EQUINGAM

1. Denominazionedel medicinale

Equingam 50 mg/mL concentrato per soluzione per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un mL contiene 50 mg di immunoglobuline equine anti-linfociti T umani (eATG). Ciascuna fiala da 5 mL contiene 250 mg di eATG. Gammaglobuline purificate, concentrate,sterili, principalmente IgG monomeriche, da siero iperimmune ottenuto da cavallo immunizzato con linfociti del timo umani. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione acquosa sterile trasparente o leggermente opalescente, da incolore a rosa chiaro o marrone chiaro che può sviluppare un leggero deposito di granuli o flocculi. Da diluire prima della somministrazione. Il pH della soluzione è compreso tra 6,4 e 7,2 e l’osmolalità è ≥ 240 mOsm/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Equingam è indicato per l’uso negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 2 anni per il trattamento dell’anemia aplastica acquisita da moderata a grave ad eziologia immunologica nota o sospetta, come parte della terapia immunosoppressiva standard in pazienti che non sono idonei al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o per i quali non è disponibile un donatore di cellule staminali ematopoietiche (HSC) idoneo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Equingam deve essere usato solo da medici esperti nella terapia immunosoppressiva. Si devono utilizzare strutture attrezzate e dotate di risorse di laboratorio e di supporto medico adeguato ai pazienti ricoverati.

Posologia Pazienti adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni I dosaggi raccomandati si basano sul peso corporeo (pc). La dose totale raccomandata è di 160 mg/kg pc, somministrata nell’ambito della terapia immunosoppressiva standard, come indicato di seguito (vedere paragrafi4.4, 4.8 e 5.1):  16 mg/kg pc/giorno per 10 giorni o  20 mg/kg pc/giorno per 8 giorni o  40 mg/kg pc/giorno per 4 giorni Monitoraggio e gestione degli eventi avversi I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo il trattamento al fine di rilevare eventi avversi. La Tabella 1 presenta le raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione degli eventi avversi. Il trattamento degli eventi avversi deve avvenire in conformità alle linee guida locali. Tabella 1. Raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione degli eventi avversi Evento avverso Raccomandazioni relative al monitoraggio e alla gestione Anafilassi, inclusa difficoltà respiratoria Per identificare gli individui a maggior rischio di anafilassi sistemica, si raccomanda vivamente di eseguire il test cutaneo prima di iniziare il trattamento, specialmente se il paziente è atopico. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l’anafilassi, inclusa difficoltà respiratoria, e il trattamento deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi l’anafilassi (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da rilascio di citochine (CRS) Se si verifica CRS, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia e neutropenia Se vengono individuate evidenze di trombocitopenia o neutropenia grave e che non regredisce, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali Compromissione renale ed epatica Non sono stati condotti studi clinici specifici per valutare l’effetto della compromissione renale o epatica sulla farmacocinetica di Equingam. Popolazione pediatrica I dati attualmente disponibili nei bambini di età inferiore ai 18 anni sono descritti nei paragrafi4.8 e 5.1. Anziani (> 65 anni) L’esperienza clinica nei pazienti anziani non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani. Pertanto,non è raccomandato alcun aggiustamento posologico per i pazienti anziani. Modo di somministrazione Equingam deve essere somministrato per via endovenosa, preferibilmente in una vena centrale ad alto flusso.

Premedicazione Si raccomanda di somministrare una premedicazione con corticosteroidi e antistaminici prima dell’infusione di Equingam in conformità alle linee guida terapeutiche locali. Gli antipiretici possono altresì aumentare la tollerabilità dell’infusione di Equingam (vedere paragrafo 4.4). Somministrazione Equingam deve essere diluito prima dell’infusione e somministrato mediante una corretta tecnica asettica (vedere paragrafi6.3 e 6.6). Dopo la diluizione, Equingam deve essere portato a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) prima dell’infusione. Equingam deve essere somministrato in una vena centrale ad alto flusso attraverso un filtro in linea (0,2-1,0 micron). Per tutte le infusioni di Equingam è necessario usare un filtro in linea (non fornito) per prevenire la somministrazione di materiale insolubile che può svilupparsi durante la conservazione. L’uso di vene ad alto flusso ridurrà al minimo l’incidenza di flebite e trombosi. La durata raccomandata dell’infusione per il regime posologico di 40 mg/kg è compresa tra 12 e 18 ore. Equingam non deve essere infuso in meno di 4 ore. Un aumento della durata dell’infusione può ridurre al minimo le reazioni avverse. Il paziente deve essere tenuto sotto continua osservazione durante e dopo l’infusione al fine di individuare l’insorgenza di possibili reazioni allergiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la somministrazione, si raccomanda di lavare la linea endovenosa. Il volume di infusione della soluzione diluita deve tenere conto di fattori quali lo stato emodinamico, l’età e il peso del paziente. Terapia immunosoppressiva concomitante Equingam è più comunemente somministrato con ciclosporina A.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipersensibilità a qualsiasi altro preparato contenente gammaglobuline equine.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Considerazioni particolari per l’infusione di Equingam Equingam deve essere somministrato in una vena centrale ad alto flusso attraverso un filtro in linea (non fornito). Equingam non deve essere infuso in meno di 4 ore. Un aumento della durata dell’infusione può ridurre al minimo le reazioni avverse. Il paziente deve essere tenuto sotto continua osservazione durante e dopo l’infusione al fine di individuare l’insorgenza di possibili reazioni allergiche (vedere paragrafo 4.8).

Infezione In considerazione della natura della malattia e degli effetti immunosoppressivi di Equingam, le infezioni opportunistiche (batteriche e fungine) sono molto comuni. È stata segnalata anche sepsi. Il rischio di infezioni è maggiore quando Equingam è associato ad altri immunosoppressori. Esiste un maggior rischio di riattivazione virale (per es. citomegalovirus [CMV], virus di Epstein-Barr [EBV], virus dell’herpes simplex [HSV]). I pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare evidenze di infezione e il trattamento deve essere istituito in conformità alle linee guida locali. Reazioni immuno-mediate In rari casi, sono state segnalate reazioni immuno-mediate gravi con l’uso di Equingam. Sono stati segnalati segni clinici associati ad anafilassi, altre reazioni associate all’infusione, malattia da siero e sintomi associati quali eruzione cutanea,artralgia, piressia, brividi e dolore (vedere paragrafo 4.8). Una reazione sistemica quale un’eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispnea, ipotensione o anafilassi preclude qualsiasi ulteriore somministrazione di Equingam. Si raccomanda di somministrare corticosteroidi e antistaminici prima dell’infusione di Equingam (vedere paragrafi4.2 e 4.5). È altresì possibile somministrare antipiretici per aumentare la tollerabilità dell’infusione di Equingam. Sindrome da rilascio di citochine Esiste un potenziale rischio di sindrome da rilascio di citochine, che può essere fatale (vedere paragrafo 4.2). Anafilassi/test cutaneo Per identificare gli individui a maggior rischio di anafilassi sistemica, in particolare se il paziente è atopico, si raccomanda fortemente di eseguire il test cutaneo nei soggetti che potenzialmente riceveranno il medicinale, prima di iniziare il trattamento. Un approccio conservativo convenzionale prevede di impiegare dapprima il test epicutaneo con Equingam non diluito. Se il soggetto non mostra un pomfo dieci minuti dopo il test, procedere al test intradermico con 0,02 mL di una diluizione di Equingam in soluzione salina (1:1000 v/v) con un’iniezione separata di controllo di soluzione salina di volume analogo. Leggere il risultato dopo 10 minuti. Un pomfo nella sede di Equingam di diametro pari a 3 millimetri o più grande di quello nella sede del controllo con soluzione salina (o un test di cutireazione positivo) suggerisce sensibilità clinica e una maggiore possibilità di reazione allergica sistemica. Il valore predittivo di questo test non è stato comprovato clinicamente. Le reazioni allergiche possono manifestarsi anche nei pazienti il cui test cutaneo è negativo. Inoltre, il test cutaneo eseguito come descritto sopra non è predittivo del futuro sviluppo di malattia da siero. In presenza di un test cutaneo localmente positivo ad Equingam, occorre prendere in seria considerazione l’uso di forme alternative di terapia. Il rapporto beneficio/rischio deve essere valutato con attenzione. Se la terapia con Equingam è ritenuta appropriata dopo un test cutaneo localmente positivo, il trattamento deve essere somministrato in un contesto in cui siano immediatamente disponibili strutture di terapia intensiva e un medico esperto nel trattamento di reazioni allergiche potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.2). Trombocitopenia e neutropenia Il trattamento con Equingam può esacerbare trombocitopenia e neutropenia (vedere paragrafo 4.2). Prove di funzionalità renale ed epatic

Nei pazienti affetti da anemia aplastica e altre anomalie ematologiche trattati con Equingam, sono stati osservati risultati anormali delle prove di funzionalità epatica e renale. Uso concomitante di vaccini La sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con vaccini e il trattamento con Equingam non sono state studiate. La vaccinazione non è raccomandata in combinazione alla terapia con Equingam poiché l’efficacia dei vaccini può essere ridotta. Occorre consultare le informazioni sulla prescrizione per il rispettivo vaccino per determinare l’intervallo appropriato per la vaccinazione in relazione alla terapia immunosoppressiva. Eccipienti Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose totale, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Equingam può essere sottoposto a ulteriore preparazione per la somministrazione con soluzioni contenenti sodio (vedere paragrafo 6.6), fattore da tenere in considerazione relativamente al contenuto totale di sodio da tutte le fonti che sarà somministrato al paziente. Agenti trasmissibili Equingam è prodotto da plasma equino e nel processo sono utilizzati anche reagenti emoderivati umani. Nel processo di produzione di Equingam sono impiegate fasidi produzione efficaci per l’inattivazione/la rimozione dei virus e tali fasi sono state convalidate per l’eliminazione di una vasta gamma di virus trasmissibili per via ematica umani ed equini, utilizzando un approccio a pannelli di virus. Ciò copre l’intero spettro dei virus, dai virus di piccole dimensioni, non capsulati, quali i parvovirus e il virus dell’epatite A, fino ai virus incapsulati di grandi dimensioni, quali il virus dell’herpes simplex. Ciononostante, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue equino e umano non è possibile escludere totalmente l’eventualità di trasmissione di agenti infettivi. Questo vale anche per i virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Quando si riducono i corticosteroidi e altri immunosoppressori, possono comparire alcune reazioni ad Equingam, precedentemente mascherate. In queste circostanze,i pazienti devono essere monitorati con attenzione durante e dopo il trattamento con Equingam.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di immunoglobuline equine anti-linfociti T umani in donne in gravidanza sono in numero limitato. Non è possibile determinare l’esito delle gravidanze. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Questi effettinon sono considerati rilevanti per l’uomo. A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Equingam durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante la terapia e fino a 10 settimane dopo la sua interruzione.

Allattamento Non è noto se le immunoglobuline equine anti-linfociti T umani siano escrete nellatte materno. I dati tossicologici disponibili negli animali non hanno mostrato l’escrezione di immunoglobuline equine anti-linfociti T umani nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiché non è possibile escludere il rischio per il bambino allattato al seno, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersidalla terapia con Equingam tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità La somministrazione di immunoglobuline equine anti-linfociti T umani a scimmie cynomolgus (Macaca fascicularis),a dosi comparabili a quelle usate nel corso di studi clinici, non è risultata associata a compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Le immunoglobuline equine anti-linfociti T umani alterano moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Considerando che possono manifestarsi reazioni avverse (per es. capogiro, convulsioni, stato confusionale, sincope), occorre prestare cautela quando si guidano veicoli o si usano macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza nel corso degli studi clinici (verificatesi in più del 10% dei pazienti) sono infezioni, neutropenia, malattia da siero, cefalea,ipertensione, diarrea, eruzione cutanea,artralgia, piressia, brividi, dolore, edema e prove di funzionalità epatica anormali (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse elencate come verificatesi con frequenza non nota provengono dall’esperienza post-commercializzazione. Per informazioni di sicurezza relative agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella che segue, le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo il termine preferito MedDRA. Nota: le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente digravità.

Tabella 2 Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Infezione, infezione localizzata Sepsi Herpes simplex Epatite virale Virus di EpsteinBarr Infezioni da citomegalovirus Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Emolisi, leucopenia, linfadenopatia Trombocitopenia Pancitopenia, granulocitopenia, anemia emolitica, anemia, eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Malattia da siero Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Disturbi psichiatrici Agitazione Stato confusionale, disorientamento Patologie del sistema nervoso Cefalea Convulsione, sincope, parestesia, capogiro Encefalite, discinesia, tremore Patologie dell’occhio Edema periorbitale Patologie cardiache Bradicardia, tachicardia Insufficienza cardiaca congestizia Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione, tromboflebite Vasculite, occlusione della vena iliaca, trombosi venosa profonda Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Versamento pleurico, dispnea, epistassi, tosse Laringospasmo, edema polmonare, apnea, dolore orofaringeo, singhiozzo Patologie gastrointestinali Diarrea Emorragia gastrointestinale, dolore addominale, dolore addominale superiore, vomito, stomatite, nausea Perforazione gastrointestinale, dolore orale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito, orticaria Dermatite allergica Necrolisi tossica epidermica, sudorazione notturna, iperidros

Tabella 2 Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Frequenza non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Mialgia, dolore dorsale Rigidità muscolare, dolore al fianco, dolore agli arti Patologie renali e urinarie Proteinuria Insufficienza renale acuta, trombosi dell’arteria renale, ingrossamento del rene Patologie congenite, familiari e genetiche Aplasia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema, piressia, dolore, brividi Dolore toracico, malessere Eritema in sede di infusione Gonfiore in sede di infusione, dolore in sede di infusione, astenia Esami diagnostici Prove di funzionalità epatica anormali Prove di funzionalità renale anormali Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Rottura di rene, trombosi di fistola artero-venosa, deiscenza della ferita Popolazione pediatrica I dati ottenuti con studi pubblicati aventi disegni diversi suggeriscono che la sicurezza di Equingam nei pazienti pediatrici affettida anemia aplastica sia simile a quella negli adulti, quando trattati a dosaggi paragonabili a quelli usati negli adulti per durate di trattamento simili. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Si prevede che la dose massima tollerata di Equingam vari da paziente a paziente a causa della natura biologica del prodotto. Non è stata stabilita una dose terapeutica massima, pertanto la definizione di sovradosaggio per Equingam non è stata formulata con chiarezza. Alcuni pazienti affetti da anemia aplastica sono stati trattati con un massimo di 21 dosi come terapia aggiuntiva a giorni alterni per ulteriori 14 giorni.

L’incidenza di manifestazioni tossicologiche non è aumentata con nessuno di questi regimi; si raccomanda tuttavia un attento monitoraggio del paziente. Non sono stati osservati segni di intossicazione acuta o sequele tardive a una dose singola di 7.000 mg in un soggetto sottoposto a trapianto di rene,trattato con Equingam. Non esiste nessun antidoto noto. Il trattamento deve essere sintomatico.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:immunosoppressori selettivi, codice ATC: L04AA03. Meccanismo d’azione Equingam è costituito da anticorpi che si legano a una grande varietà di proteine sulla superficie dei linfociti. Inoltre, Equingam si lega ai granulociti, alle piastrine e alle cellule del midollo osseo. Il meccanismo di immunosoppressione indotto da Equingam non è stato determinato. I dati pubblicati indicano che il meccanismo primario è la deplezione di linfociti circolanti, con il massimo effetto sui linfociti T. La deplezione dei linfociti può essere causata da lisi complemento-dipendente e/o da apoptosi indotta da attivazione. Inoltre, l’immunosoppressione può essere mediata dal legame degli anticorpi ai linfociti, che determina una parziale attivazione e induzione dell’anergia dei linfociti T. Il meccanismo della terapia a base di Equingam per l’anemia aplastica è attribuito alle azioni immunosoppressive del farmaco. Equingam stimola inoltre direttamente la crescita di cellule staminali ematopoietiche e il rilascio di fattori di crescita ematopoietici quali interleuchina-3 e fattori stimolanti le colonie di granulociti/macrofagi. Efficacia e sicurezza clinica L’uso di Equingam per il trattamento dell’anemia aplastica da moderata a grave è basato su cinque studi clinici e su articoli pubblicati. Equingam è stato valutato in 5 studi clinici nei quali sono stati arruolati in totale 332 pazienti con anemia aplastica valutabili per l’efficacia, tra cui pazienti con anemia aplastica di eziologia idiopatica o immunologica presunta, eziologia secondaria tra cui post-epatite, gravidanza, emoglobinuria parossistica notturna (EPN) e altre cause. Diquesti, 252 pazienti sono stati trattati con Equingam 160 mg/kg che è stato somministrato in dosi equamente suddivise in 4 o 8 o 10 giorni; 115 pazienti (46%) hanno ricevuto Equingam come unico agente immunosoppressivo mentre CsA è stato co-somministrato a 137 pazienti (54%). Il tasso di risposta nei singoli studi variava dal 39% al 68%, con i tassipiù elevati osservatinegli studi più recenti che includevano CsA (vedere Tabella 3). Equingam ha indotto casidi recupero ematologico parziale o completo e una migliore sopravvivenza in pazienti affettida anemia aplastica di eziologia immunologica nota o sospetta, o in pazienti non idonei al trapianto di midollo osseo. 160 mg/kg (dose totale) somministrati in 8 o 10 giorni Studio 3-197, Studio 3-198, Studio 5000 In tre studi clinici controllati completati negli anni ‘80, 115 pazienti valutabili affetti da anemia aplastica da moderata (Studio 3-197 e Studio 5000) a grave (tutti e 3 gli studi) che non erano candidati idonei al trapianto di midollo osseo sono stati trattati con eATG a 160 mg/kg pc somministrati in 8 giorni o 10 giorni; l’età dei pazienti variava da 1 a 76 anni. In questi tre studi, i tassi di risposta ematologica nei pazienti trattati con eATGerano compresi tra il 39% e il 52%; i tassi di sopravvivenz

10 erano pari o superiori al 50%. Vedere la Tabella 3 per ulteriori informazioni. 160 mg/kg (dose totale) somministrati in 4 giorni (Scheinberg 2009) Complessivamente 77 pazienti affettida anemia aplastica grave, di età compresa tra 4 e 78 anni, hanno partecipato a uno studio prospettico randomizzato in cui eATG/ciclosporina (CsA)/sirolimus sono stati messi a confronto con una terapia immunosoppressiva standard a base di eATG/CsA. Trentacinque pazienti sono stati trattati con eATG/CsA/sirolimus, mentre 42 pazienti sono stati trattati con eATG/CsA standard. Le eATGsono state somministrate per via endovenosa a una dose di 40 mg/kg pc/giorno per 4 giorni e CsA è stata somministrata a 10 mg/kg/giorno (15 mg/kg/giorno per i bambini al di sotto dei 12 anni di età) per 6 mesi. Sulla base della randomizzazione, sirolimus orale è stato somministrato a 2 mg/giorno negli adulti o 1 mg/m2 /giorno nei bambini di peso inferiore a 40 kg per 6 mesi. L’endpoint primario dello studio era il tasso di risposta ematologica a 3 mesi, definita come una condizione che non soddisfa più i criteri di anemia aplastica grave. Dopo un’analisi ad interim pianificata di 30 pazienti valutabili in ciascun braccio, l’arruolamento nel braccio eATG/CsA/sirolimus è stato chiuso perché la potenza condizionale per respingere l’ipotesi nulla era inferiore all’1%. Il tasso di risposta globale a 3 mesi è risultato del 37% per eATG/CsA/sirolimus e del 57% per eATG/CsA,mentre a 6 mesi è risultato del 51% per eATG/CsA/sirolimus e del 62% per eATG/CsA. La sopravvivenza globale a 3 anni per i pazienti nel braccio eATG/CsA/sirolimus è risultata del 97%, mentre nel braccio eATG/CsA è risultata del 90%. Vedere la Tabella 3 per ulteriori informazioni. (Scheinberg 2011) Complessivamente 120 pazienti naïve al trattamento (60 per braccio), affetti da anemia aplastica grave, di età compresa tra 2 e 77 anni, sono stati randomizzati al trattamento con eATG a una dose di 40 mg/kg pc/giorno per 4 giorni o con globuline di coniglio anti-timociti (rATG) a una dose di 3,5 mg/kg/giorno per 5 giorni. Ogni braccio di trattamento comprendeva anche CsA a 10 mg/kg/giorno (15 mg/kg/giorno per i bambini al di sotto dei 12 anni di età) somministrata in dosi suddivise ogni 12 ore per almeno 6 mesi, con la dose corretta per mantenere livelli ematici di valle compresi tra 200 e 400 ng/mL. L’endpoint primario dello studio era la risposta ematologica a 6 mesi, definita come una condizione che non soddisfa più i criteri di anemia aplastica grave. Il tasso osservato di risposta ematologica a 6 mesi era a favore di eATGrispetto a rATG (rispettivamente 68% e 37% [p < 0,001]). Il tasso di sopravvivenza globale a 3 anni differiva significativamente tra i due regimi: 96% nel gruppo eATGrispetto a 76% nel gruppo rATG (p = 0,04) quando i dati sono stati censorizzati alla data del trapianto di cellule staminali e 94% rispetto a 70% (p = 0,008) nei rispettivi gruppi quando gli eventi di trapianto di cellule staminali non sono stati censorizzati. Vedere la Tabella 3 per ulteriori informazioni. Tabella 3. Studi clinici principali con Equingam per il trattamento dell’anemia aplastica* Studio eATG+ prodotto di confronto o altra terapia N. di soggetti analizza ti Tasso di risposta (endpoint)a Valore P Tasso di sopravvivenz a (momento temporale) Valore P 160 mg/kg (dose totale) somministrati in 8 o 10 giorni Studio 3197 (20 mg/kg per 8 giorni) eATG 21 47%b /52%c (3 m) < 0,01b /< 0,01 c 62%d (12 m) ND Sola terapia di supporto 20 6%b /0%c (3 m)

Tabella 3. Studi clinici principali con Equingam per il trattamento dell’anemia aplastica* Studio eATG+ prodotto di confronto o altra terapia N. di soggetti analizza ti Tasso di risposta (endpoint)a Valore P Tasso di sopravvivenz a (momento temporale) Valore P Studio 3198 (16 mg/kg per 10 giorni) eATG + OXY + infusione di midollo osseo 23 43%b /39%c (3 m) Non riferito 83% (12 m) = 0,14 eATG + OXY 18 44%b /39%c (3 m) 59% (12 m) Studio 5000 (20 mg/kg per 8 giorni) eATG + androgeni 26 42% (6 m) > 0,9 55%e (24 m) = 0,65 eATG + placebo 27 44% (6 m) 50%e (24 m) 160 mg/kg (dose totale) somministrati in 4 giorni Scheinberg 2009 eATG+ CsA + sirolimus 35 51% (6 m) Non riferito 97% (36 m) = 0,30 (ranghi logarit mici) eATG + CsA 42 62% (6 m) 90% (36 m) Scheinberg 2011 eATG + CsA 60 68% (6 m) < 0,00 1 96%g /94%h (36 m) = 0,04g / = 0,008 h rATGf + CsA 60 37% (6 m) 76%g /70%h (36 m) Abbreviazione: OXY: ossimetolone. * Questistudi clinici sono staticondotti dal 1979 al 2010. a La rispostaematologica era definita in modo differente nei diversi studi; intervalli di confidenza aggiunti quando disponibili. b Valutazione della rispostada partedello sponsor. c Valutazione della rispostada partedello sperimentatore. d Questastima di sopravvivenzainclude i 21 soggetti randomizzatia eATG, più altri 11 soggetti che hanno ricevuto eATG dopo essere passatia questo trattamento dal gruppo di controllo. e Solo pazienticon anemia aplastica grave. f CsA è statainterrotta a 6 mesi nel gruppo rATG. g I soggetti sottopostiatrapianto di cellule staminali sono staticensorizzati. h I soggetti sottopostiatrapianto di cellule staminali non sono staticensorizzati. L’anticorpo anti-IgG equine è stato valutato nel corso di due studi clinici condotti in pazienti sottoposti a trapianto di rene trattati con Equingam; dal 9% al 37% dei pazienti trattati mostra livelli rilevabili di anticorpi anti-IgG equine. L’incidenza della formazione di anticorpi anti-equini in pazienti affetti da anemia aplastica e del loro potenziale neutralizzante non è nota e la sua significatività clinica non è stata stabilita. Popolazione pediatrica I dati ottenuti con studi pubblicati aventi disegni diversi suggeriscono che l’efficacia di Equingam nei pazienti pediatrici affetti da anemia aplastica sia simile a quella negli adulti, quando trattati a dosaggi paragonabili a quelli usati negli adulti per durate di trattamento simili. Tuttavia, sulla base dei dati di un programma di uso compassionevole, il raggiungimento di una risposta ematologica potrebbe avere meno successo nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni nel sottogruppo di pazienti pediatrici con anemia aplastica molto grave rispetto ai bambini più grandi o ai pazienti adulti con anemia aplastica molto grave.

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione Durante l’infusione di Equingam a 10-15 mg/kg pc/giorno, la media del livello di picco plasmatico delle immunoglobuline equine (n = 27 pazienti sottoposti a trapianto di rene) è risultata 727 ± 310 μg/mL. Eliminazione L’emivita delle immunoglobuline equine anti-linfociti T umani dopo l’infusione è risultata essere di 5,7 ± 3,0 giorni in pazienti sottoposti a trapianto renale. L’intervallo dell’emivita era da 1,5 a 13 giorni. Popolazioni speciali Etnia Uno studio clinico ha esaminato la farmacocinetica di Equingam in 6 pazienti giapponesi adulti affetti da anemia aplastica moderata o grave. Quando somministrato tramite infusione endovenosa alla dose di 10 mg/kg pc/giorno (n=3) o 20 mg/kg pc/giorno (n=3) per 8 giorni, la concentrazione media era pari a 1180 ± 240 µg/mL e 2060 ± 340 µg/mL, rispettivamente, 1 ora dopo il completamento dell’infusione nel Giorno 8. In questi pazienti l’emivita apparente di eliminazione dopo l’ultima dose variava da 1,3 a 6 giorni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari identificati per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e fertilità. Non sono stati effettuati studi di potenziale cancerogeno e sviluppo pre-/post-natale con immunoglobuline equine anti-linfociti T umani. Gravidanza Equingam non è risultato embriotossico, fetotossico o teratogeno nei ratti, a seguito di dosi simili a quelle utilizzate negli umani. Negli studi di riproduzione condotti nelle scimmie, Equingam è risultato embriotossico e fetotossico. Questi effetti si sono verificati in presenza di tossicità per la madre (osservata con dosi di Equingam di 20 mg/kg/giorno, con decessidella madre a dosi di 40 mg/kg/giorno). Si sono verificati decessidi feti dopo il trattamento materno durante la prima parte dell’organogenesi, ma non durante l’ultima parte dell’organogenesi. I decessidelle madri e dei feti sono stati attribuiti all’anemia materna dovuta a un antigene eritrocitario che non è presente nell’uomo. Pertanto,questa tossicità non è considerata rilevante per lo sviluppo del feto umano. Allattamento Negli studi sugli animali, Equingam non è stato rilevato al limite di quantificazione nel latte di scimmie cynomolgus che allattavano.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicina Acqua per preparazioniiniettabili Idrossido di sodio (per la regolazione del pH)

Acido cloridrico (per la regolazione del pH)

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

Fiale non aperte 2 anni. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/diluizione non eviti il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Fiale non aperte Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Tenere le fiale nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3 e 6.6.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

5 mL di concentrato per soluzione in una fiala (di vetro di tipo 1). Confezione: 5 fiale.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione Poiché Equingam è una gammaglobulina, sia il concentrato che la soluzione diluita devono essere ispezionati visivamente per individuare la presenza di particolato o di alterazione del colore prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo consentano. Il concentrato e la soluzione diluita sono da trasparenti a leggermente opalescenti, da incolore a rosa chiaro o marrone chiaro ed entrambi possono sviluppare un leggero deposito di granuli o flocculi durante la conservazione. Equingam (diluito o non diluito) non deve essere agitato per evitare di causare una formazione eccessiva di schiuma e/o la denaturazione della proteina. Il concentrato di Equingam deve essere diluito prima dell’infusione capovolgendo il contenitore del diluente sterile in modo tale che Equingam non diluito non entri in contatto con l’aria all’interno. Aggiungere la dose giornaliera totale di Equingam a un flacone o sacca capovolti di uno dei seguenti diluenti sterili: - cloruro di sodio allo 0,9%; - soluzione di glucosio/soluzione di cloruro di sodio: - 50 mg/mL (5%) di glucosio in soluzione di cloruro di sodio allo 0,45% (4,5 mg/mL); - 50 mg/mL (5%) di glucosio in soluzione di cloruro di sodio allo 0,225% (2,25 mg/mL).

A causa della possibile precipitazione di Equingam, si raccomanda di non diluirlo solo con soluzione di glucosio (vedere paragrafo 6.2). La concentrazione raccomandata di Equingam diluito è di 1 mg/mL nel diluente scelto. La concentrazione non deve superare 4 mg/mL di Equingam. La soluzione di Equingam diluito deve essere fatta ruotare o girare delicatamente per miscelarla accuratamente. Una volta diluito, solo per somministrazione endovenosa. Equingam diluito deve essere portato a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) prima dell’infusione. Si possono usare volumi di infusione da 250 mL a 500 mL. Equingam deve essere somministrato in una vena centrale ad alto flusso attraverso un filtro in linea (0,2-1,0 micron). Per tutte le infusioni di Equingam è necessario usare un filtro in linea (non fornito) per prevenire la somministrazione di materiale insolubile che può svilupparsi nel prodotto durante la conservazione. Si raccomanda di utilizzare la soluzione immediatamente dopo la diluizione. Equingam diluito deve essere conservato a temperatura ambiente (20 °C-25 °C) se non utilizzato immediatamente. Il tempo totale in diluizione non deve superare le 24 ore (compreso il tempo di infusione). Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente, a meno che il metodo di apertura e diluzione non eviti il rischio di contaminazione microbica. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Pfizer S.r.l. Via Isonzo, 71 04100 Latina, Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 6 settembre 2023

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco.