ECLIPSE

1. Denominazione del medicinale

ECLIPSE 2,5 mg compresse ECLIPSE 5 mg compresse ECLIPSE 10 mg compresse

2. Composizionequalitativa e quantitativa

ECLIPSE 2,5 mg compresse Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 2,5 mg. ECLIPSE 5 mg compresse Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 5 mg. ECLIPSE 10 mg compresse Una compressa contiene: principio attivo: ramipril 10 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. La compressa può essere divisa in due metà uguali.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento dell'ipertensione. - Prevenzione cardiovascolare: riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare in pazienti con:  patologie cardiovascolari aterotrombotiche conclamate(pregresse patologie coronariche o ictus, o patologie vascolari periferiche) o  diabete con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1). - Trattamento delle patologie renali:  Nefropatia glomerulare diabetica incipiente, definita dalla presenza di microalbuminuria.  Nefropatiaglomerularediabeticaconclamata,definitadamacroproteinuria in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1).  Nefropatia glomerulare non diabetica conclamata definita da macroproteinuria ≥3g/die (vedere paragrafo 5.1). - Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica. - Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto: riduzione della mortalità, dopo la fase acuta dell'infartomiocardicoinpazienti consegni clinici di insufficienza cardiaca quando iniziato dopo 48 ore dall'insorgenza dell'infarto miocardico acuto.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Si raccomanda che ECLIPSE venga assunto ogni giorno alla stessa ora. ECLIPSE puòessere,assuntoprima,durante odopo i pasti, perché l'assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità (vedere paragrafo 5.2). ECLIPSE deve essere deglutito con un liquido e non deve essere masticato o sbriciolato. Adulti Pazienti in trattamento con un diuretico Dopo l'iniziodeltrattamentocon ECLIPSE si può verificare ipotensione; questa è più probabile in pazienti trattati contemporaneamente con un diuretico. Per questi pazienti è raccomandata quindi cautela in quanto possono presentare deplezione di volume plasmatico e/o di sali. Il diuretico dovrebbe essere sospeso, se possibile, 2 o 3 giorni prima dell'inizio della terapia co

ECLIPSE (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti ipertesi nei qualiil diureticononè stato sospesolaterapiaconECLIPSE deve essere iniziatacon la dose di 1,25 mg. Si devono monitorare la funzione renale e il potassio sierico.La dose successiva di ECLIPSE deve essere aggiustata in base al valore di pressione arteriosa che si vuole raggiungere. Ipertensione La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente (vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa. ECLIPSE può essere usato in monoterapia o in combinazione con altre classi di farmaci antipertensivi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1). Dose iniziale Il trattamento con ECLIPSE deve essere iniziato gradualmente, con una dose iniziale raccomandata di 2,5 mg al giorno. Pazienti conunaiperattivazione delsistemarenina-angiotensina-aldosterone possono presentare un calo eccessivodellapressione arteriosadopol'assunzionedelladose iniziale. Per questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1,25 mg, e che l'inizio del trattamento avvenga sotto il controllo del medico (vedere paragrafo 4.4). Titolazionee dose di mantenimento La dose puòessere raddoppiataadintervalli di 2-4 settimane in modo da raggiungere progressivamente il valore di pressione arteriosa richiesto; la dose massima di ECLIPSE è di 10 mg al giorno. La dose viene di solito assunta in monosomministrazione giornaliera. Prevenzionecardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandataè di 2,5 mg di ECLIPSE unavoltaal giorno. Titolazione e dose di mantenimento IIdosaggiodeve essere gradualmente incrementatonel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una o due settimane di trattamento e - dopo ulteriori due o tre settimane - di incrementarlafinoal raggiungimento della dose target di mantenimento di 10 mg di ECLIPSE una volta al giorno. Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico. Trattamento delle patologie renali In pazienti con diabete e microalbuminuria: Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ECLIPSE una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare ladose singolagiornalieraa2,5 mg dopodue settimane e dopo ulteriori due settimane a 5 mg. In pazienti con diabete ed almeno un fattore di rischio cardiovascolare Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 2,5 mg di ECLIPSE una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggiodeve essere gradualmente incrementatonel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo. Si raccomanda di raddoppiare la dose singola giornaliera a 5 mg di ECLIPSE dopo una o due settimane e quindi a 10 mg di ECLIPSE dopo ulteriori due o tre settimane. La dose giornaliera target è 10 mg. In pazienti con nefropatia non diabetica, definita da macroproteinuria ≥3g/die Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 1,25 mg di ECLIPSE una volta al giorno. Titolazione e dose di mantenimento Il dosaggio deve essere gradualmente incrementato nel paziente sulla base della tollerabilità del principio attivo.

Si raccomanda di raddoppiare ladose singolagiornalieraa2,5 mg dopodue settimane e quindi a5 mg dopo ulteriori due settimane. Insufficienza cardiaca sintomatica Dose iniziale In pazienti stabilizzati, con terapia diuretica, la dose iniziale raccomandata è 1,25 mg al giorno. Titolazione e dose di mantenimento ECLIPSE deve essere titolatomediante il raddoppio della dose ogni una o due settimane fino ad una dose massima giornaliera di 10 mg. Sono preferibili due somministrazioni al giorno. Prevenzione secondaria in pazienti con pregresso infarto miocardico acuto e con insufficienza cardiaca Dose iniziale Dopo 48 ore dall'infarto del miocardio, in pazienti clinicamente ed emodinamicamente stabili, la dose iniziale è 2,5mg due volte al giornopertre giorni.Se ladose iniziale da 2,5 mg non è tollerata, deve essere somministrata una dose da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni prima di aumentarla a 2,5 mg e a 5 mg due volte al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Vedere anche la posologia descritta sopra per i pazienti trattati con un diuretico. Titolazione e dose di mantenimento La dose giornalieraè successivamenteaumentataraddoppiandola ad intervalli da uno a tre giorni fino alla dose di mantenimento di 5 mg due volte al giorno. Quando possibile, la dose di mantenimento viene suddivisa in due somministrazioni al giorno. Se la dose non può essere aumentata a 2,5 mg due volte al giorno il trattamento deve essere interrotto. Nonesiste ancora,un'esperienzasufficiente nel trattamentodi pazienti conun'insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) immediatamente dopo infarto del miocardio. Se si decide di trattare questi pazienti si raccomanda di iniziare la terapia, con una dose da 1,25 mg una volta al giorno e di esercitare particolare cautela in ogni incremento di dose. Popolazioni speciali Pazienti con funzionalità renale compromessa La dose giornalierainpazienti coninsufficienza renale deve essere basata sulla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2):  se la clearance dellacreatininaè ≥60 ml/min,nonè necessarioaggiustareladose iniziale (2,5mg/die);la dose massima giornaliera è di 10 mg;  se la clearance dellacreatininaè compresatra30-60 ml/minnonè necessario aggiustare la dose iniziale (2,5 mg/die); la dose massima giornaliera è di 5 mg;  se la clearance della creatinina è compresa tra 10-30 ml/min, la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massima giornaliera è di 5 mg;  inpazienti ipertesi in emodialisi ramipril è scarsamente dializzabile; la dose iniziale è 1,25 mg/die e la dose massimagiornalieraè di 5mg; la specialitàmedicinale deve essere somministrata poche ore dopo l'effettuazione della dialisi. Pazienti con ridotta funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2) Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento con ECLIPSE deve essere iniziato solo sotto stretto controllo medico e la dose massima giornaliera di ECLIPSE è 2,5 mg. Popolazione anziana La dose iniziale deveessere lapiùbassae la successivatitolazionedeve esseremoltograduale acausa della maggiore probabilitàdi effettiindesiderati inparticolare in pazienti molto anziani o debilitati. Deve essere presa in considerazione una dose iniziale ridotta di ramipril di 1,25 mg. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ramipril nei bambini non è stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili per ECLIPSE sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1, 5.2 e 5.3 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione specifica riguardante la posologia. Modo di somministrazione Uso orale.

4.3 Controindicazioni

4 - Ipersensibilitàal principioattivo,adunoqualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1 o ad altri ACEinibitori (inibitoridell'Enzimadi Conversionedell’Angiotensina) . - Riscontroanamnesticodi angioedema(ereditario,idiopaticoopregressoangioedemaconACEinibitori o AIlRAs). - Trattamenti extracorporei che portanoil sangue acontattocon superfici caricate negativamente(vedere paragrafo 4.5). - Stenosi bilaterale significativa, dell'arteria renale o stenosi unilaterale in pazienti con rene unico funzionante. - Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). - Ramipril non deve essere usato in pazienti con ipotensione o emodinamicamente instabili. - L'uso concomitante di ECLIPSEcon medicinalicontenentialiskirenè controindicatonei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità GFR < 60 ml/min/1.73 m2 ) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Popolazioni speciali  Gravidanza:LaterapiaconACE inibitori,comeramipril,o Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRAs) non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia, con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori/AIIRA deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).  Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione - Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone sono a rischio di un notevole calo acuto dellapressione arteriosae nel deterioramento della funzione renale dovuto all'ACE inibizione, specialmente quandol’ACEinibitore oundiureticoinassociazione sono somministrati per la prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista un'attivazione rilevante del sistema reninaangiotensina-aldosterone ed è necessaria, una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione per esempio in: - pazienti con ipertensione grave; - pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata; - pazienti conostacoloemodinamicamenterilevante all'afflusso o al deflusso ventricolari sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica); - pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale con secondo rene funzionante; - pazienti incui vi è o si puòsviluppare deplezione di fluidi o di sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici); - pazienti con cirrosi epatica e/o ascite; - durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. In genere si raccomandadi correggere ladisidratazione, l'ipovolemiaoladeplezionedi sali primadi iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata contro il rischio di un sovraccarico). - Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti delrecettore dell’angiotensinaIIoaliskirennonè pertantoraccomandato(vedere paragrafi4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di unospecialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. - Insufficienza cardiaca transitoria o persistente post infarto miocardico - Pazienti a rischio di ischemia cardiaca o cerebrale in caso di ipotensione acuta La fase iniziale del trattamento richiede un attento controllo medico.  Popolazione anziana Vedere paragrafo 4.2. Chirurgia Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima dell'intervento chirurgico. Monitoraggio della funzione renale La funzione renale deve essere valutata,primae durante il trattamentoe la dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento. In pazienti con compromissione renale è richiesto un monitoraggio particolarmente attento (vedere paragrafo 4.2). C'è il rischio di compromissione della funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o dopo trapianto di rene. Angioedema Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8). Questo rischio potrebbe aumentare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali come inibitori di Mtor (mammalian target of rapamycin) (ad es. temsirolimus, everolimus, silolimus); vildagliptin o racecadotril. In caso di angioedema, ECLIPSE deve essere interrotto. Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione peralmeno12-24 ore e dimessi solo dopo la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE inibitori, incluso ECLIPSE, è stato riportato angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato dolore addominale (con o senza nausea o vomito). Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti La probabilitàe lagravitàdi reazioni anafilatticheoanafilattoidi in seguitoacontattocon velenodi insetti o altri allergeni sonoaumentate durante terapiaconACEinibitori.Primadelladesensibilizzazione deveessere presa in considerazione una temporanea sospensione di ECLIPSE. Monitoraggio elettrolitico: Iperkaliemia Iperkaliemiaè stataosservatainalcuni pazienti trattati con ACEinibitori incluso ECLIPSE.I pazienti a rischio di iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, età >70 anni, con diabete mellito non controllatooquelli che utilizzanosali di potassio,diuretici risparmiatori di potassiooaltri principi attivi che fannoaumentare il livelloplasmatico del potassio, o condizioni come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica. Se l’usodi una delle sopraccitate sostanzeè ritenutonecessarioè raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5). Monitoraggio elettrolitico: Iponatriemia Sindrome dainappropriatasecrezionedi ormoneanti-diuretico(SIADH)e conseguente iponatriemia è stata osservatainalcuni pazientitrattati conramipril.Si raccomandache i livelli sierici di sodiosianoregolarmente monitorati nei pazienti anziani e in altri pazienti a rischio di iponatriemia. Neutropenia/agranulocitosi Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, cosi come trombocitopenia e anemia, ed è stata inoltre riportata depressione del midollo osseo. Si raccomanda di monitorare il numerodei globuli bianchi perpermetterel'individuazione di una possibile leucopenia. Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e in quelli trattati con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Differenze etnich

Gli ACE inibitori causanounamaggiore incidenzadi angioedemanei pazienti neri rispetto a quelli non neri. Come altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispettoaquelle nonnere,probabilmenteacausa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di ipertensione a basso livello di renina. Tosse Con l'uso di ACE-inibitori, è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con l'interruzione della terapia. La tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme d’ interazione

I dati degli studi clinici hannodimostratoche il duplice bloccodel sistemarenina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraversol'usocombinatodi ACE-inibitori,antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione dellafunzionalitàrenale (inclusal’insufficienzarenaleacuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Associazioni controindicate Trattamenti extracorporei che portanoacontatto tra sangue e superfici con carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine abassadensità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell'aumento del rischiodi gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è richiesto questo tipo di trattamento, deve essere consideratol'usodi membrane per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente. Precauzioni perl'uso Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli antagonisti dell'Angiotensina II, trimetoprim e in combinazione a dosefissa con sulfametoxazolo,tacrolimus, ciclosporina):puòverificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli sierici del potassio. Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici, assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina,terazosina):si deve prevedere unpossibile potenziamento del rischio di ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici). Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (ad es. isoproterenolo, dolbutamide, dopamide, adrenalina) che possono ridurre l'effetto antipertensivo dì ECLIPSE: si raccomanda il monitoraggio della pressione arteriosa. Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico: aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4). Sali di litio: l'escrezione di litiopuòessere ridottadagli ACEinibitori e quindi latossicità del litio può essere aumentata. I livelli sierici di litio devono essere controllati. Antidiabetici inclusa insulina: Possono verificarsi reazioni ipoglicemiche. Pertanto si raccomanda un monitoraggio della glicemia. Farmaciantinfiammatorinon steroideied acido acetilsalicilico: deve essere previstaunapossibileriduzione dell’effettoantipertensivodi Eclipse.Inoltre, unaterapiaconcomitantedi ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato rischio di peggioramento della funzionalità renale e ad un aumento della kaliemia. Inibitori di mTOR o vildagliptin: è possibile unaumentodel rischiodi angioedemain pazienti che assumono contemporaneamente medicinali quali gli inibitori di mTOR (ad esempio, temsirolimus, everolimus, sirolimus) o vildagliptin. Occorre cautela all’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.4). Racecadotril:un potenziale aumentodel rischiodi angioedema è stato segnalato per un uso concomitante di ACE inibitori e un NEP inibitore come racecadotril (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza ECLIPSE non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L'evidenzaepidemiologicasul rischiodi teratogenicitàaseguitodell'esposizione ad ACE inibitori durante, il primotrimestre di gravidanza, non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE inibitore. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che nelladonnal'esposizioneadACEinibitori/Antagonisti del Recettore dell'Angiotensina II (AIIRA) durante il secondoedil terzotrimestre induce tossicitàfetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardonell'ossificazionedel cranio) e tossicitàneonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 "Dati preclinici di sicurezza"). Se dovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE inibitore dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere attentamente monitorati per l'ipotensione, l'oliguria e l'iperkaliemia (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Allattamento Poiché le informazioni sull'usodi ramipril durante l'allattamento sono insufficienti (vedere paragrafo 5.2), ramipril non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi con profilo di sicurezza meglio stabilito durante l'allattamento, specialmente quando si allatta un neonato o un neonato pretermine.

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull'usodi macchinari

Alcuni effetti indesiderati (per es. sintomi del calo pressorio quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di macchinari o guida di veicoli). Questo può verificarsi in modo particolare all'inizio del trattamento o quando si sta sostituendo un'altra terapia.Dopola primadose o incrementodi dose nonè consigliabile guidareousare macchinari perdiverse ore.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto delprofilo di sicurezza II profilodi sicurezzadi ramipril include tosseseccapersistentee reazioni dovute all'ipotensione. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema, iperkaliemia, compromissione epatica o renale, pancreatiti, reazioni cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi. Tabella delle reazioni avverse La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < disponibili). All’internodei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Classificazione persistemi e organi Comuni Noncomuni Rari Molto rari Nonnot

Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Diminuzione del numerodei globuli bianchi (quale neutropeniao agranulocitosi) , diminuzione del numerodei globuli rossi, diminuzione della concentrazion e di emoglobina, diminuzione del numero delle piastrine. Depressionedel midolloosseo, pancitopenia, anemia emolitica. Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche o anafilattoidi, anticorpi antinucleo aumentati Patologie endocrine Sindrome da secrezione inappropriatadi ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Potassio ematico aumentato Anoressia, diminuzione dell'appetito Sodioematico diminuito Disturbi psichiatrici Umore depresso, ansia, nervosismo, irriquietezza, disturbi del sonnoinclusa sonnolenza Stato confusionale Disturbi dell'attenzion

Patologie del sistemanervoso Cefalea,capogiri Vertigini, parestesia, ageusia, disgeusia Tremore, disordini dell'equilibrio Ischemia cerebrale quale ictusischemico e attacco ischemico transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, sensazione di bruciore, parosmia Patologie dell'occhio Disturbi della vistainclusa visione offuscata Congiuntivite Patologie dell'orecchioe del labirinto Danni all'udito, tinnito Patologie cardiache Ischemia miocardicaquale anginapectoriso infartodel miocardio, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edemaperiferico Patologie vascolari Ipotensione, pressione arteriosa ortostatica diminuita, sincope Rossore Stenosi vascolare, ipoperfusione, vasculite Fenomenodi Raynaud Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse secca non produttiva, bronchite, sinusite,dispnea Broncospasmo incluso aggravamento dell'asma, congestione nasal

Patologie gastrointestinali Infiammazione gastrointestinale , disturbi della digestione, disturbi addominali, dispepsia, diarrea,nausea, vomito Pancreatite (con gli ACE inibitori sonostati riportati molto eccezionalmente casi ad esito fatale),aumento degli enzimi epatici, angioedemadel piccolointestino, dolore nella parte alta dell'addome quale gastrite, stipsi,secchezza delle fauci. Glossite Afte,stomatiti Patologie epatobiliari Aumentodegli enzimi epatici e/odella bilirubina coniugata Ittero colestatico, danno epatocellulare Insufficienza epaticaacuta, epatite colestaticao citolitica(l'esito fatale è stato molto eccezionale) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash in particolare maculopapulare Angioedema;in casi veramente eccezionali, l'ostruzione delle vie aeree dovuta all'angioedema puòavere esito fatale;prurito, iperidrosi. Dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi Fotosensibilizza zione Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, eritema multiforme, pemfigo, aggravamento dellapsoriasi, dermatite psoriasiforme, esantemao enantema pemfigoide o lichenoide, alopecia Patologie del sistema muscolo-scheletri co e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Artralgi

Patologie renalie urinarie Danno renale inclusa insufficienza renale acuta, aumentodella produzione di urine, peggioramento di proteinuria preesistente, ureaematica aumentata creatinina ematica aumentata Patologie dell'apparato riproduttivoe dellamammella Impotenza erettile transitoria, diminuzione dellalibido Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Dolore al petto, affaticamento Piressia Astenia Popolazione pediatrica La sicurezzadi ramipril è stata monitorata in 325 bambini e adolescenti, di età compresa tra 2-16 anni in 2 studi clinici. Anche selanaturae lagravità degli eventi avversisonosimili aquelledegli adulti, la frequenza dei seguenti eventi è maggiore nei bambini:  Tachicardia, congestione nasale e rinite, "comune" (cioè ≥1/100, <1/10) nella popolazione pediatrica, e "non comune" (cioè ≥1/1.000, <1/100) nella popolazione adulta.  Congiuntivite "comune"(cioè ≥1/100,<1/10), nellapopolazione pediatricae "raro" (cioè ≥1/10.000, <1/1.000) nella popolazione adulta.  Tremore e orticaria "non comune" (cioè ≥1/1.000, <1/100) nella popolazione pediatrica e "raro" (cioè ≥ 1/10.000, <1/1.000) nella popolazione adulta. Il profilodi sicurezzaglobale perramiprilnei pazientipediatrici nondifferisce significativamente dal profilo di sicurezza negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante,inquantopermette unmonitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa

4.9 Sovradosaggio

Sintomi I sintomi associati al sovradosaggiodi ACEinibitori possono includere vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock), bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale. Gestione I pazienti devonoessereattentamente monitorati e il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Le principali misuresuggerite includonodetossificazione(lavaggiogastrico,somministrazionedi adsorbenti) e misure perripristinare lastabilitàemodinamica,inclusala somministrazione di agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato, il metabolita attivo di ramipril è scarsamente rimosso dalla circolazione generale con l'emodialisi.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori; codice ATC: C09AA05 Meccanismo d'azione II ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l'enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della angiotensina; chinasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tessutale, determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività vasocostrittrice angiotensinalI,e ladegradazione del vasodilatore bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l'inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione. Poiché l'angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito questa popolazione di ipertesi, ha un basso livello di renina) è più bassa rispetto a quella dei pazienti non neri. Effetti farmacodinamici Proprietà antipertensive: La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né la filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della pressione arteriosa sia in posizione eretta,siainposizione supina,senzaaumentocompensatoriodellafrequenzacardiaca.Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti, l'azione antipertensiva si manifesta dopo 1 o2 ore dall'assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore. L'effetto antipertensivomassimodel trattamentocontinuoconramipril si ottiene generalmente dopo3-4 settimane di trattamento. È stato dimostratoche l'effettoantipertensivosìmantiene perterapieprotratte finoa2 anni.L'interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo della pressione arteriosa. Insufficienza cardiaca: Ramipril ha mostrato di essere efficace, in aggiunta alla terapia convenzionale con diuretici e glucosidi cardiaci,inpazienti conclassi funzionaliII-IVdefinite dallaNew-YorkHeart Association. II farmaco ha avuto effetti benefici sull'emodinamica cardiaca, (diminuzione della pressione di riempimento dei ventricoli sinistro e destro, riduzione della resistenza vascolare totale periferica, aumento della portata cardiaca, e miglioramento dell'indice cardiaco). Riduce inoltre l'attivazione neuroendocrina. Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione cardiovascolare/nefroprotezione: E' statocondottouno studiodi prevenzione controllatoconplacebo(lostudio HOPE) in cui ramipril è stato aggiunto alla terapia standard in più di 9.200 pazienti. Pazienti con un aumentato rischio di patologie cardiovascolari conseguenti apatologiecardiovascolari aterotrombotiche (coronaropatia, ictus o patologie vascolari periferiche) o diabete mellito con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria documentata,ipertensione,livellodelcolesterolototale elevato,basso livello di colesterolo HDL, o fumo), sonostati inclusi nellostudio. Lo studio ha mostrato che il ramipril diminuisce in maniera statisticamente significativa l’incidenza dell'infarto miocardico, la morte per cause cardiovascolari e l'ictus, da soli o combinati (eventi primari combinati).

Studio HOPE: principali risultati Ramipril Placebo rischiorelativo (intervallo di confidenza95%) 95%) p-value % % Tutti i pazienti n = 4,645 n = 4,652 Evento primario combinato 14.0 17.8 0.78(0.70-0.86) <0.001 Infarto delmiocardio 9.9 12.3 0.80(0.70-0.90) <0.001 Morteper causecardiovascolari 6.1 8.1 0.74(0.64-0.87) <0.001 Ictus 3.4 4.9 0.68(0.56-0.84) <0.001 Endpoint secondari Morteper ogni causa 10.4 12.2 0.84(0.75-0.95) 0.005 Necessitàdi rivascolarizzazione 16.0 18.3 0.85 (0.77-0.94) 0.002 Ospedalizzazioneperangina instabile 12.1 12.3 0.98(0.87-1.10) NS Ospedalizzazioneperinsufficienza cardiaca 3.2 3.5 0.88 (0.70-1.10) 0.25 Complicazionicollegateal diabete 6.4 7.6 0.84(0.72-0.98) 0.03 Lo studioMICRO - HOPE,un sottostudiopredefinitodallostudioHOPEhavalutatol'effettodell'aggiuntadel ramipril 10 mg all'attuale regime versoplaceboin3.577 pazienti conetà ≥55 anni (senzalimite superiore di età), la maggioranza con diabete di tipo 2 (e almeno un altro fattore di rischio CV) normotesi o ipertesi. L'analisi primaria dei risultati, ha mostrato che 117 (6,5%) partecipanti trattati con ramipril e 149 (8,4%) trattati conplacebohannosviluppatonefropatia conclamata, che corrisponde a una Riduzione del Rischio Relativo (RRR) del 24%; 95% IC [3-40], p = 0,027. Lo studioREIN,multicentricorandomizzato,indoppiociecoa gruppi paralleli, controllato con placebo, era mirato a dimostrare l'effetto del trattamento con ramipril sulla velocità di diminuzione della funzione glomerulare (GFR) in 352 pazienti normotesi o ipertesi (18-70 anni di età) con proteinuria lieve (cioè escrezione urinaria di proteine > 1 e < 3 g/24 ore) o grave ( ≥3 g/24 ore) dovuta a nefropatia cronica di origine non diabetica. Entrambe le sottopopolazioni sono state stratificate in modo prospettico. L'analisi principale deipazienti affetti dallaproteinuria più grave (strato prematuramente separato a causa del beneficioriscontratonel gruppodel ramipril) hamostratoche la velocitàmediadi diminuzione del GFR per mese è stata più bassa con ramipril rispetto al placebo; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/mese, p = 0,038. La differenzatragruppi è stata 0,34 [0,03-0,65] per mese e circa 4ml/min/anno;il 23,1% dei pazienti nel gruppo del ramipril ha raggiunto l’endpoint secondario combinato di raddoppiamento della concentrazione basale della creatinina sierica, e/o di insufficienza renale terminale (ESRD) (necessità di dialisi o di trapianto renale) contro il 45,5% nel gruppo del placebo (p = 0,02). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS):

Due grandi studi randomizzati e controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell’angiotensina II. ONTARGET è stato uno studio condotto in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare ocerebrovascolare, o diabete mellito tipo 2 associato all’evidenza di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto in pazienti con diabete mellito tipo 2 e nefropatia diabetica. Questi studi nonhannodimostratoalcunsignificativoeffettobeneficosugliesitie sullamortalitàrenalee/o cardiovascolare,mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperpotassiemia, danno renale acuto e/oipotensione rispettoallamonoterapia.Questi risultati sonopertinenti anche pergli altri ACE-inibitori e pergli antagonisti del recettore dell'angiotensinaII,date le lorosimili proprietàfarmacodinamiche.Gli ACEinibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono quindi essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio volto a verificare il vantaggio di aggiungere aliskiren ad una terapia standard di un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare,oentrambe.Lostudioè statointerrottoprecocemente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi.Morte cardiovascolare e ictussonostati entrambi numericamente più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo e gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi di interesse (iperpotassiemia, ipotensione e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo. Prevenzione secondaria dopo infarto miocardico acuto Lo studioAIREha inclusopiùdi 2.000 pazienti consegni clinici transitori/persistenti di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico documentato. Il trattamento con ramipril è iniziato 3-10 giorni dopo l'infarto miocardicoacuto.Lo studioha indicato che dopo un tempo medio di follow-up di 15 mesi la mortalità nei pazienti trattati con ramipril è stata del 16,9% mentre nei pazienti trattati con placebo è stata del 22,6%. Ciòsignificaunariduzione assolutadi mortalitàdi 5,7% e una riduzione del rischiorelativodi 27% (CI di 95% [11 - 40%]). Popolazione pediatrica In unostudioclinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha coinvolto 244 pazienti pediatrici affetti da ipertensione (73% di ipertensione primaria) di età compresa tra 6 e 16 anni i pazienti hanno ricevuto, in base al peso corporeo, dosi basse, medie o alte di ramipril in modo da raggiungere le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato corrispondenti ai dosaggi negli adulti, di 1,25 mg, 5 mg e 20 mg. Al termine di 4 settimane,ramipril è risultatoinefficace nel ridurre la pressione arteriosa sistolica, ma alla dose piùelevatahaabbassatola pressione arteriosadiastolica.Siale dosi medie che le alte dosi di ramipril hanno mostrato una significativa riduzione della pressione sistolica e diastolica nei bambini con ipertensione confermata. Questo effetto non è stato osservato in uno studio clinico randomizzato , in doppio cieco, a dosi incrementali, interrotto dopo 4 settimane, su 218 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 -16 anni (75% ipertensione primaria), dove le pressionisistolicae diastolicahannomostratounmodestorebound ma non un ritorno statisticamente significativo al valore basale, in tutti e tre i livelli di dose di ramipril testate in base al peso [bassa dose (0,625 mg – 2,5 mg), dose media (2,5 mg – 10 mg) o alta dose (5 mg – 20 mg)]. Il Ramipril non ha mostrato una relazione dose/risposta lineare nella popolazione pediatrica studiata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene raggiunto entro un'ora. Sulla base del recupero urinario, l'assorbimentoè pari adalmenoil 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di cibo nel tratto gastrointestinale.Labiodisponibilitàdel metabolitaattivoramiprilato doposomministrazioneoraledi 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del 45%).

Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita attivo del ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l'assunzione di ramipril. Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionariodoposomministrazioneunavoltaal giornodelle consuete dosi giornaliere di ramipril vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa. Distribuzione Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%. Biotrasformazione Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della dichetopiperazina, a forma acida della dichetopiperazina e a glucuronidi del ramipril e del ramiprilato. Eliminazione L'escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le concentrazioni plasmatichedel ramiprilatodiminuisconoinmanierapolifasica. A causadel suo potente e saturabile legame all'ACEe dellalentadissociazione dall'enzima,il ramiprilatomostraunafase terminale di eliminazione prolungata a concentrazioni plasmatiche molto basse. Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l'emivita effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è legata alla capacità saturabile dell'enzima di legare il ramiprilato. Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2) L'escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di ramiprilatoche si riduconopiùlentamente rispettoai pazienti conuna normale funzione renale. Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2) In pazienti confunzioneepaticaalterata,lametabolizzazione del ramipril a ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell'attività delle esterasi epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti, tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione epatica normale. Allattamento Una singoladose orale di ramipril haprodottoun livellonon rilevabile di ramipril e del suo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della somministrazione di dosi multiple non è noto. Popolazionepediatrica Il profilofarmacocineticodi ramipril è statostudiatoin30 pazienti pediatrici ipertesi di etàcompresatra 2 e 16 anni,di peso≥ 10 kg. Doposomministrazione di dosi da 0,05 a 0,2 mg/kg ramipril è stato rapidamente e in gran parte metabolizzato a ramiprilato. Picchi di concentrazioni plasmatiche di ramiprilato si sono verificati entro2–3 ore. La clearance del ramiprilato è altamente correlata al logaritmo del peso corporeo (p<0,01) e alla dose (p<0,001). La clearance e il volume di distribuzione sono aumentati con l'età dei bambini in ciascun gruppo di dosaggio. Con una dose di 0,05 mg/kg nei bambini si sono raggiunti livelli di esposizione analoghi a quelli osservati negli adulti trattati con 5 mg di ramipril. Con una dose di 0,2 mg/kg nei bambini si sono osservati livelli di esposizione superiori alla dose massima raccomandata di 10 mg al giorno per gli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione orale delramipril si è rivelatapriva di tossicità acuta nei roditori e nei cani. Sono stati condotti studi che prevedevano la somministrazione orale cronica in ratti, cani e scimmie. Sono state rilevate alterazioni degli elettroliti plasmatici nelle tre specie. Come espressione dell'attività, farmacodinamica del ramipril, è stato evidenziato un ingrandimento pronunciato dell'apparato juxtaglomerulare nelcane e nella scimmia a partire da dosi giornaliere di 250 mg/kg. Ratti, cani e scimmie hanno tollerato dosi giornaliere di 2, 2,5 e 8 mg/kg rispettivamente senza effetti nocivi. Un danno renale irreversibile è stato osservato nei ratti molto giovani trattati con una singola dose di ramipril. Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non è stata modificata nei ratti maschi o femmine.

La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo di gestazione e di allattamento ha prodotto, alle dosi giornaliere di 50 mg/kg di peso corporeo o più alte, un danno renale irreversibile (dilatazione della pelvi renale) nella prole. Il test di mutagenicità, condotto utilizzando vari sistemi di prova, non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

ECLIPSE2,5 mg compresse Ipromellosa,amidodi maispregelatinizzato,cellulosamicrocristallina,sodiostearilfumarato,ossidodi ferro gialloE172. ECLIPSE5 mg compresse Ipromellosa,amidodi maispregelatinizzato,cellulosamicrocristallina,sodiostearilfumarato,ossidodi ferro rossoE 172. ECLIPSE10 mg compresse Ipromellosa,amidodi maispregelatinizzato,celluIosamicrocristallina,sodiostearilfumarato.

6.2 Incompatibilità

6.3 Periododi validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in PVC bianco opaco e alluminio, termosaldati. ECLIPSE 2,5 mg compresse, 28 compresse divisibili ECLIPSE 5 mg compresse, 14 compresse divisibili. ECLIPSE 10 mg compresse; 28 compresse divisibili.

6.6 Precauzioni particolare perlo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissionein commercio

S.F.Group S.r.l., ViaTiburtina1143 - 00156 – Roma – Italia

8. Numero (i) dell’ autorizzazione all'immissionein commercio

ECLIPSE 2,5 mg compresse - 28 compresse AIC n.: 038271019 ECLIPSE5mgcompresse - 14 compresse AIC n.: 038271021 ECLIPSE10mgcompresse28compresse AIC n.: 038271033

9. Data della prima autorizzazione/rinnovodell'autorizzazione

Data prima autorizzazione:21Agosto2009 Data del rinnovo piùrecente:21 Agosto2014

10. Data di revisione del testo