,167 mg di tampone fosfato per goccia equivalente a 6,34 mg/ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. La soluzione è un liquido limpido incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare elevata (PIO) in pazienti con glaucoma ad angolo aperto ed in pazienti con ipertensione oculare negli adulti, (compresi gli anziani). Riduzione della PIO elevata in pazienti pediatrici con elevata PIO e in pazienti con glaucoma pediatrico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti (inclusi gli anziani): La terapia raccomandata è di una goccia una volta al giorno nell’occhio(i) da trattare. L’effetto ottimale si ottiene somministrando Droplatan alla sera. Il dosaggio di Droplatan non deve essere superiore a una volta al giorno, in quanto è stato dimostrato che somministrazioni più frequenti diminuiscono l’effetto ipotensivo sulla PIO. In caso di mancata somministrazione di una dose, il trattamento deve continuare normalmente con la dose successiva. Popolazione pediatrica Droplatan può essere usato nei pazienti pediatrici con la stessa posologia consigliata per gli adulti. Non sono disponibili dati su bambini nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). I dati relativi al gruppo di pazienti di età < 1 anno sono limitati (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazion

Come con altri colliri, al fine di ridurre il possibile assorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il sacco lacrimale a livello del canto mediale (occlusione del punctum) per un minuto. Ciò deve essere effettuato subito dopo l’instillazione di ogni singola goccia. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’instillazione del collirio e possono essere riapplicate dopo 15 minuti. Se si usa più di un medicinale oftalmico ad uso topico, questi devono essere somministrati almeno a cinque minuti di distanza l’uno dall’altro.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Alterazioni della pigmentazione dell’iride Droplatan può alterare gradualmente il colore dell’occhio, aumentando la quantità di pigmento marrone dell’iride. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati circa la possibilità di un cambiamento permanente del colore dell’occhio. Il trattamento unilaterale può causare eterocromia permanente. Questo cambiamento di colore dell’occhio è stato notato soprattutto in pazienti con iridi di colore misto, per esempio, blu-marrone, grigio-marrone, giallo-marrone e verde-marrone. In studi condotti con latanoprost, l’insorgenza del cambiamento avviene, solitamente, entro i primi 8 mesi di trattamento, raramente durante il secondo o terzo anno e non è stato accertato dopo il quarto anno di trattamento. Il tasso di progressione della pigmentazione dell’iride diminuisce con il tempo e rimane stabile per cinque anni. L’effetto dell’aumentata pigmentazione oltre i cinque anni non è stato valutato. In uno studio clinico in aperto, della durata di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, il 33% dei pazienti ha sviluppato pigmentazione dell’iride (vedere paragrafo 4.8). Il cambiamento di colore dell’iride risulta lieve nella maggior parte dei casi e, spesso, non osservabile clinicamente. L’incidenza in pazienti con iride di colore misto variava da 7 a 85%, risultando più elevata in pazienti con iride di colore giallo-marrone. Nessuna alterazione è stata riscontrata in pazienti con occhi di colore omogeneo blu e solo raramente in pazienti con occhi di colore omogeneo grigio, verde o marrone. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine volto a valutare le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio in pazienti con glaucoma pediatrico, sono stati osservati inscurimento del colore dell’iride e pigmentazione localizzata dell’iride in misura leggermente maggiore nel gruppo di pazienti esposti a latanoprost rispetto al gruppo non esposto (vedere parafrago 5.1). Il cambiamento di colore è dovuto ad un aumento della melanina nei melanociti dello stroma dell’iride e non ad un aumento del numero di melanociti. Tipicamente, la pigmentazione marrone attorno alla pupilla si diffonde concentricamente verso la zona periferica dell’occhio interessato, ma tutta l’iride o settori di essa possono scurirsi. Dopo sospensione del trattamento, non è stato osservato alcun ulteriore aumento della pigmentazione marrone dell’iride. Gli studi clinici fino ad oggi disponibili, hanno dimostrato che il cambiamento di colore non è riferibile ad alcun sintomo o alterazione patologica. Nevi o areole dell’iride non sono stati influenzati dal trattamento. Gli studi clinici non hanno evidenziato accumulo di pigmento nel trabecolato sclero-corneale o in qualsiasi altra parte della camera anteriore. Sulla base di un’esperienza clinica di 5 anni, l’aumento della pigmentazione dell’iride non ha dimostrato di avere conseguenze negative dal punto di vista clinico e la somministrazione di Droplatan, può essere continuata anche se si manifesta pigmentazione dell’iride. Comunque, i pazienti devono essere monitorati regolarmente ed in caso di peggioramento del quadro clinico, il trattamento con Droplatan, soluzione può essere interrotto.

Vi è un’esperienza limitata sull’uso di Droplatan nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, in pazienti pseudofachici con glaucoma ad angolo aperto e nel glaucoma pigmentario. Non c’è esperienza sull’uso di Droplatan nel glaucoma infiammatorio e neovascolare, o in condizioni di infiammazione oculare. Droplatan non ha alcuno o scarsi effetti sulla pupilla, ma non esiste sufficiente esperienza in merito ad attacchi acuti di glaucoma ad angolo chiuso. Si raccomanda pertanto cautela nell’impiego di Droplatan, soluzione in queste circostanze, finché la casistica non sarà opportunamente ampliata. Sono disponili dati limitati circa l’uso di Droplatan durante la fase peri-operatoria nella chirurgia della cataratta. In questi pazienti, Droplatan deve essere usato con cautela. Droplatan deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica e deve essere evitato nei casi di cheratite da herpes simplex in fase attiva e nei pazienti con anamnesi di cheratite erpetica ricorrente associata in modo specifico agli analoghi delle prostaglandine. Casi di edema maculare (vedere paragrafo 4.8) si sono verificati principalmente in pazienti afachici, in pazienti pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore, o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide (come retinopatia diabetica ed occlusione venosa retinica). Si raccomanda cautela nell’uso di Droplatan in pazienti afachici, pseudofachici con rottura della capsula posteriore della lente o con lenti in camera anteriore o in pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare cistoide. In pazienti con fattori di rischio noti per iriti/uveiti, Droplatan può essere usato con cautela. Esiste una limitata esperienza relativa a pazienti con asma, ma sono stati riportati nell’esperienza postmarketing alcuni casi di esacerbazione di asma e/o dispnea. I pazienti asmatici devono quindi essere trattati con cautela in attesa di sufficienti esperienze (vedere anche paragrafo 4.8). È stata osservata una discolorazione della cute periorbitale, riportata nella maggioranza delle segnalazioni in pazienti giapponesi. Ad oggi i dati hanno mostrato che la discolorazione della cute periorbitale non è permanente e in qualche caso è reversibile mentre si continua il trattamento con Droplatan. Latanoprost può gradualmente modificare le ciglia e la peluria dell’occhio trattato e dell’area circostante; questi cambiamenti includono l’allungamento, l’ispessimento, la pigmentazione e l’infoltimento delle ciglia o della peluria e la crescita di ciglia con orientamento anomalo. I cambiamenti delle ciglia sono reversibili con la sospensione del trattamento. Conservante Questo medicinale contiene 0,2 mg di benzalconio cloruro/ mL di collirio e 6,34 mL di tampone fosfato/mL di collirio. Dai limitati dati disponibili non ci sono differenze nel profilo di eventi avversi nei bambini rispetto agli adulti. Ad ogni modo generalmente gli occhi dei bambini reagiscono in maniera più marcata rispetto agli occhi degli adulti. L’irritazione nei bambini può quindi interferire con l’aderenza alla terapia. Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Lenti a contatto Benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lenti a contatto morbide e può portare al cambiamento del loro colore. Tolga le lenti a contatto prima di usare questo medicinale e aspetti 15 minuti prima di riapplicarle (vedere paragrafo 4.2). Popolazione pediatrica I dati di sicurezza ed efficacia nel gruppo di pazienti di età inferiore a 1 anno sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati su neonati nati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36

4 settimane). Nei bambini di età compresa tra 0 e 3 anni che sono affetti principalmente da glaucoma congenito primario (GCP), la chirurgia (per es. la trabeculotomia/goniotomia) resta il trattamento di prima linea.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono disponibili risultati conclusivi di interazione. Sono stati riportati casi di innalzamento paradossale della PIO in seguito alla concomitante somministrazione oftalmica di due analoghi delle prostaglandine. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione di due o più prostaglandine, analoghi delle prostaglandine o derivati delle prostaglandine. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza La sicurezza del farmaco in donne in stato di gravidanza non è stata accertata. Esiste la possibilità di rischio farmacologico in corso di gravidanza, sia per il feto che per il neonato. Pertanto, Droplatan non deve essere usato in gravidanza. Allattamento Latanoprost e i suoi metaboliti possono passare nel latte materno e quindi Droplatan non deve essere usato nelle donne che allattano o l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fertilità Negli studi animali non è stato trovato che latanoprost abbia alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari

Droplatan altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Analogamente ad altri preparati per uso oftalmico, l’instillazione di collirio può causare una visione offuscata transitoria. Fino a quando essa non scompare, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

a. Riassunto del profilo di sicurezza La maggioranza delle reazioni indesiderate riguardano il sistema oculare. In uno studio clinico in aperto di 5 anni sulla sicurezza di latanoprost, la pigmentazione dell’iride è stata riscontrata nel 33% dei pazienti (vedere paragrafo 4.4). Le altre reazioni indesiderate oculari sono in genere transitorie e si manifestano alla somministrazione della dose. b. Lista tabulata degli eventi avversi Le reazioni indesiderate sono classificate in base alla frequenza come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza Reazioni avvers

Infezioni ed Infestazioni Raro Cheratite erpetica*§ Patologie del sistema nervoso Non comune Mal di testa*; capogiri* Patologie dell’occhio: Molto comune Aumentata pigmentazione dell’iride; iperemia congiuntivale di grado da lieve a moderato; irritazione oculare (bruciore, sensazione di sabbia, prurito, dolore puntorio e sensazione di corpo estraneo); alterazioni delle ciglia e della peluria (allungamento, ispessimento, aumentata pigmentazione e infoltimento) Comune Cheratite puntata transitoria, nella maggior parte asintomatica; blefarite; dolore oculare, fotofobia, congiuntivite* Non comune Edema palpebrale; secchezza oculare; cheratite*; visione offuscata; edema maculare inclusi edema maculare cistoide*, uveite* Raro Iriti*, edema corneale*, erosione corneale; edema periorbitale; trichiasi*; distichiasi; cisti dell’iride*§; reazione cutanea localizzata sulle palpebre; inscurimento della cute palpebrale; pseudopemfigoide della congiuntiva oculare*§ Molto raro Modifiche periorbitali e della palpebra che determinano un incavamento del solco palpebrale Patologie cardiache: Non comune Angina; palpitazioni* Molto raro Angina instabile Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comune Asma*; dispnea* Raro Esacerbazione dell’asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune Eruzione cutanea Raro Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia*; artralgia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Dolore toracico* Patologie gastrointestinali Non comune Nausea*; vomito* * Reazione avversa ai farmaci identificata post-marketing § Frequenza della reazione avversa ai farmaci stimata usando “La regola del 3”. Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all’uso di colliri contenenti fosfati in alcuni pazienti con cornea significativamente danneggiata. c. Descrizione degli eventi avversi selezionati Nessuna informazione è disponibile. d. Popolazione pediatric

In due studi clinici a breve termine (≤ 12 settimane) che hanno coinvolto 93 (25 e 68) pazienti pediatrici il profilo di sicurezza è stato simile a quello negli adulti e non è stato identificato alcun evento avverso nuovo. I profili di sicurezza a breve termine in diversi sottogruppi pediatrici sono stati pure simili (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni indesiderate osservate con maggiore frequenza nella popolazione pediatrica rispetto agli adulti sono stati: nasofaringite e piressia. In uno studio pediatrico osservazionale a lungo termine che ha coinvolto 115 pazienti, il profilo di sicurezza è stato coerente con quello riportato negli studi pediatrici precedenti e non sono stati identificati nuovi eventi avversi (vedere paragrafo 5.1). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi Ad eccezione di irritazione oculare e iperemia congiuntivale non si conoscono altri effetti indesiderati oculari in caso di sovradosaggio di Droplatan. Trattamento In caso di ingestione accidentale di Droplatan possono essere utili le seguenti informazioni: un flacone contiene 125 microgrammi di latanoprost. Più del 90% è metabolizzato durante il primo passaggio nel fegato. L’infusione endovenosa di 3 microgrammi/kg in volontari sani non ha indotto sintomi, ma una dose di 5,5-10 microgrammi/kg ha causato nausea, dolori addominali, capogiri, affaticamento, vampate di calore e sudorazione. Latanoprost è stato somministrato per via endovenosa nella scimmia a dosi fino a 500 microgrammi/kg senza causare effetti importanti sul sistema cardiovascolare. La somministrazione endovenosa di latanoprost nella scimmia è stata associata a broncocostrizione transitoria. Tuttavia, latanoprost, se applicato per via topica nell’occhio ad una dose 7 volte superiore alla dose clinica di Droplatan, soluzione, non induce broncocostrizione in pazienti affetti da asma bronchiale moderata. In caso di sovradosaggio di Droplatan, soluzione il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antiglaucoma e miotici, analoghi della prostaglandina. Codice ATC: S01EE01 Meccanismo di azione Il principio attivo latanoprost, un analogo della prostaglandina F2α, è un agonista selettivo del recettore prostanoide FP che riduce la PIO aumentando il deflusso dell’umore acqueo. La diminuzione della PIO inizia nell’uomo circa tre-quattro ore dopo la somministrazione e raggiunge il massimo effetto dopo 8-12 ore. La riduzione della pressione si mantiene per almeno 24 ore. Studi nell’animale e nell’uomo indicano che il meccanismo d’azione principale consiste in un aumentato deflusso uveo-sclerale, anche se è stato riportato nell’uomo un aumento nella facilità di deflusso (riduzione della resistenza al deflusso).

Effetti farmacodinamici Studi pivotal hanno dimostrato l’efficacia di Droplatan, soluzione somministrato in monoterapia. Inoltre, sono stati effettuati studi clinici in associazione. Essi includono studi che hanno evidenziato l’efficacia di latanoprost in associazione con antagonisti beta-adrenergici (timololo). Studi a breve termine (1 o 2 settimane) indicano un effetto additivo di latanoprost se usato in associazione con agonisti adrenergici (dipivalil epinefrina), inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale (acetazolamide) e, almeno parzialmente additivo, con agonisti colinergici (pilocarpina). Efficacia e sicurezza clinica Studi clinici hanno dimostrato che latanoprost non ha un effetto significativo sulla produzione di umore acqueo. Non è stato riscontrato alcun effetto di latanoprost sulla barriera emato/acquosa. Studi nella scimmia hanno dimostrato che latanoprost, somministrato a dosi cliniche, non ha alcuno se non trascurabili effetti, sulla circolazione sanguigna intraoculare. Può comunque verificarsi lieve o moderata iperemia congiuntivale o episclerale durante il trattamento topico. Il trattamento cronico con latanoprost nell’occhio della scimmia dopo estrazione extracapsulare del cristallino non ha influenzato il circolo ematico retinico come verificato mediante fluoroangiografia. Latanoprost, durante trattamenti a breve termine, non ha indotto diffusione di fluoresceina nel segmento posteriore in occhi umani pseudofachici. Non sono stati riscontrati effetti farmacologici significativi sul sistema cardiovascolare o respiratorio dopo somministrazione di latanoprost a dosi cliniche. Lo studio pubblicato United Kingdom Glaucoma Treatment Study (UKGTS), uno studio randomizzato, in triplo cieco, controllato con placebo, ha valutato l’efficacia del collirio latanoprost (50 mcg/mL) nel preservare il campo visivo in 516 pazienti con glaucoma ad angolo aperto (OAG) da lieve a moderato di nuova diagnosi. Cinquantanove pazienti (25,6%; IC al 95% 20,1-31,8) nel gruppo placebo hanno presentato un deterioramento del campo visivo compatibile con il glaucoma rispetto a 35 pazienti (15,2%; IC al 95% 10,8-20,4) nel gruppo trattato con latanoprost (p=0,006), associato a una riduzione della PIO rispetto al basale di 3,8 mmHg nel gruppo trattato con latanoprost e di 0,9 mmHg nel gruppo trattato con placebo (dopo l’aggiustamento dell’ultima osservazione riportata). Il tempo trascorso fino al primo deterioramento è stato significativamente più lungo nel gruppo trattato con latanoprost rispetto al gruppo trattato con placebo (HR aggiustato 0,44, IC al 95% 0,28-0,69; p=0,0003). Nonostante la conclusione anticipata dello studio dopo l’analisi ad intermedia basata sull’esito primario del tempo all’evento e la potenziale limitazione dell’elevata perdita di follow-up dei pazienti, lo studio ha dimostrato che la riduzione della PIO con latanoprost ha ritardato il deterioramento del campo visivo in alcuni pazienti con glaucoma ad angolo aperto da lieve a moderato. Popolazione pediatrica L’efficacia di latanoprost nei pazienti pediatrici di età ≤ 18 anni è stata dimostrata in uno studio clinico di 12 settimane, in doppio cieco di latanoprost confrontato con timololo in 107 pazienti con diagnosi di ipertensione oculare e glaucoma pediatrico. Per i neonati è stata richiesta un’età gestazionale di almeno 36 settimane. I pazienti hanno assunto latanoprost 50 mcg/mL una volta al giorno o timololo 0,5% (o 0,25% nel caso di pazienti di età inferiore a 3 anni) due volte al giorno. L’endpoint primario di efficacia era la riduzione media della PIO rispetto al basale alla dodicesima settimana dello studio. Le riduzioni medie della PIO sono state simili nei due gruppi trattati con latanoprost o timololo. Nei gruppi studiati di tutte le età (0 < 3 anni, 3 < 12 anni e da 12 a 18 anni di età) la riduzione media della PIO alla dodicesima settimana è stata simile nei due gruppi trattati rispettivamente con latanoprost o con timololo. Tuttavia i dati di efficacia relativi al gruppo di bambini di età compresa tra 0 < 3 anni si riferiscono solo a 13 pazient

8 per latanoprost e non è stata mostrata una efficacia significativa nei 4 pazienti che rappresentavano il gruppo di età compresa tra 0 < 1 anno nello studio clinico pediatrico. Non sono disponibili dati relativi a neonati pretermine (con età gestazionale inferiore a 36 settimane). Le riduzioni di PIO nel sottogruppo affetto da glaucoma congenito/infantile primario (GCP) sono state simili nel gruppo trattato con latanoprost e nel gruppo trattato con timololo. Nel sottogruppo non-GCP (ad esempio nei casi di glaucoma giovanile ad angolo aperto, glaucoma afachico) sono stati osservati risultati simili a quelli osservati nel sottogruppo GCP. L’effetto sulla PIO è stato osservato dopo la prima settimana di trattamento (vedere la tabella) ed è stato mantenuto per tutte le 12 settimane dello studio, come negli adulti. Riduzione della PIO (mmHg) alla 12° settimana per un gruppo di trattamento attivo e per diagnosi al basale Latanoprost N=53 Timololo N=54 Media al basale (ES) 27,3 (0,75) 27,8 (0,84) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media al basale†(ES) -7.18 (0.81) -5,72 (0,81) Valore di p vs. timololo 0.2056 GCP N=28 Non-GCP N=25 GCP N=26 Non-CGP N=28 Media al basale (ES) 26,5 (0,72) 28,2 (1,37) 26,3 (0,95) 29,1 (1,33) Variazione alla 12° settimana rispetto alla media al basale†(ES) -5,90 (0,98) -8,66 (1,25) -5,34 (1,02) -6,02 (1,18) Valore di p vs. timololo 0,6957 0,1317 ES: errore standard † Valori aggiustati sulla base del modello di analisi della covarianza (ANCOVA) Sono stati disegnati due studi di sicurezza post-autorizzazione (Post-authorisation Safety Study, PASS), non interventistici (NI), a lungo termine, per descrivere i tasso di incidenza delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio per un periodo totale di 10 anni di follow-up, combinando i dati raccolti durante il periodo di 3 anni dello studio e il periodo di 7 anni dello studio di follow-up di estensione nei pazienti pediatrici con glaucoma o PIO elevata. Un totale di 115 pazienti è stato trasferito dallo studio principale e ha preso parte al set di analisi completo (Full Analysis Set, FAS). I pazienti idonei per lo studio (< 18 anni) sono stati categorizzati in 3 gruppi: 76 pazienti nel gruppo latanoprost (trattati continuativamente con latanoprost per ≥ 1 mese); 1 paziente nel gruppo analoghi della prostaglandina (Prostaglandin Analogue, PGA) diversi da latanoprost (trattati continuativamente con PGA diversi da latanoprost per ≥ 1 mese); e 38 nel gruppo non esposto a PGA (non trattati continuativamente con alcun PGA per ≥ 1 mese). Il risultato dello studio ha indicato che le alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono state osservate solo in un piccolo numero di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento, con un tasso maggiore nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. I tassi di iperpigmentazione delle ciglia sono stati del 4,5% vs. 0% e i tassi di iperpigmentazione dell’iride sono stati del 6.0% vs. 3,0% rispettivamente nel gruppo esposto a latanoprost e nel gruppo non esposto a PGA. I tassi di incidenza (per 100 anni-paziente) delle alterazioni da iperpigmentazione dell’occhio sono risultati bassi e paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento: 2,53 vs. 3,35 per l’allungamento delle ciglia, 0,92 vs. 0,42 per l’iperpigmentazione dell’iride e 0,69 vs. nessuno per l’iperpigmentazione delle ciglia. Nessun evento avverso grave (Serious Adverse Event, SAE) è stato ritenuto correlato al trattamento dello studio. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (Treatment Emergent Adverse Event, TEAE) riportati rientrava nella classificazione per sistemi e organi delle patologie dell’occhio, i quali sono stati prevalentemente di grado lieve e riportati con una maggiore frequenza nel gruppo esposto a latanoprost rispetto al gruppo non esposto a PGA. Non sono stati identificati problemi di sicurezza clinicamente significativi o nuovi problemi di sicurezza/frequenze diverse degli eventi avversi (Adverse Event, AE) rispetto al profilo di sicurezza esistente. Nel complesso, i tassi degli endpoint di sicurezza osservati in questo studio sono paragonabili ai tassi degli AE riportati negli studi pediatrici precedenti.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Latanoprost (p.m. 432,58) è un profarmaco esterificato con un gruppo isopropile, di per sé inattivo, che dopo reazione di idrolisi nella forma acida diventa biologicamente attivo. Il profarmaco è ben assorbito attraverso la cornea e tutto il farmaco che entra nell’umore acqueo viene idrolizzato durante il passaggio attraverso la cornea. Distribuzione Studi nell’uomo indicano che il picco di concentrazione nell’umore acqueo viene raggiunto circa due ore dopo la somministrazione topica. Dopo instillazione locale nella scimmia, latanoprost si distribuisce soprattutto nel segmento anteriore, nella congiuntiva e nelle palpebre. Solo piccole quantità di farmaco raggiungono il segmento posteriore. Biotrasformazione ed eliminazione La forma acida di latanoprost non viene praticamente metabolizzata nell’occhio. Il principale matabolismo avviene nel fegato. Nell’uomo, l’emivita plasmatica è di 17 minuti. Studi nell’animale hanno dimostrato che i metaboliti principali, 1,2-dinor e 1,2,3,4-tetranor, non esercitano alcuna o solo debole attività biologica e sono escreti soprattutto nell’urina. Popolazione pediatrica E’ stato condotto uno studio di farmacocinetica in aperto relativo alla concentrazione plasmatica dell’acido di latanoprost su 22 soggetti adulti e 25 pazienti pediatrici (di età compresa tra 0 e < 18 anni) affetti da ipertensione oculare e glaucoma. Ai gruppi di tutte le età è stata somministrata una goccia di latanoprost 50 mcg/mL al giorno in ciascun occhio per un minimo di 2 settimane. L’esposizione sistemica all’acido di latanoprost è stata approssimativamente 2 volte maggiore nei bambini di età compresa tra 3 < 12 anni e 6 volte maggiore nei bambini di età < 3 anni rispetto agli adulti, ma è stato mantenuto un ampio margine di sicurezza per la manifestazione di eventi avversi sistemici (vedere paragrafo 4.9). Nei gruppi di tutte le età il tempo medio necessario per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica dopo la dose è stato pari a 5 minuti. L’emivita media di eliminazione plasmatica è stata breve (< 20 minuti), simile nei pazienti pediatrici e adulti, e non ha portato ad un accumulo di acido di latanoprost nel circolo sistemico in condizioni di stato stazionario.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità oculare di latanoprost, al pari di quella sistemica, è stata valutata in diverse specie animali. In genere latanoprost è ben tollerato con un margine di sicurezza tra dose clinica e tossicità sistemica di almeno 1 000 volte. Alte dosi di latanoprost, circa 100 volte la dose clinica/kg di peso corporeo, somministrati nelle scimmie non anestetizzate per via endovenosa, hanno dimostrato un aumento della frequenza respiratoria probabilmente indotta da broncocostrizione di breve durata. In studi nell’animale, latanoprost non ha evidenziato proprietà sensibilizzanti. Non sono stati osservati effetti tossici nell’occhio con dosi fino a 100 mcg /occhio/die nel coniglio o nella scimmia (la dose clinica è approssimativamente di 1,5 mcg /occhio/die). Nella scimmia, comunque, latanoprost ha dimostrato di indurre un aumento della pigmentazione dell’iride. L’iperpigmentazione sembra essere determinata da una stimolazione della produzione di melanina nei melanociti dell’iride; non sono state osservate alterazioni di tipo proliferativo. Il cambiamento del colore dell’iride può essere permanente.

Studi sulla tossicità oculare cronica hanno dimostrato che la somministrazione di 6 mcg/occhio/die di latanoprost può indurre un allargamento della rima palpebrale. Questo effetto è reversibile e si verifica dopo somministrazione di dosi superiori alla dose clinica. Tale effetto non è stato riscontrato nell’uomo. Latanoprost è risultato negativo nei test di mutazione inversa nei batteri, di mutazione genica nel linfoma murino e nel test del micronucleo nel topo. Aberrazioni cromosomiche sono state osservate in vitro su linfociti umani. Effetti simili sono stati osservati con la prostaglandina F2α, una prostaglandina di origine naturale; ciò sta ad indicare che tale effetto è classe-correlato. Ulteriori studi di mutagenesi in vitro/in vivo nel ratto, su sintesi di DNA non programmata, hanno dato risultati negativi ed indicano che latanoprost non ha proprietà mutagene. Studi di carcinogenesi nel topo e nel ratto sono risultati negativi. Studi nell’animale hanno dimostrato che latanoprost non ha effetto sulla fertilità maschile o femminile. In studi di tossicità embrionale nel ratto non è stata riscontrata tossicità embrionale con dosi di latanoprost (5, 50 e 250 mcg/kg/die) per via endovenosa. Comunque latanoprost induce effetti letali per l’embrione nel coniglio alla dose di 5 mcg/kg/die e più. La dose di 5 mcg/kg/die (circa 100 volte la dose clinica) ha causato tossicità embrionale e fetale significativa caratterizzata da aumentata incidenza di riassorbimento ritardato, aborto e da peso fetale ridotto. Non è risultato nessun potenziale teratogeno. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio cloruro Benzalconio cloruro Sodio fosfato monobasico monoidrato Fosfato disodico anidro Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Studi in vitro hanno dimostrato la formazione di un precipitato quando colliri contenenti tiomersale sono mescolati con Droplatan, soluzione. Se vengono usati questi farmaci, i colliri devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti.

6.3 Periodo di validità

Validità: 3 anni Validità dopo apertura del contenitore: 4 settimane.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere il flacone nell’astuccio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Dopo la prima apertura del flacone: non conservare a temperatura superiore a 25°C ed utilizzare entro quattro settimane.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone (5 ml) contagocce in polietilene con tappo a vite, chiusura di sicurezza in polietilene. Ogni flacone contagocce contiene 2,5 ml di collirio, corrispondente a circa 80 gocce di soluzione. Confezioni: 1 x 2,5 ml, 3 x 2,5 ml, 6 x 2,5 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OmniVision Italia S.r.l. Via Montefeltro, 6 20156 Milano, Italia

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

039874019 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione, 1 flacone contagocce da 2,5 ml 039874021 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione, 3 flaconi contagocce da 2,5 ml 039874033 - 50 microgrammi/ml collirio, soluzione, 6 flaconi contagocce da 2,5 ml

9. Data della prima autorizzazione / rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 06 Agosto 2010 Data del rinnovo più recente: 29 Aprile 2015

10. Data di revisione del testo