EPIDUO

1. Denominazione del medicinale

Epiduo 0,3%/2,5% gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un grammo di gel contiene: adapalene 3 mg (0,3% p/p) benzoile perossido idrato, equivalente a 25 mg (2,5% p/p) di benzoile perossido anidro. Eccipiente con effetti noti: glicole propilenico (E1520) 40 mg/g (4,0%), Polisorbato 80 (E433) ≤4 mg/g Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel. Gel opaco da bianco a giallo molto pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Epiduo 0,3%/2,5% gel è indicato per il trattamento cutaneo dell’ Acne vulgaris quando sono presenti comedoni, numerose papule e pustole (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Epiduo 0,3%/2,5% gel è indicato in adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Epiduo 0,3%/2,5% gel deve essere applicato una volta al giorno la sera, a ricoprire interamente le aree del viso e del tronco affette da acne, sulla pelle pulita e asciutta. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico in base alla condizione clinica generale e alla risposta terapeutica al trattamento. I primi segni di miglioramento clinico si osservano in genere dopo 14 settimane di trattamento. Se non si osservano miglioramenti dopo 4-8 settimane, è opportuno riconsiderare il beneficio di un trattamento prolungato. E’ disponibile un dosaggio più basso di Epiduo (Epiduo 0,1%/2,5% gel) e questa concentrazione deve essere presa in considerazione nei pazienti con acne vulgaris moderata (vedere paragrafo 5.1). Nei soggetti trattati con Epiduo 0,3%/2,5% gel è stato osservato un maggiore beneficio clinico, rispetto alla terapia di riferimento (Epiduo 0,1%/2,5% gel), quando l’intero viso è affetto da numerose papulo-pustole. I medici possono scegliere tra le due concentrazioni sulla base delle condizioni cliniche del paziente e del grado di severità. Popolazioni speciali Anziani La sicurezza e l’efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% gel in pazienti geriatrici dai 65 anni in poi non sono state ancora stabilite.

Insufficienza renale ed epatica Epiduo 0,3%/2,5% gel non è stato studiato in pazienti con insufficienza renale ed epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% gel non sono state valutate nei bambini di età inferiore a 12 anni. Modo di somministrazione Solo per uso cutaneo. Applicare un sottile strato di Epiduo 0,3%/2,5% gel sulle aree affette del viso e/o del tronco una volta al giorno dopo averle lavate. Usare una quantità di prodotto della grandezza di un pisello per ciascuna area del viso (ad esempio per la fronte, mento, ciascuna delle due guance), evitando gli occhi e le labbra (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere istruiti sul lavarsi le mani dopo aver applicato il prodotto medicinale. Si possono applicare prodotti cosmetici dopo che il prodotto si è asciugato. Nel caso in cui si verifichi irritazione, si può consigliare al paziente di applicare idratanti non comedogenici al bisogno, di usare il medicinale con minore frequenza (per es. a giorni alterni) o di interromperne temporaneamente o definitivamente l’uso.

4.3 Controindicazioni

• Gravidanza (vedere paragrago 4.6) • Donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrago 4.6) • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Epiduo 0,3%/2,5% gel non deve essere applicato sulla pelle danneggiata, lesa (tagli o abrasioni), con eritema solare o pelle eczematosa. Il medicinale non deve entrare in contatto con occhi, labbra, bocca, narici o membrane mucose. Se il prodotto dovesse entrare accidentalmente nell’occhio, sciacquare immediatamente con acqua tiepida. Nel caso in cui si verifichi una reazione indicante sensibilizzazione nei confronti di uno dei componenti della formulazione, interrompere l’uso di Epiduo 0,3%/2,5% gel. Evitare l’eccessiva esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV. Epiduo 0,3%/2,5% gel non deve entrare in contatto con materiali colorati, ivi compresi capelli e tessuti tinti, in quanto può provocarne lo sbiancamento e la decolorazione. Questo prodotto contiene 40 mg di glicole propilenico (E1520) per grammo equivalente al 4% p/p. Questo medicinale contiene polisorbato 80 (E433), che può causare reazioni allergiche. L’efficacia e la sicurezza di Epiduo 0,3%/2,5% gel in pazienti con acne nodulare grave o nodulocistica profonda non è stata valutata. Poiché i pazienti con acne nodulare/nodulocistica grave presentano un maggior rischio di cicatrici permanenti dovute alle lesioni acneiche, l’uso di Epiduo 0,3%/2,5% gel in questi pazienti non è raccomandato a causa del rischio di risposta terapeutica insufficiente.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione con Epiduo 0,3%/2,5% gel. In base alla precedente esperienza con l’adapalene e il benzoile perossido, non sono note interazioni con altri farmaci che potrebbero essere usati per via cutanea e in concomitanza con Epiduo 0,3%/2,5% gel. Tuttavia, non deve essere utilizzato in concomitanza con altri retinoidi, con il benzoile perossido o con farmaci aventi un meccanismo d’azione simile. I cosmetici con effetto desquamante, irritante o disidratante devono essere usati con cautela, poiché possono produrre un effetto irritante aggiuntivo con il medicinale. L’assorbimento dell’adapalene attraverso la cute umana è basso (vedere paragrafo 5.2), e, pertanto, è improbabile che si verifichi un’interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica. La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa e il principio attivo viene interamente convertito in acido benzoico ed eliminato rapidamente. Pertanto, è improbabile che l’acido benzoico interagisca con altri farmaci somministrati per via sistemica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

I retinoidi somministrati per via orale sono stati associati ad anomalie congenite. Quando utilizzati in base alla prescrizione, i retinoidi somministrati per via topica si presuppone generalmente che siano a bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento attraverso il derma. Tuttavia, ci possono essere dei fattori individuali (ad esempio, barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contrubuiscono ad un incremento dell’esposizione sistemica. Gravidanza Epiduo 0,3%/2,5% gel è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza, o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza. I dati relativi all’uso di adapalene, applicato per via topica, in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Studi sull’animale che hanno utilizzato la via di somministrazione orale, hanno mostrato tossicità riproduttiva ad un’elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza clinica con adapalene e benzoile perossido applicati localmente in gravidanza è limitata. Se il medicinale è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’uso del medicinale, il trattamento deve essere interrotto. Allattamento Non sono stati condotti studi sull’escrezione di Epiduo 0,3% / 2,5% gel nel latte animale o umano dopo applicazione cutanea. Dati di farmacocinetica disponibili nei ratti hanno mostrato l'escrezione di adapalene nel latte dopo somministrazione orale o endovenosa di adapalene. Non può essere escluso un rischio per il lattante. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento con Epiduo 0,3%/2,5% gel, ponderando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Per evitare un’esposizione da contatto del lattante, deve essere evitata l’applicazione di Epiduo 0,3%/2,5% gel sull’area toracica durante l’allattamento.

Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità umana con Epiduo 0,3%/2,5% gel. Ad ogni modo, non sono stati riscontrati effetti dell’adapalene o del benzoile perossido sulla fertilità in studi di riproduttività nei ratti (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Epiduo 0,3%/2,5% gel non ha effetti, o sono trascurabili, sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Ci si può aspettare che circa il 10% dei pazienti sperimenti reazioni avverse cutanee. Reazioni avverse correlate e tipicamente associate all’uso di Epiduo 0,3%/2,5% gel includono reazioni al sito di applicazione da lievi a moderate, come l'irritazione della cute, principalmente caratterizzate da desquamazione, secchezza, eritema e bruciore/dolore pungente. Si raccomanda di usare una crema idratante, ridurre temporaneamente la frequenza di applicazione a giorni alterni, o interrompere temporaneamente il suo utilizzo fino a quando la somministrazione giornaliera può essere ripresa. Queste reazioni di solito si verificano all'inizio del trattamento, e tendono a diminuire gradualmente nel tempo. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ essere definita sulla base dei dati disponibili) e sono stati riportati durante lo studio clinico controllato di fase 3 con Epiduo 0,3%/2,5% gel confrontato con il veicolo (vedere Tabella 1) Tabella 1: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie dell’occhio Non comune Eritema della palpebra Non nota* Edema delle palpebre Disturbi del sistema immunitario Non nota* Reazione anafilattica Patologie del sistema nervoso Non comune Parestesia (formicolio al sito di applicazione) Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinaico Non nota* Tensione della gola, dispnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Dermatite atopica, eczema, sensazione di bruciore cutaneo, irritazione cutanea, eritema, esfoliazione della pelle (desquamazione) Non comune Cute secca, prurito, eruzione cutanea Non nota* Dermatite allergica da contatto, tumefazione del viso, dolore cutaneo (dolore urticante) e bolle (vescicole), alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione ed ipopigmentazione cutanea), orticaria, bruciore in sede di applicazione** *Dati derivati da vigilanza post-marketing dal lancio a livello globale di Epiduo gel 0,1%/2,5% , su una popolazione di dimensione non nota. ** La maggior parte dei casi di “bruciore in sede di applicazione” riportati erano casi di bruciore superficiale, ma sono stati riportati casi di ustioni di secondo grato o sever

Eventi avversi cutanei sono stati più frequenti con Epiduo 0,3%/2,5% gel rispetto ad Epiduo gel (adapalene 0,1% /benzoile perossido 2,5%) confrontato con il veicolo. Nello studio clinico pivotal (vedere paragrafo 5.1), il 9,2% dei soggetti, nella popolazione complessiva trattata con Epiduo 0,3%/2,5% gel, ha manifestato eventi avversi cutanei e il 3,7% nella popolazione trattata con Epiduo gel rispetto al gruppo trattato con il veicolo (2,9 %). In aggiunta a quanto sopra riportato, sono state segnalate altre reazioni avverse ad Epiduo gel (Adapalene 0,1%/Benzoile perossido 2,5%), la combinazione fissa di adapalene e benzoile perossido precedentemente approvata. - Studi Clinici: altre reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici con Epiduo gel sono: dermatite irritativa da contatto (comune) e eritema solare (non comune). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Epiduo 0,3%/2,5% gel è solo per uso cutaneo e deve essere utilizzato una volta al giorno. L’uso eccessivo di Epiduo 0,3%/2,5% gel potrebbe causare grave irritazione. Se dovesse verificarsi tale evento, interrompere l’uso del prodotto fino al totale recupero della cute. In caso di ingestione accidentale, devono essere prese appropriate misure per il trattamento dei sintomi.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparazioni anti-acne per uso topico, codice ATC: D10AD53 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici Epiduo 0,3%/2,5% gel contiene due principi attivi che agiscono attraverso meccanismi di azione diversi ma complementari. - Adapalene: l’adapalene è un derivato chimicamente stabile dell’acido naftoico con attività analoga a quella dei retinoidi. Studi sul profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l’adapalene è attivo sui meccanismi patologici dell’Acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione e della cheratinizzazione cellulare e ha proprietà antinfiammatorie. Nel suo meccanismo d’azione, l’adapalene si lega a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. L’evidenza attuale suggerisce che l’adapalene per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari determinando una ridotta formazione di microcomedoni. Nei modelli sperimentali in vitro, l’adapalene inibisce le risposte chemiotattiche (direzionali) e chemiocinetiche (casuali) dei leucociti polimorfonucleati umani e anche il metabolismo dell’acido arachidonico diretto ai mediatori dell’infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l’inibizione dei fattori AP-1 e l’inibizione dell’espressione di recettori di tipo Toll2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell’acne venga ridotta dall’adapalene. Benzoile perossido: è stato dimostrato che il benzoile perossido possiede attività antibatterica, in particolare nei confronti di Cutibacterium acnes, presente in quantità anormali nell’unità polisebacea affetta dall’acne. Il meccanismo d’azione del benzoile perossido è spiegato dalla sua alta attivit

lipofilica che ne permette la penetrazione attraverso l’epidermide all’interno delle membrane cellulari dei batteri e dei cheratinociti che si trovano all’interno dell’unità polisebacea. Il benzoile perossido è riconosciuto come agente antibatterico ad ampio spettro molto efficace nel trattamento dell’acne vulgaris. È stato dimostrato che esercita l’effetto battericida generando radicali liberi che ossidano le proteine e altri componenti cellulari essenziali della parete della cellula batterica. La concentrazione minima inibitoria di benzoile perossido è battericida ed ha dimostrato la sua efficacia su ceppi sensibili e resistenti all’antibiotico di C. acnes . Inoltre, il benzoile perossido ha dimostrato di possedere attività esfoliante e cheratolitica. Efficacia clinica e sicurezza La sicurezza e l’efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% gel applicato una volta al giorno per il trattamento dell’Acne vulgaris è stata valutata in uno studio clinico controllato, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco della durata di 12 settimane, che comparava Epiduo 0,3%/2,5% gel al veicolo in 503 pazienti affetti da acne. In questo studio, 217 pazienti sono stati trattati con Epiduo 0,3%/2,5% gel, 217 pazienti con adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% gel e 69 pazienti con il veicolo. I criteri di efficacia erano: - Tasso di successo, definito come la percentuale di pazienti classificati con “Pelle normale” e “Pelle quasi normale” alla Settimana 12, con almeno 2 punti di miglioramento in base alla scala di valutazione Investigator’s Global Assessment (IGA). Un punteggio IGA di “Pelle normale” corrisponde a pelle senza lesioni infiammatorie o non-infiammatorie. Un punteggio IGA di “Pelle quasi normale”corrisponde alla presenza di pochi comedoni sparsi e poche papule di piccole dimensioni. - Variazione media assoluta rispetto al basale alla settimana 12 nella conta di entrambe le lesioni infiammatorie e non-infiammatorie. Al basale, il 50% dei pazienti arruolati presentava un’acne la cui severità è stata giudicata come “moderata” (IGA=3) e il 50% come “grave” (IGA=4). Nella popolazione globale considerata nello studio, erano consentiti sino a 2 noduli. Per la conta delle lesioni, i soggetti avevano una media di 98 lesioni totali (range: 51-226), di cui il numero medio di lesioni infiammatorie era di 38 (range: 20-99) e il numero medio di lesioni non-infiammatorie era di 60 (range: 30-149). L’età dei pazienti variava da 12 a 57 anni (età media: 19,6 anni), con 273 (54,3%) pazienti tra i 12 ed i 17 anni. È stato arruolato un numero simile di maschi (47,7%) e femmine (52,3%). In questo studio pivotal, il 55,2% dei pazienti con acne grave ha avuto ’'acne del tronco. I pazienti hanno trattato il viso e altre zone affette da acne del tronco una volta al giorno alla sera, come richiesto. Sono state condotte analisi statistiche per confrontare ed interpretare i risultati dello studio per fasi: - Epiduo 0,3%/2,5% gel confrontato con il veicolo nella popolazione complessiva di pazienti con acne moderata e grave (IGA=3 e IGA=4). - Epiduo 0,3%/2,5% gel confrontato con il veicolo nella sottopopolazione di pazienti con acne grave (IGA=4). I risultati di efficacia sono mostrati nella Tabella 2 per le popolazioni con acne moderata e grave combinate tra loro.

Tabella 2: Efficacia Clinica nella popolazione complessiva: pazienti con acne vulgaris moderata e grave alla settimana 12 (combinazione di IGA = 3 e 4, MI, ITT population) Parametri di Efficacia Epiduo 0,3%/2,5% gel (N=217) Adapalene 0,1%/ benzoile perossido 2,5% Gel (N = 217)a Veicolo (N=69) Tasso di successo (miglioramento di almeno 2-punti e IGA “Pelle normale” o “Pelle quasi normale”) 33,7%b 27,3% c 11,0% Variazione delle lesioni infiammatorie, Riduzione media assoluta (percentuale) 27,8 b (68,7%) 26,5 (69,3%) 13,2 (39,2%) Variazione delle lesioni noninfiammatorie, Riduzione media assoluta (percentuale) 40,5 b (68,3%) 40,0 (68,0%) 19,7 (37,4%) MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat a) Questo studio non è stato disegnato per confrontare formalmente ’'efficacia di Epiduo 0,3%/2,5% con il dosaggio più basso adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5%, né per confrontare il dosaggio più basso adapalene 0,1%/benzoile perossido di 2,5% con il veicolo. b) p<0,001 rispetto al veicolo I risultati dell’analisi di efficacia primaria sulla popolazione con acne grave sono mostrati nella Tabella 3. Table 3: Efficacia clinica in pazienti con acne grave (IGA = 4, MI, ITT population) Parametri di efficacia Epiduo 0,3%/2,5% gel (N=106) Adapalene 0,1%/ benzoyl peroxide 2,5% Gel (N = 112) Veicolo (N=34) Tasso di successo (miglioramento di almeno 2 punti e IGA “Pelle normale” o “Pelle quasi normale”) 31,9%a 20,5% 11,8% Variazione delle lesioni infiammatorie, Riduzione media assoluta (percentuale) 37,3 b (74,4%) 30,2 (68%) 14,3 (33,0%) Variazione delle lesioni noninfiammatorie, Riduzione media assoluta (percentuale) 46,3 b (72,1%) 43,9 (68,4%) 17,8 (30,8%) MI= Multiple Imputation; ITT= Intent-to-treat a) p=0,029 rispetto al veicolo b) p<0,001 rispetto al veicolo Adapalene 0,1%/benzoile perossido 2,5% gel è stato incluso in questo studio clinico come terapia di riferimento. Nei soggetti classificati con grado“moderato” (punteggio IGA 3), Epiduo 0,3%/2,5% gel non ha mostrato alcun vantaggio in termini di efficacia rispetto alla terapia di riferimento. Nell'analisi dei soggetti classificati come“grave” (punteggio IGA 4), Epiduo 0,3%/2,5% gel ha dimostrat

una maggiore efficacia rispetto al veicolo con una differenza di trattamento del 20,1% (31,9% vs 11,8%; 95% CI: [6,0% , 34,2%)], p = 0,029), al contrario della terapia di riferimento (differenza di trattamento vs veicolo del 8,8%). L’effetto di Epiduo 0,3%/2,5% gel sulle cicatrici da acne è stato oggetto di investigazione nello studio Oscar. Si tratta di uno studio multi-centrico, randomizzato, in cieco per l’investigatore, controllato verso veicolo basato su un confronto intraindividuale (emivolto destro verso emivolto sinistro) che ha arruolato sia soggetti di sesso maschile che femminile di età compresa tra 16 e 35 anni (n= 67) con acne vulgaris del viso di gravità da moderata a severa, con un numero medio di 40 lesioni acneiche (18 lesioni infiammatorie, 22 lesioni non infiammatorie) su ciascun emivolto. La gravità dell’acne era globalmente moderata nella maggior parte dei soggetti (93%). Entrambi gli emivolti erano ben bilanciati relativamente alla presenza di lesioni acneiche, la gravità delle cicatrici da acne era di 12 cicatrici su ciascun emivolto, la maggior parte erano cicatrici di circa 2-4 millimetri. La maggior parte dei soggetti aveva globalmente cicatrici di grado lieve (63%) e circa il 30 % dei soggetti aveva una gravità moderata. In questo studio sono stati inclusi soggetti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 16 e 35 anni e con pelle di fototipo da I a IV secondo la scala di Fitzpatrick. La maggior parte dei soggetti arruolati erano di sesso femminile (65,7%), e la maggior parte dei soggetti sono stati classificati come prevalentemente bianchi per quel che concerne la razza (86,6%) e il resto come Asiatici (13,4%), l’etnia non è stata registrata. I fototipi di pelle più frequenti erano il tipo II (47,6%) e III (34,3%) e il resto erano IV (13,4%) e I (4,5%). Tutti i soggetti eleggibili sono stati randomizzati per ricevere Epiduo 0,3%/2,5% su un emivolto ed il veicolo sull’altro emivolto, una volta al giorno la sera, per 24 settimane. L’endpoint primario di efficacia era la conta delle cicatrici atrofiche su ciascun emivolto a 24 settimane. L’analisi dell’endpoint primario ha dimostrato che la terapia farmacologica riduce il numero totale di cicatrici da acne (vedere tabella 4) Tabella 4: Totale cicatrici da acne (ITT/LOCF) Totale cicatrici da acne (ITT/LOCF) Epiduo 0,3% / 2,5% gel Veicolo Differenza di trattamento Risultato statistico Media ± DS Mediana (Q1, Q3) (Min, Max) 9,5 ± 5,5 8,0 (6,0;12,0) (0, 27) 13,3 ± 7,4 13,0 (8,0; 19,0) (0, 36) -3,7 ± 4,4 -3,0 (-7,0; 0.0) (-16, 3) p<0,0001 Epiduo 0,3%/2,5% gel in primis ha ridotto le cicatrici di dimensione di circa 2-4 mm (media per Epiduo 0,3%/2,5% gel 9,0± 5,4; media per veicolo 12,1 ± 7,0; differenza media tra trattamento e veicolo -3,1 ± 4,1), mentre è risultata minore la riduzione delle cicatrici di dimensione > 4mm (media per Epiduo 0,3% / 2,5% gel 0,6 ± 0,8; media per veicolo 1,2 ± 1,9; differenza media tra trattamento e veicolo -0,6 ± 1,5). La figura 1 dimostra la variazione percentuale delle cicatrici atrofiche totali per visita per emivolto trattato con Epiduo 0,3%/2,5% gel e con veicolo rispettivamente. Figura 1

* p-value nominale, non aggiustato per test multipli

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento È stato condotto uno studio di farmacocinetica con Epiduo 0,3%/2,5% gel su 26 pazienti adulti ed adolescenti (dai 12 ai 33 anni di età) affetti da Acne vulgaris grave. I soggetti sono stati trattati con un’applicazione giornaliera su tutte le aree potenzialmente affette per un periodo di 4 settimane con circa 2,3 grammi/giorno (range: 1,6-3,1 grammi/giorno) di Epiduo 0,3%/2,5% gel applicato come uno strato sottile su viso, spalle, parte superiore del torace e della schiena. Dopo 4 settimane di trattamento, 16 pazienti (62%) avevano una concentrazione plasmatica quantificabile di adapalene al di sopra del limite di quantificazione (LOQ di 0,1 ng/mL), con una Cmax media di 0,16 ± 0,08 ng/mL e una media AUC0-24h di 2,49 ± 1,21 ng.h/mL. I soggetti maggiormente esposti all’adapalene avevano valori di Cmax e AUC0-24h rispettivamente di 0,35 ng/mL and 6,41 ng.h/mL. Studi di farmacocinetica condotti con entrambi Epiduo 0,1%/2,5% gel ed Epiduo 0,3%/2,5% gel hanno evidenziato che l’assorbimento transdermico dell’adapalene non influenza il benzoile perossido. La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; non appena applicato sulla pelle, viene convertito in acido benzoico che viene eliminato rapidamente.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, fototossicità o potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva con adapalene per via orale e cutanea sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. É stato dimostrato un effetto teratogeno ad alte esposizioni sistemiche (dosi orali a partire da 25 mg/kg/giorno). Sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre ad esposizioni più basse (dose per via cutanea di 6 mg/kg/die). Sono stati effettuati studi sugli animali con Epiduo 0,1%/2,5% o con Epiduo gel 0,3%/2,5%, ivi compresi studi di tolleranza locale e studi di tossicità cutanea a dosi ripetute su ratto, cane e maialini, della durata massima di 13 settimane, e hanno dimostrato irritazione locale e potenziale sensibilizzazione, come previsto per una combinazione contenente benzoile perossido. Nell’animale, l’esposizione sistemica all’adapalene dopo applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa, in linea con i dati clinici farmacocinetici. A livello cutaneo il benzoile perossido viene rapidamente e interamente convertito ad acido benzoico, e dopo l’assorbimento viene eliminato con le urine, con limitata esposizione sistemica. La tossicità riproduttiva dell'adapalene per la fertilità è stata testata con somministrazione orale nei ratti.

Non sono stati riscontrati effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza dei cuccioli (F1), sulla crescita e sullo sviluppo fino allo svezzamento e sulla successiva capacità riproduttiva a seguito del trattamento con dosi di adapalene somministrato per via orale fino a 20 mg / kg / die. Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto su ratti esposti a dosi orali di perossido di benzoile fino a 1000 mg / kg / die (5 ml / kg) ha mostrato che il perossido di benzoile non induce teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva a dosi fino a 500 mg / kg / die. Valutazione del rischio ambientale (VRA): Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che l'adapalene ha il potenziale per essere molto persistente e tossico per l'ambiente (vedere paragrafo 6.6). Studi di valutazione del rischio ambientale hanno dimostrato che l'adapalene può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Disodio edetato Sodio docusato Glicerolo Polossamero Glicole propilenico (E1520) Simulgel 600 PHA (copolimero di acrilamide e sodio acriloil-dimetiltaurato, isoesadecano, polisorbato 80 (E433), sorbitano oleato) Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Validità dopo la prima apertura per contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria: 6 mesi. Validità dopo la prima apertura per tubo: 7 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Epiduo gel 0,3%/2,5% è fornito in due tipi di contenitore: Tubo: da 2 g o 5 g con corpo e testa in polietilene ad alta densità, chiuso con un tappo a vite bianco in polipropilene.

Contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria: Contenitore multidose da 15 g, 30 g, 45 g e 60 g con pompa a tenuta d’aria e tappo a scatto, costituito da polipropilene e polietilene ad alta densità oppure da polipropilene, polietilene ad alta densità e polietilene a densità molto bassa. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Questo medicinale può rappresentare un rischio per l'ambiente (vedere paragrafo 5.3). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Galderma Italia S.p.A. – Sede legale Via Manara Luciano 15 – 20122 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

tenuta d’aria tenuta d’aria tenuta d’aria tenuta d’aria pompa a tenuta d’aria pompa a tenuta d’aria pompa a tenuta d’aria pompa a tenuta d’aria

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: 01/2017 Data del rinnovo più recente: 09/2021

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Epiduo 0,1% /2,5% gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 g di gel contiene: adapalene 1 mg (0,1%) benzoile perossido, idrato, equivalente a 25 mg (2,5% p/p) di benzoile perossido anidro. Eccipiente con effetti noti: glicole propilenico (E1520) 40mg/g (4,0%). Polisorbato 80 (E433) ≤4 mg/g. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Gel. Gel opaco da bianco a giallo molto pallido.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Trattamento cutaneo dell’Acne vulgaris dove siano presenti comedoni, papule e pustole (vedere paragrafo 5.1). Epiduo è indicato in adulti, adolescenti e bambini di età superiore a 9 anni. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Epiduo deve essere applicato a ricoprire completamente le aree affette da acne una volta al giorno la sera, sulla pelle pulita e asciutta. Applicare un sottile strato di gel con la punta delle dita, evitando il contatto con occhi e labbra (vedere paragrafo 4.4). Nel caso in cui si verifichi irritazione, il paziente deve essere consigliato di applicare idratanti non comedogenici, di usare il medicinale con minore frequenza (per es., a giorni alterni) o di interromperne temporaneamente o definitivamente l’uso. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico in base alla condizione clinica. I primi segni di miglioramento clinico si osservano in genere dopo 1-4 settimane di trattamento. La sicurezza e l’efficacia di Epiduo non sono state valutate in bambini di età inferiore a 9 anni. 4.3. Controindicazioni • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Donne che stanno pianificando una gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Epiduo gel non deve essere applicato sulla pelle erosa, lesa (tagli o abrasioni) o eczematosa o ustionata dal sole. Evitare il contatto di Epiduo con occhi, bocca, narici o mucose. Se il medicinale dovesse entrare accidentalmente negli occhi, sciacquare immediatamente con acqua tiepida. Questo prodotto contiene 40 mg di glicole propilenico (E1520) per grammo equivalente al 4% p/p. Questo medicinale contiene polisorbato 80 (E433), che può causare reazioni allergiche. Nel caso in cui si verifichi una reazione indicativa di sensibilità nei confronti di uno dei componenti della formulazione, l’uso di Epiduo deve essere interrotto.

Evitare l’eccessiva esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV. Epiduo non deve entrare in contatto con materiali colorati, ivi compresi capelli e tessuti tinti, in quanto può provocarne lo sbiancamento e la decolorazione. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni Non sono stati effettuati studi di interazione. In base alla precedente esperienza con l’adapalene e il benzoile perossido, non sono note interazioni con altri farmaci che potrebbero essere usati per via cutanea e in concomitanza con Epiduo. Tuttavia, Epiduo non deve essere usato in concomitanza con altri retinoidi, con il benzoile perossido o con farmaci aventi un meccanismo d’azione simile. I cosmetici con effetti desquamanti, irritanti o essiccanti devono essere usati con cautela, poiché, utilizzati in concomitanza ad Epiduo, possono produrre un effetto irritante aggiuntivo. L’assorbimento dell’adapalene attraverso la cute umana è basso (vedere paragrafo 5.2) e, pertanto, è improbabile che si verifichi un’interazione con altri farmaci somministrati per via sistemica. La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa e il principio attivo viene interamente convertito ad acido benzoico ed eliminato rapidamente. Pertanto, è improbabile che l’acido benzoico interagisca con altri farmaci somministrati per via sistemica. 4.5. Fertilità, gravidanza e allattamento I retinoidi somministrati per via orale sono stati associati ad anomalie congenite. Quando utilizzati in base alla prescrizione, i retinoidi somministrati per via topica si presuppone generalmente che siano a bassa esposizione sistemica dovuta al minimo assorbimento attraverso il derma. Tuttavia, ci possono essere dei fattori individuali (ad esempio, barriera cutanea danneggiata, uso eccessivo) che contribuiscono ad un incremento dell’esposizione sistemica. Gravidanza: Epiduo è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in gravidanza, o nelle donne che stanno pianificando una gravidanza. Non esistono, o sono in quantità limitata, dati relativi all’uso dell’adapalene applicato localmente in donne in gravidanza. Studi sull’animale che hanno utilizzato la via di somministrazione orale, hanno mostrato tossicità riproduttiva ad un’elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3). L’esperienza clinica con adapalene e benzoile perossido applicati localmente a donne in gravidanza è limitata. Se il medicinale è usato durante la gravidanza, o se la paziente rimane incinta durante l’uso del medicinale, il trattamento deve essere interrotto. Allattamento Non sono stati condotti studi sull’escrezione di Epiduo (adapalene/benzoile perossido) gel nel latte animale o umano dopo applicazione cutanea. Non sono previsti effetti sul lattante in quanto l’esposizione sistemica a Epiduo delle donne che allattano è trascurabile. Epiduo può essere utilizzato durante l’allattamento. Per evitare un’esposizione da contatto del lattante, l’applicazione di Epiduo sull’area toracica deve essere evitata durante l’allattamento. Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità umana con Epiduo gel.

Ad ogni modo, non sono stati riscontrati effetti dell’adapalene o del benzoile perossido sulla fertilità in studi di riproduttività nei ratti (vedere paragrafo 5.3) 4.6. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non pertinente. 4.7. Effetti indesiderati Epiduo può causare le seguenti reazioni avverse nel sito di applicazione: Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) Frequenza Reazione Avversa Patologie dell’occhio Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Edema della palpebra Disturbi del sistema immunitario Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Reazione anafilattica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Restringimento della gola, dispnea Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune (≥ Secchezza cutanea, dermatite irritativa da contatto, irritazione cutanea, sensazione di bruciore, eritema, esfoliazione della pelle (desquamazione) Non comune (≥ prurito ed eritema solare Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)* Dermatite allergica da contatto, edema del viso, dolore cutaneo (dolore pungente), bolle (vescicole), alterazione del colore della pelle (iperpigmentazione ed ipopigmentazione cutanea), orticaria, bruciore in sede di applicazione** * Dati di sorveglianza post-marketing **La maggior parte dei casi di “bruciore in sede di applicazione” riportati erano casi di bruciore superficiale, ma sono stati riportati casi di ustioni di secondo grado o severe. Nel caso in cui si verifichi irritazione cutanea a seguito dell’applicazione di Epiduo, l’intensità è generalmente lieve o moderata, con segni e sintomi di sensibilizzazione locale (eritema, secchezza, desquamazione, bruciore e dolore cutaneo (dolore pungente) che raggiungono il picco di intensità durante la prima settimana per poi scomparire spontaneamente. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse 4.8. Sovradosaggio Epiduo è solo per uso cutaneo e deve essere utilizzato una volta al giorno. In caso di ingestione accidentale, devono essere prese appropriate misure per il trattamento dei sintomi.

5. Proprietá farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: preparazioni anti-acne per uso topico. D10AD retinoidi per il trattamento topico dell’acne Codice ATC: D10AD53 Meccanismo di azione ed effetti farmacodinamici: Epiduo contiene due principi attivi che agiscono attraverso meccanismi di azione diversi ma complementari. - Adapalene: L’adapalene è un derivato chimicamente stabile dell’acido naftoico con attività analoga a quella dei retinoidi. Studi sul profilo biochimico e farmacologico hanno dimostrato che l’adapalene è attivo sui meccanismi patologici dell’Acne vulgaris: è un potente modulatore della differenziazione e della cheratinizzazione cellulare e ha proprietà antinfiammatorie. Meccanisticamente, l’adapalene si lega a specifici recettori nucleari dell’acido retinoico. L’evidenza attuale suggerisce che l’adapalene per via topica normalizza la differenziazione delle cellule epiteliali follicolari determinando una ridotta formazione di microcomedoni. Nei modelli sperimentali in vitro, l’adapalene inibisce le risposte chemiotattiche (direzionali) e chemiocinetiche (casuali) dei leucociti polimorfonucleati umani e anche il metabolismo dell’acido arachidonico diretto ai mediatori dell’infiammazione. Studi in vitro hanno dimostrato l’inibizione dei fattori AP-1 e l’inibizione dell’espressione di recettori di tipo Toll2. Questo profilo suggerisce che la componente infiammatoria cellulo-mediata presente nell’acne venga ridotta dall’adapalene. - Benzoile perossido: è stato dimostrato che il benzoile perossido possiede attività antibatterica, in particolare nei confronti di Cutibacterium acnes, il microrganismo presente in quantità anormali nelle unità pilosebacee affette dall’acne. Il meccanismo d’azione del benzoile perossido è spiegato dalla sua alta attività lipofilica che ne permette la penetrazione attraverso l’epidermide all’interno delle membrane cellulari dei batteri e dei cheratinociti che si trovano all’interno dell’unità polisebacea. Il benzoile perossido è riconosciuto come agente antibatterico ad ampio spettro molto efficace nel trattamento dell’acne vulgaris. È stato dimostrato che esercita l’effetto battericida generando radicali liberi che ossidano le proteine e altri componenti cellulari essenziali della parete della cellula batterica. La concentrazione minima inibitoria di benzoile perossido è battericida ed ha dimostrato la sua efficacia su ceppi sensibili e resistenti all’antibiotico di C. acnes. Inoltre, il benzoile perossido ha dimostrato di possedere attività esfoliante e cheratolitica. Efficacia clinica di Epiduo in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. La sicurezza e l’efficacia di Epiduo applicato una volta al giorno per il trattamento dell’acne vulgaris è stata valutata in due studi clinici di progetto similare, multicentrici, controllati, della durata di 12 settimane che confrontavano Epiduo ai suoi componenti attivi individuali, adapalene e benzoile perossido e al veicolo gel in pazienti affetti da acne. Per lo Studio 1 e per lo Studio 2 è stato arruolato un totale di 2185 pazienti. La distribuzione dei pazienti nei due studi era del 49% maschile e del 51% femminile, di 12 anni di età o più anziani (età media: 18,3 anni; range: 12 – 50 anni), presentanti, al basale, da 20 a 50 lesioni infiammatorie e da 30 a 100 lesioni non infiammatorie. I pazienti venivano trattati al viso ed in altre aree del corpo affette da acne una volta al giorno, la sera, come richiesto. I criteri di efficacia erano:

(1) Tasso di successo, percentuale di pazienti i cui segni sono stati considerati “Scomparsi totalmente” e “Scomparsi quasi totalmente” alla Settimana 12 in base al Giudizio Globale dello Sperimentatore (IGA); (2) Variazione e Variazione Percentuale dal basale alla Settimana 12 per quanto riguarda • Conta delle lesioni infiammatorie • Conta delle lesioni non infiammatorie • Conta delle lesioni totali Nella Tabella 1 sono presentati i risultati dell’efficacia per ogni studio mentre in Tabella 2 i risultati combinati. In entrambi gli studi Epiduo ha dimostrato di essere più efficace se comparato ai suoi monadi ed al veicolo gel. Complessivamente, il beneficio netto (principio attivo meno veicolo) ottenuto con Epiduo è risultato superiore alla somma dei benefici netti ottenuti dai componenti individuali, a indicare un potenziamento delle attività terapeutiche di queste sostanze quando utilizzate in combinazione a dosaggi fissi. Un primo effetto curativo di Epiduo verso le lesioni infiammatorie è stato osservato coerentemente sia nello Studio 1 che nello Studio 2 alla prima settimana di trattamento. Le lesioni non infiammatorie (comedoni aperti e chiusi) rispondevano sensibilmente al trattamento tra la prima e la quarta settimana. Il beneficio sui noduli acneici non è stato comprovato. Tabella 1: Efficacia clinica di Epiduo in due sperimentazioni comparative Studio 1 Studio 1 Settimana 12 LOCF; ITT Adapalene+BP O N=149 Adapalene N=148 BPO N=149 Veicolo N=71 Successo (scomparsa totale o quasi totale) 41 (27,5%) 23 (15,5%) p=0,008 23 (15,4%) p=0,003 7 (9,9%) p=0,002 Riduzione Mediana (% Riduzione) in Conta delle lesioni infiammatorie 17 (62,8 %) 13 (45,7 %) p<0,001 13 (43,6 %) p<0,001 11 (37,8 %) p<0,001 Conta delle lesioni non infiammatorie 22 (51,2 %) 17 (33,3 %) p<0,001 16 (36,4 %) p<0,001 14 (37,5 %) p<0,001 Conta totale delle lesioni 40 (51,0 %) 29 (35,4 %) p<0,001 27 (35,6 % p<0,001 26 (31,0 %) p<0,001 Studio 2 Studio 2 Settimana 12 LOCF; ITT Adapalene+BP O N=415 Adapalene N=420 BPO N=415 Veicolo N=418 Successo (scomparsa totale o quasi totale) 125 (30,1%) 83 (19,8%) p<0,001 92 (22,2%) p=0,006 47 (11,3%) p<0,001 Riduzione Mediana (% Riduzione) in Conta delle lesioni infiammatorie 16 (62,1 %) 14 (50,0 %) p<0,001 16 (55,6 %) p=0,068 10 (34,3 %) p<0,001 Conta delle lesioni non infiammatorie 24 (53,8 %) 22 (49,1 %) p=0,048 20 (44,1 %) p<0,001 14 (29,5 %) p<0,001 Conta totale delle lesioni 45 (56,3 %) 39 (46,9 %) p=0,002 38 (48,1 %) p<0,001 24 (28,0 %) p<0,001 Tabella 2 Efficacia clinica di Epiduo in sperimentazioni comparative combinate Adapalene+BPO Adapalene BPO Gel Veicol

N=564 N=568 N=564 N=489 Successo (scomparsa totale o quasi totale) 166 (29,4%) 106 (18,7%) 115 (20,4%) 54 (11,1%) Riduzione Mediana (% Riduzione) in Conta delle lesioni infiammatorie 16,0 (62,1) 14,0 (50,0) 15,0(54,0) 10,0 (35,0) Conta delle lesioni non infiammatorie 23,5 (52,8) 21,0 (45,0) 19,0 (42,5) 14,0 (30,7) Conta totale delle lesioni 41,0 (54,8) 34,0 (44,0) 33,0 (44,9) 23,0 (29,1) Efficacia clinica di Epiduo in bambini da 9 a 11 anni di età Durante uno studio clinico pediatrico, 285 bambini con acne volgare, di età compresa tra 9 ed 11 anni (53% dei soggetti avevano 11 anni di età, 33% avevano 10 anni e 14% avevano 9 anni) con un punteggio di 3 (moderato) sulla scala IGA ed un minimo di 20 ma non più di 100 lesioni totali (non infiammatorie e/o infiammatorie) sul viso (incluso il naso) al basale, sono stati trattati con Epiduo Gel una volta al giorno per 12 settimane. Lo studio ha concluso che i profili di efficacia e di sicurezza di Epiduo Gel nel trattamento dell’acne al viso, in questo specifico gruppo con età più giovane, sono coerenti con i risultati di altri studi pivotal condotti in soggetti con acne volgare di età pari o superiore a 12 anni che mostravano un’efficacia significativa con una tollerabilità accettabile. Un effetto del trattamento precoce e prolungato di Epiduo Gel comparato a Veicolo Gel è stato regolarmente osservato per tutte le lesioni (infiammatorie, non-infiammatorie e totali) alla Settimana 1 e proseguendo fino alla Settimana 12. Studio 3 Settimana 12 LOCF; ITT Adapalene+BPO N=142 Veicolo Gel N=143 Successo (scomparsa totale o quasi totale) 67 (47,2%) 22 (15,4%) Riduzione M ediana (% Riduzione) in Conta delle lesioni infiammatorie 6 (62,5%) 1 (11,5%) Conta delle lesioni non infiammatorie 19 (67,6%) 5 (13,2%) Conta delle lesioni totali 26 (66,9%) 8 (18,4%) 5.2. Proprietà farmacocinetiche Le proprietà farmacocinetiche di Epiduo sono sovrapponibili al profilo farmacocinetico di Adapalene 0,1% gel da solo. In uno studio clinico di farmacocinetica di 30 giorni, condotto su pazienti con acne trattati con il gel a combinazione fissa o con una formulazione corrispondente di adapalene allo 0,1% secondo un regime di somministrazione intensificato (applicazione di 2 g di gel al giorno), l’adapalene non è risultato quantificabile nella maggior parte dei campioni plasmatici (limite di quantificazione, 0,1 ng/ml). Bassi livelli di adapalene (Cmax tra 0,1 e 0,2 ng/ml) sono stati rilevati in due campioni ematici di pazienti trattati con Epiduo e in tre campioni di pazienti trattati con adapalene 0,1% gel. La più alta AUC 0-24h di adapalene determinata nel gruppo di combinazione a dosi fisse è stata di 1,99 ng.h/ml.

Questi risultati sono comparabili a quelli ottenuti in precedenti studi clinici di farmacocinetica su diverse formulazioni di adapalene allo 0,1%, ove l’esposizione sistemica all’adapalene è risultata notevolmente bassa. La penetrazione percutanea del benzoile perossido è bassa; quando applicato sulla cute, viene interamente convertito ad acido benzoico ed eliminato rapidamente. 5.3. Dati preclinici di sicurezza I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, fototossicità o potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva con adapalene per via orale e cutanea sono stati condotti nel ratto e nel coniglio. É stato dimostrato un effetto teratogeno ad alte esposizioni sistemiche (dosi orali a partire da 25 mg/kg/giorno). Ad esposizioni più basse (dose per via cutanea di 6 mg/kg/die), sono stati osservati cambiamenti nel numero di costole o vertebre. Studi sugli animali sono stati effettuati con Epiduo, ivi compresi studi di tolleranza locale e studi di tossicità cutanea a dosi ripetute su ratto, cane e maialini della durata massima di 13 settimane, e hanno dimostrato irritazione locale e potenziale sensibilizzazione, come previsto per una combinazione contenente benzoile perossido. Nell’animale, l’esposizione sistemica all’adapalene dopo applicazione cutanea ripetuta della combinazione fissa è molto bassa, in linea con i dati clinici farmacocinetici. A livello cutaneo il benzoile perossido viene rapidamente e interamente convertito ad acido benzoico nella pelle, e dopo l’assorbimento viene eliminato con le urine, con limitata esposizione sistemica. La tossicità riproduttiva dell'adapalene per la fertilità è stata testata con somministrazione orale nei ratti. Non sono stati riscontrati effetti avversi sulla capacità riproduttiva e sulla fertilità, sulla sopravvivenza dei cuccioli (F1), sulla crescita e sullo sviluppo fino allo svezzamento e sulla successiva capacità riproduttiva a seguito del trattamento con dosi di adapalene somministrato per via orale fino a 20 mg/kg/die. Uno studio di tossicità riproduttiva e dello sviluppo condotto su ratti esposti a dosi orali di perossido di benzoile fino a 1000 mg/kg/die (5 ml/kg) ha mostrato che il perossido di benzoile non induce teratogenicità o effetti sulla funzione riproduttiva a dosi fino a 500 mg/kg/die.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Disodio edetato Sodiodocusato Glicerolo Poloxamer Glicole propilenico (E1520) Simulgel 600PHA (copolimero di acrilamide e sodio acriloil-dimetiltaurato, isoesadecano, polisorbato 80 (E433), sorbitano oleato) Acqua purificata 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 2 anni. La stabilità di Epiduo dopo prima apertura è di almeno 6 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazion

Non conservare a temperatura superiore a 25°C. 6.5. Natura e contenuto del contenitore Epiduo è fornito in due tipi di contenitore: Tubo: Tubi di plastica bianca da 5 g, 15 g, 30 g, 45 g, 60 g e 90 g con corpo in polietilene ad alta densità e testa in polietilene ad alta densità, chiusi con un tappo a vite bianco in polipropilene. Contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria: contenitore multidose bianco da 15 g, 30 g, 45g e 60 g con pompa a tenuta d’aria e tappo a scatto, costituito da polipropilene, polietilene a bassa densità e polietilene ad alta densità. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Galderma Italia S.p.A. – Sede legale Via Manara Luciano, 15 –20122 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 5 g AIC n. 038261119 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 15 g AIC n. 038261069 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 30 g AIC n. 038261020 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 45 g AIC n. 038261032 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 60 g AIC n. 038261044 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 tubo di plastica da 90 g AIC n. 038261057 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria da 15 g AIC n. 038261071 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria da 30 g AIC n. 038261083 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria da 45 g AIC n. 038261095 Epiduo 0,1% /2,5% gel, 1 contenitore multidose con pompa a tenuta d’aria da 60 g AIC n. 038261107

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Prima autorizzazione: Giugno 2008 Data del rinnovo più recente: Novembre 2013

10. Data di revisione del testo