DRULLUB

1. Denominazionedel medicinale

Drullub 5 mg compresse rivestite con film. Drullub 10 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

5 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di prasugrel (come bromidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,75 mg di saccarosio stearato che contiene 0,11 mg di saccarosio. 10 mg: Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di prasugrel (come bromidrato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 5,5 mg di saccarosio stearato che contiene 0,22 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 5 mg: Compresse gialle, ovali, rivestite con film, con inciso “P5” da un lato e lisce sull’altro lato della compressa. Dimensioni: approssimativamente 9 x 4 mm. 10 mg: Compresse beige, ovali, rivestite con film, con inciso “P10” da un lato e con una linea di incisione dall’altro lato della compressa. Dimensioni: approssimativamente 11 x 6 mm. La compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Drullub, somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in pazienti adulti con sindrome coronarica acuta (ACS) (cioè angina instabile, infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST [UA/NSTEMI] o infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST [STEMI]) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) primario o ritardato. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Drullub deve essere iniziato con una singola dose di carico di 60 mg e quindi continuato con 10 mg una volta al giorno. Nei pazienti con UA/NSTEMI,in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dalla ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata solo al momento del PCI (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1). I pazienti che assumono Drullub devono assumere quotidianamente anche acido acetilsalicilico (ASA) 75 mg - 325 mg al giorno.

In pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo, l’interruzione anticipata di qualsiasi farmaco antiaggregante piastrinico, incluso Drullub, potrebbe portare a un aumentato rischio di trombosi, infarto miocardico o morte dovuta alla situazione patologica di base del paziente. Si raccomanda un trattamento di durata fino a 12 mesi, a meno che l’interruzione del trattamento con Drullub sia clinicamente indicata (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti di età ≥ 75 anni L’impiego di Drullub in pazienti di età ≥ 75 anni non è generalmente raccomandato. Se, dopo attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio individuale da parte del medico che prescrive la terapia (vedere paragrafo 4.4), il trattamento viene ritenuto necessario in pazienti nella fascia di età ≥ 75 anni, allora dopo la dose di carico di 60 mg si dovrà prescrivere una dose di mantenimento ridotta pari a 5 mg. I pazienti di età ≥ 75 anni hanno una maggiore sensibilità al sanguinamento e una maggiore esposizione al metabolita attivo di prasugrel (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Pazienti con peso corporeo < 60 kg Drullub deve essere somministrato con una singola dose di carico di 60 mg seguita da una dose di 5 mg una volta al giorno. Una dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata. Ciò è dovuto ad un aumento dell’esposizione al metabolita attivo di prasugrel, e ad un aumento del rischio di sanguinamento nei pazienti con peso <60 kg che assumono una dose di 10 mg una volta al giorno in confronto a pazienti di peso ≥ 60 kg (vedere paragrafi4.4, 4.8 e 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe Child-Pugh A e B) (vedere paragrafo 5.2). Esiste una limitata esperienza terapeutica in pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata (vedere paragrafo 4.4). Drullub è controindicato in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Drullub nei bambini al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Sono disponibili dati limitati riguardanti bambini affettida anemia falciforme (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. Drullub può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel a digiuno può determinare un esordio più rapido dell’azione del medicinale (vedere paragrafo 5.2). 5 mg: Non schiacciare o rompere la compressa. 10 mg: La compressa può essere divisa in due dosi uguali rompendola una sola volta. Non schiacciare la compressa.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento patologico in atto. Storia clinica di ictus o di attacco ischemico transitorio (TIA). Compromissione epatica grave (classe C Child-Pugh).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Rischio di sanguinamento Nello studio clinico di fase 3 (TRITON) i criteri chiave di esclusione comprendevano un aumentat

rischio di sanguinamento; anemia; trombocitopenia; una storia di repertiindicativi di patologia intracranica. Pazienti con sindromi coronariche acute sottoposti a intervento coronarico percutaneo trattati con prasugrel e ASA hanno mostrato un aumentato rischio di sanguinamento maggiore e minore in accordo al sistema di classificazione TIMI. Perciò, l’uso di prasugrel in pazienti con aumentato rischio di sanguinamento deve essere preso in considerazione solo quando i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono considerati essere superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Questa precauzione si applica specialmente a pazienti: di età ≥75 anni (vedere sotto). con una propensione al sanguinamento (ad es. per un trauma recente, per un intervento chirurgico recente,per un sanguinamento gastrointestinale recente o ricorrente, o per patologia di ulcera peptica in atto) con peso corporeo <60 kg (vedere paragrafi4.2 e 4.8). In questi pazienti la dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata. Deve essere somministrata una dose di mantenimento di 5 mg. in trattamento concomitante con medicinali che possono aumentare il rischio di sanguinamento, inclusi anticoagulanti orali, clopidogrel, farmacianti-infiammatori non steroidei (FANS), e fibrinolitici. Per pazienti con sanguinamento in atto per cui è necessario invertire gli effetti farmacologici di prasugrel può essere appropriata la trasfusione di piastrine. La somministrazione di prasugrel in pazienti di età ≥75 anni non è generalmente raccomandata e deve essere effettuata con cautela solo dopo che un’attenta valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio da parte del medico che lo prescrive indichi che i benefici in termini di prevenzione di eventi ischemici sono superiori al rischio di sanguinamenti gravi. Nello studio clinico di fase 3 questi pazienti risultavano essere ad un maggiore rischio di sanguinamento, incluso sanguinamento mortale, in confronto a pazienti di età < 75 anni. Se necessaria,deve essere usata una dose di mantenimento più bassa,di 5 mg; la dose di mantenimento di 10 mg non è raccomandata (vedere paragrafi4.2 e 4.8). L’esperienza terapeutica con prasugrel è limitata nei pazienti con compromissione renale inclusi i pazienti con insufficienza renale terminale (end stage renal disease - ESRD) e nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Questi pazienti possono avere un aumentato rischio di sanguinamento. Perciò, prasugrel deve essere usato con cautela in questi pazienti. I pazienti devono essere avvertiti che quando assumono prasugrel (in associazione con ASA) per fermare un sanguinamento potrebbe richiedere più tempo del solito e devono informare il medico di qualsiasi sanguinamento insolito (per sede o durata). Rischio di sanguinamento associato alla tempistica di somministrazione della dose di carico nel NSTEMI In uno studio clinico su pazienti con NSTEMI (studio ACCOAST),per i quali era programmata la coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, una dose di carico di prasugrel somministrata in media 4 ore prima della coronarografia ha aumentato il rischio di sanguinamento peri-procedurale maggiore e minore rispetto a una dose di carico di prasugrel al momento del PCI. Pertanto in pazienti UA/NSTEMI,in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dalla ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata al momento del PCI. (vedere paragrafi4.2, 4.8 e 5.1). Intervento chirurgico Prima di essere sottoposti ad eventuale intervento chirurgico e prima di assumere un nuovo medicinale i pazienti devono avvisare i medici e i dentisti che stanno assumendo prasugrel. Se un paziente deve sottoporsi ad intervento chirurgico elettivo e non si ritiene opportuna la presenza di un effetto antipiastrinico, prasugrel deve essere sospeso almeno 7 giorni prima dell’intervento. Un’aumentata frequenza (di 3 volte) e gravità del sanguinamento può verificarsi in pazienti sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG) entro 7 giorni dall’interruzione di prasugrel (vedere paragrafo 4.8). I benefici e i rischi di prasugrel devono essere attentamente valutati in quei pazienti la cui anatomia coronarica non è stata definita ed è possibile un intervento di CABG urgente. Ipersensibilità comprendente angioedem

Reazioni di ipersensibilità fra cui angioedema sono state riportate in pazienti in terapia con prasugrel, compresi pazienti con storia clinica di reazioni di ipersensibilità al clopidogrel. Si consiglia il monitoraggio dei segni di ipersensibilità in pazienti con storia nota di allergia alle tienopiridine (vedere paragrafo 4.8) Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) PTT è stata riportata con l’uso di prasugrel. La PTT è una condizione grave che richiede un trattamento immediato. Saccarosio sterarato I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosiogalattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicinale. Morfina ed altri oppiacei In pazienti che assumevano prasugrel e morfina è stata osservata una riduzione dell’efficacia di prasugrel (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Warfarin: La somministrazione contemporanea di prasugrel e derivati cumarinici diversi dal warfarin non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di warfarin (o altri derivati cumarinici) e prasugrel deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4). Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): La somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico non è stata studiata. A causa della possibilità di un aumentato rischio di sanguinamento, la somministrazione contemporanea di FANS per uso cronico (inclusi gli inibitori della COX-2) e prasugrel deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.4). Prasugrelpuò essere somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (incluse le statine), o a medicinali che sono induttori o inibitori degli enzimi del citocromo P450. Prasugrelpuò anche essere somministrato in associazione con ASA, eparina, digossina, e medicinali che innalzano il pH gastrico, inclusi gli inibitori di pompa protonica e gli H2 bloccanti. Sebbene non sia stato oggetto di specifici studi di interazione, prasugrel è stato somministrato nello studio clinico di fase 3 in associazione con eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, e inibitori di GP IIb/IIIa (non sono disponibili informazioni relativamente al tipo di inibitore della GP IIb/IIIa utilizzato) senza evidenza di interazioni avverse clinicamente significative. Effetti di altri medicinali su prasugrel Acido acetilsalicilico:Prasugreldeve essere somministrato in associazione con acido acetilsalicilico (ASA). Sebbene sia possibile un’interazione farmacodinamica con ASA con conseguente aumento del rischio di sanguinamento, la dimostrazione dell’efficacia e sicurezza di prasugrel proviene da pazienti trattati in associazione con ASA. Eparina: Una singola dose endovenosa in bolo di eparina non frazionata (100 U/kg) non ha alterato significativamente l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel. Ugualmente, prasugrel non ha alterato significativamente l’effetto dell’eparina sui parametri della coagulazione. Pertanto,entrambi i medicinali possono essere somministrati in associazione. Un aumentato rischio di sanguinamento è possibile quando prasugrel è somministrato in associazione con eparina. Statine: L’atorvastatina (80 mg al giorno) non ha alterato l’attività farmacocinetica di prasugrel nè la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica. Pertanto non si ritiene che le statine substrato del CYP3A abbiano un effetto sulla farmacocinetica di prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Medicinali che innalzano il pH gastrico: La somministrazione contemporanea giornaliera di ranitidina (un bloccante H2) o del lansoprazolo (un inibitore di pompa protonica) non hanno modificato l’AUC e il Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma hanno diminuito la Cmax del 14% e del 29%, rispettivamente. Nello studio clinico di fase 3, prasugrel è stato somministrato indipendentemente dalla somministrazione contemporanea di un inibitore di pompa protonica o di un bloccante H2. La somministrazione della dose di carico di 60 mg di prasugrel senza l’uso concomitante di inibitori di pompa protonica può determinare un esordio più rapido dell’azione del medicinale. Inibitori del CYP3A: Chetoconazolo (400 mg al giorno), un potente e selettivo inibitore del CYP3A4 e del CYP3A5,non ha modificato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel o l’AUC e la Tmax del metabolita attivo di prasugrel, ma ha ridotto la Cmax dal 34% al 46%. Pertanto, gli inibitori del CYP3A quali antifungini azolici, inibitori dell’HIV proteasi, claritromicina, telitromicina, verapamil, diltiazem, indinavir, ciprofloxacina, e succo di pompelmo non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo. Induttori dei citocromo P450: Rifampicina (600 mg al giorno), un potente induttore del CYP3A e del CYP2B6,nonché induttore del CYP2C9,CYP2C19, e CYP2C8,non ha alterato significativamente la farmacocinetica del prasugrel. Perciò, gli induttori conosciuti del CYP3A quali rifampicina, carbamazepina, e altri induttori dei citocromi P450 non sono attesi avere un effetto significativo sulla farmacocinetica del metabolita attivo. Morfina e altri oppiacei: In pazienti con sindrome coronarica acuta trattaticon morfina è stata osservata ritardata e ridotta esposizione agli inibitori orali dei recettoriP2Y12,incluso prasugrel ed il suo metabolita attivo. Questa interazione potrebbe essere correlata ad una riduzione della motilità gastrointestinale ed è comune a tutti gli oppiacei. La rilevanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una potenziale riduzione dell’efficacia di prasugrel in pazienti che assumono contemporaneamente prasugrel e morfina. In pazienti con sindrome coronarica acuta,in cui la morfina non può essere evitata e l’inibizione rapida dei recettori P2Y12 è considerata cruciale, può essere preso in considerazione l’uso per via parenterale di un inibitore dei recettori P2Y12. Effetti di Prasugrel su altri medicinali Digossina:Prasugrelnon ha effetticlinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina. Medicinali metabolizzati dal CYP2C9:Prasugrelnon ha inibito il CYP2C9,poiché non ha influenzato la farmacocinetica del warfarin-S. A causa di un potenziale aumento di rischio di sanguinamento, deve essere posta cautela nel somministrare warfarin e prasugrel in associazione (vedere paragrafo 4.4). Medicinali metabolizzati dal CYP2B6:Prasugrelè un debole inibitore del CYP2B6. In soggetti sani, prasugrel ha ridotto del 23% l’esposizione all’idrossibupropione, un metabolita del bupropione CYP2B6mediato. È probabile che questo effetto costituisca un elemento di preoccupazione clinica solo quando prasugrel è somministrato in associazione con medicinali per i quali il CYP2B6 è l’unica via metabolica e che hanno una limitata finestra terapeutica (ad es. la ciclofosfamide, l’efavirenz).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Non sono stati effettuati studi clinici su donne in gravidanza o in allattamento. Gravidanza Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Poiché gli studi sulla attività riproduttiva condotti su animali non sono sempre predittivi degli effettisull’uomo, prasugrel deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se prasugrel viene eliminato nel latte materno. Studi condotti su animali hanno evidenziat

l’eliminazione di prasugrel nel latte materno. L’uso di prasugrel durante l’allattamento al seno non è raccomandato. Fertilità Prasugrelnon ha avuto effettisulla fertilità maschile e femminile dei ratti esposti a dosi orali fino a 240 volte la dose giornaliera di mantenimento raccomandata per l’uomo (valutata in mg/m2).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si ritiene che Prasugrelnon alteri o alteri in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti a intervento coronarico percutaneo sono stati valutati in uno studio clinico controllato verso clopidogrel (TRITON) nel quale 6.741 pazienti sono stati trattaticon prasugrel (con una dose di carico di 60 mg e una dose di mantenimento di 10 mg al giorno) per una mediana di 14,5 mesi (5.802 pazienti sono stati trattatiper più di 6 mesi, 4.136 pazienti sono stati trattatiper più di 1 anno). La percentuale di interruzione del trattamento con il medicinale in studio a causa di eventi avversi è stata del 7,2% per il prasugrel e del 6,3% per il clopidogrel. Di questi, il sanguinamento è stato, per entrambi i medicinali, la più comune reazione avversa che ha portato ad interruzione del trattamento con il medicinale di studio (2,5% per prasugrel e 1,4% per clopidogrel). Sanguinamento Sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) Nello studio TRITON,la frequenza dei pazienti che hanno presentato un episodio di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è mostrata nella Tabella 1. L’incidenza di sanguinamenti maggiori (secondo le definizioni TIMI) non correlati a intervento di bypass coronarico (CABG), inclusi quelli a rischio di morte e quelli mortali, così come quella di sanguinamenti minori (secondo le definizioni TIMI), è stata statisticamente significativamente più alta nei soggetti trattati con prasugrel in confronto ai soggetti trattati con clopidogrel sia nella popolazione UA/NSTEMI che nell’intera popolazione di ACS. Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella popolazione STEMI. La sede più comune di sanguinamento spontaneo è stata il tratto gastrointestinale (1,7% con prasugrel e 1,3% con clopidogrel); la sede più comune di sanguinamento indotto è stata la sede di accesso arterioso (1,3% con prasugrel e 1,2% con clopidogrel). Tabella 1: Incidenza di sanguinamento non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG)a (% di Pazienti) Evento Intera popolazione di Popolazione UA/NSTEMI Popolazione STEMI ACS Prasugrelb +ASA (N = 6.741) Clopidogrel b +ASA (N = 6.716) Prasugrelb +ASA (N = 5.001) Clopidogrelb +ASA (N = 4.980) Prasugrelb +ASA (N = 1.740) Clopidogrelb +ASA (N = 1.736) Sanguinamento maggiore (TIMI)c 2,2 1,7 2,2 1,6 2,2 2,0 A rischio di morted 1,3 0,8 1,3 0,8 1,2 1,0 Mortale 0,3 0,1 0,3 0,1 0,4 0,1 ICHe sintomatica 0,3 0,3 0,3 0,3 0,2 0,2 Che ha richiesto medicinali inotropi 0,3 0,1 0,3 0,1 0,3 0,2

Che ha richiesto intervento chirurgico 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,2 Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità) 0,7 0,5 0,6 0,3 0,8 0,8 Sanguinamento minore (TIMI) f 2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6 a Eventi definiti dai criteri del Gruppo di Studio Trombolisi nell’Infarto Miocardico (TIMI) sottoposti a valutazione centralizzata. b Altre terapie standard sono state somministrate come appropriate. c Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥5 g/dl. d Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento maggiore (secondo le definizioni TIMI) e include le tipologie sotto elencate.I pazienti possono essere contati in più di una riga. e ICH=emorragia intracranica. f Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dl ma <5 g/dl. Pazienti di età ≥ 75 anni Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG): Età Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg ≥75 anni (N=1.785)* 9,0% (1,0% mortale) 6,9% (0,1% mortale) <75 anni (N=11.672)* 3,8% (0,2% mortale) 2,9% (0,1% mortale) <75 anni (N=7180)** 2.0% (0,1% mortale)a 1.3% (0,1% mortale) Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg ≥75 anni (N=2060) ** 2,6% (0,3% mortale) 3,0% (0,5% mortale) *studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI **studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1): a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se <60 kg Pazienti con peso corporeo < 60 kg Percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG): Peso Prasugrel 10 mg Clopidogrel 75 mg <60 kg (N=664)* 10,1% (0% mortale) 6,5% (0,3% mortale) ≥60 kg (N=12672)* 4,2% (0,3% mortale) 3,3% (0,1% mortale) ≥60 kg (N=7845)** 2.2% (0,2% mortale) a 1.6% (0,2% mortale) Prasugrel 5 mg Clopidogrel 75 mg <60kg (N=1391)** 1,4% (0,1% mortale) 2,2% (0,3% mortale) *studio TRITON in pazienti con ACS sottoposti a PCI **studio TRILOGY-ACS in pazienti non sottoposti a PCI (vedere paragrafo 5.1): a prasugrel 10 mg; prasugrel 5 mg se ≥75 anni di età Pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni In pazienti con peso ≥60 kg ed età <75 anni, le percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) non correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono state il 3,6% per prasugrel e il 2,8% per clopidogrel; le percentuali per il sanguinamento mortale sono state lo 0,2% per prasugrel e lo 0,1% per clopidogrel.

Sanguinamento correlato a intervento di bypasscoronarico (CABG) Nello studio clinico di fase 3, 437 pazienti sono stati sottoposti a intervento di bypass coronarico (CABG). Di questi pazienti, la percentuale di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) è stata il 14,1% per il gruppo di prasugrel e il 4,5% per il gruppo del clopidogrel. Il rischio più alto per episodi di sanguinamento in soggetti trattati con prasugrel è perdurato fino a 7 giorni dalla dose più recente del medicinale di studio. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro tienopiridina entro 3 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico (CABG), le percentuali di sanguinamento maggiore o minore (TIMI) sono state il 26,7% (12 di 45 pazienti) nel gruppo del prasugrel, in confronto al 5,0% (3 di 60 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Per i pazienti che hanno ricevuto la loro ultima dose di tienopiridina entro da 4 a 7 giorni prima dell’intervento di bypass coronarico (CABG), le frequenze si sono ridotte all’11,3% (9 di 80 pazienti) nel gruppo del prasugrel e al 3,4% (3 di 89 pazienti) nel gruppo del clopidogrel. Oltre 7 giorni dopo l’interruzione del medicinale, le percentuali osservate di sanguinamento correlato a intervento di bypass coronarico (CABG) sono risultate simili tra i 2 gruppi di trattamento (vedere paragrafo 4.4). Rischio di sanguinamento associato alla tempistica di somministrazione della dose di carico nel NSTEMI In uno studio clinico su pazienti NSTEMI (studio ACCOAST),per i quali era programmata la coronarografia da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, i pazienti che ricevevano una dose di carico di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento del PCI,hanno presentato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non-CABG senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento del PCI (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Per i pazienti, le frequenze di sanguinamento (TIMI) non correlato a CABG nell’arco di 7 giorni sono state le seguenti: Reazione Avversa Prasugrel prima della coronarografiaa (N=2037) % Prasugrel al momento del PCIa (N=1996) % Sanguinamento maggiore (TIMI) 1,3 0,5 A rischio di mortec 0,8 0,2 Mortale 0,1 0,0 ICHd sintomatica 0,0 0,0 Che ha richiesto farmaciinotropi 0,3 0,2 Che ha richiesto intervento chirurgico 0,4 0,1 Che ha richiesto trasfusione (≥4 unità) 0,3 0,1 Sanguinamento minore (TIMI)e 1,7 0,6 a Altre terapie standard sono state somministrate come opportuno. Il protocollo dello studio clinico prevedeva che tutti i pazienti assumessero ASA e una dose giornaliera di mantenimento di prasugrel. b Qualsiasi emorragia intracranica o qualsiasi sanguinamento clinicamente evidente associato ad una riduzione dell’emoglobina ≥5 g/dl. c Il sanguinamento a rischio di morte è un sottogruppo del sanguinamento TIMI maggiore e include le tipologie sotto elencate. I pazienti possono essere contati in più di una riga. d ICH=emorragia intracranica. e Sanguinamento clinicamente evidente associato ad una diminuzione dell’emoglobina ≥3 g/dl ma <5 g/dl. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 2 riassume le reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragico nello studio TRITON,o da segnalazioni spontanee, classificate secondo frequenza e per sistemi e organi. La loro frequenza è definita utilizzando le seguenti convenzioni: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, ≤ 1/100); raro (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000); molto raro (≤ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2: Reazioni avverse di tipo emorragico e non-emorragic

Classificazione per Sistemi e Organi Comune Non comune Raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Trombocitopenia Porpora trombotica trombocitopenica (PTT) – vedere paragrafo 4.4 Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità comprendente angioedema Patologie dell’occhio Emorragia dell’occhio Patologie vascolari Ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Epistassi Emottisi Patologie gastrointestinali Emorragia gastrointestinale Emorragia retroperitoneale Emorragia rettale Ematochezia Sanguinamento gengivale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Ecchimosi Patologie renali e urinarie Ematuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Ematoma nella sede di iniezione vascolare Emorragia in corrispondenza della sede di iniezione Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione Emorragia postprocedurale Ematoma sottocutaneo In pazienti con o senza una storia clinica di attacco ischemico transitorio (TIA) o ictus, l’incidenza dell’ictus nello studio di fase 3 è stata la seguente (vedere paragrafo 4.4): Storia clinica di TIA o ictus Prasugrel Clopidogrel Si (N=518) 6,5% (2,3% ICH*) 1,2% (0% ICH*) No (N=13.090) 0,9% ( 0,2% ICH*) 1,0% (0,3% ICH*) * ICH=emorragia intracranica. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema di segnalazione nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di prasugrel può portare ad un prolungamento del tempo di sanguinamento e a conseguenti complicazioni emorragiche. Non esistono informazioni sull’annullamento dell’attività farmacologica di prasugrel; tuttavia, quando fosse richiesta una rapida correzione del prolungamento del tempo di sanguinamento, può essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine o di altri prodotti ematici. 5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Antiaggreganti piastrinici, esclusa l’eparina, codice ATC: B01AC22. Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici Prasugrelè un inibitore dell’attivazione e aggregazione piastrinica che agisce tramite il legame irreversibile del suo metabolita attivo ai recettoripiastrinici ADP della classe P2Y12. Poiché le piastrine intervengono in fase iniziale e/o evolutiva delle complicanze trombotiche della malattia aterosclerotica, l’inibizione della funzione piastrinica può comportare una riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari come la morte, l’infarto del miocardio, o l’ictus. Dopo una dose di carico di prasugrel di 60 mg, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP si verifica a 15 minuti con 5 µM di ADP ed a 30 minuti con 20 µM di ADP. L’inibizione massima dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP ottenuta con prasugrel è dell’83% con 5 µM di ADP e del 79% con 20 µM di ADP,in entrambi i casi con l’89% di soggetti sani e pazienti con aterosclerosi stabile che hanno raggiunto almeno il 50% di inibizione dell’aggregazione piastrinica entro 1 ora. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica ottenuta con prasugrel mostra una ridotta variabilità inter- (9%) e intra-individuale (12%) sia con 5 µM che con 20 µM di ADP. L’inibizione media dell’aggregazione piastrinica all’equilibrio è stata del 74% e del 69%, con 5 µM di ADP e 20 µM di ADP rispettivamente, ed è stata raggiunta dopo un periodo da 3 a 5 giorni di somministrazione di una dose di mantenimento di 10 mg di prasugrel preceduta da una dose di carico di 60 mg. Oltre il 98% dei soggetti ha avuto una inibizione dell’aggregazione piastrinica ≥ 20% durante il dosaggio di mantenimento. Dopo trattamento l’aggregazione piastrinica è ritornata gradualmente ai valori basali in un periodo di tempo da 7 a 9 giorni dopo la somministrazione di una singola dose di carico di prasugrel di 60 mg e in 5 giorni dopo la sospensione del dosaggio di mantenimento all’equilibrio. Dati sul passaggio da clopidogrel a prasugrel: Dopo somministrazione di 75 mg di clopidogrel una volta al giorno per 10 giorni, 40 soggetti sani sono stati passati ad un trattamento con prasugrel 10 mg una volta al giorno, con o senza una dose di carico di 60 mg. Con prasugrel è stata osservata una inibizione dell’aggregazione piastrinica simile o più alta. Il passaggio diretto ad una dose di carico di 60 mg di prasugrel ha determinato un più rapido esordio di una maggiore inibizione piastrinica. Dopo somministrazione di una dose di carico di 900 mg di clopidogrel (in associazione con ASA), 56 soggetti con ACS sono stati trattati per 14 giorni con prasugrel 10 mg una volta al giorno o con clopidogrel 150 mg una volta al giorno, sono poi stati sottoposti a un cambio di trattamento, con clopidogrel 150 mg o prasugrel 10 mg per altri 14 giorni. Il valore maggiore di inibizione dell’aggregazione piastrinica è stato osservato nei pazienti passati a prasugrel 10 mg in confronto a quelli trattati con clopidogrel 150 mg. In uno studio su 276 pazienti con ACS sottoposti a PCI, il passaggio da un’iniziale dose di carico di 600 mg di clopidogrel o placebo, somministrata al momento del ricovero in ospedale, prima della coronarografia, a una dose di carico di 60 mg di prasugrel somministrata al momento dell’intervent

coronarico percutaneo, ha determinato un analogo aumento dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica nelle 72 ore di durata dello studio. Efficacia e sicurezza clinica Sindrome coronarica acuta (ACS) Nello studio di fase 3 TRITON,prasugrel è stato confrontato con clopidogrel, entrambi somministrati in associazione con ASA ed altre terapie standard. TRITON è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, effettuato su 13.608 pazienti. I pazienti erano affetti da ACS con UA e NSTEMI a rischio da moderato a elevato o STEMI e sono stati gestiti con PCI. I pazienti con UA/NSTEMI entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi o con STEMI da 12 ore a 14 giorni dalla comparsa dei sintomi sono stati randomizzati dopo conoscenza dell’anatomia del circolo coronarico. I pazienti con STEMI entro 12 ore dalla comparsa dei sintomi e programmati per una PCI primaria potevano essere randomizzati senza conoscenza del quadro coronarico. In tutti i pazienti, la dose di carico poteva essere somministrata in qualsiasi momento a partire dalla randomizzazione fino a 1 ora dopo che il paziente aveva lasciato il laboratorio dove aveva avuto luogo il cateterismo cardiaco. I pazienti randomizzati a ricevere prasugrel (una dose di carico di 60 mg seguita da 10 mg una volta al giorno) o clopidogrel (una dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg una volta al giorno) sono stati trattati per un tempo mediano di 14,5 mesi (per un tempo massimo di 15 mesi con un minimo di followup a 6 mesi). I pazienti hanno ricevuto anche ASA (da 75 mg a 325 mg una volta al giorno). L’uso di una qualsiasi tienopiridina nei 5 giorni precedenti l’arruolamento è stato un criterio di esclusione. Altre terapie, così come l’eparina e gli inibitori della GPIIb/IIIa,sono stati somministrati a discrezione del medico. Circa il 40% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto gli inibitori della GPIIb/IIIa quale supporto alla PCI (non sono disponibili informazioni sul tipo di inibitore della GPIIb/IIIa usato). Circa il 98% dei pazienti (in ogni gruppo di trattamento) aveva ricevuto direttamente antitrombine (eparina, eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, od altro medicinale) quale supporto alla PCI. La misura primaria del risultato dello studio è stata il tempo al verificarsi del primo evento di morte cardiovascolare (CV),di infarto del miocardio (IM) non mortale, o di ictus non mortale. L’analisi dell’obiettivo composito nell’intera popolazione di ACS (comprendente i gruppi UA/NSTEMI e STEMI) è stata subordinata alla dimostrazione della superiorità statistica di prasugrel nei confronti di clopidogrel nel gruppo UA/NSTEMI (p < 0.05). Popolazione complessiva di ACS:Prasugrelha dimostrato una efficacia superiore rispetto a clopidogrel nel ridurre l’obiettivo composito primario così come gli obiettivi secondari pre-specificati, inclusa la trombosi dello stent (vedere Tabella 3). Il beneficio di prasugrel si è reso evidente entro i primi 3 giorni ed è continuato fino al termine dello studio. L’efficacia superiore è stata accompagnata da un aumento dei sanguinamenti maggiori (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La popolazione dei pazienti era per il 92% di razza caucasica,con il 26% di donne e il 39% di età ≥ 65 anni. I benefici collegati a prasugrel sono risultati indipendenti dall’utilizzo di altre terapie cardiovascolari in acuto e a lungo termine, fra cui eparina/eparina a basso peso molecolare, bivalirudina, gli inibitori endovenosi della GPIIb/IIIa,i medicinali che abbassano i lipidi, i beta-bloccanti e gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina. L’efficacia di prasugrel è risultata indipendente dalla dose di ASA (75-325 mg una volta al giorno). L’uso di anticoagulanti orali, di medicinali antipiastrinici al di fuori di quelli in studio e di FANS per uso cronico non è stato consentito nello studio TRITON. Nella popolazione di ACS complessiva, prasugrel si è associato a una incidenza più bassa di morte CV, di IM non mortale, e di ictus non mortale rispetto a clopidogrel, indipendentemente dalle caratteristiche basali quali età,sesso, peso corporeo, regione geografica, uso degli inibitori della GPIIb/IIIa, e tipo di stent. Il beneficio è stato principalmente dovuto a una significativa riduzione dei casi di IM non mortale (vedere Tabella 3). I diabetici hanno presentato riduzioni significative degli obiettivi compositi primari e di tutti i secondari. Il beneficio di prasugrel osservato in pazienti di età ≥ 75 anni è risultato minore di quello osservato in pazienti di età < 75 anni. I pazienti di età ≥ 75 anni sono risultati a maggior rischio di sanguinamenti,

fatali compresi (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8). I pazienti di età ≥ 75 anni in cui il beneficio con prasugrel è risultato più evidente hanno compreso quelli con diabete, STEMI, maggior rischio di trombosi dello stent o eventi ricorrenti. Pazienti con una storia di TIA o con una storia di attacco ischemico risalente a oltre 3 mesi prima della terapia con prasugrel non presentavano una riduzione dell’obiettivo composito primario. Tabella 3: Pazienti con esiti clinici nell’analisi primaria dello studio TRITON Esiti clinici Prasugrel + ASA Clopidogrel + ASA Hazard Ratio (HR) (95% CI) p-value Intera popolazione di ACS (N = 6.813) % (N = 6.795) % 0,812 (0,732, 0,902) < 0,001 Obiettivo primario composito Morte cardiovascolare (CV), IM non mortale e ictus non mortale 9,4 11,5 Esiti clinici primari individuali morte CV 2,0 2,2 0.886 (0.701, 1.118) 0.307 IM non mortale 7,0 9,1 0.757 (0.672, 0.853) < 0.001 Ictus non mortale 0,9 0,9 1.016 (0.712, 1.451) 0.930 UA/NSTEMI Obiettivo primario composito (N = 5.044) % (N = 5.030) % Morte CV,IM non mortale e ictus non mortale 9,3 11,2 0.820 (0.726, 0.927) 0.002 morte CV 1,8 1,8 0.979 (0.732, 1.309) 0.885 IM non mortale 7,1 9,2 0.761 (0.663, 0.873) < 0.001 Ictus non mortale 0,8 0,8 0.979 (0.633, 1.513) 0.922 STEMI Obiettivo primario composito (N = 1.769) % (N = 1.765) % Morte CV,IM non mortale, e ictus non mortale 9,8 12,2 0.793 (0.649, 0.968) 0.019 morte CV 2,4 3,3 0.738 (0.497, 1.094) 0.129 IM non mortale 6,7 8,8 0.746 (0.588, 0.948) 0.016 Ictus non mortale 1,2 1,1 1.097 (0.590, 2.040) 0.770 Nella popolazione complessiva di ACS, l’analisi di ognuno degli obiettivi secondari ha dimostrato un beneficio significativo (p < 0.001) di prasugrel rispetto a clopidogrel. Questi includevano una trombosi dello stent definita o probabile al termine dello studio (0,9% vs. 1,8%; HR 0.498; CI 0.364, 0.683); morte CV, IM non mortale, e una rivascolarizzazione urgente del vaso originariamente trattato a 30 giorni (5,9% vs. 7,4%; HR 0.784; CI 0.688, 0.894); morte per tutte le cause,IM non mortale, e ictus non mortale fino al termine dello studio (10,2% vs. 12,1%; HR 0.831; CI 0.751, 0.919); morte CV,IM non mortale, ictus non mortale o riospedalizzazione per evento cardiaco ischemico fino al termine dello studio (11,7% vs. 13,8%; HR 0.838; CI 0.762, 0.921). L’analisi della morte per tutte le cause non ha mostrato alcuna differenza significativa tra prasugrel e clopidogrel nella popolazione ACS complessiva, (2,76% vs 2,90%) nella popolazione UA/NSTEMI (2,58% vs 2,41%) e nella popolazione STEMI (3,28% vs 4,31%). Prasugrelsi è associato a una riduzione del 50% nella trombosi dello stent durante il periodo di follow-up di 15 mesi. La riduzione nella trombosi dello stent con prasugrel è stata osservata sia precocemente che oltre i 30 giorni, sia per gli stent metallici che per quelli medicati. In un’analisi dei pazienti che sono sopravvissuti ad un evento ischemico, prasugrel si è associato a una riduzione dell’incidenza dei successivi eventi dell’obiettivo primario (7,8% con prasugrel vs. 11,9% con clopidogrel). Sebbene il sanguinamento sia risultato aumentato con prasugrel, un’analisi dell’obiettivo composito costituito da morte per tutte le cause,infarto del miocardio non mortale, ictus non mortale e sanguinamento maggiore secondo TIMI non correlato a CABG è risultata favorevole per prasugrel in confronto a clopidogrel (HR 0.87; 95% CI, da 0.79 a 0.95; p=0.004). Nello studio TRITON, ogni 1.000 pazienti trattati con prasugrel, ci sono stati 22 pazienti in meno con infarto del miocardio, e 5 in più co

sanguinamenti maggiori secondo TIMI non correlati a CABG, in confronto ai pazienti trattati con clopidogrel. I risultati di uno studio di farmacodinamica/farmacogenomica in 720 pazienti asiatici ACS sottoposti a PCI hanno dimostrato che si ottengono maggiori livelli di inibizione piastrinica con prasugrel rispetto a clopidogrel, e che prasugrel 60 mg come dose di carico/10 mg come dose di mantenimento è un regime di dosaggio appropriato nei soggetti asiatici che pesano almeno 60 kg e hanno un’età inferiore ai 75 anni (vedere paragrafo 4.2). In uno studio a 30 mesi (TRILOGY–ACS),condotto in 9326 pazienti con ACS UA/NSTEMI trattaticon terapia medica, senza rivascolarizzazione (indicazione non registrata), prasugrel non ha significativamente ridotto la frequenza dell’obiettivo composito morte CV, di IM, o di ictus rispetto a clopidogrel. Le percentuali di sanguinamento maggiore (TIMI) (comprendenti quelle a rischio di morte, quelle mortali e le emorragie intracraniche) sono risultate simili nei pazienti trattati con prasugrel e in quelli trattati con clopidogrel. I pazienti di età ≥ 75 anni o con peso inferiore a 60 kg (N=3022) sono stati randomizzati a prasugrel 5 mg. Come nei pazienti di età < 75 anni e peso ≥60 kg trattati con prasugrel 10 mg, non c’è stata nessuna differenza tra prasugrel 5 mg e clopidogrel 75 mg negli esiti CV. Le percentuali di sanguinamento maggiore sono risultate simili nei pazienti trattati con prasugrel 5 mg e quelli trattati con clopidogrel 75 mg. Prasugrel5 mg ha prodotto un effetto antipiastrinico maggiore rispetto a clopidogrel 75 mg. Prasugreldeve essere utilizzato con cautela nei pazienti con età ≥ 75 anni e nei pazienti con peso <60 kg (vedere paragrafi4.2, 4.4 e 4.8). In uno studio di 30 giorni (ACCOAST) su 4033 pazienti con NSTEMI con troponina elevata per i quali era programmata la coronarografia seguita da PCI da 2 a 48 ore dopo la randomizzazione, i soggetti che ricevevano una dose di carico di prasugrel di 30 mg in media 4 ore prima della coronarografia, seguita da una dose di carico di 30 mg al momento del PCI (n=2037), hanno presentato un maggior rischio di sanguinamento peri-procedurale non-CABG senza alcun beneficio aggiuntivo rispetto ai pazienti che ricevevano una dose di carico di 60 mg al momento del PCI (n=1996). Specificamente, prasugrel non ha ridotto in modo significativo la frequenza dell’obiettivo composito di morte cardiovascolare (CV), infarto del miocardio (MI), ictus, rivascolarizzazione urgente (UR), o somministrazione di un inibitore della glicoproteina (GP) IIb/IIIa “in bailout” (di salvataggio) entro 7 giorni dalla randomizzazione in soggetti che ricevevano prasugrel prima della coronarografia rispetto a pazienti che ricevevano l’intera dose di carico di prasugrel al momento del PCI, e la frequenza dell’obiettivo principale di sicurezza di tutti i sanguinamenti maggiori secondo TIMI (eventi CABGe non-CABG) nell’arco di 7 giorni dalla randomizzazione in tutti i soggetti trattati è risultata significativamente più elevata nei soggetti che ricevevano prasugrel prima della coronarografia rispetto non-CABG ai pazienti che ricevevano l’intera dose di carico di prasugrel al momento del PCI. Pertanto nei pazienti UA/NSTEMI in cui la coronarografia venga eseguita entro 48 ore dall’ospedalizzazione, la dose di carico deve essere somministrata al momento del PCI. (Vedere paragrafi4.2,4.4, and 4.8) Popolazione pediatrica Lo studio di Fase III TADO ha valutato l’uso di prasugrel (n=171) verso placebo (n=170) in pazienti con anemia falciforme, di età compresa tra 2 e meno di 18 anni, per la riduzione delle crisi vasoocclusive. Lo studio non ha raggiunto alcun obiettivo primario o secondario. Complessivamente, non sono emerse nuove informazioni di sicurezza per prasugrel in monoterapia in questa popolazione di pazienti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Prasugrelè un profarmaco ed è rapidamente metabolizzato in vivo ad un metabolita attivo e a metaboliti inattivi. L’esposizione al metabolita attivo (AUC) ha una variabilità tra soggetti (27%) ed entro i soggetti (19%) da moderata a bassa. La farmacocinetica di prasugrel è simile in soggetti sani, pazienti con aterosclerosi stabile, e pazienti sottoposti a intervento coronarico percutaneo. Assorbimento L’assorbimento e il metabolismo del prasugrel sono rapidi, con un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) del metabolita attivo raggiunto approssimativamente in 30 minuti. L’esposizione al metabolit

attivo (AUC) aumenta proporzionalmente nell’ambito della dose terapeutica. In uno studio su soggetti sani, l’AUC del metabolita attivo non è stata alterata da un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie, ma la Cmax è risultata ridotta del 49% ed il tempo necessario a raggiungere la Cmax (Tmax) è aumentato da 0,5 a 1,5 ore. Nello studio TRITON,prasugrel era somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo. Pertanto prasugrelpuò essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo; comunque, la somministrazione della dose di carico di prasugrel a digiuno può dare luogo ad un più rapido inizio d’azione (vedere paragrafo 4.2). Distribuzione Il metabolita attivo che si lega all’albumina serica umana (soluzione tampone al 4%) era il 98%. Biotrasformazione Prasugrelnon appare nel plasma a seguito di somministrazione orale. È rapidamente idrolizzato nell’intestino a tiolactone, che viene poi convertito al metabolita attivo con un singolo passaggio metabolico dal citocromo P450, principalmente dal CYP3A4 e dal CYP2B6 e in minor misura dal CYP2C9 e dal CYP2C19. Il metabolita attivo è successivamente metabolizzato a due composti inattivi mediante S-metilazione o coniugazione con la cisteina. Nei soggetti sani, nei pazienti con aterosclerosistabile e nei pazienti con ACS che hanno assunto prasugrel, non c’è stato alcun effetto rilevante della variazione genetica del CYP3A5,CYP2B6, CYP2C9, o CYP2C19 sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla sua inibizione dell’aggregazione piastrinica. Eliminazione Approssimativamente il 68% della dose di prasugrel è eliminata nelle urine e il 27% nelle feci, sotto forma di metaboliti inattivi. Il metabolita attivo ha una emivita di eliminazione di circa 7,4 ore (dalle 2 alle 15 ore). Farmacocinetica in particolari popolazioni Anziani: In uno studio su soggetti sani di età compresa tra i 20 e gli 80 anni, l’età non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del prasugrel o sulla inibizione dell’aggregazione piastrinica da esso prodotta. Nell’ampio studio clinico di fase 3, l’esposizione al metabolita attivo (AUC) è stata più alta del 19% nei pazienti molto anziani (età ≥ 75 anni) in confronto ai soggetti di età <75 anni. Prasugreldeve essere usato con cautela nei pazienti di età ≥ 75 anni a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione (vedere paragrafi4.2 e 4.4). In uno studio su soggetti con aterosclerosi stabile, l’esposizione (AUC) media al metabolita attivo nei pazienti di età ≥75 anni che assumevano prasugrel 5 mg è stata circa la metà di quella nei pazienti di età < 65 anni che assumevano prasugrel 10 mg, e l’effetto antipiastrinico dei 5 mg è risultato ridotto, ma non-inferiore rispetto all’effetto antipiastrinico dei 10 mg. Compromissione epatica:Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (classe A o B Child-Pugh). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono risultate simili nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata in confronto ai soggetti sani. Non sono state studiate farmacocinetica e farmacodinamica di prasugrel nei pazienti con compromissione epatica grave. Prasugrelnon deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4. 3). Compromissione renale: Non è necessario nessun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, inclusi i pazienti con compromissione renale terminale (end stage renal disease - ESRD). La farmacocinetica di prasugrel e la sua inibizione dell’aggregazione piastrinica sono simili nei pazienti con compromissione renale moderata (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) 30-<50 ml/min/1,73m2) e nei soggetti sani. L’inibizione dell’aggregazione piastrinica mediata da prasugrel è risultata simile anche nei pazienti con ESRD con necessità di emodialisi in confronto ai soggetti sani, sebbene la Cmax e la AUC del metabolita attivo sia diminuita rispettivamente del 51% e del 42%, nei pazienti con ESRD.

Peso corporeo: L’esposizione al metabolita attivo (AUC) del prasugrel è approssimativamente dal 30 al 40% più alta nei soggetti sani e nei pazienti con un peso corporeo <60 kg in confronto a quelli che pesano ≥ 60 kg. Prasugreldeve essere usato con cautela nei pazienti con un peso corporeo <60 kg a causa del potenziale rischio di sanguinamento in questa popolazione (vedere paragrafo 4.4). In uno studio su soggetti con aterosclerosi stabile, l’esposizione (AUC) media al metabolita attivo nei pazienti con un peso corporeo <60 kg che assumevano prasugrel 5 mg è stata del 38% inferiore a quella nei pazienti con peso corporeo ≥60 kg che assumevano prasugrel 10 mg, e l’effetto antipiastrinico dei 5 mg è risultato simile a quello dei 10 mg. Etnia: In studi di farmacologia clinica, dopo l’aggiustamento per il peso corporeo, l’AUC del metabolita attivo è stata più alta approssimativamente del 19% in soggetti Cinesi, Giapponesi, e Coreani in confronto a quella dei Caucasici, principalmente in relazione alla più alta esposizione nei soggetti Asiatici con peso corporeo <60 kg. Non c’è nessuna differenza nell’esposizione tra i soggetti Cinesi, Giapponesi, e Coreani. L’esposizione nei soggetti di origine Africana e Ispanica è comparabile a quella dei Caucasici. Non è raccomandato nessun aggiustamento della dose sulla base della sola etnia. Sesso: Neisoggetti sani e nei pazienti, la farmacocinetica di prasugrel nelle donne e negli uomini è simile. Popolazione pediatrica: La farmacocinetica e la farmacodinamica di prasugrel non è stata valutata nella popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati non clinici non hanno rilevato un rischio speciale per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno,o tossicità per la riproduzione. Gli effetti negli studi non-clinici sono stati osservatisolo ad esposizioni considerate sufficientemente al di sopra della massima esposizione umana indicando una bassa rilevanza per l’uso clinico. Studi tossicologici sullo sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli non hanno mostrato evidenza di malformazioni causate dalprasugrel. Ad una dose molto alta (>240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata espressa in mg/m2) che ha causato effettisul peso corporeo materno e/o sul consumo di cibo, c’è stata una lieve diminuzione del peso corporeo nella prole (rispetto ai controlli). In studi pree post-natali su ratti, il trattamento materno non ha avuto effetto sullo sviluppo comportamentale o riproduttivo della prole a dosi fino ad una esposizione 240 volte la dose umana giornaliera di mantenimento raccomandata (espressa in mg/m2). Nessun tumore correlato al composto è stato osservato in uno studio di 2 anni su ratti con esposizioni al prasugrel che variavano da maggiori di 75 volte le esposizioni terapeutiche raccomandate nell’uomo (in base alle esposizioni plasmatiche nell’uomo al metabolita attivo e ai metaboliti umani principali in circolazione). In topi esposti per 2 anni ad alte dosi (>75 volte l’esposizione nell’uomo) c’è stata un’aumentata incidenza di tumori (adenomi epatocellulari), ma questo è stato considerato secondario all’induzione enzimatica indotta da prasugrel. L’associazione, specifica nei roditori, di tumori epatici e induzione enzimatica indotta da farmaciè ben documentata in letteratura. L’aumento dei tumori epatici con la somministrazione di prasugrel nei topi non è considerata un rischio rilevante per l’uomo. 6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Mannitolo Ipromellosa Idrossipropilcellulosa basso-sostituit

Glicerolo dibeenato Saccarosio stearato Rivestimento della compressa (5 mg): Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol/polietilen glicole 3350 Talco Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172) Rivestimento della compressa (10 mg): Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Titanio diossido (E171) Macrogol/polietilen glicole 3350 Talco Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

2 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Drullub compresse rivestite con film è confezionato in blister in OPA/Al/PVC//Alda 28 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

SF Group S.r.l. Via Tiburtina, 1143 00156 – Roma Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

OPA/ AL/PVC/ AL OPA/ AL/PVC/ AL

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Luglio 2020 / 3 Febbraio 2023 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST