ETORICOXIB TEVA

1. Denominazionedel medicinale

ETORICOXIB TEVA 30 mg compresse rivestite con film ETORICOXIB TEVA 60 mg compresse rivestite con film ETORICOXIB TEVA 90 mg compresse rivestite con film ETORICOXIB TEVA 120 mg compresse rivestite con film

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 30 mg di etoricoxib. Ogni compressa rivestita con film contiene 60 mg di etoricoxib. Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di etoricoxib. Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di etoricoxib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film Compresse da 30 mg: compresse rivestite con film di colore blu, rotonde, biconvesse, con "30" inciso su un lato e lisce sull'altro, e con diametro di circa 6 mm. Compresse da 60 mg: compresse rivestite con film di colore verde scuro, rotonde, biconvesse, con "60" inciso su un lato e lisce sull'altro, e con diametro di circa 8 mm. Compresse da 90 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, rotonde, biconvesse, con "90" inciso su un lato e lisce sull'altro, e con diametro di circa 9 mm. Compresse da 120 mg: compresse rivestite con film di colore verde chiaro, rotonde, biconvesse, con "120" inciso su un lato e lisce sull'altro, e con diametro di circa 10 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

ETORICOXIB TEVA è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 16 anni per il trattamento sintomatico dell’osteoartrosi (OA),dell’artrite reumatoide (AR), della spondilite anchilosante e del dolore e dei segni di infiammazione associati all’artrite gottosa acuta. ETORICOXIB TEVA è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore ai 16 anni per il trattamento a breve termine del dolore moderato associato alla chirurgia dentale. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologi

Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità di trattamento per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1). Osteoartrosi La dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 60 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, si devono valutare altre opzioni terapeutiche. Artrite reumatoide La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Una volta che il paziente è clinicamente stabilizzato, può essere appropriata una riduzione della dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Spondilite Anchilosante La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno. In alcuni pazienti con insufficiente sollievo dai sintomi, un aumento della dose a 90 mg una volta al giorno può aumentare l'efficacia. Una volta che il paziente è clinicamente stabilizzato, può essere appropriata una riduzione della dose a 60 mg una volta al giorno. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico, devono essere prese in considerazione altre alternative terapeutiche. Condizioni di dolore acuto Per le condizioni di dolore acuto, etoricoxib deve essere usato solo durante la fase acuta della sintomatologia. Artrite gottosa acuta La dose raccomandata è di 120 mg una volta al giorno. Negli studi clinici sull’artrite gottosa acuta, etoricoxib è stato somministrato per 8 giorni. Dolore postoperatorio da chirurgia dentale La dose raccomandata è di 90 mg una volta al giorno, limitata ad un massimo di 3 giorni. Alcuni pazienti possono avere bisogno di un’altra analgesia postoperatoria, in aggiunta a ETORICOXIB TEVA,durante i 3 giorni di trattamento. Dosi superiori a quelle raccomandate per ciascuna indicazione non hanno dimostrato maggiore efficacia o non sono state studiate. Di conseguenza: La dose per OA non deve superare i 60 mg/die. La dose per AR e spondilite anchilosante non deve superare i 90 mg/die. La dose per l’artrite gottosa acuta non deve superare i 120 mg/die, limitati ad un massimo di 8 giorni di trattamento. La dose per il dolore acuto postoperatorio da chirurgia dentale non deve superare i 90 mg/die, limitati ad un massimo di 3 giorni. Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani. Si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica Indipendentemente dall'indicazione, nei pazienti con disfunzione epatica lieve (punteggio di ChildPugh 5-6) non si deve superare la dose di 60 mg una volta al giorno. Nei pazienti con disfunzion

3 epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9), indipendentemente dall'indicazione, non si deve superare la dose di 30 mg una volta al giorno. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata, l’esperienza clinica è limitata e si deve agire con cautela. Non vi è esperienza clinica in pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di ChildPugh ≥10); l’uso del farmaco è pertanto controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 5.2). Danno renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedere paragrafo 5.2). L’uso di etoricoxib in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è controindicato (vedere paragrafi4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica Etoricoxib è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 16 anni (vedere paragrafo 4.3). Modo di somministrazione ETORICOXIB TEVA viene somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo. L’inizio dell’effetto del medicinale può essere anticipato quando ETORICOXIB TEVA viene somministrato lontano dai pasti. Questo dato deve essere tenuto in considerazione nel caso sia necessario ottenere un rapido sollievo dai sintomi.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Ulcera peptica in fase attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI) in fase attiva.  Pazienti che hanno sviluppato broncospasmo, rinite acuta,polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 (cicloossigenasi-2).  Gravidanza e allattamento (vedere paragrafi4.6 e 5.3).  Disfunzione epatica grave (albumina sierica <25 g/l o punteggio di Child-Pugh ≥10).  Clearance stimata della creatinina renale <30 ml/min.  Bambini e adolescenti al di sotto dei 16 anni.  Malattia infiammatoria dell’intestino  Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).  Pazienti ipertesi in cui la pressione arteriosa è persistentemente al di sopra di 140/90 mmHg e non è controllata adeguatamente.  Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare accertate.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Effetti gastrointestinali In pazienti trattati con etoricoxib si sono verificate complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore [perforazioni, ulcere o sanguinamenti (SUP)], alcune delle quali ad esito fatale.

Si consiglia di agire con cautela nel trattamento dei pazienti che hanno un rischio maggiore di sviluppare complicazioni gastrointestinali con i FANS: anziani, pazienti in terapia concomitante con qualsiasi altro FANS o acido acetilsalicilico, o pazienti con una storia di patologie gastrointestinali, quali ulcere e sanguinamenti del tratto gastrointestinale. Quando etoricoxib viene assunto insieme all’acido acetilsalicilico (anche a basse dosi) si osserva un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali (ulcera gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1). Effetti cardiovascolari Studi clinici suggeriscono che la classe dei farmaciinibitori selettivi della COX-2, rispetto al placebo e ad alcuni FANS, può essere associata ad un rischio di eventi trombotici (specialmente infarto del miocardio (IM) e ictus),. Poiché i rischi cardiovascolari di etoricoxib possono aumentare con la dose e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzata la dose giornaliera minima efficace. La necessità ditrattamento per il sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi4.2, 4.3, 4.8 e 5.1). I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.:ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo) devono essere trattaticon etoricoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1). Gli inibitori selettivi della COX-2 non sostituiscono l’acido acetilsalicilico nella profilassi delle patologie cardiovascolari tromboemboliche poiché non hanno effetto antipiastrinico. Pertanto,la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Effetti renali Le prostaglandine renali possono svolgere un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. Di conseguenza, in condizioni di perfusione renale compromessa, la somministrazione dell’etoricoxib può provocare una riduzione della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso ematico renale, e dunque danneggiare la funzione renale. I pazienti che presentano il rischio più elevato per questo effetto sono quelli con preesistente funzione renale significativamente compromessa, insufficienza cardiaca scompensata o cirrosi. In tali pazienti deve essere preso in considerazione un monitoraggio della funzione renale. Ritenzione di liquidi, edema e ipertensione Come nel caso di altri medicinali noti per inibire la sintesi delle prostaglandine, in pazienti che assumono etoricoxib sono stati osservati ritenzione idrica, edema e ipertensione. Tutti i Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei (FANS),incluso l'etoricoxib, possono essere associatiad una nuova insorgenza di insufficienza cardiaca congestizia o ad una sua recidiva. Per informazioni relative alla risposta terapeutica correlata alla dose di etoricoxib, vedere il paragrafo 5.1. Prestare attenzione nei pazienti con anamnesi positiva per insufficienza cardiaca,disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti che presentano un edema preesistente per qualsiasi altra ragione. In caso di evidenza clinica di deterioramento delle condizioni di questi pazienti, si devono prendere misure adeguate, inclusa l’interruzione della terapia con etoricoxib. Rispetto ad altri FANS e inibitori selettivi delle COX-2, etoricoxib può essere associato ad un'ipertensione più grave e più frequente, specialmente ad alte dosi. Pertanto,l'ipertensione deve essere tenuta sotto controllo prima del trattamento con etoricoxib (vedere paragrafo 4.3), e durante il trattamento con etoricoxib deve essere prestata particolare attenzione al monitoraggio della pressione sanguigna. La pressione sanguigna deve essere monitorata entro 2 settimane dall'inizio del trattamento e, quindi, periodicamente. Se la pressione arteriosa aumenta in misura significativa, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Effetti epatici Negli studi clinici, in circa l’1% dei pazienti trattati fino ad un anno con 30, 60 e 90 mg al giorno di etoricoxib sono stati riportati aumenti dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) (maggiori di circa 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma). È necessario valutare tutti i pazienti con sintomi e/o segni di disfunzione epatica o nei quali si verifichi un'alterazione dei test di funzionalità epatica. Se si osservano segni di insufficienza epatica, o se vengono riscontrate alterazioni persistenti (maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore della norma) dei test di funzionalità epatica, il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto. Precauzioni in generale Se nel corso del trattamento i pazienti vanno incontro ad un deterioramento delle funzioni di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con etoricoxib. I pazienti anziani e quelli con disfunzione renale, epatica o cardiaca,trattati con etoricoxib, devono essere tenuti sotto adeguata osservazione medica. È necessario usare cautela quando si inizia un trattamento con etoricoxib in pazienti disidratati. È consigliabile reidratare i pazienti prima di iniziare la terapia con etoricoxib. Nel corso dell’esperienza post-marketing, in associazione all’uso di FANS e di alcuni inibitori selettivi della COX-2, sono state segnalate molto raramente reazioni cutanee serie, alcune delle quali fatali, che includono dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8). Sembra che i pazienti siano a rischio più elevato per tali reazioni durante la fase precoce della terapia, con l’insorgenza dei sintomi nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con etoricoxib sono state segnalate reazioni serie di ipersensibilità (quali anafilassi e angioedema) (vedere paragrafo 4.8). Alcuni inibitori selettivi della COX-2 sono stati associati ad un incremento del rischio di reazioni cutanee in pazienti con anamnesi positiva per allergia ai farmaci. Il trattamento con etoricoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a carico delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Etoricoxib può mascherare la febbre ed altri segni di infiammazione. Si deve agire con cautela quando etoricoxib viene somministrato in concomitanza con warfarin o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.5). L’uso di etoricoxib, come per gli altri farmaci noti per inibire la sintesi di cicloossigenasi/prostaglandine, non è raccomandato nelle donne che stanno cercando un concepimento (vedere paragrafi4.6, 5.1 e 5.3).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Interazioni farmacodinamiche Anticoagulanti orali: Neisoggetti stabilizzati in terapia cronica con warfarin, la somministrazione di etoricoxib 120 mg/die è stata associata ad un incremento di circa il 13% dell’International Normalized Ratio (INR) del tempo di protrombina. Quindi, l’INR del tempo di protrombina dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali deve essere attentamente monitorato, in particolare durante i primissimi giorni, quando si inizia la terapia con etoricoxib o quando si modifica la dose dell’etoricoxib (vedere paragrafo 4.4). Diuretici, ACE-inibitori e antagonisti dell’angiotensina II: I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (ad es. pazienti disidratati o anziani con funzionalità renale compromessa) la somministrazione concomitante di un ACE inibitore, o di un antagonista del recettore dell’angiotensina II, e di agenti che inibiscono la ciclossigenasi può causare un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta,solitamente reversibile. Queste interazioni devono esser

6 tenute in considerazione nei pazienti che assumono etoricoxib in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Pertanto, la somministrazione di questi farmaciin associazione deve essere effettuata con cautela,specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve prendere in considerazione il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio della terapia concomitante e, successivamente, su base periodica. Acido acetilsalicilico: In uno studio su individui sani, allo stato stazionario, etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno non ha avuto effetto sull’attività antiaggregante dell’acido acetilsalicilico (81 mg una volta al giorno). Etoricoxib può essere usato insieme ad acido acetilsalicilico alle dosi usate per la profilassi cardiovascolare (acido acetilsalicilico a basso dosaggio). La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio con etoricoxib può tuttavia dare luogo ad un aumento dell’incidenza delle ulcerazioni del tratto gastrointestinale, o ad altre complicazioni, rispetto all’etoricoxib da solo. La somministrazione concomitante di etoricoxib con dosi di acido acetilsalicilico superiori a quelle descritte sopra per la profilassi cardiovascolare, o con altri FANS, non è raccomandata (vedere paragrafi5.1 e 4.4). Ciclosporina e tacrolimus: Sebbene questa interazione non sia stata studiata con etoricoxib, la somministrazione concomitante di ciclosporina o tacrolimus con qualsiasi tipo di FANS può aumentare l’effetto nefrotossico di ciclosporina o tacrolimus. La funzione renale deve essere monitorata quando etoricoxib viene somministrato in associazione con uno di questi farmaci. Interazioni farmacocinetiche L’effetto di etoricoxib sulla farmacocinetica di altri principi attivi Litio: I FANS riducono l’escrezione renale del litio e, di conseguenza, aumentano la concentrazione plasmatica del litio. Se necessario, il livello di litio ematico deve essere monitorato attentamente e il dosaggio del litio deve essere aggiustato sia nel corso dell’assunzione concomitante dei farmaci che quando il trattamento con i FANS viene interrotto. Metotrexato: Due studihanno valutato gli effetti di etoricoxib 60, 90 o 120 mg, somministrato una volta al giorno per sette giorni, in pazienti in trattamento per l’artrite reumatoide con dosi di metotrexato da 7,5 a 20 mg somministrato una volta a settimana. Etoricoxib, alle dosi di 60 e 90 mg, non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di metotrexato o sulla clearance renale. In uno studio etoricoxib 120 mg non ha avuto effetto, ma nell’altro studio etoricoxib 120 mg ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di metotrexato del 28% e ha ridotto la clearance renale del metotrexato del 13%. Si raccomanda un adeguato monitoraggio per la tossicità da metotrexato in caso di somministrazione concomitante di metotrexato ed etoricoxib. Contraccettivi orali: Etoricoxib 60 mg in somministrazione concomitante per 21 giorni con un contraccettivo orale contenente 35 microgrammi di etinilestradiolo (EE) e 0,5 - 1 mg di noretindrone ha aumentato la AUC0-24h allo stato stazionario di EE del 37%. Etoricoxib 120 mg in somministrazione concomitante con lo stesso contraccettivo orale, o in somministrazioni separate da 12 ore l'una dall’altra, ha aumentato la AUC0-24h diEE allo stato stazionario dal 50 al 60%. Questo aumento delle concentrazioni di EE deve essere preso in considerazione quando si sceglie un contraccettivo orale da usare con etoricoxib. Un aumento dell’esposizione ad EE può aumentare l’incidenza di eventi avversi associati ai contraccettivi orali (per es. eventi tromboembolici venosi in donne a rischio). Terapia ormonale sostitutiva (TOS): La somministrazione di etoricoxib 120 mg con la terapia ormonale sostitutiva a base di estrogeni coniugati (0,625 mg di PREMARIN™) per 28 giorni ha aumentato la AUC0-24h media allo stato stazionario di estrone non coniugato (41%), equilin (76%) e 17-β-estradiolo (22%). L’effetto delle dosi croniche raccomandate di etoricoxib (30, 60 e 90 mg) non è stato studiato. Gli effettidi etoricoxib 120 mg sull’esposizione (AUC0-24h) aisuddetti componenti estrogenici di PREMARIN sono stati meno della metà di quelli osservati quando PREMARIN veniva somministrato da solo e la cui dose era aumentata da 0,625 a 1,25 mg. Non è noto il significato clinico di questi aumenti, e dosi maggiori di PREMARIN non sono state studiate in combinazione con etoricoxib. Tali aumenti nella concentrazione estrogenica devono essere presiin considerazion

7 quando si seleziona la terapia ormonale sostitutiva postmenopausa da utilizzare con etoricoxib, poiché l’aumento dell’esposizione agli estrogeni può aumentare il rischio di eventi avversi associati con la terapia ormonale sostitutiva. Prednisone/prednisolone: Neglistudi di interazione farmacologica, etoricoxib non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di prednisone/prednisolone. Digossina:Etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno per 10 giorni a volontari sani non ha alterato la AUC0-24h plasmatica allo stato stazionario o l’eliminazione renale della digossina. E' stato osservato un aumento della Cmax della digossina (circa il 33%). Questo aumento in generale non è stato rilevante per la maggior parte dei pazienti. I pazienti ad alto rischio per la tossicità da digossina devono tuttavia essere monitorati in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib e digossina. Effetti di etoricoxib sui principi attivi metabolizzati da sulfotransferasi L’etoricoxib è un inibitore dell’attività della sulfotransferasi umana, in particolare della SULT1E1, ed ha dimostrato la capacità di aumentare le concentrazioni sieriche di etinilestradiolo. Anche se le conoscenze sugli effetti di diverse sulfotransferasi sono attualmente limitate e le conseguenze cliniche per molti principi attivi sono ancora in corso di esame,può essere prudente prestare attenzione nel caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con altri principi attivi metabolizzati principalmente da sulfotransferasi umane (per es. salbutamolo e minoxidil per os). Effetti di etoricoxib sui principi attivi metabolizzati da isoenzimi del sistema CYP Sulla base di studi in vitro,non si prevede che etoricoxib inibisca i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4. In uno studio in soggetti sani, la somministrazione giornaliera di etoricoxib 120 mg non ha alterato l’attività epatica del CYP3A4,misurata tramite il breath test con eritromicina. Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica di etoricoxib La via metabolica principale di etoricoxib dipende da enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6,CYP2C9, CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati studiati in vivo. Ketoconazolo: Ilketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ad una dose di 400 mg somministrati una volta al giorno, per 11 giorni, in volontari sani, non ha avuto effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica di una dose singola di etoricoxib da 60 mg (aumento dell’AUC del 43%). Voriconazolo e Miconazolo: La somministrazione concomitante di voriconazolo per via orale o miconazolo gel orale per uso topico, forti inibitori del CYP3A4,con etoricoxib ha causato un lieve aumento dell’esposizione ad etoricoxib ma, in base ai dati pubblicati, non è considerato essere clinicamente significativo. Rifampicina: La somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina, un potente induttore degli enzimi del CYP, ha dato luogo ad una diminuzione del 65% delle concentrazioni plasmatiche di etoricoxib. Questa interazione può dare luogo ad una ricaduta dei sintomi in caso di somministrazione concomitante di etoricoxib con rifampicina. Anche se ciò può suggerire un aumento della dose, dosi di etoricoxib superiori a quelle previste per ciascuna indicazione non sono state studiate in associazione con rifampicina e non sono, pertanto, raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Antiacidi: Gli antiacidi non modificano la farmacocinetica di etoricoxib in misura clinicamente significativa.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione ad etoricoxib in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale nell

8 donna in gravidanza è sconosciuto. Etoricoxib, come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso nel corso dell’ultimo trimestre. Etoricoxib è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). In caso di inizio di gravidanza nel corso del trattamento, etoricoxib deve essere sospeso. Allattamento Non è noto se etoricoxib sia escreto nel latte materno. Etoricoxib viene escreto nel latte di ratti in allattamento. Le donne che assumono etoricoxib non devono allattare (vedere paragrafi4.3 e 5.3). Fertilità L’uso di etoricoxib, come quello di qualsiasi altro principio attivo noto per inibire la COX-2, non è raccomandato nelle donne che intendono avere una gravidanza.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari

ETORICOXIB TEVA può alterare moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che avvertono capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con etoricoxib devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici, la sicurezza di etoricoxib è stata valutata in 9.295 individui, compresi 6.757 pazienti con OA,AR, lombalgia cronica o spondilite anchilosante (circa 600 pazienti con OA o AR sono stati trattatiper un anno o più). Negli studi clinici, il profilo degli effetti indesiderati è risultato simile nei pazienti con OA o AR trattati con etoricoxib per un anno o più a lungo. In uno studio clinico sull’artrite gottosa acuta,i pazienti sono stati trattati con etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno per 8 giorni. Il profilo delle esperienze avverse in questo studio è risultato generalmente simile al risultato combinato riportato negli studi su OA,AR e lombalgia cronica. Nell’ambito di un programma sugli esiti di sicurezza cardiovascolare provenienti dai dati combinati di tre studi clinici controllati con farmaco di confronto attivo, 17.412 pazienti con OA o AR sono stati trattati con etoricoxib (60 mg o 90 mg) per una durata media di circa 18 mesi. I dati di sicurezza e i dettagli di questo programma sono presentati nel paragrafo 5.1. Negli studi clinici sul dolore dentale acuto postoperatorio successivo ad intervento chirurgico, che hanno incluso 614 pazienti trattati con etoricoxib (90 mg o 120 mg), il profilo delle esperienze avverse è stato generalmente simile a quello riportato negli studi combinati su OA,AR, e lombalgia cronica. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con un’incidenza maggiore rispetto al placebo negli studi clinici nei pazienti con OA, AR,lombalgia cronica o spondilite anchilosante trattati con etoricoxib 30 mg, 60 mg o 90 mg, fino alla dose raccomandata,per un periodo fino a 12 settimane; negli studi del programma MEDAL per un periodo fino a 3½ anni; negli studi a breve termine sul dolore acuto per un periodo fino a 7 giorni; o nell’esperienza post-marketing (vedere Tabella 1): Tabella 1: Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza* Infezioni ed infestazioni osteite alveolare Comun

9 gastroenterite, infezione delle vie aeree superiori, infezione delle vie urinarie Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico anemia (principalmente associata con sanguinamento gastrointestinale), leucopenia, trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità‡ ß Non comune angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidi incluso shock‡ Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione edema/ritenzione di liquidi Comune appetito aumentato o ridotto, peso aumentato Non comune Disturbi psichiatrici ansia, depressione, acuità mentale diminuita, allucinazioni‡ Non comune confusione‡ , irrequietezza‡ Raro Patologie del sistema nervoso capogiro, cefalea Comune disgeusia, insonnia, parestesia/ipoestesia, sonnolenza Non comune Patologie dell’occhio vista offuscata,congiuntivite Non comune Patologie dell’orecchio e del labirinto tinnito, vertigine Non comune Patologie cardiache palpitazioni, aritmia‡ Comune fibrillazione atriale, tachicardia‡ , insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni aspecifiche dell’ECG, angina pectoris‡ , infarto miocardico§ Non comune Patologie vascolari ipertensione Comune rossore, accidente cerebrovascolare§ ,attacco ischemico transitorio, crisi ipertensiva‡ , vasculite‡ Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche broncospasmo‡ Comune tosse, dispnea, epistassi Non comune Patologie gastrointestinali dolore addominale Molto comune costipazione, flatulenza, gastrite, pirosi gastrica/reflusso acido, diarrea, dispepsia/fastidio epigastrico, nausea,vomito, esofagite, ulcera orale Comune distensione dell’addome, alterazione dei movimenti intestinali, bocca secca,ulcera gastroduodenale, ulcere peptiche inclusi perforazione e sanguinamento gastrointestinale, sindrome dell'intestino irritabile, pancreatite‡ Non comune Patologie epatobiliari ALT aumentata, AST aumentata Comun

10 epatite‡ Raro insufficienza epatica‡ , ittero‡ Raro† Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ecchimosi Comune edema della faccia,prurito, eruzione cutanea,eritema‡ , orticaria‡ Non comune sindrome di Stevens-Johnson‡ , necrolisi epidermica tossica‡ , eruzione fissa da farmaci‡ Raro† Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo crampi/spasmi muscolari, dolore/rigidità muscoloscheletrica Non comune Patologie renali e urinarie proteinuria, creatinina sierica aumentata, insufficienza nella funzione renale/insufficienza renale‡ (vedere paragrafo 4.4) Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia/affaticamento, malattia simil-influenzale Comune dolore toracico Non comune Esami diagnostici azoto ureico ematico aumentato, creatinfosfochinasi aumentata, iperkaliemia, acido urico aumentato Non comune sodio ematico diminuito Raro *Frequenza: definita per ogni terminologia dell’esperienza avversa in base all’incidenza riportata nella banca dati degli studi clinici: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). ‡ Questa reazione avversa è stata individuata attraverso la sorveglianza post-marketing. La sua frequenza riportata è stata stimata in base alla frequenza più alta osservata tra i dati degli studi clinici aggregati per indicazione e dose approvata. † La categoria di frequenza “Raro” è stata definita in base alla guida del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) (rev. 2, Sett. 2009) sulla base di un limite superiore stimato dell’intervallo di confidenza al 95% per 0 eventi dato il numero di soggetti trattati con etoricoxib nell’analisi dei dati di fase III aggregati per dose e indicazione (n=15.470). ß Ipersensibilità include i termini "allergia", "allergia da farmaco", "ipersensibilità da farmaco", "ipersensibilità", "ipersensibilità NOS", "reazione di ipersensibilità" e "allergia non specifica". § Sulla base di analisi di studi clinici a lungo termine, controllati con placebo e farmaco attivo, gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati associatiad un rischio aumentato di eventi aterotrombotici gravi, inclusi infarto del miocardio e ictus. Sulla base dei dati esistenti,è improbabile che l’aumento del rischio assoluto pertali eventi superi l'1% per anno (non comune). I seguenti effetti indesiderati gravi sono stati segnalati in associazione con l’uso dei FANS e non possono essere esclusicon etoricoxib: nefrotossicità, incluse nefrite interstiziale e sindrome nefrosica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di etoricoxib fino a 500 mg e di dosi multiple fino a 150 mg/die per 21 giorni non ha dato luogo a tossicità significativa. Ci sono state segnalazioni di sovradosaggio acuto con etoricoxib, anche se nella maggior parte dei casinon sono state segnalate esperienze avverse. Le esperienze avverse osservate più di frequente sono risultate in linea con il profilo di sicurezza di etoricoxib (per es.: eventi gastrointestinali, eventi cardio-renali). In caso di sovradosaggio, è ragionevole adottare le comuni misure di supporto, ad esempio rimuovere dal tratto GI il materiale non assorbito, monitorare clinicamente il paziente ed istituire, se necessario, una terapia di supporto. Etoricoxib non è dializzabile mediante emodialisi; non è noto se etoricoxib sia dializzabile tramite dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:farmaciantinfiammatori ed antireumatici, non-steroidei, coxib Codice ATC: M01 AH05 Meccanismo d’azione Etoricoxib è un inibitore selettivo della cicloossigenasi 2 (COX-2) entro il range di dose clinica, per somministrazione orale. In tutti gli studi di farmacologia clinica, etoricoxib ha dato luogo ad un’inibizione dose-dipendente della COX-2, senza inibizione della COX-1, a dosi fino a 150 mg/die. Etoricoxib non ha inibito la sintesi delle prostaglandine gastriche e non ha avuto effetto sulla funzione piastrinica. La cicloossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme, la COX-1 e la COX-2. La COX-2 è l’isoforma dell’enzima che ha mostrato di essere indotta da stimoli proinfiammatori ed è ritenuta responsabile in primo luogo della sintesi dei mediatori prostanoidi del dolore, dell’infiammazione e della febbre. La COX-2 è coinvolta anche nell’ovulazione, nell’impianto dell’embrione e nella chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzione renale e in alcune funzioni del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzione cognitiva). Può anche svolgere un ruolo nella cicatrizzazione delle ulcere. La COX-2 è stata identificata nei tessuti circostanti le ulcere gastriche nell’uomo, ma la sua rilevanza nella cicatrizzazione delle stesse non è stata stabilita. Efficacia e sicurezza clinica Efficacia In pazienti con osteoartrosi (OA),etoricoxib 60 mg somministrato una volta al giorno ha procurato miglioramenti significativi del dolore e della valutazione delle condizioni della malattia da parte del paziente. Questi effetti positivi sono stati osservati già a partire dal secondo giorno di terapia e si sono mantenuti fino a 52 settimane. Studi con etoricoxib 30 mg somministrato una volta al giorno hanno dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel corso del periodo di trattamento di 12 settimane (usando valutazioni simili a quelle degli studi sopra citati). In uno studio dose-ranging, etoricoxib 60 mg ha dimostrato un miglioramento significativamente superiore rispetto ai 30 mg in tutti e 3 gli endpoint primari, nel corso di un periodo di trattamento di 6 settimane. La dose di 30 mg non è stata studiata nell'osteoartrosi delle mani.

In pazienti con artrite reumatoide (AR), etoricoxib sia da 60 mg che da 90 mg somministrato una volta al giorno ha procurato miglioramenti significativi di dolore, infiammazione e mobilità. Negli studi che hanno valutato le dosi da 60 mg e da 90 mg, questi effetti positivi sono stati mantenuti per l’intero corso dei periodi di trattamento di 12 settimane. In uno studio di valutazione della dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg somministrato una volta al giorno e etoricoxib 90 mg somministrato una volta al giorno sono stati entrambi più efficaci del placebo. La dose da 90 mg è stata superiore alla dose da 60 mg per quanto riguarda la valutazione globale del dolore del paziente (scala analogica visiva 0-100 mm), con un miglioramento medio di -2,71 mm (IC al 95%: -4,98 mm, - 0,45 mm). In pazienti con attacchidi artrite gottosa acuta,etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno per un periodo di trattamento di 8 giorni ha procurato un sollievo da dolore ed infiammazione articolari, moderati o considerevoli, rispetto ad indometacina 50 mg tre volte al giorno. Il sollievo dal dolore è stato osservato già 4 ore dopo l’inizio del trattamento. In pazienti con spondilite anchilosante, etoricoxib 90 mg somministrato una volta al giorno ha fornito miglioramenti significativi su dolore, infiammazione, rigidità e funzionalità della colonna vertebrale. Il beneficio clinico di etoricoxib è stato osservato già al secondo giorno di terapia ed è stato mantenuto per l’intero corso del periodo di trattamento di 52 settimane. In un secondo studio che ha valutato la dose da 60 mg rispetto alla dose da 90 mg, etoricoxib 60 mg al giorno e etoricoxib 90 mg al giorno hanno dimostrato un’efficacia simile rispetto al naprossene 1.000 mg al giorno. Tra i pazienti che non hanno risposto in modo adeguato a 60 mg al giorno per 6 settimane, un aumento della dose a 90 mg al giorno ha migliorato il punteggio dell’intensità del dolore spinale (scala analogica visiva 0-100 mm) rispetto alla continuazione della terapia con 60 mg al giorno, con un miglioramento medio di -2,70 mm (IC al 95%: -4,88 mm, -0,52 mm). In uno studio clinico che valutava il dolore dentale postoperatorio, etoricoxib 90 mg è stato somministrato una volta al giorno per un massimo di 3 giorni. Nel sottogruppo di pazienti con dolore moderato al basale, etoricoxib 90 mg ha mostrato un effetto analgesico simile a quello dell’ibuprofene 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) e superiore a quello di paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg (11,00; P<0,001) e placebo (6,84; P<0,001), misurato in base al sollievo totale dal dolore nelle prime 6 ore (TOPAR6). La proporzione di pazienti che avevano segnalato l'utilizzo di medicinali di salvataggio nelle prime 24 ore successive alla somministrazione della dose è stata del 40,8% per etoricoxib 90 mg, del 25,5% per ibuprofene 600 mg ogni 6 ore e del 46,7% per paracetamolo/codeina 600 mg/60 mg ogni 6 ore, rispetto al 76,2% per il placebo. In questo studio, il tempo mediano di inizio dell’effetto (sollievo dal dolore percettibile) di etoricoxib 90 mg è stato di 28 minuti dopo la somministrazione. Sicurezza Programma MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term Programme) Il Programma MEDAL è stato un programma a disegno prospettico sugli outcome di sicurezza cardiovascolare (CV) provenienti dai dati combinati di tre studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con farmaco di confronto attivo: gli studi MEDAL,EDGE II ed EDGE. Lo studio MEDAL è stato uno studio endpoint driven sugli outcome CV condotto su 17.804 pazienti con OA e 5.700 pazienti con AR trattati con etoricoxib 60 (OA) o 90 mg (OA e AR) o con diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 20,3 mesi (massimo di 42,3 mesi, mediana 21,3 mesi). In questo studio sono stati registrati solo gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Gli studi EDGE e EDGE II hanno confrontato la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib vs diclofenac. Lo studio EDGE ha incluso 7.111 pazienti con OA trattati con una dose di etoricoxib da 90 mg/die (1,5 volte la dose raccomandata per OA) o di diclofenac da 150 mg/die per un periodo medio di 9,1 mesi (massimo 16,6 mesi, mediana 11,4 mesi). Lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti co

AR trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die per un periodo medio di 19,2 mesi (massimo 33,1 mesi, mediana 24 mesi). Nel programma MEDAL combinato, 34.701 pazienti con OA o AR sono stati trattati per una durata media di 17,9 mesi (massimo 42,3 mesi, mediana 16,3 mesi), con circa 12.800 pazienti che sono stati trattati per più di 24 mesi. I pazienti arruolati nel Programma avevano, al basale, un ampio range di fattori di rischio cardiovascolari e gastrointestinali. I pazienti con storia recente di infarto del miocardio, bypass coronarico, o intervento coronarico percutaneo nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, sono stati esclusi. Negli studi è stato permesso l'uso di agenti gastroprotettivi e di aspirina a bassa dose. Sicurezza globale: Non vi è stata differenza significativa fra i tassi di eventi trombotici cardiovascolari di etoricoxib e quelli di diclofenac. Gli eventi avversi cardio-renali sono stati osservati più di frequente con etoricoxib che con diclofenac, e questo effetto è risultato dose-dipendente (vedere i risultati specifici sotto). Gli eventi avversi gastrointestinali ed epatici sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore con diclofenac che con etoricoxib. L'incidenza di esperienze avverse in EDGE e EDGE II e di esperienze avverse considerate serie o tali da portare all'interruzione del trattamento nello studio MEDAL è stata più alta con etoricoxib che con diclofenac. Risultati di sicurezza cardiovascolare: L'incidenza di eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati (eventi cardiaci, cerebrovascolari e vascolari periferici) è risultata paragonabile fra etoricoxib e diclofenac, e i dati sono riassunti nella tabella di seguito. Non vi sono state differenze statisticamente significative nell'incidenza di eventi trombotici con etoricoxib e con diclofenac in tutti i sottogruppi analizzati, incluse tutte le categorie di pazienti con rischio cardiovascolare al basale. I rischi relativi per gli eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati, considerati separatamente con etoricoxib 60 mg o 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg, sono risultati simili. Tabella 2: Tassi di eventi trombotici CVconfermati (Programma MEDAL, daticombinati) Etoricoxib (N=16.819) 25.836 Pazienti-anni Diclofenac (N=16.483) 24.766 Pazienti-anni Confronto fra trattamenti Tasso† (IC95%) Tasso† (IC95%) Rischio relativo (IC 95%) Eventi avversi cardiovascolari trombotici seri confermati Per-protocol 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11) Intent-to-treat 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19) Eventi cardiaci confermati Per-protocol 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10) Intent-to-treat 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17) Eventi cerebrovascolari confermati Per-protocol 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46) Intent-to-treat 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44) Eventi vascolari periferici confermati Per-protocol 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35) Intent-to-treat 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44)

14 †Eventi per 100 pazienti-anno; IC = intervallo di confidenza N = numero totale di pazienti inclusi nella popolazione per-protocol Per-protocol: tutti gli eventi con la terapia in studio,o entro 14 giorni dall'interruzione (esclusi: pazienti che hanno assunto < 75% del farmaco assegnato in studio o che hanno assunto FANSnon in studio > 10% del periodo di osservazione). Intent-to-treat: tutti gli eventi confermati fino alla fine dello studio (inclusi i pazienti potenzialmente espostia interventi non previsti dallo studio dopo l'interruzione del farmaco in studio). Numero totale di pazienti randomizzati, n= 17.412 con etoricoxib e 17.289 con diclofenac. La mortalità CV e la mortalità globale sono risultate simili fra i gruppi di trattamento con etoricoxib e con diclofenac. Eventi cardio-renali: Circa il 50% dei pazienti arruolati nello studio MEDAL aveva una storia di ipertensione al basale. Nello studio, l'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati all'ipertensione è stata significativamente maggiore dal punto di vista statistico per etoricoxib rispetto a diclofenac. L'incidenza di eventi avversi per insufficienza cardiaca congestizia (interruzioni ed eventi seri) si è verificata con tassi simili per etoricoxib 60 mg e diclofenac 150 mg, ma è stata più alta per etoricoxib 90 mg rispetto a diclofenac 150 mg (statisticamente significativa per etoricoxib 90 mg vs. diclofenac 150 mg nella coorte MEDAL OA). L'incidenza di eventi avversi confermati per insufficienza cardiaca congestizia (eventi seri che hanno portato all'ospedalizzazione o ad una visita al pronto soccorso) è risultata più alta, in misura non significativa, con etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è risultato dose-dipendente. L'incidenza di interruzioni dovute ad eventi avversi correlati ad edema è risultata più alta per etoricoxib rispetto a diclofenac 150 mg, e questo effetto è stato dosedipendente (statisticamente significativo per etoricoxib 90 mg, ma non per etoricoxib 60 mg). I risultati cardio-renali per EDGE e EDGE II sono stati in linea con quelli descritti per lo studio MEDAL. Negli studi individuali del programma MEDAL,l'incidenza assoluta di interruzioni in tutti i gruppi di trattamento, per etoricoxib (60 mg o 90 mg), è stata fino al 2,6% per ipertensione, fino all'1,9% per edema e fino all'1,1% per insufficienza cardiaca congestizia, con maggiori tassi di interruzione osservati con etoricoxib 90 mg rispetto ad etoricoxib 60 mg. Risultati di tollerabilità gastrointestinale del programma MEDAL: All'interno di ciascuno dei tre studi facentiparte del programma MEDAL, è stato osservato un tasso di interruzione del trattamento significativamente minore per etoricoxib rispetto a diclofenac per tutti gli eventi clinici avversi GI (per es., dispepsia, dolore addominale, ulcera). I tassi di interruzione dovuti ad eventi clinici avversi GI per 100 pazienti-anno nel corso dell'intero periodo di studio sono risultati i seguenti: 3,23 per etoricoxib e 4,96 per diclofenac nello studio MEDAL; 9,12 con etoricoxib e 12,28 con diclofenac nello studio EDGE; e 3,71 con etoricoxib e 4,81 con diclofenac nello studio EDGE II. Risultati di sicurezza gastrointestinale del programma MEDAL: Gli eventi relativi al tratto GI superiore sono stati definiti come perforazioni, ulcere e sanguinamenti. Il sottogruppo di tutti gli eventi del tratto GI superiore considerati complicati includeva perforazioni, ostruzioni e sanguinamento complicato; il sottogruppo di eventi del tratto GI superiore considerati non complicati includeva sanguinamenti non complicati e ulcere non complicate. Con etoricoxib è stato osservato un tasso globale di eventi relativi al tratto GI superiore significativamente inferiore rispetto a quello osservato con diclofenac. Non vi è stata differenza significativa del tasso di eventi complicati fra etoricoxib e diclofenac. Per il sottogruppo di eventi emorragici del tratto GI superiore (dato combinato degli eventi complicati e di quelli non complicati), non c'è stata differenza significativa fra etoricoxib e diclofenac. Nei pazienti in terapia concomitante con aspirina a bassa dose (circa il 33% dei pazienti) non vi è stato un beneficio statisticamente significativo con etoricoxib rispetto a diclofenac per quanto riguarda il tratto GI superiore.

I tassiper 100 pazienti-anno di eventi clinici confermati, complicati e non complicati, a carico del tratto GI superiore (perforazioni, ulcere e sanguinamenti (PUB)) sono stati dello 0,67 (IC 95% 0,57, 0,77) con etoricoxib e dello 0,97 (IC 95% 0,85, 1,10) con diclofenac, risultando in un rischio relativo dello 0,69 (IC 95% 0,57, 0,83). È stato valutato il tasso degli eventi confermati a carico del tratto GI superiore nei pazienti anziani e la riduzione più ampia è stata osservata in pazienti di età ≥ 75 anni (1,35 [IC 95% 0,94, 1,87] vs. 2,78 [IC 95% 2,14, 3,56] eventi per 100 pazienti-anno per etoricoxib e diclofenac, rispettivamente). I tassidi eventi clinici confermati a carico del tratto GI inferiore (perforazione, ostruzione o emorragia dell'intestino tenue o crasso (POB)) non sono stati significativamente diversi fra etoricoxib e diclofenac. Risultati di sicurezza epatica del programma MEDAL: Etoricoxib è stato associato ad un tasso di interruzioni dovute ad esperienze avverse di natura epatica significativamente inferiore rispetto a diclofenac. Neidati combinati del programma MEDAL, lo 0,3% dei pazienti in terapia con etoricoxib e il 2,7% dei pazienti in terapia con diclofenac hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi di natura epatica. Il tasso per 100 pazienti-anni è stato dello 0,22 per etoricoxib e dell'1,84 per diclofenac (il p value è stato <0,001 per etoricoxib vs. diclofenac). Comunque, la maggior parte delle esperienze avverse epatiche nel programma MEDAL sono state non serie. Ulteriori dati di sicurezza relativi ad eventi trombotici cardiovascolari Negli studi clinici, esclusi gli studi del programma MEDAL, circa 3.100 pazienti sono stati trattati con etoricoxib ≥60 mg/die per 12 settimane o più. Non vi sono state differenze apprezzabili nel tasso di eventi trombotici cardiovascolari sericonfermati fra i pazienti trattaticon etoricoxib ≥60 mg, placebo o FANS, escluso il naprossene. L’incidenza di questi eventi è stata tuttavia maggiore nei pazienti trattati con etoricoxib rispetto a quelli trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno. La differenza nell’attività antipiastrinica fra alcuni FANS inibitori della COX-1 ed inibitori selettivi della COX-2 può rivestire un significato clinico in pazienti a rischio per eventi tromboembolici. Gli inibitori della COX-2 riducono la formazione della prostaciclina sistemica (e,pertanto, possibilmente di quella endoteliale) senza agire sul trombossano piastrinico. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è stata accertata. Ulteriori dati di sicurezza gastrointestinale In due studi di endoscopia in doppio cieco di 12 settimane, l’incidenza cumulativa delle ulcere gastrointestinali è stata significativamente minore nei pazienti trattati con etoricoxib 120 mg somministrato una volta al giorno rispetto ai pazienti trattati con naprossene 500 mg due volte al giorno o ibuprofene 800 mg tre volte al giorno. Etoricoxib ha avuto un'incidenza di ulcere superiore rispetto al placebo. Studio sulla funzione renale negli anziani Gli effetti di 15 giorni di trattamento con etoricoxib (90 mg), celecoxib (200 mg bid), naprossene (500 mg bid) e placebo su escrezione urinaria di sodio, pressione arteriosa e altri parametri di funzionalità renale in soggetti di età compresa tra i 60 e gli 85 anni, in regime dietetico con 200 mEq/die di sodio, sono stati valutati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli. Etoricoxib, celecoxib e naprossene hanno avuto effetti simili sull’escrezione urinaria di sodio nel corso delle 2 settimane di trattamento. Tutti i comparatori attivi hanno mostrato un aumento dei valori di pressione arteriosa sistolica rispetto al placebo; etoricoxib è stato tuttavia associato ad un aumento statisticamente significativo al giorno 14 rispetto a celecoxib e naprossene (variazione media dal basale per la pressione arteriosa sistolica: etoricoxib 7,7 mmHg, celecoxib 2,4 mmHg, naprossene 3,6 mmHg).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

L’etoricoxib somministrato per via orale viene ben assorbito. La biodisponibilità assoluta è circa del 100%. Con la somministrazione di 120 mg una volta al giorno, la concentrazione plasmatica di picco (media geometrica della Cmax = 3,6 mg/ml) allo stato stazionario è stata osservata a circa 1 ora (Tmax) dalla somministrazione in adulti a digiuno. La media geometrica dell’area sotto la curva (AUC0-24h) è stata di 37,8 µg•hr/ml. La farmacocinetica di etoricoxib è lineare per tutto l’intervallo di dose clinica. L’assunzione di alimenti (un pasto ad alto contenuto di grassi) non ha avuto effettisull’entità dell’assorbimento di una dose di etoricoxib di 120 mg. Il tasso di assorbimento è risultato alterato, con una diminuzione del 36% della Cmax e un aumento di 2 ore del Tmax. Questi dati non vengono considerati clinicamente significativi. Negli studi clinici etoricoxib è stato somministrato indipendentemente dall’assunzione di alimenti. Distribuzione L’etoricoxib è legato per circa il 92% alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni comprese tra 0,05 e 5 mg/ml. Nell’uomo, il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è risultato di circa 120 l. L’etoricoxib attraversa la placenta nel ratto e nel coniglio, e la barriera ematoencefalica nel ratto. Biotrasformazione L’etoricoxib è ampiamente metabolizzato con <1% di una dose rinvenuto nelle urine come farmaco originario. La via metabolica principale per la formazione del 6-idrossimetil derivato è catalizzata dagli enzimi del CYP. Il CYP3A4 sembra contribuire al metabolismo di etoricoxib in vivo. Studi in vitro indicano che anche CYP2D6,CYP2C9,CYP1A2 e CYP2C19 possono catalizzare la via metabolica principale, ma i loro ruoli dal punto di vista quantitativo non sono ancora stati studiati in vivo. Nell’uomo sono stati identificati 5 metaboliti. Il metabolita principale è il derivato acido 6’- carbossilico dell’etoricoxib, formato dall’ulteriore ossidazione del derivato 6’-idrossimetilico. Questi principali metaboliti o non hanno mostrato alcuna attività misurabile o hanno mostrato solo una debole attività come inibitori della COX-2. Nessuno di questi metaboliti inibisce la COX-1. Eliminazione Dopo la somministrazione in soggetti sani di una dose endovenosa singola di 25 mg di etoricoxib radiomarcato, il 70% della radioattività è stato rilevato nelle urine e il 20% nelle feci, per la maggior parte sotto forma di metaboliti. Meno del 2% è stato rinvenuto come farmaco immodificato. L’eliminazione dell’etoricoxib si verifica quasi esclusivamente attraverso il metabolismo seguito da escrezione per via renale. Le concentrazioni di etoricoxib allo stato stazionario vengono raggiunte entro 7 giorni quando somministrato in dose da 120 mg una volta al giorno, con un rapporto di accumulo di circa 2, corrispondente ad una emivita di circa 22 ore. Si stima che la clearance plasmatica sia approssimativamente 50 ml/min dopo una dose endovenosa di 25 mg. Caratteristiche nei pazienti Anziani: Negli anziani (65 anni di età ed oltre) la farmacocinetica è simile a quella dei giovani. Sesso: La farmacocinetica dell’etoricoxib è simile negli uomini e nelle donne. Compromissione epatica: Neipazienti con lieve disfunzione epatica (punteggio di Child-Pugh 5-6) la somministrazione di etoricoxib da 60 mg una volta al giorno ha determinato una AUC media maggiore di circa il 16% rispetto a quella dei soggetti sani ai quali è stata somministrata la stessa dose. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9) ai quali è stato somministrato etoricoxib 60 mg a giorni alterni, l’AUC media è stata simile a quella dei soggetti sani ai quali è stato somministrato etoricoxib 60 mg una volta al giorno; etoricoxib 30 mg una volta al giorno non è stato studiato in questa popolazione. Non ci sono dati clinici o farmacocinetici in pazienti con disfunzione epatica grave (punteggio di Child-Pugh ≥10). (Vedere paragrafi4.2 e 4.3)

Danno renale: La farmacocinetica di una singola dose da 120 mg di etoricoxib in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave e in pazienti in emodialisi con nefropatia allo stadio terminale non è stata significativamente diversa da quella dei soggetti sani. L’emodialisi ha contribuito in maniera trascurabile all’eliminazione (clearance dialitica circa 50 ml/min). (Vedere paragrafi4.3 e 4.4) Pazienti pediatrici: La farmacocinetica di etoricoxib nei pazienti pediatrici (< 12 anni) non è stata studiata. In uno studio di farmacocinetica (n=16) condotto in adolescenti (età 12–17), la farmacocinetica in adolescenti di peso fra i 40 ed i 60 kg trattati con etoricoxib 60 mg una volta al giorno e in adolescenti > 60 kg trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno è risultata simile a quella di adulti trattati con etoricoxib 90 mg una volta al giorno. La sicurezza e l’efficacia di etoricoxib nei pazienti pediatrici non sono state accertate (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici è stato dimostrato che etoricoxib non è genotossico. Etoricoxib non è risultato cancerogeno nei topi. I ratti trattati quotidianamente per circa due anni a dosi >2 volte la dose giornaliera nell’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica hanno sviluppato adenomi epatocellulari e adenomi follicolari della tiroide. Questi adenomi epatocellulari e adenomi follicolari della tiroide osservati nei ratti sono considerati una conseguenza specie-specifica dell’induzione degli enzimi del CYP epatico nel ratto. Etoricoxib non ha mostrato di provocare l’induzione degli enzimi del CYP3A epatico nell’uomo. Nel ratto, la tossicità gastrointestinale di etoricoxib è aumentata con la dose e il tempo di esposizione. In uno studio di tossicità nel ratto, della durata di 14 settimane, etoricoxib ha provocato ulcere gastrointestinali a esposizioni superiori a quelle osservate nell'uomo alla dose terapeutica. Anche nello studio di tossicità a 53 e 106 settimane sono state osservate ulcere gastrointestinali ad esposizioni paragonabili a quelle osservate nell’uomo alla dose terapeutica. Ad esposizioni elevate sono state osservate alterazioni renali e gastrointestinali nel cane. Etoricoxib non è risultato teratogeno in studi di tossicità riproduttiva condotti in ratti a 15 mg/kg/die (esposizione pari a circa 1,5 volte la dose giornaliera per l’uomo [90 mg] sulla base dell’esposizione sistemica). Nei conigli, è stato osservato un aumento di malformazioni cardiovascolari correlato al trattamento a livelli di esposizione inferiori all'esposizione clinica ottenibile nell'uomo alla dose giornaliera (90 mg). Non sono state comunque osservate malformazioni esterne o dello scheletro fetale correlate al trattamento. Nei ratti e nei conigli vi è stato un aumento correlato alla dose delle perdite post-impianto a esposizioni maggiori o uguali a1,5 volte l’esposizione nell'uomo (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). L’etoricoxib è escreto nel latte dei ratti durante l’allattamento a concentrazioni circa due volte superiori a quelle del plasma. Vi è stato un calo ponderale nella prole esposta al latte di animali trattati con etoricoxib durante l’allattamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Calcio idrogeno fosfato (anidro) Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo A) Povidone K25 Magnesio stearato Rivestimento della compressa:

Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Talco Trigliceridi a catena media Titanio diossido (E171) Cellulosa microcristallina (30 mg) Ossido di ferro rosso (30 mg) (E172) Lacca di alluminio contenente indaco carminio (30, 60 e 120 mg) (E132) Lacca di alluminio contenente blu brillante (60 e 120 mg) (E133) Ossido di ferro giallo (60 e 120 mg) (E172) Ossido di ferro nero (60 e 120 mg) (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

30 mg Blister in OPA/Al/PVC/Alin confezioni contenenti 7, 14, 28, 28x1, 30, 98 compresse rivestite con film 60 mg Blister in OPA/Al/PVC/Alin confezioni contenenti 7, 14, 20, 28, 28x1, 30, 50, 98, 100 compresse rivestite con film 90 mg Blister in OPA/Al/PVC/Alin confezioni contenenti 5, 7, 7x1, 14, 20, 28, 28x1, 30, 50, 98, 100 compresse rivestite con film 120 mg Blister in OPA/Al/PVC/Alin confezioni contenenti 5, 7, 7x1, 14, 16, 20, 28, 28x1 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

19 043684012 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684024 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684036 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684048 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684051 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684063 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684075 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684087 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684099 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684101 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684113 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684125 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684137 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"5 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684149 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684152 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684164 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684176 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684188 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684190 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"50 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684202 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684214 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684226 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 5 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684238 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684240 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684253 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 16 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684265 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 20 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684277 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684289 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/A

20 043684291 - "30 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684303 - "60 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684315 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"7 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684327 - "90 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM"28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684339 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 7 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 043684341 - "120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

9. Data della primaautorizzazione:

Data della prima autorizzazione: 22 Settembre 2016

10. Data di revisione del testo