ELFABRIO

1. Denominazione del medicinale

Elfabrio 2 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 20 mg di pegunigalsidasi alfa in un volume di 10 mL o 5 mg di pegunigalsidasi alfa in un volume di 2,5 mL, a una concentrazione di 2 mg/mL. Il dosaggio indica la quantità di pegunigalsidasi alfa tenendo conto della pegilazione. Pegunigalsidasi alfa è prodotta in cellule di tabacco (cellule BY2 di Nicotiana tabacum) usando la tecnologia del DNA ricombinante. Il principio attivo, pegunigalsidasi alfa, è un coniugato covalente di prh-alfa-GAL A e polietilene glicole (PEG). La potenza di questo medicinale non deve essere confrontata con quella di un'altra proteina pegilata o non pegilata della stessa classe terapeutica. Per maggiori informazioni, vedere paragrafo 5.1. Eccipiente con effetti noti Ogni flaconcino da 10 mL contiene 46 mg di sodio. Ogni flaconcino da 2,5 mL contiene 11,5 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione Soluzione trasparente e incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Elfabrio è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti adulti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di alfa-galattosidasi).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con pegunigalsidasi alfa deve essere gestito da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da malattia di Fabry. Misure di supporto medico appropriate devono essere prontamente disponibili quando pegunigalsidasi alfa è somministrato a pazienti che non sono mai stati trattati prima o che hanno manifestato reazioni severe di ipersensibilità a pegunigalsidasi alfa in passato.

Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può essere consigliabile per pazienti che hanno manifestato in precedenza reazioni di ipersensibilità al trattamento con pegunigalsidasi alfa o con altre terapie enzimatiche sostitutive (enzyme replacement therapies, ERT) (vedere paragrafo 4.4). Posologia La dose raccomandata di pegunigalsidasi alfa è di 1 mg/kg di peso corporeo, somministrata una volta ogni due settimane. Il trattamento può anche essere somministrato alla dose di 2 mg/kg di peso corporeo una volta ogni quattro settimane in pazienti stabili con un trattamento a base di ERT (vedere paragrafo 4.4 Monitoraggio del trattamento). Per le istruzioni sulla ricostituzione, vedere paragrafo 6.6. Pazienti precedentemente trattati con agalsidasi alfa o beta Per i primi 3 mesi di trattamento con pegunigalsidasi alfa, il regime di pretrattamento deve essere preservato e deve essere interrotto gradualmente in base alla giusta tollerabilità dei pazienti. Popolazioni speciali Compromissione epatica Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione epatica. Compromissione renale Non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con compromissione renale. La funzione renale deve essere valutata regolarmente durante il trattamento con pegunigalsidasi alfa (vedere paragrafo 4.4). Anziani (età ≥ 65 anni) La sicurezza e l'efficacia di pegunigalsidasi alfa in pazienti di età maggiore di 65 anni non sono state valutate e per questi pazienti non possono essere raccomandati regimi posologici alternativi. I pazienti anziani possono essere trattati con la stessa dose degli altri pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di pegunigalsidasi alfa nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Solo per infusione endovenosa. Pegunigalsidasi alfa non deve essere infuso nella stessa linea endovenosa con altri medicinali. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Dopo la preparazione, la diluizione deve essere somministrata mediante infusione endovenosa e filtrata attraverso un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico. Il paziente deve essere monitorato per la comparsa di reazioni correlate a infusione (infusion-related reactions, IRR) per due ore dopo l'infusione; vedere paragrafo 4.4. Per ulteriori informazioni sulla manipolazione di pegunigalsidasi alfa prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Somministrazione a domicilio L'infusione di pegunigalsidasi alfa a domicilio può essere presa in considerazione se il paziente tollera bene le infusioni e non ha precedenti di IRR moderate o severe da alcuni mesi.

La decisione di passare all'infusione a domicilio deve essere adottata previa valutazione e raccomandazione del medico curante. Il paziente deve essere stabile dal punto di vista medico. Devono essere confermate e a disposizione dell’operatore sanitario incaricato dell’infusione domiciliare attrezzature, risorse e procedure, inclusa la formazione, per l’infusione domiciliare. L’operatore sanitario deve essere disponibile durante tutta l’infusione domiciliare e per un determinato periodo dopo di essa. Il medico curante e/o l'infermiere devono fornire al paziente e/o al caregiver una formazione appropriata prima dell'inizio dell'infusione a domicilio. La dose e la velocità di infusione usate in ambiente domiciliare devono restare uguali a quelle usate in ambiente ospedaliero; possono essere modificate solo sotto la supervisione del medico curante. Velocità e durata dell’infusione Tabella 1: Dose e durata dell'infusione raccomandate per la somministrazione endovenosa di 1 mg/kg di peso corporeo di pegunigalsidasi alfa ogni 2 settimane Infusione iniziale di 1 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Volume totale (mL) Durata dell'infusione Velocità di infusione* < 70 150 mL ≥ 3 ore 0,83 mL/min (50 mL/h) 70-100 250 mL ≥ 3 ore 1,39 mL/min (83,33 mL/h) > 100 500 mL ≥ 3 ore 2,78 mL/min (166,67 mL/h) Infusione di mantenimento La durata finale dell'infusione può essere ottenuta in base alla tollerabilità del paziente. L'aumento della velocità di infusione deve essere ottenuto gradualmente a partire dalla velocità della prima infusione. 1 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane Peso corporeo (kg) Volume totale (mL) Durata dell'infusione Velocità di infusione* < 70 150 mL ≥ 1,5 ore 1,68 mL/min (100 mL/h) 70-100 250 mL ≥ 1,5 ore 2,78 mL/min (166,67 mL/h) > 100 500 mL ≥ 1,5 ore 5,56 mL/min (333,33 mL/h) *la velocità di infusione può essere modificata in caso di reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.4) Tabella 2: Dose e durata dell'infusione raccomandate per la somministrazione endovenosa di 2 mg/kg di peso corporeo di pegunigalsidasi alfa ogni 4 settimane Infusione iniziale di 2 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Volume totale (mL) Durata dell'infusione Velocità di infusione* < 70 150 mL ≥ 4,5 ore 0,56 mL/min (33,33 mL/h) 70-100 250 mL ≥ 4,5 ore 0,93 mL/min (55,56 mL/h) > 100 500 mL ≥ 6 ore 1,39 mL/min (83,33 mL/h) Infusione di mantenimento La durata finale dell'infusione può essere ottenuta in base alla tollerabilità del paziente. L'aumento della velocità di infusione deve essere ottenuto gradualmente a partire dalla velocità della prima infusione. 2 mg/kg di peso corporeo ogni 4 settimane Peso corporeo (kg) Volume totale (mL) Durata dell'infusione Velocità di infusione* < 70 150 mL ≥ 2 ore 1,25 mL/min (75 mL/h) 70-100 250 mL ≥ 2 ore 2,08 mL/min (125 mL/h) > 100 500 mL ≥ 3 ore 2,78 mL/min (166,67 mL/h) *la velocità di infusione può essere modificata in caso di reazione all'infusione (vedere paragrafo 4.4)

Se i pazienti manifestano reazioni correlate a infusione, incluse reazioni di ipersensibilità o reazioni anafilattiche, durante l'infusione, questa deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico appropriato (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che manifestano reazioni avverse durante l’infusione domiciliare devono interrompere immediatamente l’infusione e rivolgersi a un operatore sanitario. Le infusioni successive potrebbero dover essere effettuate in un contesto ospedaliero.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Monitoraggio del trattamento Nei pazienti che sono passati a pegunigalsidasi alfa 2 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 4 settimane deve essere eseguito un monitoraggio regolare (ad es. dopo 3, 6, 12, 18 e 24 mesi). Il monitoraggio deve includere almeno una valutazione di Lyso-Gb3, dei parametri renali (eGFR, proteinuria) e cardiaci (LVMi, NT-proBNP, troponina o ECG) e dei parametri biochimici. Eventuali variazioni di un singolo parametro devono essere interpretate nel contesto dello stato clinico generale del paziente e un peggioramento clinicamente rilevante deve portare alla rivalutazione del regime di trattamento. Reazioni correlate a infusione Sono state segnalate reazioni correlate a infusione (IRR), definite come qualsiasi evento avverso correlato comparso dopo l'inizio dell'infusione e fino a 2 ore dopo la fine dell'infusione (vedere paragrafo 4.8). I sintomi di IRR osservati più comunemente sono stati ipersensibilità, prurito, nausea, capogiro, brividi e dolore muscolare. La gestione delle IRR deve basarsi sulla severità della reazione e includere il rallentamento della velocità di infusione e il trattamento con medicinali come antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi, per le reazioni da lievi a moderate. Il pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire reazioni successive nei casi in cui sia stato necessario un trattamento sintomatico, anche se si sono verificate IRR in alcuni pazienti che avevano ricevuto il pretrattamento (vedere paragrafo 4.2). Ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità sono state segnalate in pazienti durante gli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Come con qualsiasi medicinale proteico endovenoso, possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico che possono includere angioedema localizzato (inclusa tumefazione del viso, della bocca e della gola), broncospasmo, ipotensione, orticaria generalizzata, disfagia, eruzione cutanea, dispnea, rossore, fastidio al torace, prurito, nausea, brividi e congestione nasale. Se si verificano reazioni allergiche o di tipo anafilattico severe, è raccomandata l'interruzione immediata di pegunigalsidasi alfa e devono essere seguiti gli standard medici in vigore per il trattamento medico di emergenza. Nei pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe durante l'infusione di pegunigalsidasi alfa, si deve prestare cautela in caso di re-challenge e deve essere prontamente disponibile assistenza medica appropriata. Inoltre, per i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità severe con l’infusione di ERT, incluso pegunigalsidasi alfa, deve essere prontamente disponibile un supporto medico appropriato.

Immunogenicità Negli studi clinici è stato osservato lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (anti-drug antibodies, ADA) indotti dal trattamento (vedere paragrafo 4.8). La presenza di ADA anti-pegunigalsidasi alfa può essere associata a un maggior rischio di reazioni correlate a infusione ed è più probabile che si verifichino IRR severe in pazienti ADA-positivi. I pazienti che sviluppano reazioni immunitarie o all'infusione in seguito al trattamento con pegunigalsidasi alfa devono essere sottoposti a monitoraggio. Inoltre, devono essere monitorati i pazienti ADA-positivi ad altre terapie enzimatiche sostitutive, quelli che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità a pegunigalsidasi alfa e quelli che passano a pegunigalsidasi alfa. Glomerulonefrite membranoproliferativa Durante il trattamento con ERT possono verificarsi depositi di immunocomplessi, come manifestazione di una risposta immunologica al medicinale. Un singolo caso di glomerulonefrite membranoproliferativa è stato segnalato durante lo sviluppo clinico di pegunigalsidasi alfa, dovuto a immunodepositi nei reni (vedere paragrafo 4.8). Questo evento ha portato a un declino temporaneo della funzione renale, che è migliorata con l’interruzione del medicinale. Pazienti con compromissione renale La presenza di un danno renale esteso (eGFR <60 mL/min) può limitare la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva, forse a causa di variazioni patologiche irreversibili sottostanti. In tali casi, la perdita della funzione renale resta all’interno dell’intervallo previsto di progressione naturale della malattia. Si raccomanda una valutazione regolare delle variazioni del tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) durante il trattamento con pegunigalsidasi alfa. Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene 46 mg di sodio per flaconcino da 10 mL equivalente al 2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo medicinale contiene 11,5 mg di sodio per flaconcino da 2,5 mL equivalente all’1% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Non sono stati effettuati studi d'interazione e di metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che pegunigalsidasi alfa sia coinvolta in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450. Pegunigalsidasi alfa è una proteina e si prevede che sia metabolicamente degradata attraverso l'idrolisi dei peptidi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all'uso di pegunigalsidasi alfa in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di pegunigalsidasi alfa durante la gravidanza se non chiaramente necessario.

Allattamento Non è noto se pegunigalsidasi alfa/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di pegunigalsidasi alfa nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con pegunigalsidasi alfa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili studi di valutazione dell'effetto potenziale di pegunigalsidasi alfa sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non mostrano evidenze di compromissione della fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Dopo la somministrazione di pegunigalsidasi alfa, in alcuni pazienti sono stati osservati capogiro, sincope o vertigine. Tali pazienti devono astenersi dal guidare veicoli o dall’usare macchinari finché i sintomi non si sono risolti.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni correlate a infusione nel 7,8% dei pazienti, seguite da nausea e astenia, entrambe riportate nel 5,6% dei pazienti, e cefalea, riportata nel 4,2% dei pazienti. Negli studi clinici, 5 pazienti (3,5%) hanno manifestato una reazione grave che è stata considerata correlata a pegunigalsidasi alfa. Quattro di queste reazioni sono state di ipersensibilità confermata mediata da IgE (broncospasmo, ipersensibilità), si sono verificate dopo la prima infusione di pegunigalsidasi alfa e si sono risolte entro il giorno successivo alla loro comparsa. Tabella delle reazioni avverse I dati riportati di seguito riflettono i dati ottenuti da 141 pazienti con malattia di Fabry che hanno ricevuto pegunigalsidasi alfa in 8 studi clinici, seguendo la posologia di 1 mg/kg ogni due settimane o 2 mg/kg ogni quattro settimane per un minimo di 1 infusione e fino a 7 anni. Le reazioni avverse sono elencate nella Tabella 3. Le informazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3: Reazioni avverse segnalate durante il trattamento con pegunigalsidasi alfa Classificazione per sistemi e organi Frequenza Comune Non comune Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità* ipersensibilità di tipo I* Disturbi psichiatrici agitazione* insonnia Patologie del sistema nervoso parestesia* capogiro* cefalea* sindrome delle gambe senza riposo neuropatia periferica nevralgia sensazione di bruciore tremore* sincope* Patologie dell'orecchio e del labirinto vertigine Patologie vascolari rossore ipotensione* ipertensione* linfedema Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche broncospasmo* starnuto* congestione nasale* dispnea* irritazione della gola* tensione della gola Patologie gastrointestinali nausea* dolore addominale* diarrea vomito* malattia da reflusso gastroesofageo gastrite dispepsia flatulenza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea* eritema* prurito* ipoidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia dolore muscoloscheletrico* Patologie renali e urinarie glomerulonefrite membranoproliferativa malattia renale cronica proteinuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella dolore del capezzolo Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia* brividi* dolore toracico* dolore* malattia simil-influenzale stravaso in sede di infusione dolore in sede di infusione edema Esami diagnostici temperatura corporea aumentata* rapporto proteine/creatinina nelle urine aumentato globuli bianchi nelle urine acido urico ematico aumentato peso aumentato Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura reazione correlata a infusione*

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Comune Non comune Patologie cardiache extrasistoli sopraventricolari I seguenti termini preferiti sono stati raggruppati nella Tabella 3: • ipersensibilità include: ipersensibilità a farmaci • agitazione include: nervosismo • dolore addominale include: fastidio addominale • eruzione cutanea include: eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea pruriginosa • rigidità muscoloscheletrica registrata come dolore muscoloscheletrico include: mialgia • astenia include: malessere e stanchezza • dolore toracico include: fastidio al torace e dolore toracico non cardiaco • dolore include: dolore alle estremità • edema periferico registrato come edema * Termini preferiti considerati come IRR come descritto nella sezione seguente. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni correlate a infusione (reazioni avverse entro 2 ore dall'infusione) IRR sono state segnalate in un totale di 36 pazienti (25%): 26 pazienti (23%) trattati con 1 mg/kg ogni due settimane e 10 pazienti (34%) trattati con 2 mg/kg ogni quattro settimane. I sintomi segnalati più frequentemente associati a IRR per il dosaggio di 1 mg/kg sono stati ipersensibilità, brividi, capogiro, eruzione cutanea e prurito. Per la dose di 2 mg/kg i sintomi segnalati più frequentemente sono stati dolore, cefalea e nausea. Le IRR sono state per lo più di intensità lieve o moderata e si sono risolte con un trattamento continuo; tuttavia, 5 pazienti (tutti maschi, dose 1 mg/kg), hanno manifestato 5 IRR severe. Queste 5 IRR erano anche gravi. Quattro di questi eventi erano reazioni di ipersensibilità di tipo I confermate e 3 hanno portato all'interruzione dello studio. Un altro paziente è stato successivamente ritirato dallo studio dopo la comparsa di un'altra IRR moderata. Tutti e 5 i pazienti si sono però ristabiliti entro il giorno successivo alla comparsa con il trattamento appropriato. Le IRR si sono verificate principalmente entro il primo anno di trattamento con pegunigalsidasi alfa, mentre nessuna IRR grave è stata osservata durante e dopo il secondo anno. Immunogenicità Negli studi clinici, 17 pazienti su 111 (16%) trattati con pegunigalsidasi alfa 1 mg/kg ogni due settimane e 1 paziente su 30 (3,4%) trattato con pegunigalsidasi alfa 2 mg/kg ogni quattro settimane hanno sviluppato anticorpi anti-farmaco (ADA) indotti dal trattamento. Glomerulonefrite membranoproliferativa Durante lo sviluppo clinico di pegunigalsidasi alfa, un paziente su 141 ha riportato un evento severo di glomerulonefrite membranoproliferativa dopo aver ricevuto il trattamento per più di 2 anni. Il paziente era ADA-positivo all'inizio delle infusioni. L'evento ha portato a una riduzione transitoria dell'eGFR e a un aumento del livello di proteinuria, senza segni o sintomi aggiuntivi. Una biopsia ha rivelato la natura mediata da immunocomplessi di questo evento. Dopo l’interruzione del trattamento, i valori di eGFR si sono stabilizzati e la glomerulonefrite è stata segnalata come in risoluzione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio di pegunigalsidasi alfa durante gli studi clinici. La dose massima di pegunigalsidasi alfa studiata è stata di 2 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane e non sono stati identificati segni e sintomi specifici con dosi superiori. Le reazioni avverse segnalate più comunemente sono state reazione correlate a infusione e dolore alle estremità. Nel caso in cui si sospetti un sovradosaggio, deve essere richiesta assistenza medica di emergenza.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo, enzimi, codice ATC: A16AB20. Meccanismo d’azione Il principio attivo di Elfabrio è pegunigalsidasi alfa. Pegunigalsidasi alfa è una forma ricombinante pegilata dell'α-galattosidasi-A umana. La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante è simile a quella dell'enzima umano naturale. Pegunigalsidasi alfa integra o sostituisce l'α-galattosidasi-A, l'enzima che catalizza l'idrolisi dei gruppi α-galattosile terminali di oligosaccaridi e polisaccaridi nel lisosoma, riducendo la quantità di globotriaosilceramide (Gb3) e globotriaosilsfingosina (LYso-Gb3) accumulate. Efficacia e sicurezza clinica Efficacia L’efficacia e la sicurezza di pegunigalsidasi alfa sono state valutate in 141 pazienti. In questi pazienti, l’efficacia è stata valutata in 111 che avevano ricevuto pegunigalsidasi alfa 1 mg/kg una volta ogni due settimane (E2W) e in 29 che avevano ricevuto pegunigalsidasi alfa 2 mg/kg di peso corporeo una volta ogni quattro settimane (E4W). Substrato della malattia Le analisi delle biopsie renali di pazienti naïve trattati con pegunigalsidasi alfa a un dosaggio di 1 mg/kg di peso corporeo E2W in uno studio di fase 1/2 hanno mostrato una riduzione del 68% del substrato globotriaosilceramide (Gb3) dai capillari peritubulari renali, misurato mediante il punteggio BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System), nella popolazione generale (tra cui donne, uomini con forma classica e uomini con forma non classica esposti a diverse dosi testate; n = 13) dopo 6 mesi di trattamento. Inoltre, 11 pazienti su 13 per cui erano disponibili biopsie hanno presentato una riduzione sostanziale (≥ 50%) del punteggio BLISS dopo 6 mesi di trattamento. La Lyso-Gb3 plasmatica è diminuita del 49% dopo 12 mesi di trattamento (n = 16) e dell’83% dopo 60 mesi di trattamento (n = 10). In uno studio di fase 3, in cui i pazienti erano passati da agalsidasi beta a pegunigalsidasi alfa a un dosaggio di 1 mg/kg di peso corporeo E2W, i valori della Lyso-Gb3 plasmatica sono rimasti stabili dopo 24 mesi di trattamento (valore medio +3,3 nM; n = 48). In uno studio in aperto di fase 3 su 29 pazienti con malattia di Fabry stabile in terapia con ERT (agalsidasi alfa o agalsidasi beta), i valori di Lyso-Gb3 sono stati valutati prima e dopo la conversione del trattamento in pegunigalsidasi alfa a un dosaggio di 2 mg/kg di peso corporeo E4W. I livelli plasmatici mediani (Q1, Q3) osservati di Lyso-Gb3 al basale erano di 17,2 (12,1, 32,8) nmol/L per i pazienti dello studio di sesso maschile (n = 23) e di 4,4 (2,9, 5,9) nmol/L per le pazienti dello studio di sesso femminile (n = 6). Negli uomini, le variazioni mediane (Q1, Q3) dei livelli di Lyso-Gb3 dopo 1, 2 e 4 anni rispetto al basale erano rispettivamente pari a +5,1 (0,3, 7,8), +4,5 (-0,1, 9,4) e +2,7 (-2,0, 7,4) nmol/L. Nelle donne, le variazioni mediane (Q1, Q3) dei livelli di Lyso-Gb3 dopo 1, 2 e 4 anni rispetto al basale erano rispettivamente pari a -0,1 (-0,4, 0,2), +0,2 (-0,2, 0,7) e -0,3 (-1,0, 1,2) nmol/L.

Funzione renale La funzione renale è stata valutata attraverso la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR, equazione CKD-EPI) e la sua pendenza annualizzata è stato l’endpoint primario di efficacia in diversi studi di fase 3. Due studi di fase 3 hanno valutato pegunigalsidasi alfa 1 mg/kg E2W in pazienti adulti con malattia di Fabry precedentemente trattati con ERT: BALANCE (lo studio principale), un confronto diretto, randomizzato, in doppio cieco con agalsidasi beta, dopo il passaggio da agalsidasi beta al mese 12 (analisi primaria) e al mese 24, e uno studio in aperto a braccio singolo, dopo il passaggio da agalsidasi alfa, entrambi seguiti da uno studio di estensione a lungo termine. Lo studio principale non consente di giungere a una conclusione definitiva sulla non inferiorità rispetto ad agalsidasi beta misurata in termini di eGFR annualizzata, poiché i dati per il confronto dell’endpoint primario al mese 12 non sono stati in grado di fornire, da soli, informazioni sufficienti a causa del disegno e delle dimensioni dello studio. Tuttavia, la mediana delle pendenze dell’eGFR di pegunigalsidasi e dell’agente di confronto agalsidasi beta dal basale al mese 24 è apparsa simile. Al mese 12, le pendenze medie dell’eGFR sono state di -2,5 mL/min/1,73 m²/anno per il braccio di trattamento con pegunigalsidasi alfa e di -1,7 per il braccio di trattamento con agalsidasi beta (differenza: -0,8 [-3,0; 1,5]. Al mese 24, le pendenze medie dell’eGFR sono state di -2,5 [-3,8; -1,2] mL/min/1,73 m²/anno per il braccio di trattamento con pegunigalsidasi alfa e di -2,2 [-3,8; -0,5] per il braccio di trattamento con agalsidasi beta (differenza: -0,36 [-2,4; 1,7]). La funzione renale è stata valutata attraverso la pendenza dell’eGFR annualizzata anche in uno studio di fase 3 volto a valutare pegunigalsidasi alfa 2 mg/kg E4W in pazienti adulti con malattia di Fabry precedentemente trattati con ERT: uno studio in aperto a braccio singolo, dopo il passaggio da agalsidasi beta o agalsidasi alfa, seguito da uno studio di estensione a lungo termine. La pendenza annualizzata dell’eGFR media (DS) nella popolazione valutabile ai fini dell’efficacia è stata rispettivamente di ‑1,8 (3,7) e ‑2,0 (2,1) mL/min/1,73 m2 /anno al basale prima del trattamento e durante il trattamento, nell’arco di ≥ 4 anni di trattamento con pegunigalsidasi alfa 2 mg/kg E4W. Popolazione pediatrica L'Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Elfabrio in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia di Fabry (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

I profili farmacocinetici (PK) plasmatici di pegunigalsidasi alfa sono stati caratterizzati nel corso dello sviluppo clinico a 0,2, 1 e 2 mg/kg somministrati ogni due settimane e 2 mg/kg somministrati ogni quattro settimane in pazienti adulti con malattia di Fabry. I risultati farmacocinetici (analisi PK non compartimentale) per tutti i livelli di dose hanno dimostrato che l'enzima era disponibile in tutti gli intervalli di somministrazione con un'emivita (t1/2) plasmatica compresa tra 53 e 134 ore nei diversi gruppi di dosaggio e giorni di visita. In pazienti adulti naïve al trattamento con ERT, il giorno 1, i valori medi delle AUC normalizzate per la dose erano simili per tutti i livelli di dose, ad indicare una proporzionalità lineare alla dose nell’intervallo di dosi esaminato (0,2, 1 e 2 mg/kg E2W). A 3, 6 e 12 mesi, i valori medi delle AUC e di Clast sono aumentati in modo più che proporzionale alla dose, con una variabilità interindividuale relativamente elevata nel gruppo di dose da 0,2 mg/kg e, ad alcune visite, nei gruppi di dose da 1 e 2 mg/kg. Per i pazienti che hanno ricevuto 1 e 2 mg/kg di pegunigalsidasi alfa, si sono verificati aumenti della t1/2 media e dell'AUC0-2wk all'aumentare della durata del trattamento e corrispondenti riduzioni di CL e Vz, il che suggerisce una clearance saturata. In pazienti adulti precedentemente trattati con ERT, per il regime posologico da 1 mg/kg E2W, la Cmax media variava da 21,2 a 23,3 mcg/mL, mentre l’AUClast media variava da 972 a 1 156 mcg·h/mL. Tutte le osservazioni dei parametri PK indicano un profilo PK di pegunigalsidasi alfa costante nel corso di tutti i 2 anni di durata del trattamento nello studio.

Per il regime posologico da 2 mg/kg E4W, la Cmax media variava da 36 a 47 mcg/mL, mentre l’AUClast media variava da 1 648 a 2 179 mcg·h/mL. Il tempo sembra non influenzare la farmacocinetica. I modelli PK di popolazione indicano che lo stato stazionario viene effettivamente raggiunto entro il primo mese di trattamento con accumulo trascurabile nei pazienti precedentemente trattati con ERT e nei pazienti naïve al trattamento con ERT, indipendentemente dal regime posologico. Pegunigalsidasi alfa è una proteina e si prevede che sia metabolicamente degradata attraverso l’idrolisi dei peptidi. Di conseguenza, non si prevede che la compromissione della funzione epatica influenzi la farmacocinetica di pegunigalsidasi alfa in modo clinicamente significativo. Il peso molecolare di pegunigalsidasi alfa è di ~116 kDa, pari a due volte il valore di cut-off per la filtrazione glomerulare, il che esclude quindi la filtrazione e/o la degradazione proteolitica nei reni. Il modello PK di popolazione ha mostrato che, lungo un intervallo di 4 settimane, l’AUC e la Cavg simulate sono simili in seguito alla somministrazione di 1 mg/kg E2W o di 2 mg/kg E4W, mentre la Cmax simulata è 2 volte superiore e la Cmin simulata è 0,4 volte inferiore per il regime posologico da 2 mg/kg E4W. L’analisi PK/PD ha indicato che non può essere quantificata alcuna relazione evidente tra l’esposizione a pegunigalsidasi alfa e la variazione di Lyso‑Gb3 rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento o la pendenza annualizzata dell’eGFR. Sebbene i dati non confermino la quantificazione di un rapporto tra esposizione e risposta, è stata osservata una sovrapposizione delle concentrazioni mediane [Q1, Q3] di Lyso-Gb3 al basale, 24 mesi e 48 mesi dopo il passaggio dall’ERT a 2 mg/kg E4W (vedere paragrafo 5.1).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o mutageno di pegunigalsidasi alfa. Nello studio di tossicità cronica della durata di 6 mesi condotto nel topo, l'aumento dell'incidenza e/o della severità media della nefropatia multifocale e dell'infiltrazione linfocitaria interstiziale nei reni e della vacuolizzazione degli epatociti e della necrosi degli epatociti nel fegato è stato limitato a maschi e femmine a cui era stata somministrata un dose elevata pari a 40 mg/kg/iniezione (3,2 volte l’esposizione umana in termini di AUC dopo una dose di 1 mg/kg); nelle scimmie, un aumento dell'incidenza di ipertrofia delle cellule di Kupffer è stato osservato nel fegato (7,6 volte superiore all'AUC raggiunta nell'uomo dopo una dose di 1 mg/kg); tutti questi riscontri si sono risolti durante il periodo di recupero. Studi sugli animali hanno dimostrato una bassa esposizione sistemica del feto (tra 0,005 e 0,025% dell'esposizione sistemica della madre) e dei piccoli allattati (0,014% massimo rispetto all'esposizione sistemica della madre) a seguito di trattamento ripetuto delle madri con pegunigalsidasi alfa. Gli studi di fertilità e di tossicità dello sviluppo embriofetale non hanno mostrato evidenze di compromissione della fertilità, embriotossicità o teratogenicità. Tuttavia, non sono stati condotti studi di tossicità dello sviluppo prenatale e postnatale con pegunigalsidasi alfa, e i rischi per il feto e i cuccioli durante la parte finale della gravidanza e l'allattamento non sono noti.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato tribasico diidrato Acido citrico Sodio cloruro

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

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6.3 Periodo di validità

4 anni. Soluzione per infusione diluita La stabilità chimica e fisica durante l'uso è stata dimostrata per 72 ore sia a 2 °C - 8 °C sia a temperatura inferiore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e non dovrebbero generalmente essere superiori a 24 ore in frigorifero (2 °C - 8 °C) o 8 ore se conservato a temperatura inferiore a 25 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcino da 10 mL (vetro trasparente 15R) chiuso con tappo in gomma rivestita e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio. Flaconcino da 2,5 mL (vetro trasparente 6R) chiuso con tappo in gomma rivestita e sigillato con capsula di chiusura a strappo in alluminio. Confezioni da 1, 5 o 10 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Pegunigalsidasi alfa è esclusivamente per infusione endovenosa. Deve essere usata una tecnica asettica. I flaconcini sono esclusivamente monouso. Se si sospetta una contaminazione, il flaconcino non deve essere usato. Si deve evitare di scuotere o agitare il medicinale. Non devono essere usati aghi con filtro durante la preparazione dell'infusione. Il numero di flaconcini da diluire deve essere determinato in base al peso del singolo paziente e i flaconcini necessari devono essere tolti dal frigorifero per permettere loro di raggiungere la temperatura ambiente (circa 30 minuti). Diluizione 1) Determinare il numero totale di flaconcini necessari per l'infusione. Il numero di flaconcini necessari si basa sulla dose totale richiesta per ogni singolo paziente e richiede un calcolo della dose basata sul peso.

Un esempio di calcolo della dose totale per un paziente di 80 kg a cui è stato prescritto 1 mg/kg è il seguente: - Peso del paziente (in kg) ÷ 2 = volume della dose (in mL) - Esempio: paziente di 80 kg ÷ 2 = 40 mL (volume da prelevare) - In questo esempio sono necessari 4 flaconcini da 10 mL (o 16 flaconcini da 2,5 mL). Un esempio di calcolo della dose totale per un paziente di 80 kg a cui è stato prescritto 2 mg/kg è il seguente: - Peso del paziente (in kg) = volume della dose (in mL) - Esempio: paziente di 80 kg = 80 mL (volume da prelevare) - In questo esempio sono necessari 8 flaconcini da 10 mL (o 32 flaconcini da 2,5 mL). 2) Lasciare che il numero di flaconcini necessari raggiunga la temperatura ambiente prima della diluizione (circa 30 minuti). Ispezionare visivamente i flaconcini. Non usarli se la capsula di chiusura manca o è danneggiata. Non usarli se è presente materiale particolato o se il colore è cambiato. Non scuotere o agitare i flaconcini. 3) Prelevare dalla sacca per infusione e smaltire un volume di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) pari al volume calcolato al passaggio 1. 4) Prelevare il volume richiesto di soluzione di pegunigalsidasi alfa dai flaconcini e diluirlo con soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) a un volume totale basato sul peso del paziente, specificato nella Tabella 4 seguente. Tabella 4: Volume di infusione totale minimo per i pazienti in base al peso corporeo Peso del paziente Volume di infusione totale minimo < 70 kg 150 mL 70-100 kg 250 mL > 100 kg 500 mL Iniettare la soluzione di pegunigalsidasi alfa direttamente nella sacca per infusione. NON iniettare nello spazio d'aria all'interno della sacca per infusione. Capovolgere delicatamente la sacca per infusione per miscelare la soluzione, evitando di scuoterla o agitarla vigorosamente. La soluzione diluita deve essere somministrata usando un filtro in linea da 0,2 μm a basso legame proteico. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 04 maggio 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Protalix Ltd. 2 Snunit St., Science Park, Carmiel 2161401 Israele Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via San Leonardo 96 43122 Parma Italia B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell'elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve presentare il primo PSUR per questo medicinale entro 6 mesi successivi all’autorizzazione. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).

18 • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Prima dell'uso di Elfabrio in ogni Stato membro in un contesto domiciliare, il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve concordare con l'autorità nazionale competente il contenuto e il formato del programma formativo, inclusi mezzi di comunicazione, modalità di distribuzione e qualsiasi altro aspetto del programma. Il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio deve garantire che, in ogni Stato membro in cui Elfabrio è commercializzato, tutti gli operatori sanitari che si prevede prescrivano Elfabrio ricevano il seguente pacchetto formativo, che comprende: • Un opuscolo destinato agli operatori sanitari con informazioni rilevanti per addestrare il paziente e/o il caregiver alla somministrazione a domicilio del medicinale, compresi i seguenti elementi chiave:  elenco di controllo con i criteri di idoneità all'infusione domiciliare  necessità di prescrivere medicinali per trattare le IRR e che il paziente/caregiver sia in grado di usarli  necessità di premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi) se richieste nei pazienti in cui è stato necessario un trattamento sintomatico  addestramento della persona che effettuerà l’infusione di pegunigalsidasi alfa su come identificare le IRR  addestramento della persona che effettuerà l’infusione di pegunigalsidasi alfa sulla preparazione e somministrazione del medicinale e sull'uso del diario  necessità del diario e sua funzione nella comunicazione con il medico curante  descrizione dell’importanza della presenza di un caregiver nel caso in cui sia necessaria assistenza medica di emergenza • Una guida per il paziente/caregiver/operatore sanitario per la somministrazione a domicilio, compresi i seguenti elementi chiave:  istruzioni dettagliate sulla tecnica di preparazione e somministrazione, inclusa una tecnica asettica adeguata  posologia e velocità di infusione che saranno determinate dal medico curante  segni e sintomi di IRR e come trattarle o gestirle  importanza della presenza di un caregiver per monitorare il paziente nel caso in cui sia necessaria assistenza medica di emergenza  i medicinali prescritti dal medico curante per le IRR o la premedicazione devono essere disponibili a domicilio e devono essere usati di conseguenza  il diario deve essere usato per registrare l'infusione ed eventuali IRR e portato alle visite con il medico curant