ETOSUCCIMIDE GLENMARK

1. Denominazione del medicinale

Etosuccimide Glenmark 50 mg/ml soluzione orale

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione orale contiene 50 mg di etosuccimide. 5 ml di soluzione orale contengono 250 mg di etosuccimide Eccipienti con effetti noti: Ogni ml contiene 600 mg di saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione orale Soluzione trasparente, da incolore a lievemente giallastra

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Questo medicinale è indicato nei bambini e negli adulti per il trattamento di: - Assenze giornaliere frequenti (picnolettiche) e assenze complesse e atipiche. - Piccolo male mioclono-astatico e crisi miocloniche degli adolescenti (piccolo male impulsivo), se altre specialità medicinali non sono efficaci e/o non sono tollerate.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia I bambini di età inferiore ai 6 anni e pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule devono ricevere etosuccimide come soluzione orale. La soluzione orale può essere dosata con la siringa per somministrazione orale inclusa. I bambini più grandi e gli adulti in genere assumono etosuccimide sotto forma di capsule. Adulti, anziani, adolescenti e bambini di età superiore ai 6 anni: Il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa di 500 mg di etosuccimide al giorno. Ogni 5-7 giorni la dose deve essere aumentata, in base alla tollerabilità, con incrementi non superiori a 250 mg di etosuccimide, fino ad ottenere il controllo delle crisi con una dose di 1000-1500 mg di etosuccimide al giorno. Occasionalmente può essere necessaria una dose di 2000 mg, divisa in numerose somministrazioni. L’emivita di etosuccimide nel plasma è di oltre 24 ore, quindi la dose giornaliera può essere assunta una volta al giorno come dose singola se ben tollerata. Tuttavia, la dose giornaliera deve essere divisa in 2 o 3 dosi singole, soprattutto se è elevata. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono di solito da 40 a 100 g/ml di etosuccimide, ma il dosaggio deve essere basato sulla risposta clinica.

Durata del trattamento Il trattamento delle crisi epilettiche è un trattamento a lungo termine. Lo specialista (neurologo,neurologo infantile) deve decidere l’inizio, la durata e l’interruzione di etossucimide su base individuale. In generale, la riduzione della dose e l’interruzione del medicinale non devono essere presi in considerazione prima che il paziente sia privo di crisi per 2-3 anni. Il medicinale deve essere interrotto riducendo gradualmente la dose nell’arco di 1-2 anni. Nei bambini è consentito superare la dose per kg di peso corporeo invece che aggiustare la dose in base all’età, tuttavia ci si deve assicurare che i risultati dell’EEC non peggiorino. L’interruzione del trattamento deve essere decisa dal medico caso per caso. Popolazioni particolari Pazienti in emodialisi Etosuccimide è dializzabile. I pazienti in emodialisi richiedono pertanto una dose aggiuntiva o una modifica del regime posologico. Durante una dialisi della durata di 4 ore, viene eliminato dal 39% al 52% della dose assunta. Popolazione pediatrica Bambini da 2 a 6 anni: Iniziare il trattamento con una dose giornaliera di 250 mg di etosuccimide (5 ml di soluzione orale) e aumentare lentamente in piccoli incrementi a intervalli di pochi giorni, fino ad ottenere il controllo delle crisi. La dose giornaliera ottimale per la maggior parte dei bambini è 20 mg/kg. La dose massima è 1000 mg (20 ml). Avvertenze La sicurezza e l’efficacia di etosuccimide nei bambini al di sotto dei 3 anni di età non sono state stabilite. Qualsiasi aumento o riduzione della dose di etosuccimide deve essere graduale. È probabile che l’interruzione improvvisa del trattamento provochi uno stato epilettico. Modo di somministrazione Per uso orale. Etosuccimide Glenmark deve essere assunta durante o dopo i pasti. La siringa per somministrazione orale fornita nella confezione deve essere usata per misurare la dose. Per evitare effetti indesiderati la soluzione orale può essere assunta durante o dopo i pasti.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre succinimidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Se si verifica discinesia (vedere paragrafo 4.8), etosuccimide deve essere interrotto e deve essere somministrata difenidramina per via endovenosa, se richiesto. In particolare, in pazienti con anamnesi di disturbi psichiatrici, possono verificarsi effetti indesiderati psichici come sintomi paranoidi o allucinatori, ansia o agitazione, pertanto è necessaria particolare cautela quando si tratta questo gruppo di pazienti con etosuccimide.

Raramente, l’introduzione di un medicinale antiepilettico può essere seguita da un aumento delle crisi o dell’insorgenza di un nuovo tipo di crisi nel paziente, indipendentemente dalle fluttuazioni osservate in alcune condizioni epilettiche. Per quanto riguarda etosuccimide, le cause di queste esacerbazioni possono essere: una scelta inappropriata del medicinale per le crisi o per la sindrome epilettica del paziente, una modifica nella terapia antiepilettica concomitante o un’interazione con questa, tossicità o sovradosaggio. Non ci può essere altra spiegazione che una reazione paradossale. Ideazione e comportamento suicidario Ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è noto e i dati disponibili non permettono di escludere la possibilità di un incremento del rischio con etosuccimide. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) devono essere istruiti ad avvertire il proprio medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Reazioni cutanee severe Sono state segnalate reazioni dermatologiche severe, compresa sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), durante il trattamento con etosuccimide. SJS e DRESS possono essere fatali. I pazienti sembrano essere più a rischio di queste reazioni all’inizio del trattamento, la reazione si verifica nella maggior parte dei casi duranti il primo mese di trattamento. Etosuccimide deve essere interrotta non appena si manifestano i primi segni e sintomi di reazioni cutanee severe, come eruzione cutanea, danno alle mucose o altri segni di ipersensibilità. Per prevenire crisi di grande male spesso associati ad assenze complesse e atipiche, etosuccimide può essere associata ad anticonvulsivanti efficaci (ad es. primidone o fenobarbital). La profilassi aggiuntiva per il grande male può essere evitata solo in caso di epilessie con assenza picnolettica in bambini in età scolare. Si deve prestare particolare attenzione ai sintomi clinici di lesione midollare (febbre, mal di gola, emorragia) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di verificare regolarmente la conta ematica (all’inizio su base mensile, poi dopo un anno ogni 6 mesi) per identificare potenziale lesione midollare. Con una conta leucocitaria inferiore a 3.500/mm3 o percentuale di granulociti inferiore al 25% si deve ridurre la dose o interrompere il trattamento. Anche gli enzimi epatici devono essere controllati con regolarità. Nei pazienti con patologie renali o epatiche, etosuccimide deve essere usato con cautela poiché è stata segnalata funzione renale ed epatica compromessa; devono essere effettuati periodicamente analisi delle urine ed esami di funzionalità epatica. Sono stati segnalati anche casi di lupus eritematoso disseminato. Eccipienti con effetti noti Saccarosio: Etosuccimide Glenmark contiene 600 mg di saccarosio per ml di soluzione. Da tenere in considerazione in persone affette da diabete mellito. I pazienti affetti da problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Può essere dannoso per i denti. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Effetti di altri medicinali su etosuccimide La somministrazione concomitante di carbamazepina aumenta la clearance plasmatica di etosuccimide. L’acido valproico può aumentare le concentrazioni plasmatiche di etosuccimide nella maggior parte dei pazienti. Effetti di etosuccimide su altri medicinali Normalmente etosuccimide non modifica le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci antiepilettici come primidone, fenobarbital e fenitoina poiché etosuccimide non è un induttore enzimatico. Tuttavia, sono stati segnalati casi individuali di concentrazioni elevate di fenitoina quando etosuccimide è stata somministrata in concomitanza.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate dal proprio medico sulla necessità di pianificare e monitorare la gravidanza prima di iniziare il trattamento con etosuccimide. Alle pazienti deve essere consigliato di informare immediatamente il medico se iniziano una gravidanza durante il trattamento. Gravidanza Il trattamento con etosuccimide non deve essere interrotto durante la gravidanza senza il consenso di un medico poiché l’interruzione improvvisa del trattamento o una riduzione non controllata della dose possono dar luogo a ricorrenza delle crisi epilettiche che possono danneggiare la donna e/o il bambino non ancora nato. Etosuccimide attraversa la placenta. Studi negli animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere paragrafo 3). Non sono state osservate malformazioni congenite specifiche nei bambini di madri esposte alla monoterapia con etosuccimide durante la gravidanza. Il rischio di malformazioni durante la terapia antiepilettica è aumentato di un fattore da 2 a 3 rispetto all’incidenza attesa del 3% nella popolazione generale. Le malformazioni più frequentemente riportate sono labbro leporino, malformazioni cardiovascolari e difetti del tubo neurale. Le terapie a base di farmaci antiepilettici multipli sono associate a un maggior rischio di malformazioni congenite pertanto durante la gravidanza deve essere praticata la monoterapia, ogni qual volta sia possibile. Le pazienti devono essere informate dell’aumentato rischio di malformazioni e devono essere offerte misure di diagnostica prenatale. Non si deve superare la dose più bassa efficace per il controllo delle crisi, in particolare tra il 20° e il 40° giorno di gravidanza. Le concentrazioni sieriche di etosuccimide nelle donne in gravidanza devono essere monitorate regolarmente. Si raccomanda l’integrazione di acido folico nelle pazienti che stanno pianificando una gravidanza e durante la gravidanza. Per prevenire la carenza di vitamina K1 e ridurre il rischio di emorragie nei neonati, le donne devono ricevere vitamina K1 durante l’ultimo mese di gravidanza. Allattamento Etosuccimide passa nel latte materno raggiungendo concentrazioni fino al 94% delle concentrazioni sieriche materne (vedere paragrafo 5.2). In singoli bambini allattati al seno sono state osservate sedazione, scarsa suzione e irritabilità. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Durante la fase di aggiustamento, a dosi elevate e in associazione con altri medicinali con effetti sul sistema nervoso centrale, la reattività può essere compromessa fino al punto di alterare la capacità di guidare veicoli o operare macchinari. Ciò può avvenire anche quando etosuccimide viene assunta secondo la prescrizione, e soprattutto in relazione all’alcol. Pertanto, i pazienti non devono guidare veicoli, operare macchinari o eseguire attività potenzialmente pericolose durante l’aggiustamento del dosaggio.

Il medico curante deciderà per ogni singolo caso prendendo in considerazione la risposta individuale e la relativa dose.

4.8 Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione MedDRA per Sistemi e Organi e per frequenza: comune (1/100, <1/10), non comune (1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione MedDRA per Sistemi e Organi Frequenza Effetti indesiderati Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Agranulocitosi*, anemia aplastica*, eosinofilia*, leucopenia*, pancitopenia* Non nota Trombocitopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Perdita di appetito** Non comune Calo ponderale** Disturbi psichiatrici Non comune Depressione*, idea suicida*, ansia Disturbi psicotici*, disturbi del sonno* Raro Sintomi paranoidi e allucinatori Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, atassia, sonnolenza, capogiro Non comune Letargia, iperattività* Non nota Possibile esacerbazione dell’epilessia con crisi parziali o generalizzate associate a crisi di assenza, discinesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Singhiozzo Patologie gastrointestinali Comune Dolore epigastrico**, dolore addominale**, nausea**, vomito** Non comune Ipertrofia gengivale* Patologie epatobiliari Non comune Funzionalità epatica compromessa Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eritema, eruzione cutanea, orticaria Non comune Reazioni cutanee severe inclusa Sindrome di Stevens-Johnson (SJS)*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (vedere paragrafo 4.4) (DRESS)*, sindrome da ipersensibilità agli anticonvulsivanti Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Lupus eritematoso disseminato* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune Stanchezza, irritabilità* * Frequenze stabilite per gli effetti indesiderati osservati dopo la commercializzazione, non osservati negli studi clinici (basate sul limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95%). ** Questi effetti indesiderati possono essere osservati all’inizio del trattamento. In genere, questi effetti si risolvono rapidamente o dopo la riduzione della dose e non ricompaiono. Riassunto del profilo di sicurezza Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in associazione con il trattamento con etosuccimide (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Quando si valuta un sovradosaggio, non si deve escludere soprattutto una potenziale intossicazione multipla, ovvero l’assunzione di numerosi medicinali con intento suicida. I sintomi del sovradosaggio sono potenziati sotto l’influenza di alcol e altri farmaci depressori del SNC. Sintomi: Etosuccimide presenta bassa tossicità. I sintomi elencati sono effetti indesiderati quali: sonnolenza, nausea, vomito, capogiro, letargia, mancanza di coordinazione, irritabilità, depressione e agitazione, cefalea, anoressia, diarrea, confusione, disturbi psicologici o psichiatrici. Se si sospetta un’intossicazione, si raccomanda la determinazione delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici. Trattamento Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio; si deve eseguire una lavanda gastrica e deve essere iniziato un trattamento sintomatico e adiuvante, tenendo a mente l’emivita molto lunga di etosuccimide.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antiepilettici, derivati della succinimide Codice ATC: N03AD01 Etosuccimide è un antiepilettico della classe delle succinamidi, che apparentemente esercita meccanismi d’azione multipli. L’attività di etosuccimide nell’epilessia con crisi di assenza sembra basata principalmente sull’inibizione dei canali del calcio di tipo T nel talamo. Bambini e adolescenti In uno studio randomizzato in doppio cieco della durata di 20 settimane in 453 bambini di età compresa tra 2,5 e 13 anni con nuova diagnosi di epilessia infantile con crisi di assenza, sono stati studiati l’efficacia, la tolleranza e gli effetti neuropsicologici di etosuccimide, acido valproico e lamotrigina in monoterapia nell’epilessia infantile con crisi di assenza. Quelli trattati con etosuccimide o acido valproico presentavano percentuali più elevate di assenza di fallimento (freedom-from-failure) (rispettivamente 53% e 58%) rispetto a quelli che ricevevano lamotrigina (29%, odds ratio con etosuccimide vs. lamotrigina, 2,66; intervallo di confidenza al 95% [IC], da 1,65 a 4,28; odds ratio con acido valproico vs. lamotrigina, 3,34; IC 95%, da 2,06 a 5,42; P<0,001 per entrambi i confronti). In entrambe le analisi pre-specificata e post-hoc, etosuccimide è risultata avere meno effetti sull’attenzione rispetto ad acido valproico (alle settimane 16 e 20, la percentuale dei soggetti testati con un punteggio per l’indice di confidenza di 0,60 o superiore nel testConners’ Continuous Performance Test (CPT) è stato maggiore nel gruppo trattato con acido valproico rispetto al gruppo di trattamento con etosuccimide [49% vs. 33%; odds ratio, 1,95; IC 95%, da 1,12 a 3,41; P=0,03] e al gruppo trattato con lamotrigina [49% vs. 24%; odds ratio, 3,04; IC 95%, da 1,69 a 5,49; P<0,001]).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbiment

Dopo somministrazione orale, etosuccimide è rapidamente e quasi completamente assorbita. Dopo 3-7 ore dalla somministrazione di una dose singola di 500 mg nei pazienti pediatrici si osservano livelli plasmatici massimi medi di 38 mcg/ml. Negli adulti, lo stato stazionario si raggiunge in circa 7 giorni. I livelli plasmatici residui sono in media di 34 mcg/ml per una dose giornaliera di 500 mg. Le concentrazioni terapeutiche vanno da 40 a 100 mcg/ml. Distribuzione Il volume di distribuzione di etosuccimide è di circa 0,7 l/kg ed è paragonabile a quello del compartimento dei fluidi corporei. Etosuccimide non si lega alle proteine plasmatiche. Si distribuisce in tutti i tessuti e attraversa la barriera emato-encefalica e la barriera placentare. Si ritrova nel fluido cerebrospinale, nella saliva, nelle lacrime e nel latte materno a concentrazioni paragonabili a quelle ritrovate nel plasma. Biotrasformazione Etosuccimide subisce principalmente un metabolismo ossidativo e viene scissa in almeno 3 metaboliti. Solo il 20% della dose somministrata si ritrova nelle urine. Il principale metabolita rilevato nelle urine, che rappresenta il 60% della dose totale, è 2-(1-idrossietil)-2-metil succimide. L’emivita plasmatica di eliminazione è di circa 60 ore negli adulti e circa 30 ore nei bambini a causa di una clearance metabolica più forte. Eliminazione Etosuccimide viene escreto principalmente in forma immodificata attraverso i reni (20%) e sotto forma di metaboliti liberi e coniugati. I principali metaboliti di etosuccimide, i due diastereomeri di 2-(1-idrossietil)-2-metil succinimide e di 2-etil-2-metil-3-idrossisuccinimide sono in certa misura coniugati ed escreti per via renale come glucuronide. Dopo una dose singola orale di 13,1-18,0 mg di etosuccimide/kg di peso corporeo somministrata a 12 soggetti di sesso maschile (20-23 anni, 57,2-114,8 kg di peso corporeo) sono state misurate emivite plasmatiche di 38,3-66,6 ore. Dopo una dose singola di 500 mg di etosuccimide (capsule) somministrata a 5 bambini, sono state misurate emivite plasmatiche di 25,7-35,9 ore, con la soluzione orale le emivite plasmatiche erano di 24,8-41,7. Passaggio nel latte materno Etosuccimide passa nel latte materno; è stato specificato che il rapporto della concentrazione di etosuccimide del latte materno vs. plasma è 0,94±0,06. Popolazione pediatrica In uno studio nei bambini (7-8,5 anni, 12,9-24,4 kg di peso corporeo) sono statti misurati valori di Cmax di 28,0-50,9 µg/ml 3-7 ore dopo che i bambini avevano assunto una dose singola di 500 mg etosuccimide. Il trattamento a lungo termine di bambini a dosi di 20 mg/kg di peso corporeo produce una concentrazione plasmatica di circa 50 µg/ml. Nei bambini una dose orale giornaliera di 1 mg/kg produce una concentrazione plasmatica di 1-2 µg/ml. Pertanto i bambini più piccoli necessitano di una dose leggermente più elevata rispetto ai bambini più grandi.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e a dosi ripetute. Etosuccimide non ha rivelato potenziale di mutagenicità o aberrazioni cromosomiche quando è stato studiato in vitro. Non sono stati eseguiti studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno negli animali.

Studi di embriotossicità nel ratto e nel topo hanno rivelato un tasso più elevato di incidenza di malformazioni e cambiamenti nel comportamento.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Glicerolo anidro (E 422) Saccarosio Acido citrico monoidrato (E 330) Sodio citrato diidrato (E 331) Saccarina sodica (E 954) Aroma lampone (contiene propilene glicole (E 1520), aromi identici a quelli naturali, sostanze aromatizzanti naturali) Acqua purificata

6.2 Incompatibilità

Etosuccimide è incompatibile con acidi e basi forti.

6.3 Periodo di validità

2 anni Dopo la prima apertura: 90 giorni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

250 ml di soluzione in un flacone ambrato (PET) con chiusura a prova di bambino (polipropilene) e siringa per somministrazione orale graduata da 5 ml (graduazione a 0,1 ml, 0,2 ml, 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml fino a 5,0 ml) con adattatore.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Glenmark Arzneimittel GmbH Industriestrasse 31 82194 Gröbenzell Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051966012 - "50 mg/ml soluzione orale " 1 flacone in PET da 250 ml con tappo a prova di bambino e 1 siringa per somministrazione orale

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo