ELADYNOS

1. Denominazione del medicinale

Eladynos 80 microgrammi/dose soluzione iniettabile in penna preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose (40 microlitri) contiene 80 microgrammi di abaloparatide. Ogni penna preriempita contiene 3 mg di abaloparatide in 1,5 mL di soluzione (corrispondenti a 2 milligrammi per mL). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile). Soluzione limpida incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dell’osteoporosi nelle donne in post-menopausa ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose raccomandata è di 80 microgrammi una volta al giorno. La durata massima totale del trattamento con abaloparatide deve essere di 18 mesi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Si raccomanda l’integrazione di calcio e vitamina D nelle pazienti in cui l’assunzione di queste sostanze con la dieta è inadeguata. Dopo la conclusione della terapia con abaloparatide, le pazienti possono proseguire con altre terapie per l’osteoporosi, quali i bifosfonati.

Dosi mancate Se la paziente dimentica o non può assumere la dose al momento in cui lo fa abitualmente, la dose potrà essere somministrata nelle 12 ore successive all’orario regolarmente previsto. Le pazienti non devono praticare più di un’iniezione nello stesso giorno, e non devono cercare di recuperare una dose persa. Popolazioni particolari Pazienti anziane Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’età (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Abaloparatide non deve essere usato in pazienti con grave compromissione renale, comprese quelle affette da malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In queste pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose, poiché è improbabile che la compromissione epatica abbia un effetto significativo sull’esposizione ad abaloparatide (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Abaloparatide non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa di problematiche di sicurezza (vedere paragrafo 5.3). Modo di somministrazione Solo per uso sottocutaneo. La prima iniezione (o le prime iniezioni) somministrata(e) dalla paziente o dal caregiver deve/devono essere eseguita(e) sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato (vedere paragrafo 4.4). Le pazienti e/o i caregiver devono essere istruiti riguardo alla tecnica di somministrazione sottocutanea di abaloparatide (vedere paragrafo 6.6). Ogni confezione contiene istruzioni per l’uso dettagliate per istruire le pazienti a un uso corretto della penna per iniezione. Abaloparatide deve essere iniettato nella parte bassa dell’addome, e il sito di iniezione deve essere alternato ogni giorno. L’iniezione deve essere effettuata approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Donne in età fertile (vedere paragrafi 4.6 e 5.3) - Ipercalcemia preesistente - Grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2) - Aumenti non spiegabili della fosfatasi alcalina sierica - Pazienti con fattori di rischio noti per osteosarcoma, ad esempio quelle sottoposte a precedente terapia radiante dello scheletro da fonte esterna o da fonte interna (impianto) (vedere paragrafo 5.3) - Pazienti con tumori maligni allo scheletro o con metastasi osse

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4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipotensione ortostatica e aumento della frequenza cardiaca Con abaloparatide, possono verificarsi ipotensione ortostatica ed episodi transitori di aumento della frequenza cardiaca, generalmente entro 4 ore dall’iniezione. I sintomi possono comprendere capogiro, palpitazioni, tachicardia o nausea, e possono risolversi facendo assumere alla paziente una posizione distesa. La prima iniezione (o le prime iniezioni) di abaloparatide deve/devono essere eseguita(e) sotto la guida di un operatore sanitario adeguatamente qualificato che possa tenere la paziente sotto osservazione nella prima ora successiva all’iniezione. Abaloparatide deve sempre essere somministrato in un luogo in cui la paziente possa stare seduta o distesa, se necessario. Abaloparatide può avere un effetto vasodilatatore sulla muscolatura liscia vascolare ed effetti cronotropi/inotropi positivi sul miocardio. La valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio è importante. È necessaria una valutazione della pressione arteriosa, dello stato cardiaco e dell’ECG prima dell’inizio del trattamento con abaloparatide. Le pazienti con malattia cardiaca devono essere monitorate per il possibile peggioramento della malattia. In caso di insorgenza di grave ipotensione ortostatica o di gravi sintomi cardiovascolari, il trattamento deve essere interrotto. Ipercalcemia In pazienti con valori di calcemia normali, sono stati osservati aumenti transitori delle concentrazioni sieriche di calcio dopo l’iniezione di abaloparatide. Le concentrazioni sieriche di calcio raggiungono un massimo circa 4 ore dopo ogni dose, per tornare poi ai valori basali entro 24 ore. Pertanto, l’eventuale prelievo di campioni di sangue per la misurazione della calcemia deve essere effettuato circa 24 ore dopo l’iniezione più recente. Nelle pazienti che non presentano fattori di rischio aggiuntivi per l’ipercalcemia, non è richiesto un monitoraggio di routine del calcio durante la terapia. Ipercalciuria e urolitiasi Abaloparatide può causare ipercalciuria. Non è noto se abaloparatide possa peggiorare la condizione in pazienti con urolitiasi in fase attiva o recente. In caso di sospetta urolitiasi in fase attiva o ipercalciuria preesistente, deve essere presa in considerazione la misurazione dell’escrezione urinaria di calcio. Durata del trattamento La durata massima totale del trattamento con abaloparatide deve essere di 18 mesi. Gli studi sui ratti indicano una maggiore incidenza di osteosarcoma con la somministrazione a lungo termine di abaloparatide (vedere paragrafo 5.3). Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi clinici d’interazione farmaco-farmaco dedicati con abaloparatide. Per le sue proprietà farmacocinetiche, il potenziale d’interazione di abaloparatide è considerato basso.

Non sono disponibili dati sull’efficacia di abaloparatide in pazienti con trattamento precedente o concomitante con bifosfonati o glucocorticoidi. L’uso concomitante di medicinali vasoattivi può predisporre all’ipotensione ortostatica, poiché l’effetto ipotensivo di abaloparatide può risultare aumentato, vedere paragrafo 4.4. Sporadici casi clinici hanno suggerito che l’ipercalcemia può predisporre le pazienti a una tossicità da digitale. Abaloparatide ha dimostrato di aumentare i livelli sierici di calcio; pertanto, deve essere usato con cautela nelle pazienti che assumono digitale.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Questo medicinale non è indicato nelle donne in età fertile. Non deve essere usato nelle donne in gravidanza o che sospettano una gravidanza, o in quelle che allattano (vedere paragrafi 4.1 e 4.3). Gravidanza Eladynos è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se abaloparatide sia escreto nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Eladynos è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non ci sono dati disponibili sull’effetto di abaloparatide sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sui ratti non hanno mostrato alcun effetto di abaloparatide sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Abaloparatide non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di abaloparatide, possono verificarsi episodi transitori di ipotensione ortostatica o capogiro (vedere paragrafo 4.8). Queste pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco segnalate più comunemente in pazienti trattate con abaloparatide nel corso dello studio ACTIVE sono state ipercalciuria (15,6%), capogiro (11,1%), dolore alla schiena (8,6%), nausea (8,5%), cefalea (8,5%), artralgia (8,4%), ipertensione (6,8%), reazione nel sito di iniezione (6,2%) e palpitazioni (5,6%). Tabella delle reazioni avverse Nel corso dello studio ACTIVE su abaloparatide, il 90,3% delle pazienti trattate con abaloparatide e l’88,4% di quelle che hanno ricevuto placebo hanno manifestato almeno 1 evento avverso.

Le reazioni avverse associate all’uso di abaloparatide per il trattamento dell’osteoporosi nel corso dello studio ACTIVE e successivamente alla commercializzazione sono riassunte nella tabella sottostante. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la convenzione MedDRA seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Disturbi del sistema immunitario Non comune: ipersensibilità Non nota: reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune: ipercalcemia, iperuricemia Disturbi psichiatrici Comune: insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune: capogiro Comune: cefalea Patologie cardiache Comune: palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Comune: ipertensione Non comune: ipotensione ortostatica Patologie gastrointestinali Comune: nausea, dolore addominale, stipsi, diarrea, vomito Non comune: distensione addominale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, rash Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: dolore alla schiena, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari (alla schiena e alle gambe), dolore osseo Patologie renali e urinarie Molto comune: ipercalciuria Comune: nefrolitiasi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: reazione nel sito di iniezione, affaticamento, astenia, malessere Non comune: dolore Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumento della frequenza cardiaca Nello studio del QT, l’incremento medio della frequenza cardiaca corretto per il placebo è stato di 14,5 battiti al minuto (bpm) 15 minuti dopo la somministrazione. L’aumento della frequenza cardiaca era maggiormente evidente entro la prima ora successiva alla dose, ma in alcuni soggetti è stato osservato fino a 6 ore dalla somministrazione. Nello studio ACTIVE, la frequenza cardiaca è stata misurata un’ora dopo la dose a ogni visita dello studio. L’incremento mediano della frequenza cardiaca rispetto al valore pre-dose era pari a 14 bpm nelle pazienti trattate con abaloparatide contro 7 bpm in quelle trattate con placebo. Le pazienti con un aumento della frequenza cardiaca > 20 bpm un’ora dopo la prima dose avevano maggiori probabilità di manifestar

7 palpitazioni e/o aumenti della frequenza cardiaca > 20 bpm nel corso dei trattamenti successivi. Tachicardia e tachicardia sinusale sono state riferite come reazioni avverse dall’1,6% delle pazienti trattate con abaloparatide e dallo 0,4% delle pazienti nel gruppo placebo. Ipotensione ortostatica Nelle donne con osteoporosi post-menopausale, è stata riferita ipotensione ortostatica come reazione avversa dall’1% delle pazienti trattate con abaloparatide e dallo 0,6% delle pazienti nel gruppo placebo. Reazioni nel sito di iniezione Abaloparatide può causare reazioni nel sito di iniezione, quali lividura, eritema, emorragia, ipersensibilità, dolore, rash e tumefazione in corrispondenza del sito di iniezione. L’incidenza complessiva è stata pari a 5,3% nel braccio di trattamento con abaloparatide rispetto a 4,0% nel gruppo placebo. Parametri di laboratorio Calcemia Abaloparatide può causare aumenti transitori dei livelli sierici di calcio misurati 4 ore dopo la somministrazione della dose. L’incidenza complessiva di ipercalcemia, definita come calcemia corretta per i valori di albumina ≥ 2,67 mmol/L (o ≥ 10,7 mg/dL), è risultata superiore (3,3%) nel braccio di trattamento con abaloparatide rispetto al gruppo placebo (0,4%). Uricemia Abaloparatide aumenta le concentrazioni sieriche di acido urico. Nello studio ACTIVE, il 25% delle pazienti nel gruppo abaloparatide presentava concentrazioni normali di acido urico al basale che sono risultate aumentate in misura superiore all’intervallo di normalità alla valutazione post-basale, rispetto al 5% delle pazienti del gruppo placebo. Ipercalciuria e urolitiasi Nello studio clinico condotto su donne con osteoporosi post-menopausale, l’incidenza complessiva di rapporto urinario calcio/creatinina > 0,00113 mmol/µmol (o > 400 mg/g) è risultata superiore con abaloparatide rispetto al placebo (20% vs 15%, rispettivamente). È stata riferita urolitiasi nell’1,4% delle pazienti trattate con abaloparatide e nell’1,2% delle pazienti trattate con placebo. Immunogenicità Tra le pazienti trattate con abaloparatide per 18 mesi, il 42,9% ha sviluppato anticorpi anti-abaloparatide, e il 28,5% ha sviluppato anticorpi neutralizzanti in vitro. La formazione di anticorpi anti-abaloparatide è associata all’aumento della clearance di abaloparatide. Tali variazioni della clearance possono essere correlate agli anticorpi anti-abalaparatide che inferferiscono con la misurazione accurata delle concentrazioni plasmatiche di abaloparatide. Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti in termini di sicurezza o efficacia per le pazienti positive agli anticorpi o positive agli anticorpi neutralizzanti in vitro, rispetto alle pazienti negative agli anticorpi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Segni e sintomi In studi clinici, abaloparatide è stato somministrato per via sottocutanea in dosi singole fino a 320 microgrammi e in dosi ripetute fino a 120 microgrammi/die per 7 giorni. Il capogiro posturale rappresenta la principale reazione avversa dose-limitante. I possibili effetti attesi del sovradosaggio comprendono ipercalciuria transitoria, ipercalcemia, nausea, vomito, capogiro, palpitazioni, ipotensione ortostatica e cefalea. Nel corso del programma clinico con un modello precedente della penna, è stato riferito sovradosaggio accidentale in una paziente che ha ricevuto 400 microgrammi in un giorno (5 volte la dose clinica raccomandata). La paziente ha manifestato astenia, cefalea, nausea e vertigini. La calcemia non è stata valutata nel giorno in cui si è verificato il sovradosaggio; tuttavia, il giorno successivo, la calcemia della paziente era risultata all’interno del range normale. Gestione del sovradosaggio Non esiste un antidoto specifico per abaloparatide. Il trattamento di un sospetto sovradosaggio può prevedere la sospensione temporanea del trattamento, il monitoraggio della calcemia e l’attuazione di adeguate misure di supporto, come l’idratazione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: calcio omeostatici, ormoni paratiroidei ed analoghi, codice ATC: H05AA04 Meccanismo d'azione Abaloparatide è un peptide costituito da 34 aminoacidi, che mostra un’omologia del 41% con l’ormone paratiroideo [PTH(1-34)] e un’omologia del 76% con il peptide correlato al paratormone [PTHrP(1-34)], ed è un attivatore della via di segnalazione del recettore PTH1. Abaloparatide promuove l’osteogenesi sulle superfici dell’osso trabecolare e dell’osso corticale tramite stimolazione dell’attività osteoblastica. Abaloparatide determina aumenti transitori e limitati del riassorbimento osseo, e un aumento della densità ossea. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di abaloparatide somministrato una volta al giorno sono state valutate nel corso di uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo e verso comparatore attivo in aperto (teriparatide) (studio ACTIVE), per 18 mesi di trattamento e 1 mese di follow-up, in 2 070 donne in post-menopausa di età compresa fra 50 e 86 anni (età media: 69 anni; il 15% delle pazienti era di età < 65 anni, il 65% di età compresa fra 65 e ˂ 75 anni, e il 20% di età ≥ 75 anni) arruolate e randomizzate a ricevere 80 microgrammi di abaloparatide (N = 696), placebo (N = 688), oppure 20 microgrammi di teriparatide (N = 686). Le pazienti erano per il 76% circa caucasiche, 19% asiatiche e 4% nere . Il 28% della popolazione totale dello studio era costituito da pazienti ispaniche. L

9 partecipanti assumevano un’integrazione giornaliera di calcio (500-1 000 mg) e vitamina D (400-800 UI). L’endpoint primario dello studio ACTIVE era l’incidenza di nuove fratture vertebrali nelle pazienti trattate con abaloparatide rispetto a quelle trattate con placebo. Al basale, i valori medi del T-score erano di -2,9 a livello della colonna lombare, -2,2 a livello del collo femorale, e -1,9 per l’anca in toto. Al basale, il 42% delle pazienti non presentava fratture precedenti, il 23% aveva avuto almeno una frattura vertebrale prevalente, e il 43% aveva avuto almeno una precedente frattura non vertebrale. Effetto sulle nuove fratture vertebrali Nello studio ACTIVE a 18 mesi, abaloparatide e teriparatide hanno ridotto significativamente il rischio assoluto di nuove fratture vertebrali rispetto al placebo nelle pazienti in post-menopausa con osteoporosi (p < 0,0001; vedere Tabella 2). Tabella 2. Studio ACTIVE: effetto* di abaloparatide sul rischio di nuove fratture vertebrali a 18 mesi Parametro PBO (N = 600) ABL (N = 583) TER (N = 600) Numero di donne con fratture vertebrali, n (%) 25 (4,2) 3 (0,5) 4 (0,7) Differenza in termini di rischio assoluto vs placebo† (%) (IC 95 %) n/d 3,7 (2,0; 5,6) 3,5 (1,8; 5,5) *Basato sulla popolazione intent-to-treat modificata (pazienti a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente). † La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO - ABL) e (PBO - TER). ABL = abaloparatide, IC = intervallo di confidenza, PBO = placebo, TER = teriparatide Effetto sulle fratture non vertebrali Nello studio ACTIVE a 19 mesi, l’incidenza di fratture non vertebrali è risultata simile nei gruppi di trattamento con abaloparatide (2,7%) e teriparatide (2,0%), senza differenze statistiche rispetto al placebo (3,6%) (vedere Tabella 3). Tabella 3. Studio ACTIVE: tempo all’evento delle fratture non vertebrali a 19 mesi Parametro PBO (N = 688) ABL (N = 696) TER (N = 686) Stima K-M del tasso dell’evento (%) (IC 95 %) 3,6 (2,3; 5,4) 2,7 (1,6; 4,4) 2,0 (1,1; 3,4) Numero di pazienti con eventi n (%) 21 (3,1) 15 (2,2) 12 (1,7) Differenza in termini di rischio assoluto vs placebo* (%) (IC 95 %) n/d 0,9 (-1,1; 2,9) 1,6 (-0,3; 3,5) *La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO - ABL) e (PBO - TER). ABL = abaloparatide, IC = intervallo di confidenza, K-M = Kaplan Meier, PBO = placebo, TER = teriparatide Effetto sulla densità minerale ossea (BMD) Nello studio ACTIVE, abaloparatide ha determinato un aumento significativo della BMD a livello di tutti i siti anatomici misurati rispetto al placebo a 6, 12 e 18 mesi. La variazione percentuale media in termini di BMD a 18 mesi è risultata pari a 9,1% vs 0,5% a livello della colonna lombare, 3,3% vs 0% relativamente all’anca in toto, e 2,7% vs -0,4% a livello del collo femorale, rispettivamente pe

10 abaloparatide e placebo (tutti p < 0,0001). A livello del radio ultradistale, la variazione percentuale media in termini di BMD a 18 mesi è risultata pari a 1,2% vs -1,0% rispettivamente per abaloparatide e placebo. Abaloparatide ha dimostrato aumenti costanti dei valori di BMD indipendentemente da età, anni dall’inizio della menopausa, razza, regione geografica, presenza o assenza di fratture precedenti (vertebrali, non vertebrali), gravità della malattia e BMD al basale. Marcatori di turnover osseo In donne in post-menopausa con osteoporosi, è stato osservato un aumento del 90% rispetto al basale del marcatore di formazione ossea (s-PINP) dopo un mese. L’effetto si è mantenuto per tutta la durata del periodo di trattamento con abaloparatide. Il marcatore di riassorbimento osseo (s-CTX) non ha mostrato alcun aumento a un mese, ma un aumento transitorio del 22% rispetto al basale dopo 3 mesi, con ritorno ai livelli basali al termine del trattamento. Gestione post-trattamento Studio di estensione Al completamento dello studio ACTIVE, 963 pazienti sono state arruolate nello studio ACTIVExtend, uno studio di estensione in aperto durante il quale tutte le pazienti hanno ricevuto fino a 24 mesi di trattamento con alendronato (ALN) 70 mg/settimana, insieme a un’integrazione di calcio e vitamina D. Di queste pazienti, 494 erano state trattate in precedenza con placebo e 469 erano state trattate in precedenza con abaloparatide. Le pazienti che avevano ricevuto teriparatide nel corso dello studio ACTIVE non erano idonee a partecipare allo studio ACTIVExtend. I risultati in termini di riduzione del rischio di frattura vertebrale a 43 mesi dalla randomizzazione sono illustrati nella Tabella 4. Effetto sulle nuove fratture vertebrali – Studio di estensione Nello studio ACTIVExtend a 43 mesi, abaloparatide/ALN hanno ridotto significativamente il rischio assoluto di nuove fratture vertebrali rispetto a placebo/ALN (p < 0,0001; vedere Tabella 4). Teriparatide seguito da alendronato non è stato studiato. Tabella 4. Studio ACTIVExtend: effetto* di abaloparatide/ALN sul rischio di nuove fratture vertebrali a 43 mesi† Parametro PBO/ALN (N = 489) ABL/ALN (N = 457) Numero di donne con fratture vertebrali, n (%) 26 (5,3) 4 (0,9) Differenza in termini di rischio assoluto vs placebo/ALN‡ (%) (IC 95 %) n/d 4,4 (2,3; 6,9) *Basato sulla popolazione intent-to-treat modificata (pazienti a cui erano state effettuate radiografie della colonna vertebrale al basale e successivamente). † Alendronato iniziato a 19 mesi ‡ La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO/ALN - ABL/ALN). ABL = abaloparatide, ALN = alendronato, IC = intervallo di confidenza, PBO = placebo Effetto sulle fratture non vertebrali – Studio di estensione Nello studio ACTIVExtend a 43 mesi, abaloparatide/ALN hanno ridotto numericamente il rischio di fratture non vertebrali rispetto a placebo/ALN. L’incidenza di fratture non vertebrali con abaloparatide/ALN (4,2%) non ha mostrato differenze statistiche rispetto al placebo (6,7%) (vedere Tabella 5).

Tabella 5. Studio ACTIVExtend: tempo all’evento delle fratture non vertebrali a 43 mesi* Parametro PBO/ALN (N = 494) ABL/ALN (N = 469) Stima K-M del tasso dell’evento (%) (IC 95 %) 6,7 (4,8; 9,3) 4,2 (2,7; 6,4) Numero di pazienti con eventi n (%) 32 (6,5) 19 (4,1) Differenza in termini di rischio assoluto vs placebo/ALN† (%) (IC 95 %) n/d 2,5 (-0,4; 5,4) *Alendronato iniziato a 19 mesi † La differenza in termini di rischio assoluto è stata calcolata come (PBO/ALN - ABL/ALN). ABL = abaloparatide, ALN = alendronato, IC = intervallo di confidenza, K-M = Kaplan Meier, PBO = placebo Effetto sulla densità minerale ossea (BMD) – Studio di estensione La variazione percentuale media in termini di BMD al termine dei 43 mesi è risultata pari a 14,7% vs 6,8% a livello della colonna lombare, 6,3% vs 2,9% relativamente all’anca in toto, 5,0% vs 1,6% a livello del collo femorale, e pari a 1,1% vs 1,1% a livello del radio ultradistale, rispettivamente per abaloparatide/ALN e placebo/ALN. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con abaloparatide in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il tempo mediano (range) alla concentrazione massima di abaloparatide 80 microgrammi è risultato pari a 0,5 h (0,25-0,52 h) dopo somministrazione sottocutanea. La biodisponibilità assoluta di abaloparatide in soggetti sani dopo somministrazione sottocutanea di una dose da 80 microgrammi è risultata pari al 39% circa. Distribuzione In vitro, abaloparatide mostra un legame alle proteine plasmatiche pari all’incirca al 70%. Il volume di distribuzione è di circa 45 L. Biotrasformazione Non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo o l’escrezione di abaloparatide. Abaloparatide è metabolizzato mediante degradazione proteolitica aspecifica in frammenti di peptidi più piccoli, e successivamente eliminato tramite clearance renale. Studi in vitro hanno dimostrato che abaloparatide, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibisce né induce gli enzimi del citocromo P450. Eliminazione La clearance totale plasmatica apparente media dopo somministrazione sottocutanea è pari a 168 L/h in soggetti sani, e l’emivita media abaloparatide è di circa 1 ora. I frammenti peptidici sono eliminat

12 principalmente tramite escrezione renale. Non può essere esclusa la secrezione attiva di abaloparatide da parte dei reni. Abaloparatide non è un substrato dei trasportatori renali P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 o MATE2K. Inoltre, abaloparatide non inibisce i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 e OATP1B3 in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti. Linearità In generale, l’esposizione sistemica ad abaloparatide aumentava all’aumentare delle dosi sottocutanee, da 5 microgrammi fino a 240 microgrammi. È stata rilevata una tendenza generale all’aumento in misura inferiore rispetto alla proporzionalità della dose, e non è stato osservato un ulteriore aumento dell’esposizione sistemica ad abaloparatide all’aumentare della dose fino a 280 microgrammi e a 320 microgrammi. Compromissione renale L’esposizione ad abaloparatide aumentava al diminuire della CrCl. Nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, l’aumento di Cmax era pari, rispettivamente, a 3%, 28% e 44%, e l’aumento dell’AUC era pari, rispettivamente, a 17%, 68% e 113%, rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati effettuati studi in pazienti sottoposte a dialisi per insufficienza renale cronica. Compromissione epatica Non sono stati effettuati studi in pazienti con compromissione epatica. Abaloparatide è un peptide, e non un inibitore né un induttore degli enzimi epatici che metabolizzano i medicinali. L’eliminazione avviene tramite degradazione proteolitica ed escrezione renale, ed è improbabile che la compromissione epatica abbia qualsiasi effetto significativo sull’esposizione ad abaloparatide. In queste pazienti non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Anziani Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica di abaloparatide correlate all’età in studi clinici su donne in post-menopausa di età compresa fra 49 e 86 anni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel corso di uno studio di carcinogenesi a 2 anni nei ratti, abaloparatide ha mostrato un aumento dell’incidenza complessiva di osteosarcoma a dosi 4 volte superiori all’esposizione sistemica nell’uomo dopo una dose sottocutanea di 80 microgrammi, in base al confronto dell’AUC. Le alterazioni neoplastiche correlate al trattamento con abaloparatide erano rappresentate da un aumento dose-dipendente dell’incidenza di osteosarcoma e osteoblastoma. L’incidenza e la prima comparsa di tumori sono risultate simili nei ratti di sesso maschile e femminile. La rilevanza per l’uomo dei risultati emersi nel ratto non è chiara; pertanto, l’uso di abaloparatide in pazienti ad aumentato rischio di osteosarcoma deve essere evitato. Studi di tossicologia in ratti e scimmie hanno evidenziato mineralizzazione dei tessuti molli a dosi pari, rispettivamente, a circa 2 e 3 volte l’esposizione nell’uomo a dosi sottocutanee giornaliere di 80 microgrammi.

In cani coscienti, la somministrazione sottocutanea di abaloparatide a dosi pari a circa 0,3, 2,4 e 3,8 volte l’esposizione nell’uomo a dosi sottocutanee giornaliere di 80 microgrammi ha determinato un aumento transitorio dose-dipendente della frequenza cardiaca della durata di circa 3 ore, con effetti marginali sulla pressione arteriosa media. Inoltre, abaloparatide ha dimostrato effetti marginali sull’intervallo QTc, con una tendenza non significativa alla riduzione di QTc all’aumentare della dose, il che è coerente con i suoi effetti minimi sulle correnti di potassio mediate dal canale hERG e sulle fibre del Purkinje a concentrazioni clinicamente rilevanti. Abaloparatide non ha evidenziato attività mutagena o genotossica in una batteria standard di test. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo embriofetale o sullo sviluppo pre/postnatale in femmine di animali, poiché abaloparatide è destinato all’uso in donne in post-menopausa. Gli effetti sulla fertilità maschile sono stati valutati nei ratti, è non è stato riscontrato alcun impatto sulla fertilità maschile a dosi pari a 27 volte l’esposizione nell’uomo a dosi sottocutanee giornaliere di 80 microgrammi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Fenolo Acqua per preparazioni iniettabili Sodio acetato triidrato (per la regolazione del pH) Acido acetico (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni Dopo il primo utilizzo o una volta estratta dal frigorifero, conservare la penna a temperatura inferiore a 25 °C. La penna deve essere usata entro 30 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Per le condizioni di conservazione dopo l’estrazione del medicinale dal frigorifero vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Cartuccia (in vetro siliconato di tipo I) con stantuffo (in gomma clorobutilica) e ghiera in alluminio (con sigillo in gomma bromobutilica), assemblati in una penna usa e getta. Eladynos è disponibile in confezioni da 1 o da 3 penne preriempite. Ogni penna preriempita contiene 1,5 mL di soluzione (30 dosi). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Ogni penna deve essere usata da una sola paziente. Per ogni iniezione deve essere usato un nuovo ago sterile. La penna deve essere usata solo con aghi da 8 mm, 31 G. Gli aghi non sono forniti con il medicinale. Non conservare la penna con un ago inserito. Eladynos non deve essere usato se la soluzione appare torbida, colorata, o se contiene particelle. Prima di usare il dispositivo per la prima volta, è necessario che la paziente abbia letto e compreso le istruzioni per l’uso della penna. Nella confezione della penna sono contenute istruzioni per l’uso dettagliate. Come iniettare Eladynos Passaggio 1 Controllo della penna Eladynos • Prima di usare la penna, controllare sempre l’etichetta per accertarsi che si tratti della penna corretta. • Annotare la data del giorno 1 nell’apposito spazio sulla scatola. Non usare la penna per più di 30 giorni consecutivi. Eliminare la penna dopo 30 giorni dal primo utilizzo. • Togliere il cappuccio dalla penna. • Controllare la cartuccia Eladynos. Il liquido deve essere limpido, incolore e privo di particelle. In caso contrario, non deve essere usato. È normale che nel liquido possano essere presenti piccole bolle d’aria. Passaggio 2 Inserimento dell’ago sulla penna Eladynos • Rimuovere la carta protettiva da un nuovo ago. • Inserire l’ago, ancora con il copriago, in posizione dritta sulla penna, e avvitare fino a quando sarà ben fissato. Accertarsi che l’ago sia dritto, in modo che non si pieghi quando viene inserito. La penna non funziona se l’ago non è correttamente inserito. Non stringere eccessivamente; ciò potrebbe rendere difficoltosa la rimozione dell’ago. • Sfilare il cappuccio copriago e conservarlo per riutilizzarlo dopo l’iniezione. • Sfilare con cautela la protezione interna dell’ago e gettarla via. Passaggio 3 Solo il giorno 1 – Verifica della penna Eladynos prima della prima iniezione • La penna contiene medicinale per 30 giorni, e una piccola quantità per testare ogni penna una volta per confermarne il corretto funzionamento. • Attenzione: se la paziente testa la penna prima di ogni iniezione, il medicinale nella penna terminerà prima del previsto. Pertanto, il passaggio 3 dovrà essere eseguito una volta per ogni penna, solo il giorno 1, prima della prima iniezione. • Dal giorno 2 al giorno 30, la penna non dovrà essere testata nuovamente. Andare direttamente al passaggio 4 per impostare la dose per l’iniezione. • Ruotare la manopola di impostazione della dose sulla penna in avanti (in senso orario) fino al punto di arresto. La finestra di visualizzazione della dose indicherà “•80”. • Tenere la penna con l’ago rivolto verso l’alto. • Premere il pulsante verde di iniezione fino in fondo. Dalla punta dell’ago devono fuoriuscire una o più gocce di liquido. Se non c’è fuoriuscita di liquido, fare riferimento alla “Risoluzione dei problemi” nelle “Istruzioni per l’uso” alla fine del foglio illustrativo. • La finestra di visualizzazione della dose indicherà “●0”. Passaggio 4 Impostazione della dose sulla penna Eladynos • Ruotare la manopola bianca sulla penna in avanti (in senso antiorario) fino al punto di arresto, e finché la finestra di visualizzazione non indicherà “●80”. Ora la penna è pronta per l’iniezione.

Passaggio 5 Scelta e detersione del sito di iniezione • L’iniezione deve essere praticata nell’addome inferiore, evitando l’area di 5 cm intorno all’ombelico. • Per ogni iniezione, scegliere ogni giorno un sito di iniezione diverso sull’addome. Praticare l’iniezione solo su cute pulita. Non praticare l’iniezione in aree dell’addome in cui la cute è dolorante, con lividi, arrossata, squamosa o indurita. Evitare le aree in cui sono presenti cicatrici o smagliature. • Pulire il sito di iniezione con un tampone imbevuto di alcool e lasciare asciugare. • Non toccare, ventilare o soffiare sul sito di iniezione dopo averlo pulito. • Nota: è consigliabile sollevare una piega di cute in corrispondenza del sito dove sarà praticata l’iniezione. Dopo avere inserito l’ago, rilasciare la pelle. Passaggio 6 Somministrazione dell’iniezione con la penna Eladynos • Inserire l’ago in maniera perpendicolare nella cute. • Premere e TENERE PREMUTO il pulsante verde finché non sono stati completati TUTTI i passaggi seguenti e la finestra indica “●0”. • Tenere premuto per 10 secondi per somministrare la dose completa, sollevare la penna dalla cute, e POI rilasciare il pulsante. Passaggio 7 Rimozione dell’ago dalla penna • Con attenzione, riposizionare sull’ago il cappuccio copriago. Quindi, premere con cautela sul cappuccio copriago per farlo scattare e fissarlo in posizione. • Dopo aver rimesso il cappuccio copriago, svitare l’ago (come per rimuovere un tappo da una bottiglia). Per svitare l’ago, stringere il cappuccio alla base, verso l’ago, e ruotarlo per almeno 8 giri completi, quindi tirare delicatamente fino a rimuovere l’ago con il copriago. • Nota: non premere sul cappuccio copriago mentre si svita l’ago. • Nota: la distanza tra il cappuccio copriago e la penna dovrebbe aumentare mentre si svita l’ago. Passaggio 8 Dopo l’iniezione • Ricollocare saldamente il cappuccio sulla penna. • Fra un’iniezione e l’altra, tenere il cappuccio della penna sulla penna Eladynos. • È normale che si verifichi un leggero sanguinamento. Non sfregare il sito di iniezione. Se si verifica un leggero sanguinamento, esercitare pressione con un batuffolo di cotone o una garza per arrestarlo. La paziente può inoltre coprire il sito di iniezione con un piccolo cerotto. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Theramex Ireland Limited 3rd Floor, Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock, Dublin 1 D01 YE64 Irlanda

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/22/1706/001 EU/1/22/1706/002

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9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12 Dicembre 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Theramex Poland Sp. z o. o. Amsterdam Building, ul. Poleczki 35, 02-822 Warszawa Polonia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).