EDRONAX

1. Denominazione del medicinale

EDRONAX 4 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Una compressa contiene 4 mg di reboxetina Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse. Compresse bianche, rotonde, convesse, con linea di frattura su un solo lato. A sinistra della linea di frattura è riportata una P e a destra una U. Il lato opposto della compressa è marcato 7671. Le compresse possono essere suddivise in due metà uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

La reboxetina è indicata nel trattamento acuto della depressione/depressione maggiore e per il mantenimento del miglioramento clinico nei pazienti che inizialmente hanno risposto positivamente al trattamento.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti La dose terapeutica raccomandata è di 4 mg due volte al giorno (b.i.d.), ovvero 8 mg/die somministrati per via orale. Il trattamento può essere iniziato con la dose consigliata. Se dopo 3-4 settimane la risposta clinica non è completa, la dose somministrata può essere aumentata a 10 mg/die. La massima dose giornaliera non deve superare 12 mg/die. La minima dose efficace non è stata ancora stabilita. Pazienti anziani Negli studi clinici condotti negli anziani, la reboxetina è stata somministrata alla dose di 2 mg b.i.d. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in studi controllati verso placebo. Perciò, come per tutti gli antidepressivi non valutati in studi controllati verso placebo, la reboxetina non può essere raccomandata. Popolazione pediatricaLa reboxetina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Compromissione renale o epatic

La dose iniziale nei pazienti con compromissione renale o epatica deve essere di 2 mg b.i.d.. Tale dose può essere aumentata sulla base della tollerabilità del paziente. Modo di somministrazione Le compresse di reboxetina sono per uso orale

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Popolazione pediatrica La reboxetina non deve essere utilizzata per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Negli studi clinici, la reboxetina non è stata sperimentata in pazienti con disturbi convulsivi e, poiché sono stati segnalati rari casi di convulsioni durante tali studi, deve essere somministrata sotto stretto controllo nei soggetti con anamnesi di disturbi convulsivi e si deve interrompere il trattamento in presenza di convulsioni. Sindrome serotoninergica Sindrome serotoninergica potenzialmente fatale è stata riportata con inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI), inclusa reboxetina da sola, e con l’uso concomitante di altri medicinali serotoninergici (per es. inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), altri SNRI, triptani, antidepressivi triciclici e tetraciclici, litio, oppioidi (per es. buprenorfina), triptofano, buspirone, inibitori delle monoaminossidasi (MAO inibitori) e erba di S. Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (per es. confusione, agitazione, allucinazioni, delirium e coma); instabilità autonomica (per es. tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia, diaforesi e vampate di calore); alterazioni neuromuscolari (per es. tremore, rigidità, clono e iperreflessia); segni e sintomi gastrointestinali (per es. nausea, vomito, diarrea). I pazienti devono essere monitorati per individuare l’insorgenza della sindrome serotoninergica. L’uso concomitante degli inibitori delle monoaminossidasi, incluso il linezolid (un antibiotico che è inibitore reversibile, non selettivo delle monoaminossidasi) e il blu di metilene, deve essere evitato in considerazione del rischio potenziale (effetto “tiraminosimile”) dovuto al loro meccanismo di azione.

L’uso concomitante della reboxetina con altri antidepressivi (triciclici, MAO inibitori, SSRI e litio) non è stato valutato negli studi clinici. Se l’uso concomitante di reboxetina con altri medicinali serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda di tenere sotto stretta osservazione il paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e durante gli aumenti di dosaggio (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere informati del potenziale rischio di sindrome serotoninergica. Se si dovessero verificare gli eventi sopracitati, il trattamento con reboxetina e gli altri agenti serotoninergici concomitanti deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento sintomatico di supporto. Come con tutti gli antidepressivi, si sono manifestati durante gli studi clinici alcuni casi di spostamento da disturbo depressivo a fase maniacale/ipomaniacale. Si raccomanda pertanto un attento controllo dei pazienti bipolari. Suicidio/Ideazione suicidaria o peggioramento clinico La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologia con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. L'esperienza clinica con reboxetina in pazienti con gravi malattie sistemiche concomitanti è limitata. Pazienti che presentano ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, glaucoma e anamnesi di affezioni cardiache devono essere seguiti attentamente. A dosi superiori a quelle massime raccomandate, è stata osservata ipotensione ortostatica con frequenza più elevata rispetto a quella osservata alle dosi raccomandate. Si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione concomitante di reboxetina con altri farmaci aventi nota azione ipotensiva. L’esperienza clinica con la reboxetina nel trattamento a lungo termine di pazienti anziani è attualmente limitata. In questa popolazione, è stata riscontrata una diminuzione dei livell

medi di potassio a partire dalla 14a settimana; l’entità di questa riduzione non supera 0,8 mmoli/l e i livelli di potassio non sono mai scesi al di sotto dei limiti normali. In associazione con reboxetina è stata riportata midriasi; occorre pertanto cautela quando si prescrive reboxetina a pazienti con aumentata pressione intraoculare o a pazienti a rischio di glaucoma acuto and angolo chiuso.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro sul metabolismo indicano che la reboxetina è metabolizzata primariamente dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450; la reboxetina non è metabolizzata dal CYP2D6. Pertanto, ci si deve aspettare che i potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, nefazodone, eritromicina e fluvoxamina) aumentino le concentrazioni plasmatiche di reboxetina. In uno studio condotto su volontari sani, è risultato che il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 ha aumentato di circa il 50% le concentrazioni plasmatiche degli enantiomeri della reboxetina. A causa dello stretto margine terapeutico della reboxetina, l’inibizione dell’eliminazione è una delle principali preoccupazioni. La reboxetina, pertanto, non deve essere somministrata in concomitanza a farmaci che notoriamente inibiscono il CYP3A4, come gli agenti antifungini azolici, gli antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, o la fluvoxamina. Bassi livelli sierici di reboxetina sono stati riportati con la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 come fenobarbital e carbamazepina. Esempi di altri induttori del CYP3A4 che possono ridurre i livelli sierici di reboxetina possono includere, oltre ad altri, fenitoina, rifampicina e erba di S. Giovanni. Studi in vitro hanno mostrato che la reboxetina non inibisce l’attività dei seguenti isoenzimi del P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. Con i composti metabolizzati da questi enzimi non si dovrebbero verificare interazioni farmacocinetiche. A concentrazioni superiori rispetto a quelle impiegate in clinica, la reboxetina inibisce il CYP2D6 e il CYP3A4, tuttavia i risultati degli studi in vivo, suggeriscono che sono improbabili interazioni con altri farmaci metabolizzati da questi enzimi. Non sono state evidenziate significative interazioni farmacocinetiche reciproche tra reboxetina e lorazepam. Durante la co-somministrazione in volontari sani, si è osservato sonnolenza, da lieve a moderata, ed un aumento della frequenza cardiaca, di breve durata, in posizione ortostatica. La reboxetina nei volontari sani non sembra potenziare l'effetto dell'alcool sulle funzioni cognitive. Medicinali serotoninergici La serotonina è sintetizzata dal precursore triptofano, assunto con l’alimentazione, e immagazzinata nel terminale presinaptico. Viene rilasciata nella sinapsi, dove agisce sui terminali presinaptico e postsinaptico e viene riassorbita nel terminale presinaptico per essere degradata dalla monoaminossidasi. La somministrazione concomitante con qualsias

altro medicinale che aumenti la quantità di serotonina libera nella sinapsi comporta il rischio di induzione della sindrome serotoninergica. I medicinali da tenere in considerazione sono quelli che inibiscono la ricaptazione della serotonina (SSRI, SNRI, triciclici e oppioidi), i medicinali che inibiscono il catabolismo della serotonina (MAO inibitori, triptani, erba di S. Giovanni), quelli che aumentano la produzione di serotonina (L-triptofano); i farmaci che rilasciano serotonina (gli oppioidi come la buprenorfina), i medicinali che agiscono direttamente sui recettori della serotonina (triptani, litio, oppioidi) e i farmaci con altri meccanismi d’azione (litio, triciclici, tetraciclici e oppioidi) (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti collaterali più gravi e perfino il decesso sono stati riportati dopo l’uso concomitante di alcuni medicinali serotoninergici con inibitori delle monoaminossidasi (MAO inibitori). Pertanto, i MAO inibitori devono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell’inizio della terapia con reboxetina, da effettuarsi con cautela. La tempistica esatta può variare e dipende dallo specifico MAO inibitore utilizzato, dalla durata della somministrazione e dal dosaggio utilizzato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia con reboxetina, è necessario valutare attentamente l’anamnesi farmacologica precedente e chiedere ai pazienti se fanno uso di medicinali da banco, preparati erboristici o sostanze illecite. Quando possibile, l’uso concomitante di reboxetina con altri medicinali con un effetto serotoninergico deve essere evitato. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, deve essere usata la dose efficace di reboxetina più bassa e i pazienti devono essere monitorati. L'uso concomitante dei MAO inibitori, incluso il linezolid (un antibiotico che è un inibitore reversibile, non selettivo delle monoaminossidasi) e il blu di metilene, deve essere evitato a causa del potenziale rischio (effetto “tiramino-simile”) dovuto al loro meccanismo di azione. L'uso concomitante con altri antidepressivi (triciclici, MAO inibitori, SSRI e litio) non è stato valutato durante gli studi clinici. L'uso concomitante di derivati dell’ergot può causare un aumento della pressione sanguigna. L'assunzione di cibo ritarda l'assorbimento della reboxetina, tuttavia senza influenzarne significativamente l'entità. Sebbene non siano disponibili dati dagli studi clinici, deve essere considerata la possibilità di ipopotassiemia con l'assunzione contemporanea di diuretici che provocano perdita di potassio. In uno studio in vivo multidose, effettuato su volontari sani, non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa tra fluoxetina e reboxetina. Nei pazienti, non è da escludere un effetto e un profilo di sicurezza differente a seguito di associazione di reboxetina e fluoxetina.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili risultati di studi clinici sull’esposizione alla reboxetina durante la gravidanza. Tuttavia, i dati di sicurezza riguardanti la fase successiva alla commercializzazione del prodotto su un numero molto limitato di donne in gravidanza esposte alla reboxetina non indicano effetti indesiderati sulla gravidanza o sulla salute del feto o del nascituro. In generale, gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto. Sono stati riportati alcuni casi di alterazione della crescita e dello sviluppo nella prole di ratto (vedere paragrafo 5.3). La reboxetina deve essere usata in gravidanza solo se i potenziali benefici del trattamento materno sono superiori ai possibili rischi per il feto. Allattamento La reboxetina è escreta nel latte materno. I livelli di reboxetina raggiunti nel latte materno sono molto bassi, tuttavia non esistono informazioni sufficienti ad escludere un rischio per il lattante. Può essere considerato l’uso della reboxetina durante l’allattamento se i potenziali benefici sono superiori ai possibili rischi per il bambino. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità provenienti da studi clinici. Tuttavia, negli studi condotti sugli animali non sono stati osservati effetti sui parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Sebbene in volontari sani la reboxetina abbia mostrato di avere effetti trascurabili sulle prestazioni psicomotorie, tutti i farmaci psicoattivi possono alterare le facoltà mentali e fisiche. I pazienti devono essere pertanto avvisati di evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare un’automobile o usare macchinari sino a che non venga accertato che le capacità non siano state alterate. 4.8. Effetti indesiderati Negli studi clinici la reboxetina è stata somministrata a più di 2100 pazienti, di cui 250 circa hanno ricevuto il farmaco per almeno 1 anno. Le informazioni riportate nella Tabella 1 qui di seguito sono un sunto delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con reboxetina in studi clinici controllati con placebo della durata di 8 settimane o meno. Inoltre, la tabella include anche reazioni avverse osservate nella fase di post-marketing (frequenza non nota). Tabella 1. Reazioni avverse Molto comune (≥1/10) Comune (≥1/100 - <1/10) Non comune (≥1/1000 - <1/100) Raro (≥1/10000 - <1/1000) Non noto (La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione Iponatremi

dell’appetito Disturbi psichiatrici Insonnia agitazione*, ansia* Comportamento aggressivo, allucinazioni, comportamento/id eazione suicidaria** Patologie del sistema nervoso: Capogiri Cefalea, parestesia*, acatisia, disgeusia Sindrome serotoninergica* Patologie dell’occhio Disturbi dell’accomodazione Midriasi* Glaucoma* Aumentata pressione intraoculare Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Tachicardia, palpitazioni Patologie vascolari Vasodilatazione, ipotensione, ipertensione* Freddo alle estremità, fenomeno di Raynaud Patologie gastrointestinali Bocca secca, stipsi, nausea* Vomito* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi Rash* Dermatite allergica Patologie renali e urinarie Sensazione di svuotamento incompleto della vescica, infezione del tratto urinario, disuria, ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, eiaculazione dolorosa, eiaculazione ritardata Dolore ai testicoli Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Brividi Irritabilità * Queste reazioni avverse si sono verificate anche nella fase di post-marketin

** Casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario sono stati riportati nel corso di terapia con reboxetina o subito dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4) In studi controllati con placebo della durata di 8 settimane o meno, gli eventi avversi sono stati riportati in circa l’80% dei pazienti trattati con reboxetina e in circa il 70% dei pazienti trattati con placebo. Il tasso di interruzione per eventi avversi è stato rispettivamente di circa il 9% e 5% nel gruppo reboxetina e nel gruppo placebo. Per valutare la tollerabilità a lungo termine del farmaco, nell'ambito di uno studio controllato sono stati trattati 143 pazienti adulti con reboxetina e 140 con placebo. Sono stati segnalati eventi avversi nel 28% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 23% di quelli trattati con placebo e nel 4% e nel 1% dei casi rispettivamente hanno provocato la sospensione del trattamento. Ciascun evento si è presentato con una frequenza analoga con reboxetina e con placebo. Negli studi a lungo termine, non è stato segnalato alcun evento diverso da quelli osservati nel trattamento a breve termine. Negli studi controllati a breve termine in pazienti depressi, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra i due sessi nella frequenza di sintomi derivanti dal trattamento, con l’eccezione degli eventi di tipo urologico (come la sensazione di svuotamento incompleto della vescica, disuria e la frequenza urinaria), che sono stati riportati in percentuale superiore nei pazienti maschi trattati con reboxetina (31,4% [143/456]) rispetto alle pazienti di sesso femminile (7% [59/847]). Contrariamente, la frequenza degli eventi di tipo urologico era simile tra i pazienti di sesso maschile (5% [15/302]) e femminile (8,4% [37/440]), trattati con placebo. Negli anziani la frequenza assoluta di eventi avversi come pure dei singoli eventi non è mai stata superiore a quella riportata sopra. Negli studi clinici di pre-marketing, segni e sintomi riportati “ex novo” in seguito a interruzione del trattamento si sono verificati in circa il 5% dei pazienti trattati con reboxetina e in circa il 4% dei pazienti trattati con placebo. Nella fase successiva alla commercializzazione del prodotto, sono stati segnalati sintomi da sospensione del farmaco inclusi cefalea, capogiri, nervosismo e nausea; la tipologia di tali eventi non è comunque risultata uniforme al momento dell’interruzione del trattamento con reboxetina. Negli studi a breve termine nella depressione, la frequenza cardiaca, quando valutata mediante ECG, è mediamente aumentata nei pazienti trattati con reboxetina di 6 - 12 battiti al minuto rispetto al gruppo placebo. In tutti gli studi controllati a breve termine nella depressione, la variazione media della frequenza cardiaca (in battiti al minuto) per i pazienti trattati con reboxetina, è risultata pari a 3,0, 6,4 e 2,9 battiti al minuto rispettivamente in piedi, in posizione seduta e supina, rispetto a 0, 0 e -0,5 battiti per i pazienti trattati con placebo, nelle corrispondenti posizioni.

In questi medesimi studi, lo 0,8% dei pazienti trattati con reboxetina ha sospeso l’assunzione del farmaco a causa della tachicardia, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Gli studi di tossicità acuta condotti negli animali mostrano una tossicità molto bassa caratterizzata da un ampio margine di tollerabilità rispetto alle dosi farmacologicamente attive. I segni clinici e le cause di morte erano correlati a stimolazione del Sistema Nervoso Centrale (soprattutto sintomi convulsivi). In pochi casi durante gli studi clinici, sono state somministrate dosi superiori a quella raccomandata (da 12 a 20 mg/die) per periodi variabili da pochi giorni ad alcune settimane: i disturbi segnalati comprendevano ipotensione posturale, ansia e ipertensione. Gli anziani possono essere particolarmente sensibili al sovradosaggio. Negli studi clinici condotti prima della commercializzazione del prodotto, sono stati segnalati 5 casi di sovradosaggio con reboxetina da sola o associata ad altri farmaci. La quantità di reboxetina ingerita da sola era di 52 mg in un paziente, e di 20 mg in associazione ad altri farmaci in un altro paziente. I restanti 3 pazienti avevano ingerito quantità sconosciute di reboxetina. Tutti i 5 pazienti si sono ripresi completamente. Non ci sono state segnalazioni di anomalie dell’ECG, coma o convulsioni in seguito al sovradosaggio di reboxetina da sola. Nell’esperienza dopo la commercializzazione, ci sono state alcune segnalazioni di casi di sovradosaggio in pazienti che assumevano solo reboxetina; nessuno di questi ha avuto esito fatale. Casi di sovradosaggio non fatale sono stati riportati per pazienti che avevano assunto fino a 240 mg di reboxetina. Un caso di sovradosaggio fatale è stato riportato in un paziente che aveva ingerito reboxetina associata ad amitriptilina (a dosi sconosciute). In caso di sovradosaggio si raccomanda di controllare la funzione cardiaca e i segni vitali. Possono essere richiesti interventi generali di supporto sintomatico e/o emetici.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi, codice ATC: N06A X18.

Meccanismo d’azione La reboxetina è un inibitore altamente selettivo e potente del reuptake della noradrenalina. Ha soltanto un debole effetto sul reuptake della serotonina e non influenza l’uptake della dopamina. L’inibizione del reuptake della noradrenalina con conseguente aumento della sua disponibilità a livello della giunzione sinaptica e modificazione della trasmissione noradrenergica è tra i meccanismi d'azione più rilevanti dei farmaci antidepressivi conosciuti. Effetti farmacodinamici Studi in vitro non hanno mostrato una significativa affinità della molecola nei confronti dei recettori adrenergici (1, 2, ß) e muscarinici; è stato descritto che l'effetto antagonista su tali recettori è associato a effetti collaterali cardiovascolari, anticolinergici e sedativi causati da altri farmaci antidepressivi. In vitro la reboxetina non presenta affinità di legame con gli adrenocettori 1 e 2, tuttavia un’interferenza funzionale con gli -adrenocettori ad alte dosi non può essere esclusa in vivo. Efficacia clinica In un’analisi stratificata post hoc dei dati provenienti da 11 studi clinici controllati con placebo, che hanno incluso 2400 pazienti, non è emersa una differenza statisticamente significativa nei tassi di risposta dell’endpoint primario (HAMD 21 item scale) in pazienti con depressione di gravità da lieve a moderata, trattati con reboxetina, versus pazienti trattati con placebo. L’efficacia è stata chiaramente dimostrata solo in pazienti con depressione severa o molto severa. Da questi studi clinici sono disponibili dati limitati sull’efficacia dell’uso di reboxetina in pazienti con depressione di gravità da lieve a moderata.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione orale in volontari sani di una dose unica pari a 4 mg di reboxetina, il picco plasmatico era di circa 130 ng/ml ed è stato raggiunto dopo 2 ore. I dati ottenuti indicano una biodisponibilità assoluta almeno del 60%. Distribuzione Il farmaco si distribuisce in tutti i tessuti contenenti acqua. Il suo legame con le proteine plasmatiche è del 97% nei giovani e 92% negli anziani (con affinità marcatamente superiori per le glicoproteine acide 1 rispetto all’albumina) e non è significativamente correlato alla concentrazione del farmaco. Biotrasformazione ed eliminazione La quantità di radioattività escreta con le urine è risultata circa il 78% della dose somministrata. Anche se il farmaco immodificato è risultato predominante nella circolazione sistemica (70% della radioattività totale, espressa come AUC), solo il 10% della dose viene eliminato come farmaco inalterato nelle urine.

Ciò fa supporre che un processo di biotrasformazione regoli l'eliminazione totale della reboxetina e che l'escrezione dei metaboliti sia limitata dalla loro stessa formazione. I principali processi metabolici identificati sono la 2-O-dealchilazione, l’idrossilazione dell'anello etossifenossi e l’ossidazione dell'anello morfolinico, seguiti da parziale o completa glucuro o sulfoconiugazione. Il farmaco è un composto racemico (con entrambi gli enantiomeri attivi nei modelli sperimentali): non sono state osservate inversioni della chiralità né interferenze farmacocinetiche tra i due enantiomeri. I livelli plasmatici dell'enantiomero più potente SS sono circa 2 volte inferiori e l'escrezione urinaria 2 volte superiore di quella dell'altro enantiomero. Non sono state osservate significative differenze nell’emivita terminale dei due enantiomeri. Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica si osserva un aumento dell'esposizione sistemica e dell’emivita plasmatica fino a due volte; aumenti analoghi o un poco superiori (3 volte) dell’esposizione sistemica si sono verificati nei pazienti anziani rispetto ai volontari sani giovani. Linearità/Non-linearità I livelli plasmatici di reboxetina decadono con andamento monoesponenziale con un’emivita di circa 13 ore. Lo steady state è stato osservato entro 5 giorni. Nel range delle dosi singole orali raccomandate nell’impiego clinico, la farmacocinetica è risultata lineare. Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamicheReboxetina è principalmente metabolizzata in vitro dal citocromo P4503A (CYP3A4). Studi in vitro hanno mostrato che la reboxetina non inibisce l’attività dei seguenti isoenzimi del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. La reboxetina inibisce sia il CYP2D6 che il CYP3A4 con basse affinità di legame, ma non ha mostrato alcun effetto sulla clearance in vivo dei farmaci metabolizzati da questi enzimi. La reboxetina deve essere prescritta con cautela in associazione a farmaci potenti inibitori del CYP3A4.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La reboxetina non ha indotto mutazioni geniche nei batteri o nelle cellule di mammifero in vitro, ma ha causato aberrazioni cromosomiali nei linfociti umani in vitro. La reboxetina non ha provocato danni al DNA in cellule di lievito o negli epatociti di ratto in vitro. La reboxetina non ha causato danni ai cromosomi nel test del micronucleo di topo in vivo e non ha incrementato l’incidenza di tumori negli studi di cancerogenicità nei topi e nei ratti. Negli studi di tossicità è stata osservata emosiderosi solo nei ratti. Gli studi condotti sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto teratogeno o alcun effetto della reboxetina sulle capacità riproduttive in generale. In studi sulla fertilità condotti sui ratti, la reboxetina a dosi orali fino a 90 mg/kg/die, non ha alterato i comportamenti di accoppiamento, la fertilità o la performance riproduttiva.

I dosaggi che consentono concentrazioni plasmatiche entro il range terapeutico nell’uomo, alterano la crescita e lo sviluppo ed inducono cambiamenti comportamentali a lungo termine nella prole dei ratti. Nei ratti la reboxetina viene escreta nel latte.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Calcio fosfato dibasico diidrato Crospovidone Silice colloidale idrata Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono contenute in blister di alluminio-PVDC/PVC-PVDC opaco. Ogni confezione contiene: 10, 20, 50, 60, 100, 120 e 180 compresse in blister. Confezioni multiple: in blister contenenti 180 (3x60), 300 (5x60) e 600 (10x60) compresse. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all’immissionein commercio

Pfizer Italia S.r.l., via Isonzo, 71-04100 Latina

8. Numeri dell’autorizzazioneall’immissionein commercio

20 compresse da 4 mg, AIC 033632011 60 compresse da 4 mg, AIC 033632023

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

6 novembre 1997/aprile 2007

10. Data di revisione del testo