EFEXOR

1. Denominazione del medicinale

Efexor 37,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato Efexor 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato Efexor 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato Efexor 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Efexor 37,5 mg: Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 42,43 mg di venlafaxina cloridrato, pari a 37,5 mg di venlafaxina base. Efexor 75 mg: Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 84,85 mg di venlafaxina cloridrato, pari a 75 mg di venlafaxina base. Efexor 150 mg: Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 169,7 mg di venlafaxina cloridrato, pari a 150 mg di venlafaxina base. Efexor 225 mg: Ciascuna capsula a rilascio prolungato contiene 254,52 mg di venlafaxina cloridrato, pari a 225 mg di venlafaxina base. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsula rigida a rilascio prolungato. Efexor 37,5 mg: Capsula rigida di gelatina, tipo 3 (15,9 mm x 5,82 mm), con cappuccio opaco di colore grigio chiaro e corpo opaco color pesca,con stampato in rosso “W” e “37.5”. Efexor 75 mg: Capsula rigida di gelatina, tipo 1 (19,4 mm x 6,91 mm), color pesca,opaca,con stampato in rosso “W” e “75”. Efexor 150 mg: Capsula rigida di gelatina, tipo 0 (23,5 mm x 7,65 mm), color arancio scuro, opaca, con stampato in bianco “W” e “150”. Efexor 225 mg: Capsula rigida di gelatina, tipo 00el (25,3 mm x 8,53 mm), con cappuccio opaco di colore grigio chiaro e corpo opaco color arancio scuro,con stampato in bianco “W” e “225”.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Prevenzione delle recidive degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Trattamento del disturbo d’ansia sociale. Trattamento del disturbo da panico, con o senza agorafobia.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Episodi di depressione maggiore La dose iniziale raccomandata divenlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. I pazienti che non rispondono ad una dose iniziale di 75 mg/die possono trarre beneficio da incrementi di dose fino ad un massimo di 375 mg/die. Gli incrementidi dosaggio possono essere effettuatiad intervalli di 2 settimane o più. Se clinicamente garantito a causa della gravità dei sintomi, gli incrementi di dose possono essere effettuatiad intervalli più frequenti, comunque non inferiori a 4 giorni. A causa delrischio di effettiavversidose-correlati,gli incrementi di dose devono essere effettuatisolo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta. I pazienti devono essere trattatiper un periodo di tempo sufficiente,di solito diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente caso per caso. Un trattamento a lungo termine per la prevenzione delle recidive di episodi depressivi maggiori (MDE) può anche essere appropriato. Nella maggior parte deicasi, la dose raccomandata per la prevenzione delle recidive di MDE è uguale a quella utilizzata durante l’episodio stesso. Il trattamento con medicinali antidepressivi deve durare per almeno 6 mesi successivila remissione della malattia. Disturbo d’ansia generalizzata La dose iniziale raccomandata divenlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. I pazienti che non rispondono ad una dose iniziale di 75 mg/die possono trarre giovamento da incrementi di dose fino ad un massimo di 225 mg/die. Gli incrementidi dosaggio possono essere effettuatiad intervalli di 2 settimane o più. A causa delrischio di effettiavversidose-correlati,gli incrementi di dose devono essere effettuatisolo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta. I pazienti devono essere trattatiper un periodo di tempo sufficiente,di solito diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente caso per caso. Disturbo d’ansia sociale La dose raccomandata divenlafaxina a rilascio prolungato è di 75 mg una volta al giorno. Non cisono prove che dosi più alte apportino beneficimaggiori. Comunque, in singoli pazienti non rispondenti alla dose iniziale di 75 mg/die, incrementi fino alla dose massima di 225 mg/die possono essere considerati. Gliincrementi di dosaggio possono essere effettuatiad intervalli di 2 settimane o più.

A causa delrischio di effettiavversidose-correlati,gli incrementi di dose devono essere effettuatisolo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta. I pazienti devono essere trattatiper un periodo di tempo sufficiente,di solito diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente caso per caso. Disturbo da panico Si raccomanda l’uso diuna dose di 37,5 mg al giorno di venlafaxina a rilascio prolungato per 7 giorni. Successivamente ildosaggio deve essere aumentato a 75 mg algiorno. Pazientiche non rispondono ad una dose di 75 mg/die possono trarre beneficio da incrementidi dose fino ad un massimo di 225 mg/die. Gli incrementi di dosaggio possono essere effettuatiad intervalli di 2 settimane o più. A causa delrischio di effettiavversidose-correlati,gli incrementi di dose devono essere effettuatisolo dopo una valutazione clinica (vedere paragrafo 4.4). La dose efficace più bassa deve essere mantenuta. I pazienti devono essere trattatiper un periodo di tempo sufficiente,di solito diversi mesi o più. Il trattamento deve essere rivalutato regolarmente caso per caso. Pazienti anziani Non si ritiene necessario alcun adattamento specifico della dose di venlafaxina esclusivamente sulla base dell’età. Tuttavia, si deve usare cautela neltrattamento deipazienti anziani (per esempio,a causa della possibilità di compromissione renale,della potenziale alterazione della sensibilità e dell'affinità dei neurotrasmettitoriche si verifica con l’età). Si deve sempre utilizzare la dose efficace più bassa,e ipazienti devono essere attentamente monitoratiquando si richiede un aumento della dose. Popolazione pediatrica L’uso della venlafaxina non è raccomandato in bambini ed adolescenti. Studi clinici controllati in bambini ed adolescenticon disturbo depressivo maggiore non hanno dimostrato efficacia e non supportano l’uso di venlafaxina in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). L’efficacia e la sicurezza di venlafaxina in altre indicazioni in bambini ed adolescential di sotto dei 18 anni non è stata stabilita. Pazienti con compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata,in genere deve essere considerata una riduzione della dose del 50%. Tuttavia, a causa della variabilità individuale della clearance,una individualizzazione del dosaggio sarebbe preferibile. Esistono dati limitati su pazienti con compromissione epatica grave. Siraccomanda diusare cautela e una riduzione della dose di più del 50% deve essere presa in considerazione. Si deve valutare il beneficio potenziale rispetto ai rischi nel trattamento dipazienti con grave compromissione epatica. Pazienti con compromissione renale Sebbene nessun adeguamento deldosaggio è necessario,si raccomanda diusare cautela per pazienticon velocità di filtrazione glomerulare (VFG) compresa tra 30 e 70 ml/minuto. Per pazienti che necessitino emodialisi e in pazienti con grave compromissione renale (VFG< 30 ml/min), la dose deve essere ridotta del 50%. A causa della variabilità individuale della clearance in questi pazienti, una individualizzazione del dosaggio sarebbe preferibile.

Sintomi da astinenza osservatiall’interruzione del trattamento con venlafaxina Si deve evitare una brusca interruzione del trattamento. Quando siinterrompe l’assunzione di venlafaxina, la dose deve essere ridotta gradualmente in un periodo di almeno 1-2 settimane,al fine di ridurre il rischio di reazioni da astinenza (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Tuttavia,il periodo di tempo necessario per la graduale riduzione della dose e la quantità di riduzione possono dipendere dalla dose, dalla durata della terapia e dal singolo paziente. In alcuni pazienti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento molto gradualmente, nell’arco di mesi o di periodi anche più lunghi. Se si verificano sintomi insopportabili a seguito della diminuzione della dose o a seguito dell’interruzione del trattamento,si può prendere in considerazione di ripristinare la dose prescritta in precedenza. Successivamente,il medico può continuare a diminuire la dose, ma più gradualmente. Modo di somministrazione Uso orale. Si raccomanda diassumere le capsule a rilascio prolungato di venlafaxina con il cibo, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. Le capsule devono essere ingerite intere con delliquido e non devono essere divise,rotte, masticate o disciolte. I pazienti in trattamento con venlafaxina in compresse a rilascio immediato possono passare altrattamento con venlafaxina in capsule a rilascio prolungato al dosaggio giornaliero equivalente più vicino. Per esempio, dall’assunzione di venlafaxina da 37,5 mg in compresse a rilascio immediato due volte al giorno si può passare all’assunzione di venlafaxina da 75 mg in capsule a rilascio prolungato una volta al giorno. Può essere necessario un adattamento individuale del dosaggio. Le capsule a rilascio prolungato di venlafaxina contengono sferoidi, che rilasciano il principio attivo lentamente nel tratto digestivo. La porzione insolubile di questi sferoidi è eliminata e può essere ritrovata nelle feci.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Il trattamento concomitante con inibitori irreversibili delle monoaminoossidasi (I-MAO) è controindicato a causa delrischio di sindrome serotoninergica con sintomi quali agitazione, tremore e ipertermia. Non si deve iniziare l’assunzione di venlafaxina se non sono trascorsialmeno 14 giorni dalla interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile. La somministrazione di venlafaxina deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell’inizio del trattamento con un inibitore irreversibile delle MAO (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi suicidio-correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive,i pazienti devono essere attentamente monitorati fino ad avvenuto miglioramento. E' esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio possa aumentare nelle prime fasi di recupero. Altre patologie psichiatriche per le quali la venlafaxina è prescritta possono anche essere associate ad un aumentato rischio di eventi suicidio-correlati. Inoltre, queste patologie possono essere associate aldisturbo depressivo maggiore. Le stesse precauzioni osservate quando si trattano pazienti con disturbo depressivo maggiore si devono pertanto osservare con altre patologie psichiatriche.

Pazienti con storia di eventi suicidio-correlati, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di pensieri suicidari o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici controllati con placebo condotti con farmaciantidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologica con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti inusuali del comportamento e di cercare immediatamente un consulto medico se questi sintomi si presentano. Popolazione pediatrica Efexor non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidio-correlati (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza in studi clinici condotti tra bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, debba essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati sulla sicurezza a lungo termine per la crescita,la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale di bambini e adolescenti. Sindrome serotoninergica Con il trattamento con la venlafaxina, come con altri agenti serotoninergici, può svilupparsi sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, in particolare con l’uso concomitante di altri farmaci che possono influenzare il sistema neurotrasmettitore serotoninergico (inclusi triptani, SSRIs, SNRIs, antidepressivi triciclici, anfetamine, litio, sibutramina, l’Erba di San Giovanni [Hypericum perforatum],oppioidi [ per es. Buprenorfina, fentanil e i suoi analoghi, tramadolo, destrometorfano, tapentadolo, petidina, metadone e pentazocina]), con farmaci che interferiscono con il metabolismo della serotonina (quali gli I-MAO per es. blu di metilene), con precursori della serotonina (quali i supplementi del triptofano) o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina (vedere paragrafi4.3 e 4.5). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere modifiche dello stato mentale (es.:agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (es.:tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), aberrazioni neuromuscolari (es.:iperreflessia, incoordinazione) e/o sintomi gastrointestinali (es.:nausea, vomito, diarrea). La sindrome serotoninergica nella sua forma più grave può somigliare all’SNM e si manifesta con ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica con possibile rapida fluttuazione dei segni vitali e modifiche dello stato mentale. Se il contemporaneo trattamento con venlafaxina ed altri farmaciche possono influire sui sistemi neurotrasmettitoriali dopaminergici e/o serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, in particolar modo durante la fase iniziale del trattamento e agli aumenti della dose. Non è raccomandato l’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (quali i supplementi di triptofano). Glaucoma ad angolo strett

In associazione con la venlafaxina, si può verificare midriasi. Si raccomanda dimonitorare attentamente i pazienti con pressione intraoculare aumentata,o pazienti a rischio di glaucoma acuto ad angolo stretto (glaucoma ad angolo chiuso). Pressione arteriosa Aumenti dose-dipendente della pressione arteriosa sono staticomunemente riportati con l’uso di venlafaxina. Nell’esperienza post-marketing sono statiriportati casidi elevata pressione arteriosa che hanno richiesto un trattamento immediato. Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per casi di elevata pressione arteriosa e un’ipertensione pre-esistente deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. La pressione arteriosa deve essere controllata periodicamente dopo l’inizio del trattamento e dopo aumenti di dose. Si deve usare cautela neipazienticon condizioni preesistentiche potrebbero essere compromesse da aumenti della pressione arteriosa, quali quelli con funzionalità cardiaca compromessa. Frequenza cardiaca Si può verificare un aumento della frequenza cardiaca,in particolare con i dosaggi più alti. Si deve prestare cautela in pazienti con condizioni preesistenti che possano essere compromesse da un aumento della frequenza cardiaca. Malattia cardiaca e rischio di aritmia L’uso di venlafaxina non è stato valutato in pazienti con recente anamnesidiinfarto del miocardio o malattia cardiaca instabile. Pertanto, la venlafaxina deve essere usata con cautela in tali pazienti. Nell’esperienza post-marketing, casidi prolungamento dell’intervallo QTc,torsioni di punta (TdP),tachicardia ventricolare ed aritmie cardiache fatalisono stati riportati con l’uso di venlafaxina, specialmente in casidi overdose o in pazienti con altri fattoridi rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc e per la TdP. Il rapporto rischi / benefici deve essere considerato prima di prescrivere venlafaxina aipazienti ad alto rischio di grave aritmia cardiaca o diprolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 5.1). Convulsioni Durante la terapia con venlafaxina si possono presentare convulsioni. Come tutti i farmaciantidepressivi, la venlafaxina deve essere usata con cautela neipazienti con anamnesidi convulsioni, e i pazienti interessati devono essere attentamente monitorati. Il trattamento deve essere interrotto neipazienti che sviluppano convulsioni. Iponatriemia Con l’uso di venlafaxina si possono verificare casidi iponatriemia e/o di sindrome da inadeguata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH). Ciò siè verificato più frequentemente in pazienti con deplezione di liquidi o disidratati. Pazienti anziani, pazienti che assumono diuretici, e pazienti con deplezione di liquidi per altre ragioni, possono essere maggiormente a rischio per questo evento. Sanguinamento anormale I medicinali che inibiscono la captazione della serotonina possono portare a funzionalità piastrinica ridotta. I casidi sanguinamento correlati all’uso di SSRI e SNRI si sono manifestati come ecchimosi, ematomi, epistassi e petecchie fino a emorragie gastrointestinali letali. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), inclusa la venlafaxina, possono aumentare il rischio di emorragia post partum (vedere paragrafi4.6 e 4.8). Il rischio di emorragia può essere aumentato in pazienti che assumono venlafaxina. Come con altri inibitori della ricaptazione della serotonina, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti predisposti al sanguinamento, compresi i pazienti in trattamento con anticoagulanti e inibitori piastrinici.

Colesterolo sierico In studi clinici placebo-controllati sono statiregistratiaumenti clinicamente significativi del colesterolo sierico nel 5,3% dei pazienti trattaticon venlafaxina e nello 0,0% dei pazienti trattaticon placebo dopo un trattamento di almeno tre mesi. La misurazione dei livelli sierici di colesterolo deve essere presa in considerazione durante un trattamento prolungato. Co-somministrazione con agenti per la perdita di peso Non sono state dimostrate la sicurezza e l’efficacia della terapia con la venlafaxina in combinazione con agenti per la perdita di peso,compresa la fentermina. La somministrazione contemporanea di venlafaxina e di agenti per la perdita di peso non è raccomandata.La venlafaxina non è indicata per la perdita di peso né in monoterapia né in combinazione con altri prodotti. Mania/ipomania Si può manifestare mania/ipomania in una piccola percentuale di pazienti con disturbi dell’umore che abbiano assunto antidepressivi, inclusa la venlafaxina. Come con altri antidepressivi la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesi personale o familiare di disordini bipolari. Aggressività Si può verificare aggressività in alcuni pazienti che abbiano assunto antidepressivi, compresa la venlafaxina. Ciò è stato riportato all’inizio del trattamento,alla modifica del dosaggio e all’interruzione del trattamento. Come con altri antidepressivi, la venlafaxina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con anamnesidi aggressività. Sospensione del trattamento È noto che con gli antidepressivi si manifestano effetti legati all’interruzione del trattamento e talvolta questi effetti possono essere prolungati e gravi. Neipazienti sono stati osservati suicidio/pensieri suicidari e aggressività nei periodi di modifiche al regime posologico di venlafaxina, anche durante l’interruzione del trattamento. Pertanto,i pazienti devono essere attentamente monitorati quando la dose viene ridotta o durante l’interruzione del trattamento (vedere sopra nel paragrafo 4.4 - Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico e Aggressività). Sintomi da astinenza sono comuni quando si interrompe il trattamento, soprattutto in caso di brusca interruzione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, gli eventi avversi osservati all’interruzione del trattamento (durante e dopo la riduzione della dose), si sono verificati in circa il 31% dei pazienti trattati con venlafaxina e nel 17% dei pazienti che assumevano placebo. Il rischio di sintomi da astinenza può dipendere da diversi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (inclusa la parestesia),disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, cefalea,compromissione della vista e ipertensione. Generalmente questi sintomi sono da lievi a moderati; tuttavia in alcuni pazienti possono essere di grave intensità. Si verificano di solito entro i primi giorni dall'interruzione del trattamento, ma sono stati riportati casi molto rari di tali sintomi in pazienti che avevano inavvertitamente dimenticato di assumere una dose. Generalmente, questi sintomi sono autolimitanti e di solito si risolvono entro 2 settimane, sebbene in alcuni individui possano durare più a lungo (23 mesi o più). Si consiglia pertanto di ridurre gradualmente la somministrazione di venlafaxina quando si interrompe il trattamento in un tempo di diverse settimane o mesi, secondo i bisogni di ciascun paziente (vedere paragrafo 4.2). In alcuni pazienti, l’interruzione del trattamento potrebbe richiedere mesi o periodi più lunghi. Disfunzione sessual

Gli inibitori della ricaptazione della serotonina –norepinefrina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casidi disfunzione sessuale a lungo termine con persistenza dei sintomi dopo l’interruzione dell’uso di SNRI. Acatisia/irrequietezza psicomotoria L’uso della venlafaxina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da una irrequietezza soggettivamente spiacevole e stressante e da bisogno di muoversi spesso accompagnato da una incapacità a restare seduto o fermo. È più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che riportano questi sintomi un aumento della dose può essere dannoso. Secchezza delle fauci Il 10% dei pazienti trattati con venlafaxina riporta secchezza delle fauci. Ciò può comportare un aumentato rischio di carie, i pazienti devono essere informati sull'importanza dell'igiene dentale. Diabete Il trattamento con un SSRI o con venlafaxina può alterare il controllo della glicemia nei pazienti con diabete. Può essere necessario adeguare il dosaggio di insulina e/o ipoglicemizzanti orali. Interazione con i test di laboratorio sui farmaci Sono statiriportati falsi positivi ai test di screening immunologici per la fenciclidina (PCP) e l’anfetamina nelle urine in pazienti che assumevano la venlafaxina. Ciò è dovuto alla mancanza di specificità dei test di screening. E’ possibile attendersideirisultati di falso positivo dei test per diversi giorni successiviall’interruzione della terapia con la venlafaxina. Test di conferma,quali la gascromatografia/ spettrometria dimassa,distingueranno la venlafaxina dalla PCP e dall’anfetamina. Contenuto di sodio Efexor 150 mg e 225 mg contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula,cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Inibitori delle monoaminoossidasi (I-MAO) I-MAO irreversibili non selettivi La venlafaxina non deve essere usata in combinazione con I-MAO irreversibili non selettivi. Non si deve iniziare l’assunzione di venlafaxina se non sono trascorsialmeno 14 giorni dall’interruzione del trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo. Si deve interrompere il trattamento con la venlafaxina se non sono trascorsi almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO irreversibile non selettivo (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Inibitore selettivo reversibile della MAO-A (moclobemide) L’associazione della venlafaxina con un I-MAO reversibile e selettivo, come la moclobemide, non è raccomandata,a causa delrischio di sindrome serotoninergica. Dopo il trattamento con un I-MAO reversibile, si può attendere un periodo di astinenza inferiore a 14 giorni prima di iniziare il trattamento con venlafaxina. Si raccomanda diinterrompere l’assunzione di venlafaxina se non sono trascorsialmeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con un I-MAO reversibile (vedere paragrafo 4.4). I-MAO non selettivi reversibili (linezolid) L’antibiotico linezolid è un debole I-MAO reversibile e non selettivo, e non deve essere prescritto ai pazienti in trattamento con venlafaxina (vedere paragrafo 4.4).

Gravi reazioni avverse sono state riportate in pazienti che avevano recentemente interrotto la terapia con IMAO e cominciato quella con venlafaxina, o avevano recentemente interrotto la terapia con venlafaxina prima di iniziare quella con I-MAO. Queste reazioni includevano tremore, mioclonia, diaforesi, nausea, vomito, rossore, capogiro e ipertermia con manifestazioni rassomiglianti la sindrome neurolettica maligna, crisi convulsive e morte. Sindrome serotoninergica Come con altri farmaciserotoninergici, con la venlafaxina si può verificare la sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, soprattutto con l’uso concomitante di altri farmaciche possono modulare il sistema di neurotrasmissione serotoninergica (come i triptani, gli SSRI, gli SNRI, antidepressivi triciclici, le anfetamine, il litio, la sibutramina, l’erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], oppioidi [ per es. Buprenorfina, il fentanil e i suoi analoghi, il tramadolo, il destrometorfano, il tapentadolo, la petidina, il metadone e la pentazocina]), con medicinali che interferiscono con il metabolismo della serotonina (come gli I-MAO per es. blu di metilene), con precursori della serotonina (come i supplementi di triptofano) o con antipsicotici o altri antagonisti della dopamina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Se il trattamento concomitante con venlafaxina ed un SSRI, un SNRI o con un agonista del recettore della serotonina (triptano) è clinicamente giustificato, si raccomanda un’attenta osservazione del paziente, soprattutto all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose. Non è raccomandato l’uso concomitante di venlafaxina con i precursori della serotonina (come i supplementi del triptofano) (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che agiscono sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) Il rischio dell’utilizzo di venlafaxina in combinazione con altri medicinali che agiscono sul SNC non è stato valutato in modo sistematico. Pertanto,sideve usare cautela quando la venlafaxina è assunta in combinazione con altri farmaciche agiscono sul SNC. Etanolo E’ stato dimostrato che la venlafaxina non aumenta la compromissione delle capacità mentali e motorie causata dall’etanolo. Comunque, si deve raccomandare aipazienti di evitare il consumo di alcool durante l'assunzione di venlafaxina, come con tutti gli altri medicinali attivi sul SNC. Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il rischio di un prolungamento dell’intervallo QTc e/o di aritmie ventricolari (per es. TdP) è aumentato con l’uso concomitante di altri medicinali che prolungano l’intervallo QTc. La co-somministrazione di tali medicinali deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4) Classi rilevanti includono:  antiaritmici di classe Ia e III (per es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide)  alcuni antipsicotici (per es. tioridazina)  alcuni macrolidi (per es. eritromicina)  alcuni antistaminici  alcuni antibiotici chinolonici (per es. moxifloxacina) Il suddetto elenco non è esaustivo ed altri medicinali noti per prolungare in modo significativo l’intervallo QT devono essere evitati. Effetti di altri medicinali sulla venlafaxina Ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) Uno studio di farmacocinetica con il ketoconazolo in metabolizzatori forti (MI) e in metabolizzatori poveri (MP) del CYP2D6 ha fornito risultati di AUC più alte sia di venlafaxina (70% e 21% in soggetti MP e M

10 del CYP2D6,rispettivamente) che di O-desmetilvenlafaxina (33% e 23% in soggetti MP e MI del CYP2D6, rispettivamente) a seguito della somministrazione di ketoconazolo. L’uso concomitante di venlafaxina con inibitori del CYP3A4 (per esempio: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, ketoconazolo, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) può aumentare i livelli di venlafaxina e di O-desmetilvenlafaxina. Pertanto, si raccomanda cautela se la terapia del paziente comprende l’uso concomitante di venlafaxina e di un inibitore del CYP3A4. Effetto della venlafaxina su altri medicinali Litio La sindrome serotoninergica può verificarsicon l’uso concomitante di venlafaxina e litio (vedere Sindrome serotoninergica). Diazepam La venlafaxina non ha effetto sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica del diazepam e del suo metabolita attivo, il desmetildiazepam. Il diazepam sembra non influenzi la farmacocinetica né della venlafaxina né del suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina. Non è noto se ci sia interazione di tipo farmacocinetico e/o farmacodinamico con altre benzodiazepine. Imipramina La venlafaxina non ha influenzato la farmacocinetica dell’imipramina e della 2-OH-imipramina. C’è stato un incremento dose-dipendente della AUC della 2-OH-desipramina da 2,5 a 4,5 volte quando la venlafaxina è stata somministrata giornalmente in dosi da 75 mg a 150 mg. L’imipramina non ha influenzato la farmacocinetica della venlafaxina e dell’O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente imipramina e venlafaxina. Aloperidolo Uno studio di farmacocinetica con l’aloperidolo ha mostrato una diminuzione del 42% della clearance orale totale, un incremento del 70% dell’AUC, un incremento del 88% della Cmax ma nessuna modifica dell’emivita dell’aloperidolo. Ciò deve essere tenuto in considerazione in pazienti trattati contemporaneamente con aloperidolo e venlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Risperidone La venlafaxina ha fatto aumentare l’AUC del risperidone del 50%, ma non ha modificato in maniera significativa il profilo farmacocinetico della parte attiva totale (risperidone più 9-idrossirisperidone). Il significato clinico di questa interazione non è noto. Metoprololo La somministrazione concomitante di venlafaxina e metoprololo a volontari sani in uno studio di interazione farmacocinetica per entrambi i medicinali ha comportato un aumento di circa il 30-40% delle concentrazioni plasmatiche del metoprololo, senza alcuna alterazione delle concentrazioni plasmatiche del suo metabolita attivo, l’α-idrossimetoprololo. Il significato clinico di questo dato nei pazienti ipertesi non è noto. Il metoprololo non ha alterato il profilo farmacocinetico della venlafaxina o del suo metabolita attivo, la Odesmetilvenlafaxina. La co-somministrazione della venlafaxina con il metoprololo deve essere effettuata con cautela. Indinavir Uno studio di farmacocinetica con l’indinavir ha mostrato una riduzione del 28% della AUC e una riduzione del 36% della Cmax dell’indinavir. L’indinavir non ha modificato la farmacocinetica della venlafaxina e della O-desmetilvenlafaxina. Il significato clinico di questa interazione non è noto. Farmaci metabolizzati dagli Isoenzimi del Citocromo P450 Studi in vivo indicano che la venlafaxina è un inibitore relativamente debole del CYP2D6. La venlafaxina in vivo non ha inibito il CYP3A4 (alprazolam e carbamazepina), il CYP1A2 (caffeina),e il CYP2C9 (tolbutamide) o il CYP2C19 (diazepam).

Contracettivi orali Nell’esperienza post-marketing sono state riportate gravidanze indesiderate in donne che assumevano contraccettivi orali mentre erano in terapia con la venlafaxina. Non c’è una chiara evidenza che queste gravidanze siano il risultato di un’interazione con la venlafaxina. Non è stato fatto nessuno studio di interazione con i contraccettivi ormonali.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati adeguatisulla somministrazione di venlafaxina a donne in gravidanza. Studi su animali hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Ilrischio potenziale per l’uomo non è noto. La venlafaxina deve essere somministrata a donne in gravidanza solo se i beneficiattesi superano ogni possibile rischio. Come per altri inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRIs/SNRIs),i sintomi da sospensione possono presentarsinei neonati se la venlafaxina è utilizzata fino alla nascita o fino a poco prima. Alcuni neonati esposti alla venlafaxina alla fine del terzo trimestre hanno sviluppato complicazioni che hanno richiesto alimentazione artificiale, supporto respiratorio o ospedalizzazione prolungata. Tali complicazioni possono presentarsiimmediatamente al momento del parto. Studi epidemiologici hanno suggerito che l’uso di SSRIs in gravidanza, specie in gravidanza avanzata, può aumentare il rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato (PPHN). Benchè non esista alcuno studio sull’associazione tra PPHN e trattamento con SNRI,questo rischio potenziale non può essere escluso con venlafaxina, considerato il suo meccanismo d’azione (inibizione della ricaptazione della serotonina). I dati osservazionali individuano un rischio aumentato (inferiore a 2 volte) di emorragia postpartum in seguito a esposizione a SSRI/SNRI nel mese precedente il parto (vedere paragrafi4.4 e 4.8). I seguenti sintomi possono essere osservatinei neonati se le madri hanno assunto un SSRI/SNRI verso il termine della gravidanza: irritabilità, tremore, ipotonia, pianto persistente e difficoltà a succhiare o ad addormentarsi. Questi sintomi possono essere dovuti a effettiserotoninergici o a sintomi da esposizione. Nella maggior parte dei casi, queste complicazioni sono state osservate immediatamente o nelle 24 ore successive al parto. Allattamento La venlafaxina e il suo metabolita attivo, la O-desmetilvenlafaxina, sono escrete nellatte materno. Nell’osservazione post-marketing sono stati riportati casidi bambini allattati al seno che hanno manifestato pianto, irritabilità e disturbi del sonno. Interrompendo l’allattamento al seno sono statiriscontrati sintomi simili a quelli riscontrati con l’interruzione del trattamento con venlafaxina. Non sipuò escludere un rischio per il lattante. Pertanto,sideve scegliere se continuare/interrompere l'allattamento alseno o continuare/interrompere la terapia con Efexor,tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino ed il beneficio della terapia con Efexor per la donna. Fertilità È stata osservata una riduzione della fertilità in uno studio in cui i rattimaschie femmine sono statiesposti a Odesmetilvenlafaxina. La rilevanza di questo dato nell’uomo non è nota (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Qualsiasi medicinale psico-attivo può compromettere la capacità digiudizio, di pensiero o le capacità motorie. Pertanto ipazienti che assumono venlafaxina devono essere informatidi usare cautela nella guida e nell'uso di macchinaripericolosi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate come molto comuni (>1/10) negli studi clinici sono state nausea,secchezza delle fauci, cefalea e sudorazione (inclusa sudorazione notturna). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate diseguito secondo classe sistemica d’organo,categoria difrequenza e ordine decrescente digravità medica all’interno di ogni categoria difrequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (1/10), comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), raro (1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie del sistema emolinfopoi etico Agranuloci tosi*, Anemia aplastica*, Pancitopeni a*, Neutropeni a* Trombocito penia* Disturbi del sistema immunitario Reazione Anafilattica * Patologie endocrine Inappropria ta secrezione di ormone antidiuretic o* Aumento della prolattina ematica Disturbi del metabolism o e della nutrizione Riduzione dell’appetit o Iponatremi a*

Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Stato confusional e*, Depersonali zzazione*, Sogni anormali, Nervosismo , Diminuzion e della libido, Agitazione* Anorgasmia , Mania, Ipomania, Allucinazioni, Derealizzazione, Alterazione dell’orgasmo, Bruxismo* Apatia, Delirio* Ideazione suicidaria e comportament o suicidarioa , Aggressivitàb Patologie del sistema nervoso Cefalea*c , Capogiro, Sedazione Acatisia*, Tremore, Parestesia, Disgeusia Sincope, Mioclono, Disturbi dell’equilibrio*, Coordinazione anormale* Discinesia * Sindrome neurolettica maligna (SNM)*, Sindrome serotoniner gica*, Convulsion i, Distonia* Discinesia tardiva* Patologie dell'occhio Compromis sione visiva, Disturbo dell’accomo dazione inclusa visione offuscata, Midriasi Glaucoma ad angolo chiuso* Patologie dell'orecchi o e del labirinto Tinnito* Vertigin

Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie cardiache Tachicardia , Palpitazioni * Torsione di punta*, Tachicardia ventricolar e*, Fibrillazion e ventricolar e, Prolungam ento del tratto QT sull’elettro cardiogram ma* Cardiomiopati a da stress (cardiomiopati a di Tako-Tsubo)* Patologie vascolari Ipertensione , Vampata di calore Ipotensione ortostatica, Ipotensione* Patologie respiratorie, toraciche e mediastinic he Dispnea* Sbadiglio Malattia polmonare interstiziale *, Eosinofilia polmonare * Patologie gastrointesti nali Nausea, Secchezza delle fauci, Costipazio ne Diarrea*, Vomito Emorragia gastrointestinale* Pancreatite * Patologie epatobiliari Anomalie nei test di funzionalità epatica* Epatite* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi* (compresa sudorazion e notturna)* Eruzione cutanea, Prurito* Orticaria*, Alopecia*, Ecchimosi, Angioedema*, Reazione di fotosensibilità Sindrome di StevensJohnson*, Necrolisi epidermica tossica*, Eritema multiforme *, Patologie del sistema muscolosch eletrico e del tessuto connettivo Ipertonia Rabdomioli si*

Sistema corporeo Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Patologie renali e urinarie Minzione ritardata, Ritenzione urinaria, Pollachiuria * Incontinenza urinaria* Patologie dell'apparat o riproduttivo e della mammella Menorragia *, Metrorragia *, Disfunzione erettileb , Disturbo dell’eiacula zioneb Emorragia postpartum *, d Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministra zione Affaticame nto, Astenia, Brividi* Emorragia della mucosa* Esami diagnostici Perdita di peso, Aumento di peso, Colesterolo ematico aumentato Prolungato tempo di sanguinam ento* *Reazioni avverse identificate in post-commercializzazione a Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con venlafaxina o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). b vedere paragrafo 4.4 c In studi clinici a gruppi, l’incidenza della cefalea con la venlafaxina e con placebo erano simili. d L’evento è stato riferito per la classe terapeutica di SSRI/SNRI (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Interruzione del trattamento L’interruzione del trattamento con venlafaxina (soprattutto quando brusca) comporta comunemente sintomi da astinenza. Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi sensoriali (inclusa parestesia), disturbi del sonno (inclusi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore, vertigini, cefalea,sindrome influenzale, compromissione della vista e ipertensione. Generalmente tali eventi sono da lievi a moderati ed auto-limitanti; tuttavia in alcuni pazienti possono essere gravie/o prolungati. Pertanto si raccomanda di interrompere gradualmente l'assunzione mediante una riduzione progressiva della dose, quando il trattamento con venlafaxina non sia più necessario. Tuttavia, in alcuni pazienti si è manifestata grave aggressività e ideazione suicidaria quando la dose è stata ridotta o durante l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione pediatric

In generale, il profilo delle reazioni avverse da venlafaxina riscontrate (in studi clinici placebo-controllati) nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 17 anni) è stato simile a quello osservato negli adulti. Come per gli adulti sono stati osservati diminuzione dell’appetito, perdita di peso, aumento della pressione arteriosa e aumento del colesterolo sierico (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici pediatrici è stata osservata come reazione avversa l’ideazione suicidaria. Ci sono stati anche aumentati casidi ostilità e, soprattutto nel disturbo depressivo maggiore, autolesionismo. In particolare, le seguentireazioni avverse sono state osservate neipazienti pediatrici: dolore addominale, agitazione, dispepsia, ecchimosi, epistassie mialgia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che siverificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatorisanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’esperienza post-marketing il sovradosaggio di venlafaxina è stato riportato prevalentemente in associazione a alcool e/o altri medicinali. Gli eventipiù comunemente riportati in caso di sovradosaggio comprendono tachicardia,modifiche dello stato di coscienza (oscillante dalla sonnolenza al coma),midriasi, convulsioni e vomito. Sono stati riportati altri eventiquali variazioni dell’elettrocardiogramma (es. prolungamento dell’intervallo QT, blocco di branca,prolungamento del QRS [vedere paragrafo 5.1] ), tachicardia ventricolare,bradicardia, ipotensione, vertigini e morte. Studi retrospettivi pubblicati riportano che il sovradosaggio di venlafaxina può essere associato con un rischio aumentato di esiti fatali in confronto al rischio riportato con antidepressivi SSRI, ma inferiore a quello riportato con gli antidepressivi triciclici. Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti trattaticon venlafaxina hanno un numero più elevato di fattoridi rischio suicidario rispetto ai pazienti trattaticon SSRI. Non è chiaro il grado con cui il dato di un aumentato rischio di esiti fatali si possa attribuire alla tossicità della venlafaxina in sovradosaggio rispetto ad alcune caratteristiche deipazienti trattaticon venlafaxina. Al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio, si deve prescrivere la quantità minima di medicinale che consenta una buona gestione del paziente. Trattamento raccomandato Si raccomandano misure generalidi supporto e sintomatiche; devono essere monitoratiil ritmo cardiaco e i segni vitali. In caso di rischio di aspirazione, non si raccomanda diindurre l’emesi. Può essere indicata una lavanda gastrica se effettuata immediatamente dopo l’ingestione oppure in pazienti sintomatici. Anche la somministrazione di carbone attivo può limitare l’assorbimento del principio attivo. È improbabile che la diuresi forzata,la dialisi, l’emoperfusione e la exsanguinotrasfusione siano di beneficio. Non è noto alcun antidoto specifico per la venlafaxina.

5. Proprietàfarmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Altriantidepressivi - codice ATC:N06AX16. Meccanismo d’azione Il meccanismo dell’attività antidepressiva della venlafaxina nell’uomo si crede sia correlato alsuo potenziamento dell’attività neurotrasmettitoriale nel sistema nervoso centrale. Studipreclinici hanno dimostrat

17 che la venlafaxina ed il suo metabolita principale, l'O-desmetilvenlafaxina (ODV),sono inibitori della ricaptazione di serotonina e norepinefrina. La venlafaxina inoltre inibisce debolmente la captazione della dopamina. La venlafaxina e il suo metabolita attivo riducono la responsività β-adrenergica sia dopo somministrazione acuta (dose singola) che cronica. La venlafaxina e l’ODV sono molto simili relativamente alla loro azione complessiva sulla captazione neurotrasmettitoriale e sull’interazione con i recettori. La venlafaxina virtualmente non ha alcuna affinità in vitro per irecettorimuscarinici, colinergici, H1istaminergici o α1-adrenergicidelcervello di ratto. L’attività farmacologica su questirecettoripuò essere associata aivarieffettiindesiderati osservaticon altri farmaciantidepressivi, come gli effettiindesiderati anticolinergici, sedativi e cardiovascolari. La venlafaxina non possiede attività inibitoria per le monoamminoossidasi (MAO). Studi in vitro hanno dimostrato che la venlafaxina non ha virtualmente alcuna affinità per i recettorisensibili agli oppiacei e alle benzodiazepine. Efficacia e sicurezza clinica Episodi di depressione maggiore L’efficacia della venlafaxina a rilascio immediato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in cinque studi clinici randomizzati, in doppio cieco, placebo-controllati, a breve termine,di durata dalle 4 alle 6 settimane, per dosi fino a 375 mg/die. L’efficacia della venlafaxina a rilascio prolungato come trattamento per gli episodi di depressione maggiore è stata dimostrata in due studi clinici placebocontrollati, a breve termine della durata di 8 e 12 settimane,che comprendevano un intervallo di dose da 75 a 225 mg/die. In uno studio a più lungo termine, pazienti adulti che avevano risposto durante uno studio aperto di 8 settimane alla venlafaxina a rilascio prolungato (75, 150 o 225 mg) sono statirandomizzati rispetto alla continuazione dello stesso trattamento con venlafaxina a rilascio prolungato o al placebo,fino a 26 settimane di osservazione per comparsa diricadute. In un secondo studio a più lungo termine, l’efficacia della venlafaxina per la prevenzione di episodi depressivi ricorrenti in un periodo di 12 mesi è stata dimostrata in uno studio clinico placebo-controllato in doppio cieco con pazienti adulti con episodi ricorrentidi depressione maggiore, che avevano risposto al trattamento con venlafaxina (da 100 a 200 mg/die, due volte al giorno) al loro ultimo episodio depressivo. Disturbo d’ansia generalizzata L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento deldisturbo d’ansia generalizzata (Generalised Anxiety Disorder,GAD) è stata dimostrata in due studi clinici di 8 settimane placebo-controllati, a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), uno studio di 6 mesi, placebo-controllato, a dose fissa (da 75 a 225 mg/die), e uno studio di 6 mesi placebo-controllato, a dose variabile (37,5, 75 e 150 mg/die), con pazienti adulti. Sebbene anche per la dose da 37,5 mg/die sia stata provata la superiorità rispetto al placebo, tale dose non è risultata altrettanto efficace rispetto alle dosi più alte. Disturbo d’ansia sociale L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento deldisturbo d’ansia sociale è stata dimostrata in quattro studi in doppio cieco, a gruppi paralleli, di 12 settimane,multicentrici, placebocontrollati a dose variabile e in uno studio a doppio cieco,a gruppi paralleli, di 6 mesi, placebo-controllato, a dose fissa/variabile, con pazienti adulti. I pazienti ricevevano dosi comprese tra 75 e 225 mg/die. Non è stata dimostrata una maggiore efficacia nelgruppo trattato con 150-225 mg/die rispetto al gruppo trattato con 75 mg/die nello studio di 6 mesi.

Disturbo da panico L’efficacia della venlafaxina in capsule a rilascio prolungato per il trattamento deldisturbo da panico è stata dimostrata in due studi in doppio cieco,di 12 settimane,multicentrici, placebo-controllati in pazienti adulti con disturbo da panico, con o senza agorafobia. La dose iniziale negli studi sul disturbo da panico era di 37,5 mg/die per 7 giorni. Successivamente ipazienti ricevevano dosi fisse di 75 o 150 mg/die in uno studio, e di 75 o 225 mg/die nell’altro studio. L’efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio a lungo termine in doppio cieco, placebo-controllato, con gruppi paralleli effettuato per valutare la sicurezza,l’efficacia e la prevenzione a lungo termine delle ricadute in pazienti adulti che rispondevano altrattamento in aperto. I pazienti continuavano a ricevere la stessa dose di venlafaxina a rilascio prolungato che avevano assunto alla fine della fase aperta deltrattamento (75,150 o 225 mg). Elettrofisiologia cardiaca In uno studio accurato dedicato alQTc in soggetti sani, la venlafaxina non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante a una dose sovra-terapeutica di450 mg/die (somministrata come 225 mg due volte al giorno). Tuttavia, sono statiriportati casipost-marketing di prolungamento del QTc/TdP e aritmia ventricolare, specialmente in caso disovradosaggio o in pazienti con altri fattori di rischio per il prolungamento del QTc/TdP (vedere paragrafi4.4,4.8 e 4.9).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La venlafaxina è ampiamente metabolizzata, principalmente nel suo metabolita attivo O-desmetilvenlafaxina (ODV). Le emivite plasmatiche medie ± DS della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente di 5±2 ore e 11±2 ore. Le concentrazioniallo stato stazionario di venlafaxina e ODV sono raggiunte entro 3 giorni di terapia orale con dosi multiple. La venlafaxina e l'ODV mostrano una cinetica lineare per dosaggi compresitra 75 e 450 mg/die. Assorbimento Dopo somministrazione di dosi singole orali di venlafaxina a rilascio immediato, almeno il 92% di venlafaxina è assorbito. A causa delmetabolismo presistemico, la biodisponibilità assoluta è tra il 40% e il 45%. Dopo la somministrazione di venlafaxina a rilascio immediato, i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV siverificano rispettivamente entro 2 e 3 ore. Dopo somministrazione di venlafaxina a rilascio prolungato i picchi delle concentrazioni plasmatiche di venlafaxina e ODV siverificano rispettivamente entro 5,5 e 9 ore. Quando si somministrano le stesse dosigiornaliere di venlafaxina in compresse a rilascio immediato o capsule a rilascio prolungato, la capsula a rilascio prolungato comporta una velocità inferiore di assorbimento, ma la stessa entità diassorbimento in confronto con la compressa a rilascio immediato. Il cibo non modifica la biodisponibilità della venlafaxina e dell’ODV. Distribuzione Alle concentrazioni terapeutiche,la venlafaxina e l’ODV sono legate in minima parte alle proteine del plasma umano (rispettivamente 27% e 30%). Ilvolume di distribuzione della venlafaxina allo stato stazionario è di 4,4±1,6 L/kg dopo somministrazione endovenosa. Biotrasformazione La venlafaxina subisce un significativo metabolismo epatico. Studi in vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è biotrasformata nelsuo più importante metabolita attivo, ODV,dal CYP2D6. Studi in vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è metabolizzata in un metabolita secondario meno attivo, la N

19 desmetilvenlafaxina, dal CYP3A4. Studi in vitro e in vivo indicano che la venlafaxina è un debole inibitore del CYP2D6. La venlafaxina non ha inibito il CYP1A2, il CYP2C9, o il CYP3A4. Eliminazione La venlafaxina e i suoi metaboliti sono escretiprincipalmente attraverso ireni. Approssimativamente l’87% di una dose di venlafaxina si ritrova nelle urine entro le 48 ore come venlafaxina non modificata (5%),come ODV non coniugata (29%),come ODV coniugata (26%),o nella forma di altri metaboliti secondariinattivi (27%). I valori di media ± DS delle clearance plasmatiche allo stato stazionario della venlafaxina e dell’ODV sono rispettivamente 1,3±0,6 L/h/kg e 0,4±0,2 L/h/kg. Popolazioni speciali Età e genere L’età e il genere delsoggetto non influenzano in modo significativo la farmacocinetica divenlafaxina ed ODV. Metabolizzatori forti/deboli del CYP2D6 Le concentrazioni plasmatiche di venlafaxina sono più elevate neimetabolizzatori deboli del CYP2D6 in confronto ai metabolizzatori forti. Poiché l’esposizione complessiva (AUC) della venlafaxina e dell’ODV è simile nei metabolizzatori deboli e forti, non è necessaria una diversa posologia per questidue gruppi. Compromissione epatica In soggetti Child-Pugh A (con compromissione epatica lieve) e Child-Pugh B (con compromissione epatica moderata), le emivite della venlafaxina e dell’ODV erano prolungate in confronto ai soggetti normali. Le clearance orali della venlafaxina e dell’ODV erano entrambe ridotte. È stato notato un ampio margine di variabilità tra i soggetti. Esistono dati limitati in pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale In pazienti in dialisi, la emivita di eliminazione della venlafaxina si è allungata di circa il 180% e la clearance si è ridotta di circa il 57% in confronto ai soggetti normali, mentre l’emivita di eliminazione dell’ODV si è allungata di circa il 142% e la clearance siè ridotta di circa il 56%. È necessario un adattamento del dosaggio nei pazienti con grave compromissione renale ed in pazienti che necessitano di emodialisi (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi con la venlafaxina condotti su ratti e topi non hanno prodotto prove di carcinogenesi. La venlafaxina non è risultata mutagenica in un ampio spettro di test in vitro ed in vivo. Studi sulla tossicità riproduttiva condotti su animali hanno mostrato una diminuzione del peso dei cuccioli nei ratti, un aumento di cuccioli nati morti, ed un aumento di cuccioli morti durante i primi 5 giorni di allattamento. Non si conosce la causa diquesti decessi. Questieffettisisono verificati alla dose di 30 mg/kg/die, ovvero 4 volte la dose giornaliera per l’uomo di 375 mg di venlafaxina (su una base di mg/kg). La dose priva di effetti per questi risultati era 1,3 volte la dose per l’uomo. Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. In uno studio in cui sia maschi che femmine di ratto sono stati esposti all’ODV è stata osservata riduzione della fertilità. Questa esposizione era circa da 1 a 2 volte la dose per l’uomo di venlafaxina di 375 mg/die. La rilevanza di questo dato per l’uomo non è nota.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Efexor 37,5 mg: Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallin

Etilcellulosa Ipromellosa Talco Involucro della capsula: Gelatina Ossidi di ferro nero,rosso e giallo (E172) Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa della capsula: Lacca Ossido di ferro rosso (E172) Ammonio idrossido Simeticone Glicole propilenico Efexor 75 mg: Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina Etilcellulosa Ipromellosa Talco Involucro della capsula: Gelatina Ossidi di ferro rosso e giallo (E172) Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa della capsula: Lacca Ossido di ferro rosso (E172) Ammonio idrossido Simeticone Glicole propilenico Efexor 150 mg: Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina Etilcellulosa Ipromellosa Talco Involucro della capsula: Gelatina Ossidi di ferro rosso e giallo (E172) Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa della capsula: Lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone Titanio diossido (E171) Efexor 225 mg: Contenuto della capsula:

Cellulosa microcristallina Etilcellulosa Ipromellosa Talco Involucro della capsula: Gelatina Ossidi di ferro nero,rosso e giallo (E172) Titanio diossido (E171) Inchiostro di stampa della capsula: Lacca Glicole propilenico Sodio idrossido Povidone Titanio diossido (E171)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Efexor 37,5 mg: Blister chiaro o opaco in PVC/Alluminio in confezioni contenenti 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 35, 50, 60, 100 capsule; confezioni ospedaliere contenenti 70 capsule (10x7 ) o 1x70 Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti dosi unitarie da 14, 28, 84, 100 capsule Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti 7, 14, 20, 21, 35, 50, 100 capsule; flaconi ospedalieri contenenti70 capsule. Efexor 75 mg: Blister chiaro o opaco in PVC/Alluminio in confezioni contenenti 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 capsule; confezioni ospedaliere contenenti 500 (10x50) o 1000 capsule (10x100) Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti dosi unitarie da 14, 28, 84, 100 capsule Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti 14, 20, 50, 100 capsule; flaconi ospedalieri contenenti 500 o 1000 capsule. Efexor 150 mg: Blister chiaro o opaco in PVC/Alluminio in confezioni contenenti 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 capsule; confezioni ospedaliere contenenti 500 (10x50) o 1000 capsule (10x100) Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti dosi unitarie da 14, 28, 84, 100 capsule Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti 14, 20, 50, 100 capsule; flaconi ospedalieri contenenti 500 o 1000 capsule. Efexor 225 mg: Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 capsule; confezioni ospedaliere contenenti 500 (10x50) o 1000 capsule (10x100)

Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti dosi unitarie da 14, 28, 84, 100 capsule È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolaredell’autorizzazioneall’immissione in commercio

Viatris Pharma S.r.l. Via Vittor Pisani 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione incommercio

Efexor 37.5 mg capsule rigide a rilascio prolungato 7 capsule rigide AIC n. 028831131 14 capsule rigide AIC n. 028831117 28 capsule rigide AIC n. 028831129 Efexor 75 mg capsule rigide a rilascio prolungato 14 capsule rigide AIC n. 028831055 28 capsule rigide AIC n. 028831093 Efexor 150 mg capsule rigide a rilascio prolungato 10 capsule rigide AIC n. 028831067 28 capsule rigide AIC n. 028831105 Efexor 225 mg capsule rigide a rilascio prolungato Blister in PVC/Alluminio 7 capsule rigide AIC n. 028831143 10 capsule rigide AIC n. 028831156 14 capsule rigide AIC n. 028831168 15 capsule rigide AIC n. 028831170 20 capsule rigide AIC n. 028831182 28 capsule rigide AIC n. 028831194 30 capsule rigide AIC n. 028831206 50 capsule rigide AIC n. 028831218 56 capsule rigide AIC n. 028831220 60 capsule rigide AIC n. 028831232 98 capsule rigide AIC n. 028831244 100 capsule rigide AIC n. 028831257 500 capsule rigide (confezione ospedaliera) AIC n. 028831269 1000 capsule rigide (confezione ospedaliera) AIC n. 028831271 Blister in PVC/Alluminio in confezioni contenenti dosi unitarie 14 capsule rigide AIC n. 028831283 28 capsule rigide AIC n. 028831295 84 capsule rigide AIC n. 028831307 100 capsule rigide AIC n. 028831319

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9. Data dellaprima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data diprima autorizzazione: 19 giugno 1998 Data delrinnovo più recente:2 ottobre 2019.

10. Data di revisionedel testo