ELIPSODOX

1. Denominazione del medicinale

ELIPSODOX, 5 mg/2,5mg compresse a rilascio prolungato ELIPSODOX, 10 mg/5mg compresse a rilascio prolungato ELIPSODOX, 20 mg/10mg compresse a rilascio prolungato ELIPSODOX, 40mg/20mg compresse a rilascio prolungato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

ELIPSODOX, 5 mg/2,5 mg Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 5 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 4,5 mg di ossicodone, e 2,5 mg di naloxone cloridrato come 2,75 mg di naloxone cloridrato diidrato equivalenti a 2,25 mg di naloxone. ELIPSODOX, 10 mg/5 mg Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 10 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 9,0 mg di ossicodone, e 5,0 mg di naloxone cloridrato come 5,5 mg di naloxone cloridrato diidrato equivalenti a 4,5 mg di naloxone. ELIPSODOX, 20 mg/10 mg Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 20 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 18 mg di ossicodone, e 10 mg di naloxone cloridrato come 11 mg di naloxone cloridrato diidrato equivalenti a 9,01 mg di naloxone. ELIPSODOX, 40mg/20 mg Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 40 mg di ossicodone cloridrato equivalenti a 36 mg di ossicodone, e 20 mg di naloxone cloridrato come 22 mg di naloxone cloridrato diidrato equivalenti equivalente a 18,02 mg di naloxone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

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3. Forma farmaceutica

Compresse a rilascio prolungato ELIPSODOX, 5 mg / 2,5 mg Compresse rivestite, di colore blu, 9.6x4.8mm, ellittiche, biconvesse, con inciso "5" su un lato. ELIPSODOX, 10 mg / 5 mg Compresse rivestite, di colore da bianco a biancastro, 9.6x4.8mm, ellittiche, biconvesse, con inciso "10" su un lato. ELIPSODOX, 20 mg / 10 mg compresse rivestite, di colore rosa, 9.6x4.8mm, ellittiche, biconvesse, con inciso "20" su un lato. ELIPSODOX, 40 mg / 20 mg compresse rivestite, di colore giallo, 11x5.5mm, ellittiche, biconvesse, con inciso "40" su un lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Dolore severo che può essere adeguatamente gestito solo con analgesici oppioidi. L’antagonista oppioide naloxone è aggiunto per contrastare la stitichezza indotta dall’oppioide attraverso il blocco dell’azione di ossicodone a livello dei recettori oppioidi localizzati nell’intestino. ELIPSODOX è indicato negli adulti.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Analgesia L’efficacia analgesica di ELIPSODOX è equivalente a quella delle formulazioni a rilascio prolungato contenenti ossicodone cloridrato. Il dosaggio deve essere adeguato alla intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Se non diversamente prescritto, ELIPSODOX deve essere somministrato come di seguito indicato: Adulti La dose iniziale abituale per un paziente mai trattato con oppioidi è di 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, ad intervalli di 12 ore. I pazienti che sono già in trattamento con oppioidi possono iniziare con dosi più alte di ELIPSODOX, questo dipenderà dalla loro precedente esperienza con gli oppioidi. L’uso di ELIPSODOX da 5 mg/2,5 mg, va usato per la titolazione, quando si inizia una terapia e quando va regolato il dosaggio individuale.. La dose massima giornaliera di queste compresse è 160 mg di ossicodone cloridrato e 80 mg di naloxone cloridrato. La dose massima giornaliera è riservata ai pazienti che sono stati trattati con una dose giornaliera stabile e che necessitano ora di una dose maggiore. Particolare attenzione deve essere posta nel valutare l’opportunità di un aumento del dosaggio in caso di pazienti con funzionalità renale compromessa e di pazienti con insufficienza epatica lieve. Per quei pazienti che richiedono dosi maggiori, deve essere presa in considerazione la somministrazione di dosi supplementari di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato agli stessi intervalli di tempo, tenendo conto della massima dose giornaliera di 400 mg di ossicodone cloridrato a rilascio prolungato. In caso di dose supplementare di ossicodone cloridrato, l’effetto benefico di naloxone cloridrato sulla funzione intestinale potrebbe essere compromesso.

Dopo la completa interruzione della terapia con queste compresse e conseguente passaggio ad altro oppioide si può verificare un peggioramento della funzione intestinale. Alcuni pazienti in trattamento con queste compresse a rilascio prolungato secondo un regolare schema temporale, richiedono un trattamento con analgesici a rilascio immediato quali “farmaci di soccorso” per il trattamento del dolore episodico intenso. ELIPSODOX è una formulazione a rilascio prolungato e per questo non indicato per il trattamento del dolore episodico intenso. Per il trattamento del dolore episodico intenso, una singola dose di farmaco di soccorso deve approssimativamente corrispondere a 1/6 dell’equivalente dose giornaliera di ossicodone cloridrato. La necessità di più di due somministrazioni di “farmaci di soccorso” al giorno è generalmente un’indicazione che il dosaggio richiede un aggiustamento in aumento. Questo aggiustamento deve essere effettuato ogni 1 – 2 giorni con incrementi di 5 mg/2,5 mg due volte al giorno o, dove richiesto, 10 mg/5 mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, sino a che non venga raggiunta una dose adeguata. Lo scopo è quello di stabilire la specifica dose individuale da assumere due volte al giorno, che mantenga una adeguata analgesia e che faccia ricorrere il meno possibile ad altro “farmaco di soccorso”, per tutto il tempo per cui è necessaria una terapia per il dolore. ELIPSODOX è assunto, ad un determinato dosaggio, due volte al giorno secondo uno schema temporale fisso. Mentre una somministrazione simmetrica (stesso dosaggio mattina e sera), soggetta ad uno schema temporale fisso (ogni 12 ore), è appropriata per la maggior parte dei pazienti, alcuni pazienti, in base alla situazione individuale di dolore, possono trarre beneficio da un dosaggio asimmetrico adattato all’andamento del loro dolore. Generalmente deve essere utilizzata la dose analgesica efficace più bassa. Nella terapia del dolore non maligno, dosi giornaliere fino a 40 mg/ 20mg di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato sono generalmente sufficienti, ma possono essere necessari dosaggi più alti. Per dosi non realizzabili / praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggidi questo medicinale. Anzian

Come per i giovani adulti, il dosaggio deve essere adattato all’intensità del dolore e alla sensibilità del singolo paziente. Compromissione epatica Uno studio clinico effettuato su pazienti con compromissione epatica, ha evidenziato che le concentrazioni plasmatiche sia di ossicodone che di naloxone, sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in maniera maggiore rispetto a ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione epatica, non è ancora nota la rilevanza clinica di una più alta esposizione a naloxone. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministrano queste compresse a pazienti con compromissione epatica di lieve entità (vedere paragrafo 4.4). ELIPSODOX è controindicato nei pazienti con compromissione epatica di grado da moderato a grave(vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Uno studio clinico effettuato su pazienti con danno renale ha mostrato che le concentrazioni plasmatiche di ossicodone e di naloxone sono elevate. Le concentrazioni di naloxone sono incrementate in maniera maggiore rispetto a quanto accade per ossicodone (vedere paragrafo 5.2). Non è ancora nota la rilevanza clinica di un’esposizione relativamente alta a naloxone, nei pazienti con danno renale. Deve essere usata particolare attenzione quando si somministrano queste compresse a pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ELIPSODOX non è stata stabilita nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale. Queste compresse a rilascio prolungato sono assunte al dosaggio stabilito due volte al giorno, secondo uno schema temporale fisso.

Le compresse a rilascio prolungato possono essere assunte con sufficiente liquido con o senza cibo. Queste compresse devono essere deglutite intere, non devono essere spezzate, masticate a frantumate (vedere paragrafo 4.4). Durata dell’uso Queste compresse non devono essere somministrate per un periodo superiore a quello necessario. Se a seconda della natura e gravità del dolore si rendesse necessario un trattamento a lungo termine, è richiesto un attento e regolare monitoraggio per stabilire se e in quale misura sia necessario un ulteriore trattamento. Analgesia Se il paziente non necessita più di una terapia con oppioidi, si raccomanda di interrompere il trattamento riducendo gradualmente il dosaggio nel periodo di circa una settimana al fine di ridurre il rischio di una crisi di astinenza (vedere paragrafo 4.4).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1  Grave depressione respiratoria con ipossia e/o ipercapnia  malattia polmonare -ostruttiva cronica grave  Cuore polmonare  Asma bronchiale grave  Ileo paralitico non indotto da oppioidi  Compromissione epatica di grado da moderato o grave.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il rischio maggiore causato dall’eccesso di oppioidi è la depressione respiratoria. Deve essere usata cautela nel somministrare queste compresse a pazienti anziani o infermi, pazienti con ileo paralitico indotto da oppioidi, pazienti con funzione polmonare gravemente compromessa, mixedema, ipotiroidismo, morbo di Addison (insufficienza corticosurrenale), psicosi tossica, colelitiasi, ipertrofia prostatica, alcolismo, delirium tremens, pancreatite,

7 ipotensione, ipertensione, malattia cardiovascolare preesistente, trauma cranico (causa dovuto al rischio di aumento della pressione intracranica), disturbi dell’epilessia o predisposizione alle convulsioni. È consigliata cautela in pazienti sottoposti a trattamento con inibitori MAO o depressori del SNC. L’uso concomitante di oppioidi, incluso ossicodone cloridrato, e medicinali sedativi quali benzodiazepine o medicinali correlati ad esse può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata ai pazienti per i quali le opzioni di un trattamento alternativo non sono possibili. Se si decide di prescrivere ELIPSODOX in concomitanza a medicinali sedativi, deve essere usata la dose efficace più bassa possibile e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente valutati per i segni e i sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, è fortemente raccomandato di informare i pazienti e le persone che se ne prendono cura (dove applicabile) di prestare attenzione a questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Disturbi della respirazione correlati al sonno Gli oppioidi possono causare disturbi della respirazione correlati al sonno, inclusi apnea centrale del sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. In pazienti con CSA, deve essere presa in considerazione la riduzione del dosaggio totale degli oppioidi. Deve inoltre essere usata cautela nel somministrare queste compresse a pazienti con lieve compromissione epatica o con danno renale lieve. Un attento monitoraggio medico è particolarmente necessario per pazienti con grave danno renale. La diarrea può essere considerata quale possibile effetto di naloxone. In pazienti sottoposti al trattamento con oppioidi per un lungo periodo di tempo, il passaggio al trattamento con ELIPSODOX può inizialmente provocare la sindrome da astinenza. Questi pazienti possono richiedere una specifica attenzione.

ELIPSODOX non è indicato per il trattamento dei sintomi da astinenza. Durante la somministrazione a lungo termine, il paziente può sviluppare tolleranza al medicinale e richiedere dosi più elevate per mantenere l’effetto desiderato. La somministrazione cronica di queste compresse può portare alla dipendenza fisica. A seguito di brusca interruzione della terapia, possono manifestarsi sintomi da astinenza. Se non è più necessario il trattamento, si consiglia di ridurre gradualmente la dose giornaliera, al fine di evitare la comparsa della sindrome da astinenza (see section 4.2). Disturbo da uso di oppioidi (abuso e dipendenza) Dopo somministrazioni ripetute di oppioidi, come l’ossicodone, si possono manifestare tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica. È nota la comparsa di dipendenza iatrogena dopo l’uso terapeutico di oppioidi. L’uso ripetuto di ELIPSODOX può provocare il disturbo da uso di oppioidi (OUD). L’abuso o l’uso errato intenzionale di ELIPSODOX può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare OUD è maggiore nei pazienti con una storia personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), in attuali utilizzatori di tabacco o in pazienti con una storia personale di disturbi mentali (per es, depressione maggiore, ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per individuare i segni di comportamenti di ricerca di sostanza d'abuso (per es. la richiesta troppo anticipata di nuove prescrizioni). Ciò include la valutazione di oppioidi e psicofarmaci concomitanti (come le benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di OUD, deve essere preso in considerazione un ulteriore consulto con uno specialista. Al fine di non compromettere la caratteristica delle compresse a rilascio prolungato, le compresse a rilascio prolungato devono essere assunte intere e non devono essere spezzate, masticate o frantumate. Spezzare, masticare o frantumare le compresse a rilascio prolungato, prima di ingerirle, comporta un più veloce rilascio dei principi attivi e l’assorbimento di una possibile dose fatale di ossicodone (vedere paragrafo 4.9). L’uso concomitante di alcool e ELIPSODOX può aumentare gli effetti indesiderati di ELIPSODOX; l’uso concomitante deve essere evitato.

Non sono stati condotti studi sulla sicurezza ed efficacia di ELIPSODOX in bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età. Per tale motivo l’uso nei bambini ed adolescenti sotto i 18 anni di età, va evitato. Non c’è esperienza clinica in pazienti malati di cancro associato a carcinomatosi peritoneale o a sindrome subocclusiva, negli stadi avanzati dei tumori dell’apparato digerente e della pelvi. Perciò l’uso di queste compresse in questa popolazione, va evitato. L’utilizzo di queste compresse va evitato per un uso pre-operatorio o entro le prime 12/24 ore post-operatorie. Sulla base del tipo e della entità dell’intervento, del tipo di procedura anestetica utilizzata, altre co-somministrazioni e della condizione individuale del paziente, il momento giusto per l’avvio di un trattamento post-operatorio con queste compresse dipende dall’attenta valutazione del rapporto rischio/ beneficio per ogni singolo paziente. Deve essere fortemente scoraggiato ogni abuso di queste compresse da parte di tossicodipendenti. L’abuso di queste compresse per via parenterale, intranasale o orale da parte di individui dipendenti da agonisti oppioidi, quali eroina, morfina o metadone, produce marcati sintomi da astinenza –a causa delle caratteristiche di naloxone quale antagonista del recettore oppioide – o intensifica i sintomi da astinenza già presenti (vedere paragrafo 4.9). Queste compresse sono costituite da una matrice con due polimeri, destinata solamente per un uso orale. Un uso abusivo di iniezioni per via parenterale dei componenti della compressa a rilascio prolungato (specialmente il talco) può provocare necrosi locale del tessuto e granulomi polmonari o possono portare ad altri effetti indesiderati gravi e potenzialmente fatali. La matrice vuota della compressa a rilascio prolungato può essere visibile nelle feci. Gli oppioidi, come l’ossicodone, possono influenzare gli assi ipotalamo-ipofisi-surrene e delle gonadi. Si possono osservare, un aumento della prolattina nel siero e una riduzione del livello di cortisolo e testosterone nel plasma. Sintomi clinici possono verificarsi a causa di questi cambiamenti ormonali.

L’uso di ELIPSODOX può produrre risultati positivi nei controlli antidoping. L’uso di ELIPSODOX come agente dopante può risultare rischioso per la salute.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L’uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati ad esse aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo del SNC. La dose e la durata dell’uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4.). I farmaci che deprimono il SNC includono ma non sono limitate a : altri oppioidi, ansiolitici, ipnotici e sedativi (incluse benzodiazepine), antidepressivi, antipsicotici, antistaminici, e antiemetici L’alcool può aumentare gli effetti farmacodinamici di ELIPSODOX; l’uso concomitante deve essere evitato. Modifiche clinicamente rilevanti relative all’International Normalized Ratio/Tempo di Protrombina (INR o tempo di Quick) sono state osservate in maniera bidirezionale, quando ossicodone e gli anticoagulanti cumarinici sono assunti contemporaneamente. L’ossicodone è metabolizzato principalmente attraverso le vie citocromiali CYP3A4 e CYP2D6 (vedere paragrafo 5.2). L’attività di tali vie metaboliche può essere inibita o indotta dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci o da elementi della dieta. Di conseguenza, il dosaggio di ELIPSODOX può richiedere un adeguato adattamento. Gli inibitori di CYP3A4, quali gli antibiotici della classe dei macrolidi ( per es., claritromicina, eritromicina, telitromicina), gli antifungini azolici (per es., ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo,posaconazolo), gli inibitori delle proteasi (per es., ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir), cimetidina e succo di pompelmo, possono causare una riduzione di “clearance” di ossicodone, da cui potrebbe derivare un aumento della sua concentrazione plasmatica. Potrebbe essere quindi necessaria una riduzione della dose di queste compresse e una conseguente ri-titolazione.

Gli induttori di CYP3A4, quali rifampicina, carbamazepina, fenitoina e l’“erba di San Giovanni”, possono portare ad una induzione del metabolismo di ossicodone e causare un aumento di “clearence” di tale principio attivo, da cui può risultare una sua diminuita concentrazione plasmatica. Si consiglia di usare cautela, poiché potrebbe essere necessaria una nuova titolazione per ottenere un livello adeguato nel controllo dei sintomi. Teoricamente, i medicinali che inibiscono l’attività di CYP2D6, quali paroxetina, fluoxetina e chinidina possono provocare una diminuzione della clearance di ossicodone che può portare ad un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. La somministrazione concomitante di inibitori di CYP2D6 non ha significativi effetti sull’eliminazione di ossicodone e non influenza i suoi effetti farmacodinamici. Studi in vitro sul metabolismo indicano che non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra ossicodone e naloxone. E’ verosimile che a concentrazioni terapeutiche, sia minimo il rischio di interazioni clinicamente rilevanti tra paracetamolo, acido acetilsalicilico o naltrexone e l’associazione di ossicodone e naloxone.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati sull’uso di ELIPSODOX nelle donne in gravidanza e durante il parto. I limitati dati negli uomini sull’uso di ossicodone durante la gravidanza non rivelano evidenze di un aumentato rischio di anomalie congenite. Per naloxone non sono disponibili dati clinici sufficienti sull’esposizione in gravidanza. Tuttavia, l’esposizione sistemica delle donne a naloxone dopo l’uso di queste compresse, è relativamente bassa (vedere paragrafo 5.2). Sia naloxone che ossicodone passano nella placenta. Non sono stati condotti studi sugli animali con ossicodone e naloxone in associazione (vedere paragrafo5.3). Gli studi sugli animali con ossicodone o naloxone somministrati come medicinale singolo non hanno rilevato alcun effetto teratogeno o embriotossico. La somministrazione di ossicodone per un lungo periodo durante la gravidanza, può portare sintomi di astinenza nel neonato. Se somministrato durante il parto, ossicodone può provocare depressione respiratoria nel neonato. Queste compresse devono essere usate durante la gravidanza solo se i benefici superano i possibili rischi del nascituro o neonato. Allattamento L’ossicodone passa nel latte materno. E’ stato misurato un rapporto di concentrazione latte - plasma di 3,4:1 e pertanto sono ipotizzabili effetti di ossicodone nel lattante. Non è noto se anche il naloxone penetri nel latte materno. Comunque dopo l’assunzione di queste compresse, i livelli sistemici di naloxone sono molto bassi (vedere paragrafo 5.2). Un rischio per il lattante non può essere escluso, in particolare dopo l’assunzione di dosi multiple di queste compresse da parte della madre che allatta. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con ELIPSODOX. Fertilità Non ci sono dati relativi alla fertilità.

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4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

ELIPSODOX altera moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ciò è particolarmente probabile all’inizio del trattamento, dopo un aumento del dosaggio o una “rotazione” del farmaco e se queste compresse sono utilizzate in combinazione con altri agenti depressivi del SNC. I pazienti stabilizzati con uno specifico dosaggio non devono necessariamente richiedere misure restrittive. Pertanto è necessario che i pazienti consultino il medico per verificare se possono guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti frequenze sono la base per la valutazione degli effetti indesiderati: Molto comune (> 1/10) Comune (> 1/100 e < 1/10) Non comune (>1/1.000 e < 1/100) Raro (> 1/10.000 e <1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Diminuzione dell’appetito fino a perdita dell’appetit

Disturbi psichiatrici Insonnia Pensiero anormale, Ansia, Stato confusionale, Depressione, Diminuzione della libido, Nervosismo, Irrequietezza Dipendenza da farmaco Umore euforico, Allucinazioni, Incubi, Aggressività Patologie del sistema nervoso Capogiro, Cefalea, Sonnolenza Convulsioni1 , Alterazione dell’attenzione, Disgeusia, Disturbo del Linguaggio, Sincope, Tremori, Letargia Parestesia, Sedazione Patologie dell’occhio Compromissione della visione Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigini Patologie cardiache Angina pectoris2 , Palpitazioni Tachicardia Patologie vascolari Vampate di calore Diminuzione della pressione sanguigna, Aumento della pressione sanguigna, Patologie respiratorie, Dispnea , Sbadiglio Depression

15 toraciche e mediastiniche Rinorrea, Tosse respiratoria, Sindrome di apnea centrale nel sonno Patologie gastrointestinali Dolore addominale, Stitichezza, Diarrea, Bocca secca, Dispepsia, Vomito, Nausea, Flatulenza Distensione addominale Patologie dentali Eruttazione Patologie epatobiliari Aumento degli enzimi epatici, Colica biliare Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Prurito, Reazioni della pelle, Iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, Contrazioni muscolari, Mialgia Patologie renali e urinarie Urgenza della minzione Ritenzione urinaria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettil

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, Affaticamento Dolore toracico. Brividi, Sindrome da Astinenza, Malessere. Dolore, Edema Periferico, Sete, Esami diagnostici Riduzione del peso Aumento di peso Traumatismo, avvelenamento e complicazione da procedura Traumatismo da incidenti 1 particolarmente in persone con attacchi epilettici o soggette a convulsioni 2 particolarmente in pazienti con una storia clinica di malattie coronariche Per la sostanza attiva ossicodone cloridrato sono noti i seguenti ulteriori effetti indesiderati: A causa delle sue proprietà farmacologiche, ossicodone cloridrato può causare depressione respiratoria, miosi, broncospasmo, spasmi della muscolatura liscia, nonché sopprimere il riflesso della tosse. Classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni e Herpe

17 infestazioni simplex Disturbi del sistema immunitario Risposte anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione Appetito aumentato Disturbi psichiatrici Umore alterato e cambiamenti della personalità, Attività ridotta, Iperattività psicomotoria Agitazione, Disturbi della percezione (ad es., derealizzazione) Aggressività Patologie del sistema nervoso Concentrazione compromessa, Emicrania, Ipertonia, Contrazioni muscolari involontarie, Ipoestesia, Coordinazione anormale Iperalgesia Patologie dell’orecchio e del labirinto Udito compromesso Patologie vascolari Vasodilatazione Patologie respiratorie, toraciche e Disfoni

18 mediastiniche Patologie gastrointestinali Singhiozzo Disfagia, Ileo, Ulcerazioni della bocca, Stomatite Melena, Sanguinamento gengivale Carie dentali Patologie epatobiliari Colestasi Colestasi Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Cute secca Orticaria Patologie renali e urinarie Disuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Ipogonadismo Amenorrea Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema, Tolleranza al farmaco Sintomi di astinenza neonatale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

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4.9 Sovradosaggio

Sintomi di intossicazione A seconda della storia del paziente, un sovradosaggio di ELIPSODOX può manifestarsi con sintomi indotti sia da ossicodone (agonista dei recettori oppioidi) che da naloxone (antagonista dei recettori oppioidi). Sintomi di un sovradosaggio da ossicodone includono miosi, depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino allo stupore, ipotonia, bradicardia come pure ipotensione. Nei casi più gravi può verificarsi coma, edema polmonare non cardiogeno e insufficienza circolatoria che possono evolvere fino ad un esito fatale. Sono improbabili sintomi di sovradosaggio da solo naloxone. Terapia della intossicazione Sintomi da astinenza dovuti ad un sovradosaggio di naloxone devono essere trattati sintomaticamente in un ambiente strettamente controllato. Sintomi clinici che suggeriscano un sovradosaggio di ossicodone devono essere trattati con la somministrazione di antagonisti oppioidi (es.: naloxone cloridrato 0,4 – 2mg, per via endovenosa). La somministrazione deve essere ripetuta ad intervalli di 2 – 3 minuti , come clinicamente richiesto. E’ inoltre possibile applicare una infusione di 2 mg di naloxone cloridrato in 500 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0.9% o di destrosio al 5% (0,004 mg/ml di naloxone). L'infusione deve essere somministrata ad una velocità corrispondente alle dosi precedentemente somministrate in bolo e sulla base della risposta del paziente. Deve essere presa in considerazione la lavanda gastrica. Devono essere impiegate, come necessario, misure di supporto (ventilazione artificiale, ossigeno, infusione di vasopressori e di fluidi), , per la gestione dello shock circolatorio che accompagna un sovradosaggio. L’arresto cardiaco o le aritmie possono richiedere il massaggio cardiaco o la defibrillazione. Se necessario, deve essere praticata la ventilazione artificiale. Devono essere mantenuti l’equilibrio idrico ed elettrolitico.

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5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria Farmacoterapeutica: Analgesici; Oppioidi; Alcaloidi naturali dell’oppio Codice ATC: N02AA55 Meccanismo d’azione Ossicodone e naloxone hanno un’affinità per i recettori oppioidi kappa, mu e delta del cervello, midollo spinale ed organi periferici (per es., intestino). Ossicodone agisce come agonista del recettore oppioide e si lega ai recettori oppioidi endogeni del SNC. Al contrario, naloxone è un antagonista puro che agisce su tutti i tipi di recettori oppioidi. Effetti farmacodinamici A causa del marcato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità di naloxone, a seguito di somministrazione orale, è del < 3%, è quindi improbabile un effetto sistemico clinicamente rilevante. A causa dell’antagonismo competitivo locale di naloxone sull’effetto di ossicodone sui recettori oppioidi intestinali, naloxone riduce i disturbi della funzione intestinale tipici di un trattamento con oppioidi. Efficacia clinica e sicurezza Per gli effetti degli oppioidi sul sistema endocrino vedere sezione 4.4. Studi preclinici mostrano diversi effetti degli oppioidi naturali sui componenti del sistema immunitario. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Non è noto se ossicodone, oppioide semisintetico, abbia, sul sistema immunitario, gli stessi effetti degli oppioidi naturali. Analgesia In uno studio clinico parallelo di 12 settimane, condotto in doppio cieco su un gruppo di 322 pazienti con stitichezza indotta da oppioidi, i pazienti che sono stati trattati con ossicodone cloridrato – naloxone cloridrato, nell’ultima settimana di trattamento, hanno avuto in media un movimento intestinale spontaneo extra (senza lassativi), rispetto ai pazienti che hann

21 continuato ad usare dosaggi comparabili di ossicodone cloridrato compresse a rilascio prolungato (p<0,0001). L’uso di lassativi nelle prime 4 settimane è stato significativamente inferiore nel gruppo trattato con ossicodone – naloxone rispetto a quello trattato in monoterapia con ossicodone (31% versus 55%, rispettivamente, p<0,0001). Risultati simili sono stati osservati in uno studio condotto su 265 pazienti non malati di cancro, confrontando dosi giornaliere di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato di 60 mg/30 mg sino a 80 mg/40 mg, con ossicodone cloridrato somministrato in monoterapia allo stesso dosaggio.

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Ossicodone cloridrato Assorbimento Ossicodone, a seguito di somministrazione orale, ha una elevata biodisponibilità assoluta, fino al 87%. Distribuzione Una volta assorbito, ossicodone si distribuisce in tutto l’organismo. Circa il 45% è legato alle proteine plasmatiche. Ossicodone attraversa la placenta e può essere rilevato nel latte materno. Biotrasformazione Ossicodone viene metabolizzato nell'intestino e nel fegato a nor-ossicodone e ossimorfone e a vari glucuronidi coniugati. Nor-ossicodone, ossimorfone e nor-ossimorfone sono prodotti attraverso il sistema del citocromo P450. La chinidina riduce la produzione di ossimorfone nell'uomo senza influenzare, sostanzialmente, la farmacodinamica di ossicodone. Il contributo dei metaboliti sull’effetto farmacodinamico complessivo è insignificante. Eliminazione Ossicodone e suoi metaboliti vengono eliminati sia nelle urine che nelle feci.

Naloxone cloridrato Assorbimento A seguito di somministrazione orale, naloxone ha una disponibilità sistemica molto bassa (<3%). Distribuzione Naloxone attraversa la barriera placentare. Non è noto, se il naloxone passi anche nel latte materno. Biotrasformazione ed eliminazione Dopo la somministrazione per via parenterale, l'emivita plasmatica è di circa un'ora. La durata d'azione dipende dalla dose e via di somministrazione. L'iniezione intramuscolare produce un effetto più prolungato rispetto alle dosi somministrate per via endovenosa. E’ metabolizzato nel fegato ed escreto nelle urine. I metaboliti principali sono naloxone glucuronide, 6-βnaloxolo e il suo glucuronide. Ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato (ELIPSODOX) in combinazione Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Le caratteristiche farmacocinetiche di ossicodone di ELIPSODOX sono equivalenti a quelle di ossicodone cloridrato, compresse a rilascio prolungato, somministrate in combinazione con naloxone cloridrato, compresse a rilascio prolungato. Tutti i dosaggi di ELIPSODOX sono intercambiabili. Dopo somministrazione orale di ELIPSODOX, alla massima dose, a soggetti sani, le concentrazioni plasmatiche di naloxone sono così basse che non è possibile effettuare una analisi farmacocinetica. Per condurre una analisi farmacocinetica, viene utilizzato naloxone-3glucuronide, come marcatore surrogato, poiché si raggiunge una concentrazione plasmatica sufficientemente elevata da essere misurata.

Nel complesso, dopo l'ingestione di una colazione ad alto contenuto di grassi, la biodisponibilità e il picco della concentrazione plasmatica (Cmax) di ossicodone vengono aumentate di una media del 16% e del 30% rispettivamente, rispetto alla somministrazione in condizioni di digiuno. Questo è stato valutato come clinicamente non rilevante, quindi ELIPSODOX, compresse a rilascio prolungato, possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2). Alla luce dei risultati di studi in vitro sul metabolismo del farmaco, interazioni clinicamente rilevanti riguardanti ELIPSODOX sembrano improbabili. Anziani Ossicodone: Per AUCτ di ossicodone, c'è stato per gli anziani un aumento medio del 118% (IC 90%: 103, 135), rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di ossicodone, c'è stato un aumento medio fino al 114% (IC 90%: 102, 127). Per Cmin di ossicodone, c'è stato un aumento medio fino al 128% (IC 90%: 107, 152). Naloxone: Per AUCτ di naloxone, c'è stato per gli anziani un aumento medio del 182% (IC 90%: 123, 270), rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone, c'è stato un aumento medio del 173% (IC 90%: 107, 280). Per Cmin di naloxone, c'è stato un aumento medio del 317% (IC 90%: 142, 708). Naloxone-3-glucuronide: Per AUCτ di naloxone-3-glucuronide, per gli anziani c'è stato un aumento medio 128% (IC 90%: 113, 147), rispetto ai volontari più giovani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio del 127% (IC 90%: 112, 144). Per Cmin di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio del 125% (IC 90%: 105, 148).

Compromissione epatica Ossicodone: Per AUCINF di ossicodone, c'è stato un aumento medio del 143% (IC 90%: 111, 184), 319% (IC 90%: 248, 411) e 310% (IC 90%: 241, 398), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per Cmax di ossicodone, c'è stato un aumento medio del 120% (IC 90%: 99, 144), del 201% (IC 90%: 166, 242) e del 191% (IC 90%: 158, 231), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, c'è stato un aumento media del 108% (IC 90%: 70, 146), 176% (IC 90%: 138, 215) e 183% (IC 90%: 145, 221), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Naloxone: Per AUCt di naloxone, c'è stato un aumento medio del 411% (IC 90%: 152, 1112), 11518% (IC 90%: 4259, 31149) e 10666% (IC 90%: 3944, 28847), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, c'è stato un aumento medio del 193% (IC 90%: 115, 324), 5292% (90% CI: 3148, 8896) e 5252% (90% CI: 3124, 8830), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una quantità insufficiente di dati disponibili, t1/2Z e il corrispondente AUCINF di naloxone non sono stati calcolati. I confronti sulla biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori AUCt. Naloxone-3-glucuronide: Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio del 157% (IC 90%: 89, 279), 128% (IC 90%: 72, 227) e 125% (IC 90%: 71, 222 ), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio del 141% (IC 90%: 100, 197), 118% (IC 90%: 84, 166) e una diminuzione al 98% (IC 90%: 70, 137), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio di 117% (IC 90%: 72, 161), un calo al 77% (IC 90%: 32, 121) e al 94% (IC 90%: 49, 139), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve, moderata e grave, rispetto ai volontari sani.

Compromissione renale Ossicodone: Per AUCINF di ossicodone, c'è stato un aumento medio del 153% (IC 90%: 130, 182), 166% (IC 90%: 140, 196) e 224% (IC 90%: 190, 266), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di ossicodone, c'è stato un aumento medio del 110% (IC 90%: 94, 129), 135% (IC 90%: 115, 159) e 167% (IC 90%: 142, 196), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. Per t1/2Z di ossicodone, c'è stato un aumento medio del 149%, 123% e 142%, rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. Naloxone: Per AUCt di naloxone, c'è stato un aumento medio del 2850% (IC 90%: 369, 22042), 3910% (IC 90%: 506, 30243) e 7612% (IC 90%: 984, 58871), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato a e grave, rispetto ai volontari sani. Per la Cmax di naloxone, c'è stato un aumento medio del 1076% (90% CI: 154, 7502), 858% (IC 90%: 123, 5981) e 1675% (IC 90%: 240, 11676), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai volontari sani. A causa di una insufficiente quantità di dati disponibili, i valori t1/2Z e il corrispondente valoreAUCINF di naloxone, non sono stati calcolati. I raffronti della biodisponibilità di naloxone sono pertanto basati sui valori di AUCt. I rapporti possono essere stati influenzati dall’impossibilità di caratterizzare pienamente i profili plasmatici di naloxone nei soggetti sani. Naloxone-3-glucuronide: Per AUCINF di naloxone-3-glucuronide, c'è stato un aumento medio del 220% (IC 90%: 148, 327), 370% (IC: 90%: 249, 550) e 525% (IC 90%: 354, 781 ), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai soggetti sani. Per Cmax di naloxone-3glucuronide, c'è stato un aumento medio del 148% (IC 90%: 110, 197), 202% (IC 90%: 151, 271) e 239% (IC 90%: 179, 320 ), rispettivamente, nei soggetti con danno renale lieve, moderato e grave, rispetto ai soggetti sani. Per il valore t1/2Z di naloxone-3-glucuronide, non c’è stato, mediamente, alcun cambiamento significativo tra i soggetti con danno renale e quelli sani.

Abuso Al fine di evitare di danneggiare le tipiche proprietà delle compresse a rilascio prolungato, le compresse di ELIPSODOX non devono essere spezzate, frantumate o masticate, perché questo porterebbe ad un rapido rilascio dei principi attivi. Inoltre, naloxone, se somministrato per via intranasale, ha una velocità di eliminazione più lenta. Entrambe le caratteristiche indicano che l’abuso di ELIPSODOX non produrrà l'effetto desiderato. Nei ratti ossicodonedipendenti, la somministrazione endovenosa di ossicodone cloridrato/naloxone cloridrato, nel rapporto di 2:1, ha provocato sintomi di astinenza.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Non ci sono dati relativi a studi riguardanti la tossicità riproduttiva della combinazione di ossicodone e naloxone. Studi effettuati sui singoli componenti hanno mostrato che ossicodone non ha effetti sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce, nei ratti maschi e nelle femmine, a dosi fino a 8 mg/ kg di peso corporeo e non ha provocato malformazioni nei ratti a dosi fino a 8 mg/kg e nei conigli a dosi di 125 mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, nei conigli, quando, ai fini della valutazione statistica, sono stati utilizzati singoli feti, è stato osservato un aumento di anomalie nello sviluppo dose-correlato (aumento dell'incidenza di 27 vertebre pre-sacrali e di costole soprannumerarie). Quando tali parametri sono stati statisticamente valutati, con l’utilizzo di cucciolate, è risultata aumentata solamente l'incidenza relativa alle 27 vertebre pre-sacrali e soltanto nel gruppo trattato con 125 mg/kg, un livello di dose che ha prodotto gravi effetti farmacotossici negli animali gravidi. In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale condotti su ratti F1, con dosi 6 mg/kg/die i loro pesi corporei sono risultati inferiori se paragonati al peso corporeo del gruppo di controllo trattato con dosi che hanno ridotto il peso materno e l'assunzione di cibo (NOAEL 2 mg/kg di peso corporeo). Non sono stati rilevati effetti né sui parametri di sviluppo fisico, riflessologico e sensoriale o sugli indici comportamentali e riproduttivi. Gli studi standard sulla tossicità riproduttiva di naloxone mostrano che ad alte dosi somministrate per via orale, naloxone non è risultato teratogeno e /o embrio/fetotossico e non influisce sullo sviluppo pre/postnatale. A dosi molto elevate (800 mg/kg/die), naloxone, a dosaggi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle ratte madri (es.: perdita del peso corporeo, convulsioni), ha causato un’aumentata mortalità dei cuccioli nel periodo immediatamente successivo al parto .

Tuttavia, nei cuccioli sopravvissuti, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo o sul comportamento. Non sono stati effettuati studi di carcinogenicità a lungo termine con ossicodone/naloxone in combinazione o con ossicodone come singolo componente. Con naloxone, è stato condotto uno studio di carcinogenicità orale nei ratti della durata di 24 mesi, con dosi fino a 100 mg/kg/die. I risultati indicano che naloxone non è carcinogenico in queste condizioni. Ossicodone e naloxone, in forma di entità singole, mostrano un potenziale clastogenico nei tests in vitro. Tuttavia, simili effetti non sono stati osservati nei test in vivo, anche a dosi tossiche. I risultati indicano che il rischio mutageno di ELIPSODOX sull’uomo, alle concentrazioni terapeutiche, può essere escluso con sufficiente certezza.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Ipromellosa 603 Polivinilacetato, dispersione 30% Povidone K30 Sodio laurilsolfato Cellulosa microcristallina PH 102 Silicio diossido Magnesio stearato ELIPSODOX 5 mg/2,5 mg Rivestimento della compressa: Polivinilalcol, Titanio diossido (E171) Macrogol 3350, Talco, Blu brillante FCF lacca di alluminio (E133).

ELIPSODOX 10 mg/5 mg Rivestimento della compressa: Polivinilalcol, Titanio diossido (E171) Macrogol 3350, Talco ELIPSODOX 20 mg/10 mg Rivestimento della compressa: Polivinilalcol, Titanio diossido (E171) Macrogol 3350, Talco, Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) ELIPSODOX 40 mg/20 mg Rivestimento della compressa: Polivinilalcol, Titanio diossido (E171) Macrogol 3350, Talco, Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

3 ann

29

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister perforati in dose unitaria, protette da una pellicola e a prova di bambino: Blister in Poliammide-Alluminio-PVC / Alluminio-PET. Contenuto delle confezioni: Confezione da 28 compresse a rilascio prolungato. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente 7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio L. Molteni & C. dei F.lli Alitti Società di Esercizio SpA Strada Statale 67, Loc. Granatieri 50018 Scandicci (Firenze) – Italia 8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio 043811013 "5 mg/2,5 mg compresse a rilascio prolungato" 28 X 1 compresse in blister PA-AlPVC/Al-PET 043811025 "10 mg/5 mg compresse a rilascio prolungato" 28 X 1 compresse in blister PA-AlPVC/Al-PET 043811037 "20 mg/10 mg compresse a rilascio prolungato" 28 X 1 compresse in blister PA-AlPVC/Al-PET 043811049 "40 mg/20 mg compresse a rilascio prolungato" 28 X 1 compresse in blister PA-AlPVC/Al-PE

30 9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione 10. Data di revisione del test