ELIDEL

1. Denominazionedel medicinale

Elidel 10 mg/g crema

2. Composizionequalitativa e quantitativa

1 g di crema contiene 10 mg di pimecrolimus. Eccipienti con effetti noti 10 mg di alcool benzilico, 40 mg di alcool cetilico, 40 mg alcool stearilico e 50 mg di glicole propilenico (E 1520) per 1 g di crema. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Crema. Biancastra ed omogenea.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento dei pazienti con dermatite atopica lieve o moderata dai 2 anni di età in poi quando il trattamento con corticosteroidi topici non è raccomandabile o non è possibile. Ciò può includere:  Intolleranza ai corticosteroidi topici.  Mancanza di efficacia dei corticosteroidi topici.  Utilizzo sul volto e sul collo quando il trattamento intermittente a lungo termine con corticosteroidi topici può essere inappropriato.

4.2 Posologiae modo di somministrazione

Posologia Il trattamento con Elidel deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica. Elidel può essere utilizzato per il trattamento a breve termine dei segni e dei sintomi dell’eczema atopico e ad intermittenza per la prevenzione a lungo termine dell’insorgenza di riacutizzazioni.

Il trattamentocon Elidel deve iniziare all’insorgenzadei primi segni e sintomidelladermatiteatopica. Elidel deve essere applicato solamente su aree cutanee affette da dermatite atopica. Nel corso di riacutizzazioni,Elidel deveessere utilizzatoperil piùbreve tempo possibile. Non appena i segni ed i sintomi si risolvono il paziente o il personale sanitario deve interrompere il trattamento. Il trattamento deve essere intermittente, a breve termine e non continuativo. Dati derivanti da studi clinici supportano il trattamento a intermittenza con Elidel fino a 12 mesi. Se non si verificano miglioramenti dopo 6 settimane, o in caso di esacerbazione della malattia, il trattamentocon Elidel deveessereinterrotto.Ladiagnosi di dermatite atopicadeve essere rivalutata e vanno considerate ulteriori alternative terapeutiche. Adulti Applicare uno strato sottile di Elidel sulla parte di cute affetta due volte al giorno e massaggiare delicatamente e completamente. Trattare con Elidel ogni area della cute affetta fino a completa scomparsa della lesione e poi interrompere il trattamento. Elidel puòessere applicatosuqualunqueareacutanea,compresi viso,colloe zone intertriginose, ad eccezione delle membrane mucose. Elidel non deve essere applicato in situazioni di bendaggi occlusivi (vedere paragrafo 4.4). Nel trattamento a lungo termine della dermatite atopica (eczema), Elidel deve essere applicato all’insorgenza dei primi segni e sintomi di dermatite atopica per prevenire l’insorgenza di riacutizzazioni.Elidel deveessere applicatodue volte al giorno.Subitodopol’applicazione di Elidel è possibile utilizzare creme emollienti. Pazientipediatrici L’uso di Elidel non è raccomandato nei pazienti al di sotto di 2 anni di età finchè ulteriori dati non siano resi disponibili. Peri bambini (2-11 anni) e gli adolescenti(12-17anni) la posologiae lamodalitàdi somministrazione sono le medesime dei soggetti adulti. Pazientianziani La dermatite atopica(eczema) si riscontrararamente inpazienti di età superiore ai 65 anni. Gli studi clinici condotti conElidel nonincludevanounnumerodi pazienti sufficienti di questafasciadi età per poterdeterminare se lalororispostasarebbe statadiversarispettoa quella dei pazienti più giovani. Modo di somministrazione Elidel deve essere applicato in strato sottile sulla parte di cute affetta due volte al giorno.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al pimecrolimus, altri macrolattami o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Elidel cremanondeve essere utilizzatoinpazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti in terapia con agenti che causano immunosoppressione.

Nonsononoti gli effetti deltrattamentoalungotermine sullarisposta immunitaria locale cutanea e sull’incidenza di tumori maligni cutanei. Elidel non deve essere applicato su lesioni cutanee potenzialmente maligne o pre-cancerose. Elidel non deve essere applicato su aree affette da infezioni virali cutanee acute (herpes simplex, varicella). Non sono stati condotti studi sull’efficacia e la sicurezza di Elidel nel trattamento di dermatiti atopiche infette.Primadi iniziare il trattamento con Elidel è necessario curare le infezioni presenti sull’area da trattare. Dal momentoche i pazienti condermatite atopicasonopredisposti a contrarre infezioni superficiali cutanee includendol’eczemaerpetico (eruzione varicelliforme di Kaposi), il trattamento con Elidel puòessere associatoadun aumentatorischiodi contrarre infezioni cutanee virali da herpes simplex, o eczema erpetico (che si manifesta con una rapida diffusione di lesioni vescicolari ed erosive). In presenza di infezioni cutanee da herpes simplex, interrompere il trattamento con Elidel al sito di infezione finchè l’infezione virale non sia stata eliminata. Pazienti affettidadermatite atopicagrave possonosviluppare, nel corso del trattamento con Elidel, un aumento del rischio di contrarre infezioni batteriche della cute (impetigine). L’uso di Elidel può causare l’insorgenza di reazioni lievi e transitorie nel sito di applicazione, come sensazione di calore e/o bruciore. Se la reazione locale al sito di applicazione è grave, il rapporto rischio-beneficio del trattamento deve essere rivalutato. Si deve porre attenzione ad evitare il contatto con gli occhi e le membrane mucose. In caso di applicazione accidentale della crema su queste zone, ripulirle con cura e/o risciacquare accuratamente. Il medico deve suggerire al paziente un appropriato metodo di protezione solare, come la minimizzazione del tempo di esposizione al sole, l’uso di un prodotto con filtro di protezione e la copertura della cute con un indumento appropriato (vedere paragrafo 4.5). Elidel contiene alcool cetilico ed alcool stearilico che possono causare reazioni cutanee locali (ad esempio dermatite da contatto) e alcool benzilico, che può causare reazioni allergiche e lieve irritazione locale. Elidel contieneanche glicolepropilenico (E1520), che può causare irritazione della pelle. Elidel contienelasostanzaattivapimecrolimus,uninibitore dellacalcineurina.Inpazientitrapiantati, l’esposizione sistemicaprolungataaimmunosoppressione intensa in seguito a somministrazione di inibitori dellacalcineurinaperviasistemicaè stata associataad unaumento del rischio di sviluppare linfomi e tumori maligni cutanei. Sono stati riportati in pazienti in trattamento con pimecrolimus crema casi di tumori maligni, compresi linfomicutanei ed altri tipi di linfomi, e di cancri cutanei (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, pazienti affetti da dermatite atopica in trattamento con Elidel non presentavano concentrazioni sistemiche significative di pimecrolimus. Negli studi clinici, durante il trattamento con Elidel 10 mg/g crema sono stati riportati 14 casi su 1.544 (0,9%) di linfoadenopatia. Questi casi di linfoadenopatia erano generalmente correlati a

infezioni e si è osservata la guarigione dopo un’adeguata terapia antibiotica. Di questi 14 casi, la maggiorparte o avevaunachiara eziologiaoerachiaroche lalinfoadenopatiasi stavagiàrisolvendo. Nei pazienti in trattamento con Elidel 10 mg/g crema e che sviluppano linfoadenopatia si deve indagare l’eziologia di questa linfoadenopatia. In assenza di una chiara eziologia per la linfoadenopatia o in presenza di mononucleosi infettiva acuta, il trattamento con Elidel 10 mg/g crema deve essere interrotto.Ipazienti incui si verifica linfoadenopatia devono essere tenuti sotto controllo per assicurarsi che la linfoadenopatia si risolva. Popolazione con rischio potenzialmente maggiore di esposizione sistemica. Elidel non è stato studiato in pazienti affetti da sindrome di Netherton. A causa del possibile aumentodell’assorbimentosistemicodel pimecrolimus,Elidel nonè raccomandatoinpazienti affetti da sindrome di Netherton. Dato che la sicurezza di Elidel nei pazienti eritrodermici non è stata stabilita, non se ne può raccomandare l’uso in tale popolazione. L’usodi Elidel inpazienticonbendaggi occlusivi nonè statostudiato.L’uso di bendaggi occlusivi non è raccomandato. In pazienti concute gravemente infiammatae/odanneggiata,le concentrazionisistemiche possono essere maggiori.

4.5 Interazioni con altri medicinali edaltre forme di interazione

Potenziali interazioni tra Elidel e altri medicinali non sono state valutate sistematicamente. Il pimecrolimus è metabolizzato esclusivamente dal citocromo CYP 450 3A4. Grazie al suo minimo assorbimento, interazioni di Elidel con medicinali ad uso sistemico non dovrebbero manifestarsi (vedere paragrafo 5.2). I dati a disposizione indicano che Elidel può essere somministrato contemporaneamente ad antibiotici, antistaminici e corticosteroidi (orali/nasali/inalati). In base al suo minimo assorbimento, è improbabile che si verifichi una potenziale interazione sistemica con i vaccini. Tuttavia, tale interazione non è stata studiata. Pertanto, in pazienti con malattia presente in forma estesa, si raccomanda di somministrare i vaccini nei periodi liberi dal trattamento. L’applicazionedi pimecrolimussui siti di vaccinazione,finchè le reazionilocali persistono, non è stata studiata e quindi non è raccomandata. Nonvi sonostudi sull’usoinassociazioneaterapie immunosoppressive somministrate per l’eczema atopico come UVB, UVA, PUVA, azatioprina e ciclosporina A. Elidel negli animali non ha potenziale fotocarcinogenico (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, dato che l’effetto nell’uomo non è noto, durante l’applicazione di Elidel, si raccomanda di evitare un’esposizione eccessivadellacute ai raggi ultravioletti,inclusalaluce di solariume le terapie a base di PUVA, UVA o UVB.

In pazienti in trattamento con pimecrolimus crema, raramente sono state osservate reazioni quali sensazione di calore, rash, sensazione di bruciore, prurito o gonfiore subito dopo l’assunzione di alcool (vedere paragrafo 4.8).

4.6 Fertilità,gravidanza e allattamento

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Elidel in donne in gravidanza. Gli studi su animali mediante applicazione cutanea non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale.Gli studi condotti suanimali doposomministrazioneorale hannoevidenziato una tossicitàriproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Grazie al minimo assorbimento di pimecrolimus dopo applicazione topica di Elidel (vedere paragrafo 5.2), il rischio potenziale per gli esseri umani è considerato limitato. Elidel tuttavia non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non sono stati condotti studi su animali relativi all’escrezione nel latte dopo applicazione topica e non è stato studiato l’utilizzo di Elidel in donne in allattamento. Non è noto se pimecrolimus sia escreto nel latte dopo l’applicazione topica. Tuttavia, a causa del basso assorbimento di pimecrolimus a seguito di applicazione topica di Elidel (vedi paragrafo 5.2), il rischio potenziale per gli esseri umani è considerato limitato. È necessario usare cautela quando Elidel è somministrato in donne in allattamento. Le madri che allattanopossonousare Elidelmanondevonoapplicare Elidel sul seno per evitare una involontaria assunzione orale da parte del neonato. Fertilità Non ci sono dati clinici sull’effetto di pimecrolimus sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).

4.7 Effetti sullacapacità di guidare veicoli e sull’usodi macchinari

Elidel non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi piùcomuni sonocostituiti dalle reazionial sitodi applicazione,riscontratein circa il 19% dei pazienti trattati con Elidel e nel 16% dei pazienti dei gruppi di controllo. Tali reazioni in genere si sono verificate all’inizio del trattamento ed erano di grado leggero/moderato e di breve durata. Le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di Frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune ( 1/10); comune ( 1/100, <1/10); non comune (1/1.000, <1/100); raro (1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere valutata la frequenza sulla base dei dati disponibili). Infezioni edinfestazioni Noncomune Molluscocontagioso Disturbi del sistemaimmunitari

Molto raro Reazioni anafilattiche,incluse formegravi Disturbi del metabolismoe dellanutrizione Raro Intolleranzaall’alcool(nellamaggiorparte dei casi sensazionedi calore,rash,sensazione di bruciore,pruritoogonfiore che si sonoverificati subitodopol’assunzione di alcool) Patologie dellacute e del tessutosottocutaneo Comune Infezionicutanee (follicoliti) Noncomune Foruncoli,impetigine, herpessimplex,herpes zoster,dermatite daherpessimplex(eczema herpeticum),papillomacutaneoe aggravamento dellapatologiadi base Raro Reazioni allergiche (es.rash,orticaria, angioedema),alterazionedel colore dellapelle (es.ipopigmentazione,iperpigmentazione) Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione Molto comune Bruciore al sitodi applicazione Comune Reazioni al sitodi applicazione(irritazione, pruritoederitema) Noncomune Disturbi al sitodi applicazione (rash,dolore, parestesia,desquamazione,secchezza,edema) Postmarketing:inpazienti intrattamentoconpimecrolimuscremasono stati riportati casi di tumori maligni, compresi tumori cutanei e altri tipi di linfoma, e cancri cutanei (vedere paragrafo 4.4). Dopo la commercializzazione e negli studi clinici sono stati segnalati casi di linfoadenopatia: non è stata tuttavia confermata la correlazione con l’uso di Elidel (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Non c’è esperienza di sovradosaggio con Elidel.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Altre preparazioni dermatologiche. Agenti per dermatiti, esclusi i corticosteroidi. Codice ATC: D11AH02. Meccanismodi azione Il pimecrolimusè underivatomacrolattamico lipofilico dall’ascomicina ad azione antinfiammatoria ed è un inibitore selettivo cellulare della produzione e del rilascio di citochine proinfiammatorie.

Il pimecrolimussi legaconaltaaffinità alla macrofilina-12 ed inibisce la calcineurina fosfatasi calcio dipendente.Conseguentemente,essoblocca la sintesi delle citochine infiammatorie nei linfociti T. Effetti farmacodinamici Il pimecrolimus mostra un’elevata attività antinfiammatoria nei modelli animali di infiammazione cutaneadopoapplicazione topicae sistemica.Nel modellosuinodi dermatite allergicada contatto, il pimecrolimussomministrato per via topica è efficace quanto i corticosteroidi di elevata potenza. A differenzadei corticosteroidi,il pimecrolimusnoncausa atrofia della pelle nei suini e non ha azione sulle cellule di Langerhans nei modelli murini. Il pimecrolimusnè danneggialarispostaimmunitariaprimarianè haazione sui linfonodi nei modelli murini di dermatite allergica da contatto. Il pimecrolimus somministrato per via topica rispetto ai corticosteroidi penetranellacute dei soggetti umaniinmanieramoltosimile ma vi si diffonde molto meno, evidenziando un potenziale molto basso di assorbimento sistemico di pimecrolimus. Concludendoil pimecrolimushaunprofilofarmacologicoselettivoperlacute che differisce daquello dei corticosteroidi. Efficaciaclinicae sicurezza Il profilo di efficacia e sicurezza di Elidel è stato studiato in oltre 2.000 pazienti inclusi neonati ( 3 mesi di età), bambini, adolescenti e adulti arruolati in studi di fase II e fase III. Oltre 1.500 di questi pazienti sono stati trattati con Elidel e più di 500 hanno ricevuto un trattamento di controllo, per esempio un veicolo indistinguibile da Elidel e/o corticosteroidi topici. Trattamento a breve termine (acuto): Bambini e adolescenti: Sono stati condotti due studi di sei settimane, controllati con veicolo, su un totale di 403 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 17 anni. Ai pazienti è stata somministrato Elidel due volte al giorno. I dati dei due studi sono stati riuniti. Neonati: È stato condotto uno studio di sei settimane simile al precedente su 186 pazienti di età compresa tra i 3 e i 23 mesi. Nei tre studi delladuratadi sei settimane i risultati relativi all’efficaciaall’endpoint erano i seguenti: Bambini e adolescenti Neonati Endpoint Criteri Elidel 1% (N=267) Veicolo (N=136) P Elidel 1% (N=123) Veicolo (N=63) P IGA*: Chiara o quasi chiara 1 34,8% 18,4% < 0,001 54,5% 23,8% <0,001 IGA* Miglioramento2 59,9% 33% Non rilevato 68% 40% Non rilevato Prurito: Assente o lieve 56,6% 33,8% < 0,001 72,4% 33,3% <0,001 EASI°: Complessivo (cambiamentomedio %)3 -43,6 -0,7 < 0,001 -61,8 +7,35 <0,001 EASI°: Testa/Collo (cambiamentomedio %)3 -61,1 +0,6 < 0,001 -74,0 +31,48 <0,001

* InvestigatorsGlobal AssessmentValutazione Globaledel Ricercatore ° Eczema Area SeverityIndex(EASI – Indice Gravità Area Eczema): cambiamentomedio% nei segni clinici (eritema,infiltrazioni,escoriazioni,lichenificazione) e areasuperficie corporeacoinvolta 1 : p basato sultest CMH stratificato per centro 2 Miglioramento=IGAinferiore rispettoalle caratteristiche di partenza 3 : p basato sulmodelloANCOVAdi EASI all’endpointdel Giorno43, con centro e trattamento come fattori ed EASI basale (Giorno1) come covariata Un miglioramento significativo del prurito è stato osservato durante la prima settimana di trattamento nel 44% di bambini e adolescenti e nel 70% dei neonati. Adulti: Elidel era meno efficace del betametasone-17-valerato allo 0,1% nel trattamento a breve termine (3 settimane) di adulti con dermatite atopica di grado da moderato a grave. Trattamento a lungo termine Sonostati condotti due studi indoppiociecosul trattamentoalungotermine delladermatiteatopica su 713 bambini e adolescenti (2-17 anni) e 251 neonati (3-23 mesi). L’uso di Elidel è stato valutato come terapia di base. Elidel è stato somministrato ai primi segni e sintomi di prurito e arrossamento per prevenire la progressione delleriacutizzazioni delladermatite atopica.Il trattamento con corticosteroidi topici di mediapotenzaè statoiniziato solo in caso di grave riacutizzazione della malattia non controllata da Elidel.Quandoè statainiziatalaterapiaconcorticosteroidi peril trattamentodelle riacutizzazioni, la terapiacon Elidel è statasospesa.Il gruppodi controlloè statotrattato con un veicoloindistinguibile da Elidel al fine di mantenere la “cecità” dello studio. Entrambi gli studi hanno evidenziato una riduzione significativa nell’incidenza delle riacutizzazioni (p<0,001) a favore del trattamento con Elidel; il trattamento con Elidel ha mostrato una migliore efficacia in tutte le valutazioni secondarie (Indice Gravità Area Eczema, Valutazione Globale del Ricercatore, valutazione del soggetto); dopo una settimana di trattamento con Elidel il prurito era sottocontrollo.Un numeromaggiore di pazienti trattati con Elidel ha completato una cura di 6 mesi (bambini [61%Elidel vs34%gruppo di controllo];neonati [70% Elidel vs 33% controllo]) e di 12 mesi in assenza di riacutizzazioni (bambini [51% Elidel vs 28% controllo], neonati [57% Elidel vs 28% controllo]). Elidel permette un risparmio nell’utilizzo di corticosteroidi topici: un numero maggiore di pazienti sottoposti a trattamento con Elidel non ha usato corticosteroidi durante i 12 mesi (bambini: 57% Elidel vs 32% gruppo di controllo, neonati 64% Elidel vs 35% controllo). L’efficacia di Elidel si è mantenuta nel tempo. È stato inoltre condotto uno studio di 6 mesi, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli e controllato con veicolo, dal disegno simile, su 192 pazienti adulti affetti da dermatite atopica da moderataa grave.Un farmacocorticosteroide topicoè statoutilizzatonel14,2 ± 24,2 % dei giorni del periododi trattamentodi 24 settimane nel gruppo Elidel e nel 37,2 ± 34,6 % dei giorni nel gruppo di controllo (p<0,001). Il 50,0 % dei pazienti trattati con Elidel non ha accusato l’insorgenza di riacutizzazioni rispetto al 24,0 % dei pazienti randomizzati del gruppo di controllo.

È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco della durata di un anno in pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave al fine di confrontare Elidel con la crema a base di triamcinolone acetonide 0,1% (per il tronco e le estremità) più la crema a base di idrocortisone acetato 1% (per il volto, il collo e le zone intertriginose). Sia Elidel che i corticosteroidi topici sono stati utilizzati senzarestrizioni.Metàdei pazienti del gruppo di controllo ha ricevuto corticosteroidi topici perpiùdel 95% delladuratadellostudio.Elidel eramenoefficace dellacremadi triamcinolone acetonide 0,1%(peril tronco e le estremità) più la crema di idrocortisone acetato 1% (per il volto, il colloe le zone intertriginose) nel trattamento a lungo termine (52 settimane) di pazienti adulti con dermatite atopica da moderata a grave. Sono stati condotti studi clinici controllati a lungo termine della durata di 1 anno. Sono disponibili dati clinici relativi a pazienti pediatrici di età fino a 24 mesi. Non è stata studiata una frequenza di somministrazione maggiore a due volte al giorno. Studi specifici Gli studi di tollerabilità condotti hanno evidenziato che Elidel non ha dimostrato avere potenziale sensibilizzante per contatto, fototossico o fotosensibilizzante, né hanno dimostrato irritazioni cumulative. Sonostati condotti studi sul potenziale atrofogenico di Elidel in soggetti umani confrontandola con steroidi topici di potenza media ed elevata (betametasone-17-valerato crema allo 0,1%, triamcinolone acetonide crema allo 0,1%) e con un veicolo in sedici volontari sani sottoposti a un trattamentodi 4 settimane.Entrambi i corticosteroiditopici hannoindottounasignificativariduzione nellospessore cutaneo misurato mediante ecografia, mentre Elidel e il relativo veicolo non hanno provocato alcuna riduzione dello spessore cutaneo. Popolazione pediatrica I risultati degli studi clinicicondotti sui neonati,bambini e adolescenti sono riportati in dettaglio nel precedente paragrafo 5.1

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dati relativi agli animali La biodisponibilità di pimecrolimus nei “maiali nani” successiva ad una singola dose dermica (somministrataper22 ore incondizioni di bendaggiosemi-occlusivo) era pari allo 0,03%. La quantità di sostanza attiva-materiale correlato è rimasta praticamente costante nella pelle al sito di applicazione (quasi esclusivamente pimecrolimus immodificato) per 10 giorni. Dati insoggetti umani Assorbimento neisoggettiadulti L’esposizione sistemica al pimecrolimus è stata studiata in 12 soggetti adulti con dermatite atopica che sono stati sottoposti a trattamento con Elidel due volte al giorno per 3 settimane. L’area di superficie corporea(BodySurface Area - BSA) affettaerapari al 15-59%. Il 77,5% delle concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml e il 99,8% dei campioni complessivi era inferiore a1 ng/ml.La maggiore concentrazioneplasmaticadi pimecrolimusè statadi 1,4 ng/ml inun paziente.

In 40 pazienti adulti sottoposti atrattamentoconElidel sinoaunanno, e che presentavano all’inizio una BSA colpitapari al 14-62%, il 98% delle concentrazioniplasmatiche di pimecrolimusera inferiore a 0,5 ng/ml. Una concentrazione ematica massima di 0,8 ng/ml è stata registrata in soli 2 pazienti sottoposti aun trattamentodi 6 settimane. Nei pazienti sottoposti a trattamento di 12 mesi non si è registrato alcun aumento della concentrazione plasmatica nel tempo. In 8 pazienti adulti affetti da dermatite atopica,nei quali i livelli di AUCpotevanoessere calcolati,i valori AUC (0-12h) eranocompresi tra 2,5 e 11,4 ng·h/ml. Assorbimento nei bambini L’esposizione sistemicaal pimecrolimusè statastudiatain58 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 mesi e i 14 anni. L’area di superficie corporea affetta era compresa tra 10-92%. Questi bambini sono stati sottoposti a trattamento con Elidel due volte al giorno per 3 settimane e 5 di essi sono stati sottoposti a trattamento “secondo necessità” per un anno. Le concentrazioni plasmatichedi pimecrolimuserano particolarmente basse rispetto all’estensione delle lesionitrattate oalla durata della terapia. Esse presentavano valori simili a quelli misurati nei pazienti adulti. Circa il 60% delle concentrazioni plasmatiche di pimecrolimus era inferiore a 0,5 ng/ml e il 97% di tutti i campioni erainferiore a2 ng/ml.Le concentrazioni maggiori,registrate indue pazienti pediatrici di età compresa tra gli 8 mesi e i 14 anni, erano pari a 2,0 ng/ml. Nei neonati (di età compresa tra i 3 e i 23 mesi), la concentrazione plasmatica massima misurata è stata di 2,6 ng/ml.Nei 5 bambini sottoposti atrattamentoper1 anno,le concentrazioni plasmatiche erano particolarmente basse (concentrazione massima di 1,94 ng/ml in 1 paziente). Non si è registratoalcunaumentodelle concentrazioni ematiche neltempodurante i 12 mesi di trattamento. In 8 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 14 anni i valori AUC(0-12h) erano compresi tra 5,4 e 18,8 ng·h/ml. I valori di AUC osservati nei pazienti che all’inizio del trattamento presentavano un’area colpita < 40% BSA erano paragonabili a quelli dei pazienti con  40% BSA. Negli studi di farmacologia clinica la massima area di superficie corporea trattata era pari al 92% e fino al 100% negli studi di Fase III. Distribuzione Coerentemente alla selettività cutanea, dopo l’applicazione topica, i livelli di pimecrolimus nel sangue sonomoltobassi.Nonè stato quindi possibile determinare il metabolismo del pimecrolimus dopo somministrazione topica. Gli studi invitro di legame alle proteine plasmatichehannodimostratoche il 99,6% di pimecrolimus che si trova nel plasmaè legatoalle proteine.Lafrazione maggiore di pimecrolimusnelplasmaè legataa differentilipoproteine. Biotrasformazione Dopo una somministrazione singola di pimecrolimus radiomarcato per via orale in pazienti sani, il pimecrolimus non modificato era la maggiore sostanza attiva-componente correlato al farmaco presente nel sangue;vi eranopoi numerosi metaboliti minori di polarità moderata che sembravano essere i prodotti di O-demetilazione ed ossigenazione. Non è stato osservato metabolismo di pimecrolimus nella cute umana in vitro. Eliminazion

La radioattività correlata alla sostanza attiva era escreta principalmente mediante le feci (78,4%) e soloinpiccolaparte (2,5%) era presente nelleurine.Il recuperomediocomplessivodellaradioattività era pari all’80,9%.Il compostoprogenitore nonè statoindividuato nelle urine e meno dell’1% della radioattività presente nelle feci era riconducibile al pimecrolimus non modificato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Studi convenzionali di tossicitàadosi ripetute,di tossicitàriproduttiva e carcinogenesi utilizzando la somministrazioneorale hannoprodottoeffettiaesposizioni significativamente superiori aquelle che nell’uomo sono di significato clinico trascurabile. Il pimecrolimus non ha potenziale genotossico, antigenico,fototossico,fotoallergenicoofotocarcinogenico.Applicazioni dermiche effettuateinstudi sullo sviluppo embrio/fetale in ratti e conigli e in studi di carcinogenesi in topi e ratti, hanno dato risultati negativi. In studi di tossicità a dose ripetuta in ratti di sesso maschile e femminile dopo somministrazione orale di 10 o 40 mg/kg/giorno (= da 20 a 60 volte l’esposizione massima nei soggetti umani dopo applicazione dermica) eranostati osservatieffettisugli organi dellariproduzione ed alterazioni delle funzioni degli ormoni sessuali.Questoviene ripreso dai risultati degli studi sulla fertilità. Il valore al quale nonsi sono osservati effetti avversi (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) relativi alla fertilitànegli animali di sessofemminile erapari a10 mg/kg/giorno(=20 volte l’esposizionemassima nei soggetti umani dopoapplicazione dermica).Negli studi di embriotossicità condotti nei conigli in seguitoasomministrazione orale erastata osservata a somministrazioni pari a 20 mg/kg/giorno (= 7 volte l’esposizione massima nei soggetti umani dopo applicazione dermica) una percentuale più elevata di riassorbimento associata a tossicità materna. Il numero medio di feti viventi non era interessato. In unostudiodi tossicità orale della durata di 39 settimane condotto su scimmie si sono osservati a tutti i dosaggi aumenti dose-dipendenti nell’incidenza di linfomi. In pochi animali, in seguito all’interruzione della somministrazione, si sono osservati segni di recupero e/o almeno parziale reversibilitàdegli effetti.L’impossibilitàdi definire il NOAELimpedisce unavalutazione delmarginedi sicurezza esistente tra una concentrazione non cancerogena per la scimmia e l’esposizione ai pazienti. L’esposizione sistemica a valori di LOAEL pari a 15 mg/kg/die era di 31 volte più alta dell’esposizione massima osservata nei soggetti umani (paziente pediatrico). Poiché non è noto il potenziale effetto immunosoppressore locale associato all’uso a lungo termine di pimecrolimus crema, non si possono completamente escludere i rischi sull’uomo.

6. Informazionifarmaceutiche

6.1 Elencodegli eccipienti

Trigliceridi a catena media Alcool oleico Glicole propilenico (E1520) Alcool stearilico Alcool cetilico Mono e di gliceridi Sodio cetostearil solfat

Alcool benzilico Acido citrico anidro Sodio idrossido Acqua depurata.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periododi validità

2 anni. Dopo la prima apertura del contenitore: 12 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25C. Non congelare.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tubo di alluminio con laccatura interna protettiva fenol-epossidica e tappo a vite in polipropilene. Tubi da 5,15, 30, 60 e 100 grammi. È possibile che nontutte le confezioni sianocommercializzate

6.6 Precauzioni particolari per losmaltimentoe la manipolazione

Contemporaneamente ad Elidel è possibile applicare emollienti (vedere paragrafo 4.2). Il medicinale nonutilizzatoe i rifiuti derivatidatale medicinale devonoessere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

ViatrisHealthcare Limited DamastownIndustrial Park,Mulhuddart, Dublin15, DUBLIN, Irlanda 8 NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Tubo 1% 15 grammi:AICn. 036006017 Tubo 1% 30 grammi:AICn. 036006029 Tubo 1% 60 grammi:AICn. 036006031 Tubo 1% 100 grammi: AICn. 036006043

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVODELL’AUTORIZZAZIONE Prima autorizzazione: 01.12.2004 Rinnovo autorizzazione: 07.06.2013 10 DATA DI REVISIONE DEL TEST