EMGALITY

1. Denominazione del medicinale

Emgality 120 mg soluzione iniettabile in penna preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni penna preriempita contiene 120 mg di galcanezumab in 1 mL. Galcanezumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). La soluzione è limpida, da incolore a leggermente gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Emgality è indicato per la profilassi dell’emicrania in adulti che hanno almeno 4 giorni di emicrania al mese.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’emicrania. Posologia La dose raccomandata di galcanezumab è di 120 mg, somministrata per via sottocutanea una volta al mese, con una dose iniziale di carico di 240 mg. I pazienti vanno istruiti ad iniettare la dose saltata il prima possibile, e riprendere la somministrazione mensile. Il beneficio del trattamento dovrebbe essere valutato entro 3 mesi dal suo inizio. Qualsiasi ulteriore decisione di continuare il trattamento deve essere presa sulla base del singolo paziente. Successivamente, si raccomanda di valutare la necessità di continuare il trattamento a intervalli periodici. Anziani (≥ 65 anni) Ci sono informazioni limitate nei soggetti di età ≥ 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in quanto la farmacocinetica di galcanezumab non è influenzata dall’età. Compromissione renale/Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata o con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di galcanezumab nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non esiste alcun uso rilevante di galcanezumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni per la prevenzione dell’emicrania. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Un paziente può iniettarsi da solo galcanezumab seguendo le Istruzioni per l’Uso. Galcanezumab deve essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia, nella parte posteriore del braccio, o nella regione del gluteo. Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni, i pazienti possono somministrarsi galcanezumab da soli, se il personale sanitario lo ritiene opportuno. Le istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nel Foglio Illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Rischio cardiovascolare Pazienti con alcune patologie cardiovascolari maggiori sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati di sicurezza relativi a questi pazienti. Ipersensibilità grave Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità che hanno incluso casi di anafilassi, angioedema e orticaria (vedere paragrafo 4.8). Reazioni di ipersensibilità gravi possono verificarsi entro 1 giorno dalla somministrazione di galcanezumab, tuttavia sono stati segnalati casi con insorgenza ritardata (da oltre 1 giorno fino a 4 settimane dopo la somministrazione). In alcuni casi, le reazioni di ipersensibilità hanno avuto una durata prolungata. Se si verifica una reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di galcanezumab deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata (vedere paragrafo 4.3). I pazienti devono essere informati sulla possibilità di una reazione di ipersensibilità ad esordio ritardato e devono essere istruiti a contattare il proprio medico. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una dose di 120 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non sono attese interazioni farmacocinetiche sulla base delle caratteristiche di galcanezumab.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di galcanezumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che le immunoglobuline umane (IgG) possono attraversare la barriera placentare. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di galcanezumab durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se galcanezumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni successivi alla nascita e che si riducono a basse concentrazioni subito dopo; di conseguenza, non può essere escluso un rischio ad allattare i neonati durante questo breve periodo. Successivamente, l’uso di galcanezumab durante l’allattamento può essere considerato solo se clinicamente necessario. Fertilità L’effetto di galcanezumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Studi di fertilità su animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si ritiene che galcanezumab possa alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi vertigini a seguito del trattamento con galcanezumab (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Oltre 2 500 pazienti sono stati esposti a galcanezumab negli studi sulla profilassi dell’emicrania a supporto della registrazione iniziale di galcanezumab. Oltre 1 400 pazienti sono stati esposti a galcanezumab durante la fase di trattamento in doppio cieco degli studi di fase 3 controllati con placebo. 279 pazienti sono stati esposti per 12 mesi. Le reazioni avverse al farmaco riportate per 120 mg e 240 mg negli studi clinici sull’emicrania sono state dolore nel sito d’iniezione (10,1 %/11,6 %), reazioni nel sito d’iniezione (9,9 %/14,5 %), vertigine (0,7 %/1,2 %), stipsi (1,0 /1,5 %), prurito (0,7 %/1,2 %) e orticaria (0,3 %/0,1 %). La maggior parte delle reazioni è stata di gravità lieve o moderata. Meno del 2,5 % dei pazienti in questi studi ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing Stima della frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Classificazione per sistemi e organi Molto Comune Comune Non Comune Raro Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Angioedema Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie gastrointestinali Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito d’iniezione Reazioni nel sito d’iniezionea a I termini riportati con più frequenza (≥ 1 %) sono stati: Reazione nel sito d’iniezione, Eritema nel sito d’iniezione, Prurito nel sito d’iniezione, Livido nel sito d’iniezione, Gonfiore nel sito d’iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Dolore o reazioni nel sito d’iniezione La maggioranza delle reazioni correlate al sito d’iniezione sono state da lievi a moderate e meno dello 0,5 % dei pazienti esposti a galcanezumab durante gli studi di fase 3, ha interrotto il trattamento a causa di una reazione nel sito d’iniezione. La maggioranza delle reazioni nel sito d’iniezione sono state riportate entro un giorno e, in media, si sono risolte entro 5 giorni. Nell’86 % dei pazienti che hanno riportato dolore nel sito d’iniezione, la reazione si è verificata entro un’ora dall’iniezione e si è risolta in media in un giorno. L’un percento dei pazienti esposti a galcanezumab durante gli studi di fase 3 ha avuto dolore grave nel sito d’iniezione. Orticaria Sebbene l’orticaria sia non comune, sono stati riportati casi gravi di orticaria negli studi clinici con galcanezumab. Immunogenicità Negli studi clinici, l’incidenza dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante la fase del trattamento in doppio cieco è stata del 4,8 % in pazienti che ricevevano galcanezumab una volta al mese (di questi, tutti tranne uno hanno avuto un’attività neutralizzante in vitro). Con 12 mesi di trattamento, fino al 12,5 % dei pazienti trattati con galcanezumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco, la maggior parte dei quali a basso titolo e positivi al test per l’attività neutralizzante in vitro. Ad ogni modo, la presenza di anticorpi anti-farmaco non ha influito sulla farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza di galcanezumab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi fino a 600 mg sono state somministrate per via sottocutanea nell’uomo senza osservare tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, antagonisti del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), codice ATC: N02CD02 Meccanismo d’azione Galcanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 che lega il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), prevenendone in tal modo la sua attività biologica. Concentrazioni elevate di CGRP nel sangue sono state associate ad attacchi di emicrania. Galcanezumab si lega al CRGP con alta affinità (KD = 31 pM) e alta specificità (> 10 000 volte rispetto ai peptidi correlati adrenomedullina, amilina, calcitonina ed intermedina). Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di galcanezumab sono state valutate in 3 studi di fase 3, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti (N = 2 886). I due studi sull’emicrania episodica (EVOLVE-1 e EVOLVE-2) hanno arruolato pazienti con diagnosi di emicrania con o senza aura secondo i criteri della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD, International Classification of Headache Disorders) con 4-14 giorni di emicrania al mese. Lo studio sull’emicrania cronica (REGAIN) ha arruolato pazienti con diagnosi di emicrania cronica secondo i criteri della ICHD con ≥ 15 giorni di cefalea al mese, dei quali almeno 8 avevano caratteristiche di emicrania. Pazienti con eventi cardiovascolari acuti recenti (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass aorto-coronarico, ictus, trombosi venosa profonda) e/o quelli ritenuti a grave rischio cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici con galcanezumab. Sono stati esclusi anche i pazienti con età > 65 anni. I pazienti hanno ricevuto placebo, galcanezumab 120 mg/mese (con una dose iniziale di carico di 240 mg per il primo mese) o galcanezumab 240 mg/mese ed erano autorizzati ad utilizzare medicinali per il trattamento acuto dell’emicrania. Nei 3 studi, i pazienti erano per la maggior parte di sesso femminile (> 83 %) con un’età media di 41 anni e una storia clinica media di emicrania della durata di 20-21 anni. Circa un terzo dei pazienti negli studi aveva avuto almeno un fallimento di un precedente trattamento profilattico per l’emicrania per motivi di efficacia e circa il 16 % dei pazienti negli studi aveva avuto almeno 2 fallimenti con precedenti trattamenti profilattici per motivi di efficacia. In tutti e 3 gli studi, la variazione totale media del numero di giorni con emicrania (MHDs, Migraine Headache Days) mensili rispetto al basale è stata la misura primaria di efficacia. Il tasso di risposta è la percentuale media di pazienti che hanno raggiunto una soglia definita di riduzione del numero di MHDs mensili (≥ 50%, ≥ 75% e 100 %) durante il periodo di trattamento in doppio cieco. L’impatto dell’emicrania sulla funzionalità è stato valutato tramite il dominio Role Function-Restrictive de

Questionario sulla Qualità della Vita Specifico per l’Emicrania (MSQ, Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire) versione 2.1 e tramite il Questionario di Valutazione della Disabilità da Emicrania (MIDAS, Migraine Disability Assessment). Il MSQ misura l’impatto dell’emicrania su lavoro o attività quotidiane, relazioni con famiglia e amici, tempo libero, produttività, concentrazione, energia e stanchezza. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti ad indicare una minore compromissione, ovvero una condizione in cui il paziente presenta minori limitazioni nell’adempimento delle attività quotidiane. Per il MIDAS, punteggi più alti indicano una disabilità maggiore. I punteggi del MIDAS al basale riflettevano una grave disabilità correlata all’emicrania dei pazienti in EVOLVE-1 e EVOLVE-2 (media di 33,1) ed una popolazione con una disabilità molto grave (media 67,2) in REGAIN. Emicrania episodica Gli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2 hanno avuto un periodo di trattamento di 6 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo. Il tasso di completamento della fase del trattamento in doppio cieco per i pazienti che hanno ricevuto galcanezumab, è andato dal 82,8 % al 87,7 %. Entrambi i gruppi di trattamento con galcanezumab 120 mg e 240 mg hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al basale confrontati con il placebo nella variazione media di MHDs (vedere Tabella 2). I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto maggiori tassi di risposta e maggiori riduzioni del numero di MHDs mensili nei quali sono stati utilizzati medicinali per il trattamento in acuto, rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto un miglioramento maggiore nella funzionalità (misurato tramite il punteggio del dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto ai pazienti trattati con placebo, a partire dal mese 1. Un numero maggiore di pazienti trattati con galcanezumab ha raggiunto livelli clinicamente significativi nel miglioramento della funzionalità (tasso di responder basato sul dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto a quelli trattati con placebo. Galcanezumab è associato ad una riduzione della disabilità statisticamente significativa superiore al placebo. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con galcanezumab 120 mg o 240 mg hanno avuto riduzioni medie di MHDs mensili significativamente maggiori rispetto al basale al mese 1 ed in tutti i successivi mesi fino al mese 6 (vedere Figura 1). In aggiunta, nel mese 1, i pazienti trattati con galcanezumab (dose di carico di 240 mg) hanno avuto un numero significativamente minore di MHDs settimanali rispetto ai pazienti trattati con placebo, alla settimana 1 e ad ogni settimana successiva. Figura 1 Riduzione dei Giorni di Emicrania mensili nel tempo negli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2

Tabella 2 Misure di Efficacia e di Outcome riferiti dai pazienti EVOLVE 1 – Emicrania Episodica EVOLVE 2 – Emicrania Episodica Emgality Placebo Emgality Placebo 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg N=210 N=208 N=425 N=226 N=220 N=450 Risultati di Efficaciaa MHD Basale 9,21 9,14 9,08 9,07 9,06 9,19 Variazione Media -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28 Differenza tra Trattamenti -1,92 -1,76 -2,02 -1,90 IC95% (-2,48, -1,37) (-2,31, -1,20) (-2,55, -1,48) (-2,44, -1,36) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione ≥50% di MHD Percentuale, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione ≥75% di MHD Percentuale, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione del 100% di MHD Percentuale, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5,7 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d MHD con utilizzo di Medicinali per il trattamento in acuto Basale 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62 Variazione Media -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85 Differenza tra Trattamenti -1,81 -1,61 -1,82 -1,78 IC95% (-2,28, -1,33) (-2,09, -1,14) (-2,29, -1,36) (-2,25, -1,31) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Misure di Outcome riferiti dai pazienti Dominio Role FunctionRestrictive del MSQb N 189 184 377 213 210 396 Basale 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35 Variazione Media 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65 Differenza tra Trattamenti 7,74 7,40 8,82 7,39 IC95% (5,20, 10,28) (4,83, 9,97) (6,33, 11,31) (4,88, 9,90) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti Responder in base al Dominio Role Function Restrictive del MSQc N 189 184 377 213 210 396 Percentuale, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4 P-value <0,001f <0,001f <0,001f <0,001

Punteggio Totale MIDASe N 177 170 345 202 194 374 Basale 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25 Variazione Media -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02 Differenza tra Trattamenti -6,29 -5,19 -9,15 -8,22 IC95% (-9,45, -3,13) (-8,39, -1,98) (-12,61, -5,69) (-11,71, -4,72) P-value <0,001f 0,002f <0,001f <0,001f N = numero di pazienti; IC95% = Intervallo di Confidenza al 95%. a I risultati di Efficacia sono stati valutati attraverso i Mesi 1-6. b Valutati attraverso i Mesi 4-6. c Definiti come quelli con un miglioramento ≥ 25 punti per Emicrania Episodica nella media tra i Mesi 4-6. d Statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. e Valutato al Mese 6. f Non aggiustato per confronti multipli. Nei dati aggregati degli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2, in pazienti che avevano fallito uno o più trattamenti profilattici per motivi di efficacia, la differenza tra i trattamenti relativamente alla riduzione della media mensile dei MHDs osservata tra galcanezumab 120 mg e placebo è stata di -2,69 giorni (p < 0,001) e tra galcanezumab 240 mg e placebo è stata di -2,78 giorni (p < 0,001). In pazienti con due o più fallimenti di trattamenti profilattici, la differenza tra trattamenti è stata di -2,64 giorni (p < 0,001) tra 120 mg e placebo e di -3,04 giorni (p < 0,001) tra 240 mg e placebo. Emicrania cronica Lo studio REGAIN ha avuto un periodo di trattamento di 3 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da un’estensione di 9 mesi in aperto. Circa il 15 % dei pazienti ha continuato il trattamento concomitante con topiramato o propranololo come consentito dal protocollo per la profilassi dell’emicrania. Il tasso di completamento della fase del trattamento in doppio cieco per i pazienti che hanno ricevuto galcanezumab è stato del 95,3 %. Entrambi i gruppi di trattamento con galcanezumab 120 mg e 240 mg hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al basale confrontati con il placebo nella variazione media di MHDs (vedere Tabella 3). Pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto maggiori tassi di risposta e maggiori riduzioni del numero di MHDs mensili nei quali sono stati utilizzati medicinali per il trattamento in acuto, rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto un miglioramento maggiore nella funzionalità (misurato tramite il punteggio del dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto ai pazienti trattati con placebo, a partire dal mese 1. Un numero maggiore di pazienti trattati con galcanezumab ha raggiunto livelli clinicamente significativi nel miglioramento della funzionalità (tasso di responder basato sul dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto a quelli trattati con placebo. Il dosaggio di 120 mg era associato ad una riduzione statisticamente significativa della disabilità superiore al placebo. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con galcanezumab 120 mg o 240 mg hanno avuto riduzioni medie di MHDs mensili significativamente maggiori rispetto al basale al primo mese ed in tutti i successivi mesi fino al mese 3 (vedere Figura 2). In aggiunta, al mese 1, i pazienti trattati con galcanezumab (dose di carico di 240 mg) hanno avuto un numero significativamente minore di MHDs settimanali rispetto ai pazienti trattati con placebo, alla settimana 1 e ad ogni settimana successiva.

Figura 2 Riduzione dei Giorni di Emicrania mensili nel tempo nello studio REGAI

Tabella 3 Misure di Efficacia e di Outcome riferiti dai pazienti REGAIN – Emicrania Cronica Emgality Placebo 120 mg 240 mg N=273 N=274 N=538 Risultati di Efficaciaa MHD Basale 19,36 19,17 19,55 Variazione Media -4,83 -4,62 -2,74 Differenza tra Trattamenti -2,09 -1,88 IC95% (-2,92, -1,26) (-2,71, -1,05) P-value <0,001c <0,001c Pazienti responder con riduzione ≥50% di MHD Percentuale, % 27,6 27,5 15,4 P-value <0,001c <0,001c Pazienti responder con riduzione ≥75% di MHD Percentuale, % 7,0 8,8 4,5 P-value 0,031d <0,001c Pazienti responder con riduzione 100% di MHD Percentuale, % 0,7 1,3 0,5 P-value >0,05d >0,05d MHD con utilizzo di Medicinali per il trattamento in acuto Basale 15,12 14,49 15,51 Variazione Media -4,74 -4,25 -2,23 Differenza tra Trattamenti -2,51 -2,01 IC95% (-3,27, -1,76) (-2,77, -1,26) P-value <0,001d <0,001c Misure di Outcome riferiti dai pazientib Dominio Role Function-Restrictive del MSQ N 252 253 494 Basale 39,29 38,93 38,37 Variazione Media 21,81 23,05 16,76 Differenza tra Trattamenti 5,06 6,29 IC95% (2,12, 7,99) (3,03, 9,55) P-value <0,001d <0,001c Pazienti Responder in base al Dominio Role Function Restrictive del MSQ N 252 253 494 Percentuale, % 64,3 64,8 54,1 P-value 0,003e 0,002e Punteggio Totale MIDAS N 254 258 504 Basale 62,46 69,17 68,66 Variazione Media -20,27 -17,02 -11,53 Differenza tra Trattamenti -8,74 -5,49 IC95% (-16,39, -1,08) (-13,10, 2,12) P-value 0,025e >0,05e N = numero di pazienti; IC95% = Intervallo di Confidenza del 95 %. a I risultati di Efficacia sono stati valutati attraverso i Mesi 1-3.

12 b Gli outcome riferiti dai pazienti sono stati valutati al Mese 3. I pazienti responder in base al dominio Role Function Restrictive del MSQ sono definiti come quelli con un miglioramento ≥ 17,14 punti per Emicrania Cronica, al Mese 3. c Statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. d Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. e Non aggiustato per confronti multipli. In pazienti che avevano fallito uno o più trattamenti profilattici per motivi di efficacia, la differenza tra trattamenti relativamente alla riduzione della media mensile dei MHDs osservata tra galcanezumab 120 mg ed il placebo è stata di -3,54 giorni (p < 0,001) e tra galcanezumab 240 mg e placebo è stata di -1,37 giorni (p < 0,05). In pazienti con due o più fallimenti a trattamenti profilattici, la differenza tra trattamenti è stata di -4,48 giorni (p < 0,001) tra 120 mg e placebo e di -1,86 giorni (p < 0,01) tra 240 mg e placebo. Il 64 % dei pazienti presentava al basale un uso eccessivo di medicinali per il trattamento della cefalea in acuto. In questi pazienti, la differenza tra trattamenti osservata tra galcanezumab 120 mg e placebo e tra galcanezumab 240 mg e placebo nella riduzione della media mensile dei MHDs è stata, rispettivamente, di -2,53 giorni (p < 0,001) e di -2,26 giorni (p < 0,001). Efficacia a lungo termine L’efficacia si è mantenuta fino ad 1 anno in uno studio in aperto nel quale i pazienti con emicrania episodica o cronica (con una media di 10,6 MHDs mensili al basale) avevano ricevuto galcanezumab 120 mg/mese (con una dose iniziale di carico di 240 mg per il primo mese) o galcanezumab 240 mg/mese. Il 77,8 % dei pazienti ha completato il periodo di trattamento. La riduzione media totale del numero di MHDs mensili rispetto al basale calcolata come media durante la fase di trattamento è stata di 5,6 giorni per il gruppo con dose da 120 mg e di 6,5 giorni per il gruppo con dose da 240 mg. Oltre il 72 % dei pazienti che ha completato lo studio ha riportato una riduzione del 50 % dei MHDs al Mese 12. Nei dati aggregati degli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2, più del 19 % dei pazienti trattati con galcanezumab ha mantenuto una risposta ≥ 50 % dal mese 1 al mese 6 rispetto all’8 % dei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Studio di fase 3 in una popolazione di pazienti con precedente fallimento di 2-4 categorie di farmaci per la profilassi dell’emicrania Lo studio CONQUER in pazienti con emicrania episodica e cronica con precedenti fallimenti di 2-4 categorie di farmaci per la profilassi negli ultimi 10 anni supporta i principali risultati dei precedenti studi di efficacia sull'emicrania, cioè il trattamento con galcanezumab ha portato a una riduzione media dei giorni di emicrania mensili (4,1 giorni rispetto a 1,0 giorni nel gruppo placebo; p <0,0001). Una riduzione media dei giorni di emicrania mensili è stata osservata anche nelle sottopopolazioni con emicrania episodica (2,9 giorni per galcanezumab rispetto a 0,3 giorni per il placebo; p <0,0001) ed emicrania cronica (5,9 giorni per galcanezumab rispetto a 2,2 giorni per il placebo; p <0,0001). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con galcanezumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la profilassi dell’emicrania (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo una dose di carico di 240 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di galcanezumab è stata approssimativamente di 30 μg/mL (27 % coefficiente di variazione (CV)) e il tempo di raggiungimento della Cmax è stato di 5 giorni dalla dose.

Dosi mensili di 120 mg o 240 mg hanno raggiunto lo stato stazionario di Cmax (Cmax, ss) approssimativamente e rispettivamente di 28 μg/mL (35 % CV) o 54 μg/mL (31 % CV). La Cmax, ss di galcanezumab alla dose mensile di 120 mg è raggiunta dopo la dose di carico di 240 mg. La sede del sito d’iniezione (addome, coscia, gluteo e braccio) non ha influenzato significativamente l’assorbimento di galcanezumab. Distribuzione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione di galcanezumab è stato 7,3 L. Biotrasformazione In quanto anticorpo monoclonale umanizzato IgG4, è atteso che galcanezumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche nello stesso modo delle IgG endogene. Eliminazione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente di galcanezumab è stata 0,008 L/ora e l’emivita è stata di 27 giorni. Linearità/Non linearità L’esposizione a galcanezumab aumenta proporzionalmente alla dose. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso dosaggi compresi tra 5 e 300 mg, il tasso di assorbimento, di clearance apparente e di volume apparente di distribuzione è stato indipendente dalla dose. Età, genere, peso, razza, etnia Non è necessario un aggiustamento della dose sulla base dell’età (dai 18 ai 65 anni), genere, peso, razza od etnia, in quanto non vi è stato nessun effetto clinicamente rilevante di questi fattori sulla clearance apparente o sul volume apparente di distribuzione di galcanezumab. Compromissione renale o epatica Studi specifici di farmacologia clinica per valutare gli effetti della compromissione renale ed epatica sulla farmacocinetica di galcanezumab non sono stati condotti. L’eliminazione renale di anticorpi monoclonali IgG è bassa. Analogamente, gli anticorpi monoclonali IgG sono eliminati principalmente tramite il catabolismo intracellulare e non ci si aspetta che la clearance di galcanezumab sia influenzata dalla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la concentrazione di bilirubina o la clearance della creatinina Cockcroft-Gault (range: da 24 a 308 mL/min) non hanno influenzato significativamente la clearance apparente di galcanezumab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e in scimmie cynomolgus e di valutazioni di farmacologia di sicurezza condotte in scimmie cynomolgus esposte a livelli approssimativamente dalle 10 alle 80 volte più elevati rispetto all’esposizione clinica in pazienti che hanno ricevuto 240 mg. Non sono stati condotti studi preclinici per valutare il potenziale cancerogeno o mutageno di galcanezumab. Non vi è evidenza che suggerisca che il trattamento cronico con galcanezumab aumenti il rischio di carcinogenesi sulla base dei dati di studi farmacologici e di tossicità cronica con galcanezumab, come da una valutazione della letteratura in merito al CGRP.

Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità come il ciclo mestruale, analisi dello sperma o accoppiamento e capacità riproduttiva nei ratti ai quali era stato somministrato galcanezumab (esposizioni approssimativamente dalle 4 alle 20 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg). In uno studio sulla fertilità maschile, il peso del testicolo destro si è significativamente ridotto ad esposizioni 4 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg. Al giorno gestazionale 20, si è verificato un aumento del numero dei feti e delle cucciolate con coste corte ed una diminuzione del numero medio delle vertebre caudali ossificate nello studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto ad un'esposizione circa 20 volte superiore all'esposizione umana a 240 mg. Questi risultati sono stati rilevati senza avere tossicità materna e sono stati considerati correlati a galcanezumab, sebbene non avversi. Al giorno gestazionale 29, in uno studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio, è stata trovata un’anomalia al cranio di un feto maschio di una madre trattata con galcanezumab ad una esposizione approssimativamente 33 volte superiore all’esposizione umana a 240 mg. In uno studio sulla tossicologia giovanile nel quale ai ratti era somministrato galcanezumab due volte alla settimana dal giorno 21 postnatale fino al giorno 90, gli effetti sistemici sono stati limitati a riduzioni reversibili, minime, non nocive del contenuto minerale osseo totale e della densità minerale ossea ad esposizioni circa 50 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monoidrato cloridrato Polisorbato 80 Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Emgality può essere conservato non refrigerato fino a un massimo di 7 giorni a temperature non superiori a 30 ºC. Se queste condizioni vengono superate, la penna preriempita deve essere gettata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa di vetro trasparente tipo I. La siringa è posizionata all’interno di una penna monouso monodose. Confezioni da 1, 2 o 3 penne preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso Le istruzioni per l’uso della penna, incluse nel Foglio Illustrativo, devono essere seguite attentamente. La penna preriempita è solo per uso totale. La penna preriempita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione. Emgality non deve essere usato se la soluzione appare torbida, di colore alterato o contiene particelle, o se qualsiasi altra parte del dispositivo sembra essere danneggiata. Non agitare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/18/1330/001 EU/1/18/1330/002 EU/1/18/1330/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 Novembre 2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Emgality 120 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni siringa preriempita contiene 120 mg di galcanezumab in 1 mL. Galcanezumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniezione). La soluzione è limpida, da incolore a leggermente gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Emgality è indicato per la profilassi dell’emicrania in adulti che hanno almeno 4 giorni di emicrania al mese.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’emicrania. Posologia La dose raccomandata di galcanezumab è di 120 mg, somministrata per via sottocutanea una volta al mese, con una dose iniziale di carico di 240 mg. I pazienti vanno istruiti ad iniettare la dose saltata il prima possibile, e riprendere la somministrazione mensile. Il beneficio del trattamento dovrebbe essere valutato entro 3 mesi dal suo inizio. Qualsiasi ulteriore decisione di continuare il trattamento deve essere presa sulla base del singolo paziente. Successivamente, si raccomanda di valutare la necessità di continuare il trattamento a intervalli periodici. Anziani (≥ 65 anni) Ci sono informazioni limitate nei soggetti di età ≥ 65 anni. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose, in quanto la farmacocinetica di galcanezumab non è influenzata dall’età. Compromissione renale/Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata o con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di galcanezumab nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Non esiste alcun uso rilevante di galcanezumab nei bambini di età inferiore ai 6 anni per la prevenzione dell’emicrania. Modo di somministrazione Uso sottocutaneo. Un paziente può iniettarsi da solo galcanezumab seguendo le Istruzioni per l’Uso. Galcanezumab deve essere somministrato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia, nella parte posteriore del braccio, o nella regione del gluteo. Dopo aver ricevuto adeguate istruzioni, i pazienti possono somministrarsi galcanezumab da soli, se il personale sanitario lo ritiene opportuno. Le istruzioni complete per la somministrazione sono riportate nel Foglio Illustrativo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Rischio cardiovascolare Pazienti con alcune patologie cardiovascolari maggiori sono stati esclusi dagli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Non sono disponibili dati di sicurezza relativi a questi pazienti. Ipersensibilità grave Sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità che hanno incluso casi di anafilassi, angioedema e orticaria (vedere paragrafo 4.8). Reazioni di ipersensibilità gravi possono verificarsi entro 1 giorno dalla somministrazione di galcanezumab, tuttavia sono stati segnalati casi con insorgenza ritardata (da oltre 1 giorno fino a 4 settimane dopo la somministrazione). In alcuni casi, le reazioni di ipersensibilità hanno avuto una durata prolungata. Se si verifica una reazione di ipersensibilità grave, la somministrazione di galcanezumab deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata (vedere paragrafo 4.3). I pazienti devono essere informati sulla possibilità di una reazione di ipersensibilità ad esordio ritardato e devono essere istruiti a contattare il proprio medico. Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per una dose di 120 mg, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non sono attese interazioni farmacocinetiche sulla base delle caratteristiche di galcanezumab.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di galcanezumab in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È noto che le immunoglobuline umane (IgG) possono attraversare la barriera placentare. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di galcanezumab durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se galcanezumab sia escreto nel latte materno. È noto che le IgG umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni successivi alla nascita e che si riducono a basse concentrazioni subito dopo; di conseguenza, non può essere escluso un rischio ad allattare i neonati durante questo breve periodo. Successivamente, l’uso di galcanezumab durante l’allattamento può essere considerato solo se clinicamente necessario. Fertilità L’effetto di galcanezumab sulla fertilità umana non è stato valutato. Studi di fertilità su animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Si ritiene che galcanezumab possa alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi vertigini a seguito del trattamento con galcanezumab (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Oltre 2 500 pazienti sono stati esposti a galcanezumab negli studi sulla profilassi dell’emicrania a supporto della registrazione iniziale di galcanezumab. Oltre 1 400 pazienti sono stati esposti a galcanezumab durante la fase di trattamento in doppio cieco degli studi di fase 3 controllati con placebo. 279 pazienti sono stati esposti per 12 mesi. Le reazioni avverse al farmaco riportate per 120 mg e 240 mg negli studi clinici sull’emicrania sono state dolore nel sito d’iniezione (10,1 %/11,6 %), reazioni nel sito d’iniezione (9,9 %/14,5 %), vertigine (0,7 %/1,2 %), stipsi (1,0 /1,5 %), prurito (0,7 %/1,2 %) e orticaria (0,3 %/0,1 %). La maggior parte delle reazioni è stata di gravità lieve o moderata. Meno del 2,5 % dei pazienti in questi studi ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Tabella 1. Elenco delle reazioni avverse negli studi clinici e nelle segnalazioni post-marketing Stima della frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000). Classificazione per sistemi e organi Molto Comune Comune Non Comune Raro Disturbi del sistema immunitario Anafilassi Angioedema Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Patologie gastrointestinali Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Orticaria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore nel sito d’iniezione Reazioni nel sito d’iniezionea a I termini riportati con più frequenza (≥ 1 %) sono stati: Reazione nel sito d’iniezione, Eritema nel sito d’iniezione, Prurito nel sito d’iniezione, Livido nel sito d’iniezione, Gonfiore nel sito d’iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate Dolore o reazioni nel sito d’iniezione La maggioranza delle reazioni correlate al sito d’iniezione sono state da lievi a moderate e meno dello 0,5 % dei pazienti esposti a galcanezumab durante gli studi di fase 3, ha interrotto il trattamento a causa di una reazione nel sito d’iniezione. La maggioranza delle reazioni nel sito d’iniezione sono state riportate entro un giorno e, in media, si sono risolte entro 5 giorni. Nell’86 % dei pazienti che hanno riportato dolore nel sito d’iniezione, la reazione si è verificata entro un’ora dall’iniezione e si è risolto in media in un giorno. L’un percento dei pazienti esposti a galcanezumab durante gli studi di fase 3 ha avuto dolore grave nel sito d’iniezione. Orticaria Sebbene l’orticaria sia non comune, sono stati riportati casi gravi di orticaria negli studi clinici con galcanezumab. Immunogenicità Negli studi clinici, l’incidenza dello sviluppo di anticorpi anti-farmaco durante la fase del trattamento in doppio cieco è stata del 4,8 % in pazienti che ricevevano galcanezumab una volta al mese (di questi, tutti tranne uno hanno avuto un’attività neutralizzante in vitro). Con 12 mesi di trattamento, fino al 12,5 % dei pazienti trattati con galcanezumab ha sviluppato anticorpi anti-farmaco, la maggior parte dei quali a basso titolo e positivi al test per l’attività neutralizzante in vitro. Ad ogni modo, la presenza di anticorpi anti-farmaco non ha influito sulla farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza di galcanezumab.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Dosi fino a 600 mg sono state somministrate per via sottocutanea nell’uomo senza osservare tossicità limitante la dose. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per riscontrare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e di istituire immediatamente una terapia sintomatica adeguata.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: analgesici, antagonisti del peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), codice ATC: N02CD02 Meccanismo d’azione Galcanezumab è un anticorpo monoclonale umanizzato IgG4 che lega il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), prevenendone in tal modo la sua attività biologica. Concentrazioni elevate di CGRP nel sangue sono state associate ad attacchi di emicrania. Galcanezumab si lega al CRGP con alta affinità (KD = 31 pM) e alta specificità (> 10 000 volte rispetto ai peptidi correlati adrenomedullina, amilina, calcitonina ed intermedina). Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di galcanezumab sono state valutate in 3 studi di fase 3, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco, in pazienti adulti (N = 2 886). I due studi sull’emicrania episodica (EVOLVE-1 e EVOLVE-2) hanno arruolato pazienti con diagnosi di emicrania con o senza aura secondo i criteri della Classificazione Internazionale delle Cefalee (ICHD, International Classification of Headache Disorders) con 4-14 giorni di emicrania al mese. Lo studio sull’emicrania cronica (REGAIN) ha arruolato pazienti con diagnosi di emicrania cronica secondo i criteri della ICHD con ≥ 15 giorni di cefalea al mese, dei quali almeno 8 avevano caratteristiche di emicrania. Pazienti con eventi cardiovascolari acuti recenti (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass aorto-coronarico, ictus, trombosi venosa profonda) e/o quelli ritenuti a grave rischio cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici con galcanezumab. Sono stati esclusi anche i pazienti con età > 65 anni. I pazienti hanno ricevuto placebo, galcanezumab 120 mg/mese (con una dose iniziale di carico di 240 mg per il primo mese) o galcanezumab 240 mg/mese ed erano autorizzati ad utilizzare medicinali per il trattamento acuto dell’emicrania. Nei 3 studi, i pazienti erano per la maggior parte di sesso femminile (> 83 %) con un’età media di 41 anni e una storia clinica media di emicrania della durata di 20-21 anni. Circa un terzo dei pazienti negli studi aveva avuto almeno un fallimento di un precedente trattamento profilattico per l’emicrania per motivi di efficacia e circa il 16 % dei pazienti negli studi aveva avuto almeno 2 fallimenti con precedenti trattamenti profilattici per motivi di efficacia. In tutti e 3 gli studi, la variazione totale media del numero di giorni con emicrania (MHDs, Migraine Headache Days) mensili rispetto al basale è stata la misura primaria di efficacia. Il tasso di risposta è la percentuale media di pazienti che hanno raggiunto una soglia definita di riduzione del numero di MHDs mensili (≥ 50%, ≥ 75% e 100 %) durante il periodo di trattamento in doppio cieco. L’impatto dell’emicrania sulla funzionalità è stato valutato tramite il dominio Role Function-Restrictive de

Questionario sulla Qualità della Vita Specifico per l’Emicrania (MSQ, Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire) versione 2.1 e tramite il Questionario di Valutazione della Disabilità da Emicrania (MIDAS, Migraine Disability Assessment). Il MSQ misura l’impatto dell’emicrania su lavoro o attività quotidiane, relazioni con famiglia e amici, tempo libero, produttività, concentrazione, energia e stanchezza. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti ad indicare una minore compromissione, ovvero una condizione in cui il paziente presenta minori limitazioni nell’adempimento delle attività quotidiane. Per il MIDAS, punteggi più alti indicano una disabilità maggiore. I punteggi del MIDAS al basale riflettevano una grave disabilità correlata all’emicrania dei pazienti in EVOLVE-1 e EVOLVE-2 (media di 33,1) ed una popolazione con una disabilità molto grave (media 67,2) in REGAIN. Emicrania episodica Gli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2 hanno avuto un periodo di trattamento di 6 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo. Il tasso di completamento della fase del trattamento in doppio cieco per i pazienti che hanno ricevuto galcanezumab, è andato dal 82,8 % al 87,7 %. Entrambi i gruppi di trattamento con galcanezumab 120 mg e 240 mg hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al basale confrontati con il placebo nella variazione media di MHDs (vedere Tabella 2). I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto maggiori tassi di risposta e maggiori riduzioni del numero di MHDs mensili nei quali sono stati utilizzati medicinali per il trattamento in acuto, rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto un miglioramento maggiore nella funzionalità (misurato tramite il punteggio del dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto ai pazienti trattati con placebo, a partire dal mese 1. Un numero maggiore di pazienti trattati con galcanezumab ha raggiunto livelli clinicamente significativi nel miglioramento della funzionalità (tasso di responder basato sul dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto a quelli trattati con placebo. Galcanezumab è associato ad una riduzione della disabilità statisticamente significativa superiore al placebo. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con galcanezumab 120 mg o 240 mg hanno avuto riduzioni medie di MHDs mensili significativamente maggiori rispetto al basale al mese 1 ed in tutti i successivi mesi fino al mese 6 (vedere Figura 1). In aggiunta, nel mese 1, i pazienti trattati con galcanezumab (dose di carico di 240 mg) hanno avuto un numero significativamente minore di MHDs settimanali rispetto ai pazienti trattati con placebo, alla settimana 1 e ad ogni settimana successiva. Figura 1 Riduzione dei Giorni di Emicrania mensili nel tempo negli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2

Tabella 2 Misure di Efficacia e di Outcome riferiti dai pazienti EVOLVE 1 – Emicrania Episodica EVOLVE 2 – Emicrania Episodica Emgality Placebo Emgality Placebo 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg N=210 N=208 N=425 N=226 N=220 N=450 Risultati di Efficaciaa MHD Basale 9,21 9,14 9,08 9,07 9,06 9,19 Variazione Media -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28 Differenza tra Trattamenti -1,92 -1,76 -2,02 -1,90 IC95% (-2,48, -1,37) (-2,31, -1,20) (-2,55, -1,48) (-2,44, -1,36) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione ≥50% di MHD Percentuale, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione ≥75% di MHD Percentuale, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti responder con riduzione del 100% di MHD Percentuale, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5,7 P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d MHD con utilizzo di Medicinali per il trattamento in acuto Basale 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62 Variazione Media -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85 Differenza tra Trattamenti -1,81 -1,61 -1,82 -1,78 IC95% (-2,28, -1,33) (-2,09, -1,14) (-2,29, -1,36) (-2,25, -1,31) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Misure di Outcome riferiti dai pazienti Dominio Role FunctionRestrictive del MSQb N 189 184 377 213 210 396 Basale 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35 Variazione Media 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65 Differenza tra Trattamenti 7,74 7,40 8,82 7,39 IC95% (5,20, 10,28) (4,83, 9,97) (6,33, 11,31) (4,88, 9,90) P-value <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d Pazienti Responder in base al Dominio Role Function Restrictive del MSQc N 189 184 377 213 210 396 Percentuale, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4 P-value <0,001f <0,001f <0,001f <0,001

Punteggio Totale MIDASe N 177 170 345 202 194 374 Basale 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25 Variazione Media -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02 Differenza tra Trattamenti -6,29 -5,19 -9,15 -8,22 IC95% (-9,45, -3,13) (-8,39, -1,98) (-12,61, -5,69) (-11,71, -4,72) P-value <0,001f 0,002f <0,001f <0,001f N = numero di pazienti; IC95% = Intervallo di Confidenza al 95%. a I risultati di Efficacia sono stati valutati attraverso i Mesi 1-6. b Valutati attraverso i Mesi 4-6. c Definiti come quelli con un miglioramento ≥ 25 punti per Emicrania Episodica nella media tra i Mesi 4-6. d Statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. e Valutato al Mese 6. f Non aggiustato per confronti multipli. Nei dati aggregati degli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2, in pazienti che avevano fallito uno o più trattamenti profilattici per motivi di efficacia, la differenza tra i trattamenti relativamente alla riduzione della media mensile dei MHDs osservata tra galcanezumab 120 mg e placebo è stata di -2,69 giorni (p < 0,001) e tra galcanezumab 240 mg e placebo è stata di -2,78 giorni (p < 0,001). In pazienti con due o più fallimenti di trattamenti profilattici, la differenza tra trattamenti è stata di -2,64 giorni (p < 0,001) tra 120 mg e placebo e di -3,04 giorni (p < 0,001) tra 240 mg e placebo. Emicrania cronica Lo studio REGAIN ha avuto un periodo di trattamento di 3 mesi, in doppio cieco, controllato con placebo, seguito da un’estensione di 9 mesi in aperto. Circa il 15 % dei pazienti ha continuato il trattamento concomitante con topiramato o propranololo come consentito dal protocollo per la profilassi dell’emicrania. Il tasso di completamento della fase del trattamento in doppio cieco per i pazienti che hanno ricevuto galcanezumab è stato del 95,3 %. Entrambi i gruppi di trattamento con galcanezumab 120 mg e 240 mg hanno dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al basale confrontati con il placebo nella variazione media di MHDs (vedere Tabella 3). Pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto maggiori tassi di risposta e maggiori riduzioni del numero di MHDs mensili nei quali sono stati utilizzati medicinali per il trattamento in acuto, rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati con galcanezumab hanno avuto un miglioramento maggiore nella funzionalità (misurato tramite il punteggio del dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto ai pazienti trattati con placebo, a partire dal mese 1. Un numero maggiore di pazienti trattati con galcanezumab ha raggiunto livelli clinicamente significativi nel miglioramento della funzionalità (tasso di responder basato sul dominio Role Function-Restrictive del MSQ) rispetto a quelli trattati con placebo. Il dosaggio di 120 mg era associato ad una riduzione statisticamente significativa della disabilità superiore al placebo. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, i pazienti trattati con galcanezumab 120 mg o 240 mg hanno avuto riduzioni medie di MHDs mensili significativamente maggiori rispetto al basale al primo mese ed in tutti i successivi mesi fino al mese 3 (vedere Figura 2). In aggiunta, al mese 1, i pazienti trattati con galcanezumab (dose di carico di 240 mg) hanno avuto un numero significativamente minore di MHDs settimanali rispetto ai pazienti trattati con placebo, alla settimana 1 e ad ogni settimana successiva.

Figura 2 Riduzione dei Giorni di Emicrania mensili nel tempo nello studio REGAI

Tabella 3 Misure di Efficacia e di Outcome riferiti dai pazienti REGAIN – Emicrania Cronica Emgality Placebo 120 mg 240 mg N=273 N=274 N=538 Risultati di Efficaciaa MHD Basale 19,36 19,17 19,55 Variazione Media -4,83 -4,62 -2,74 Differenza tra Trattamenti -2,09 -1,88 IC95% (-2,92, -1,26) (-2,71, -1,05) P-value <0,001c <0,001c Pazienti responder con riduzione ≥50% di MHD Percentuale, % 27,6 27,5 15,4 P-value <0,001c <0,001c Pazienti responder con riduzione ≥75% di MHD Percentuale, % 7,0 8,8 4,5 P-value 0,031d <0,001c Pazienti responder con riduzione 100% di MHD Percentuale, % 0,7 1,3 0,5 P-value >0,05d >0,05d MHD con utilizzo di Medicinali per il trattamento in acuto Basale 15,12 14,49 15,51 Variazione Media -4,74 -4,25 -2,23 Differenza tra Trattamenti -2,51 -2,01 IC95% (-3,27, -1,76) (-2,77, -1,26) P-value <0,001d <0,001c Misure di Outcome riferiti dai pazientib Dominio Role Function-Restrictive del MSQ N 252 253 494 Basale 39,29 38,93 38,37 Variazione Media 21,81 23,05 16,76 Differenza tra Trattamenti 5,06 6,29 IC95% (2,12, 7,99) (3,03, 9,55) P-value <0,001d <0,001c Pazienti Responder in base al Dominio Role Function Restrictive del MSQ N 252 253 494 Percentuale, % 64,3 64,8 54,1 P-value 0,003e 0,002e Punteggio Totale MIDAS N 254 258 504 Basale 62,46 69,17 68,66 Variazione Media -20,27 -17,02 -11,53 Differenza tra Trattamenti -8,74 -5,49 IC95% (-16,39, -1,08) (-13,10, 2,12) P-value 0,025e >0,05e N = numero di pazienti; IC95% = Intervallo di Confidenza del 95 %. a I risultati di Efficacia sono stati valutati attraverso i Mesi 1-3.

26 b Gli outcome riferiti dai pazienti sono stati valutati al Mese 3. I pazienti responder in base al dominio Role Function Restrictive del MSQ sono definiti come quelli con un miglioramento ≥ 17,14 punti per Emicrania Cronica, al Mese 3. c Statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. d Non statisticamente significativo dopo aggiustamento per confronti multipli. e Non aggiustato per confronti multipli. In pazienti che avevano fallito uno o più trattamenti profilattici per motivi di efficacia, la differenza tra trattamenti relativamente alla riduzione della media mensile dei MHDs osservata tra galcanezumab 120 mg ed il placebo è stata di -3,54 giorni (p < 0,001) e tra galcanezumab 240 mg e placebo è stata di -1,37 giorni (p < 0,05). In pazienti con due o più fallimenti a trattamenti profilattici, la differenza tra trattamenti è stata di -4,48 giorni (p < 0,001) tra 120 mg e placebo e di -1,86 giorni (p < 0,01) tra 240 mg e placebo. Il 64 % dei pazienti presentava al basale un uso eccessivo di medicinali per il trattamento della cefalea in acuto. In questi pazienti, la differenza tra trattamenti osservata tra galcanezumab 120 mg e placebo e tra galcanezumab 240 mg e placebo nella riduzione della media mensile dei MHDs è stata, rispettivamente, di -2,53 giorni (p < 0,001) e di -2,26 giorni (p < 0,001). Efficacia a lungo termine L’efficacia si è mantenuta fino ad 1 anno in uno studio in aperto nel quale i pazienti con emicrania episodica o cronica (con una media di 10,6 MHDs mensili al basale) avevano ricevuto galcanezumab 120 mg/mese (con una dose iniziale di carico di 240 mg per il primo mese) o galcanezumab 240 mg/mese. Il 77,8 % dei pazienti ha completato il periodo di trattamento. La riduzione media totale del numero di MHDs mensili rispetto al basale calcolata come media durante la fase di trattamento è stata di 5,6 giorni per il gruppo con dose da 120 mg e di 6,5 giorni per il gruppo con dose da 240 mg. Oltre il 72 % dei pazienti che ha completato lo studio ha riportato una riduzione del 50 % dei MHDs al Mese 12. Nei dati aggregati degli studi EVOLVE-1 e EVOLVE-2, più del 19 % dei pazienti trattati con galcanezumab ha mantenuto una risposta ≥ 50 % dal mese 1 al mese 6 rispetto all’8 % dei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). Studio di fase 3 in una popolazione di pazienti con precedente fallimento di 2-4 categorie di farmaci per la profilassi dell’emicrania Lo studio CONQUER in pazienti con emicrania episodica e cronica con precedenti fallimenti di 2-4 categorie di farmaci per la profilassi negli ultimi 10 anni supporta i principali risultati dei precedenti studi di efficacia sull'emicrania, cioè il trattamento con galcanezumab ha portato a una riduzione media dei giorni di emicrania mensili (4,1 giorni rispetto a 1,0 giorni nel gruppo placebo; p <0,0001). Una riduzione media dei giorni di emicrania mensili è stata osservata anche nelle sottopopolazioni con emicrania episodica (2,9 giorni per galcanezumab rispetto a 0,3 giorni per il placebo; p <0,0001) ed emicrania cronica (5,9 giorni per galcanezumab rispetto a 2,2 giorni per il placebo; p <0,0001). Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con galcanezumab in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la profilassi dell’emicrania (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, dopo una dose di carico di 240 mg, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) di galcanezumab è stata approssimativamente di 30 μg/mL (27 % coefficiente di variazione (CV)) e il tempo di raggiungimento della Cmax è stato di 5 giorni dalla dose.

Dosi mensili di 120 mg o 240 mg hanno raggiunto lo stato stazionario di Cmax (Cmax, ss) approssimativamente e rispettivamente di 28 μg/mL (35 % CV) o 54 μg/mL (31 % CV). La Cmax, ss di galcanezumab alla dose mensile di 120 mg è raggiunta dopo la dose di carico di 240 mg. La sede del sito d’iniezione (addome, coscia, gluteo e braccio) non ha influenzato significativamente l’assorbimento di galcanezumab. Distribuzione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione di galcanezumab è stato 7,3 L. Biotrasformazione In quanto anticorpo monoclonale umanizzato IgG4, è atteso che galcanezumab sia degradato in piccoli peptidi e aminoacidi attraverso le vie cataboliche nello stesso modo delle IgG endogene. Eliminazione Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente di galcanezumab è stata 0,008 L/ora e l’emivita è stata di 27 giorni. Linearità/Non linearità L’esposizione a galcanezumab aumenta proporzionalmente alla dose. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione che ha incluso dosaggi compresi tra 5 e 300 mg, il tasso di assorbimento, di clearance apparente e di volume apparente di distribuzione è stato indipendente dalla dose. Età, genere, peso, razza, etnia Non è necessario un aggiustamento della dose sulla base dell’età (dai 18 ai 65 anni), genere, peso, razza od etnia, in quanto non vi è stato nessun effetto clinicamente rilevante di questi fattori sulla clearance apparente o sul volume apparente di distribuzione di galcanezumab. Compromissione renale o epatica Studi specifici di farmacologia clinica per valutare gli effetti della compromissione renale ed epatica sulla farmacocinetica di galcanezumab non sono stati condotti. L’eliminazione renale di anticorpi monoclonali IgG è bassa. Analogamente, gli anticorpi monoclonali IgG sono eliminati principalmente tramite il catabolismo intracellulare e non ci si aspetta che la clearance di galcanezumab sia influenzata dalla compromissione epatica. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, la concentrazione di bilirubina o la clearance della creatinina Cockcroft-Gault (range: da 24 a 308 mL/min) non hanno influenzato significativamente la clearance apparente di galcanezumab.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute condotti in ratti e in scimmie cynomolgus e di valutazioni di farmacologia di sicurezza condotte in scimmie cynomolgus esposte a livelli approssimativamente dalle 10 alle 80 volte più elevati rispetto all’esposizione clinica in pazienti che hanno ricevuto 240 mg. Non sono stati condotti studi preclinici per valutare il potenziale cancerogeno o mutageno di galcanezumab. Non vi è evidenza che suggerisca che il trattamento cronico con galcanezumab aumenti il rischio di carcinogenesi sulla base dei dati di studi farmacologici e di tossicità cronica con galcanezumab, come da una valutazione della letteratura in merito al CGRP.

Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità come il ciclo mestruale, analisi dello sperma o accoppiamento e capacità riproduttiva nei ratti ai quali era stato somministrato galcanezumab (esposizioni approssimativamente dalle 4 alle 20 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg). In uno studio sulla fertilità maschile, il peso del testicolo destro si è significativamente ridotto ad esposizioni 4 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg. Al giorno gestazionale 20, si è verificato un aumento del numero dei feti e delle cucciolate con coste corte ed una diminuzione del numero medio delle vertebre caudali ossificate nello studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel ratto ad un'esposizione circa 20 volte superiore all'esposizione umana a 240 mg. Questi risultati sono stati rilevati senza avere tossicità materna e sono stati considerati correlati a galcanezumab, sebbene non avversi. Al giorno gestazionale 29, in uno studio di tossicità sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio, è stata trovata un’anomalia al cranio di un feto maschio di una madre trattata con galcanezumab ad una esposizione approssimativamente 33 volte superiore all’esposizione umana a 240 mg. In uno studio sulla tossicologia giovanile nel quale ai ratti era somministrato galcanezumab due volte alla settimana dal giorno 21 postnatale fino al giorno 90, gli effetti sistemici sono stati limitati a riduzioni reversibili, minime, non nocive del contenuto minerale osseo totale e della densità minerale ossea ad esposizioni circa 50 volte superiori all’esposizione umana a 240 mg.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

L-istidina L-istidina monoidrato cloridrato Polisorbato 80 Cloruro di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Emgality può essere conservato non refrigerato fino a un massimo di 7 giorni a temperature non superiori a 30 ºC. Se queste condizioni vengono superate, la siringa preriempita deve essere gettata.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Siringa monodose di vetro trasparente tipo I. Confezioni da 1, 2 o 3 siringhe preriempite. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per l’uso Le istruzioni per l’uso della siringa, incluse nel Foglio Illustrativo, devono essere seguite attentamente. La siringa preriempita è solo per uso totale. La siringa preriempita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione. Emgality non deve essere usato se la soluzione appare torbida, di colore alterato o contiene particelle, o se qualsiasi altra parte del dispositivo sembra essere danneggiata. Non agitare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ Utrecht, Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/18/1330/003 EU/1/18/1330/004 EU/1/18/1330/006

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 14 Novembre 2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE(I) DEL(DEI) PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) del principio attivo biologico ImClone Systems LLC 33 ImClone Dr., Branchburg New Jersey NJ 08876 Stati Uniti Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Penna preriempita Eli Lilly Italia S.p.A. Via Antonio Gramsci 731/733 50019 Sesto Fiorentino (FI) Italia Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Spagna Siringa preriempita Eli Lilly Italia S.p.A. Via Gramsci, 731-733 50019 Sesto Fiorentino (FI) Italia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali.

D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).