EVEROLIMUS ETHYPHARM

1. Denominazione del medicinale

Everolimus Ethypharm 2.5 mg compresse Everolimus Ethypharm 5 mg compresse Everolimus Ethypharm 10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Everolimus Ethypharm 2.5 mg compresse Ogni compressa contiene 2,5 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 74 mg di lattosio. Everolimus Ethypharm 5 mg compresse Ogni compressa contiene 5 mg di everolimus Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 149 mg di lattosio. Everolimus Ethypharm 10 mg compresse Ogni compressa contiene 10 mg di everolimus Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa contiene 297 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compressa. Everolimus Ethypharm 2.5 mg compresse Compressa oblunga di colore da bianco a biancastro, 9.6 x 4.5 mm con impresso "E" su un lato e "2.5" sull'altro lato. Everolimus Ethypharm 5 mg compresse Compressa oblunga di colore da bianco a biancastro, 12.5 x 5.0 mm con impresso "E" su un lato e "5" sull'altro lato. Everolimus Ethypharm 10 mg compresse Compressa oblunga di colore da bianco a biancastro, 16.0 x 6.5 mm con impresso "E" su un lato e "10" sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni Terapeutiche

Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo Everolimus Ethypharm è indicato per il trattamento del carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo, in combinazione con exemestane,in donne in postmenopausa in assenza di malattia viscerale sintomatica dopo recidiva o progressione a seguito di trattamento con un inibitore dell’aromatasi non steroideo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento con Everolimus Ethypharm deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’utilizzo di terapie antitumorali. Posologia Per i differenti regimi di dosaggio Everolimus Ethypharm è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico o finché non compaia tossicità inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse La gestione di sospette reazioni avverse gravi e/o intollerabili può richiedere una riduzione della dose e/o una temporanea interruzione di Everolimus Ethypharm. Per reazioni avverse di Grado 1, normalmente non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la riduzione della dose è necessaria,la dose raccomandata è 5 mg/die e non deve essere più bassa di 5 mg/die. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1 Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Everolimus Ethypharm Reazione avversa Gravità1 Aggiustamento della dose di Everolimus Ethypharm Polmonite non infettiva Grado 2 Considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Sospendere il trattamento se non c’è un recupero entro 4 settimane. Grado 3 Interrompere il trattamento fino a che i sintomi ritornino a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia. Grado 4 Sospendere il trattamento. Stomatite Grado 2 Temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a Grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento del Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die.

Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Grado 4 Sospendere il trattamento. Altre tossicità nonematologiche (esclusi eventi metabolici) Grado 2 Se la tossicità è tollerabile, non è richiesto un aggiustamento della dose. Se la tossicità diventa intollerabile, interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento alla stessa dose. Se la tossicità ritorna a Grado 2, interrompere il trattamento fino al recupero a Grado ≤1. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Grado 3 Interrompere temporaneamente la dose fino al recupero a Grado ≤1. Considerare la ripresa del trattamento a 5 mg die. Se la tossicità ritorna a Grado 3, considerare la sospensione della terapia. Grado 4 Sospendere il trattamento. Eventi metabolici (per esempio iperglicemia, dislipidemia) Grado 2 Non è richiesto un aggiustamento della dose. Grado 3 Temporanea interruzione della dose. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Grado 4 Sospendere il trattamento. Trombocitopenia Grado 2 (<75, ≥50x109 /l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109 /l). Riprendere il trattamento alla stessa dose. Grado 3 & 4 (<50x109 /l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤1 (≥75x109 /l).Riprendere il trattamento a 5 mg die. Neutropenia Grado 2 (≥1x109 /l) Non è richiesto un aggiustamento della dose. Grado 3 (<1, ≥0,5x109 /l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109 /l). Riprendere il trattamento alla stessa dose. Grado 4 (<0,5x109 /l) Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1x109 /l). Riprendere il trattamento a 5 mg die. Neutropenia febbrile Grado 3 Temporanea interruzione della dose fino al recupero a Grado ≤2 (≥1,25x109 /l) e assenza di febbre. Riprendere il trattamento a 5 mg die. Grado 4 Sospendere il trattamento. 1 Classificazione in base ai National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3,0 Categorie particolari di pazienti Pazienti anziani (≥65 anni di età) Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica - Compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) – la dose raccomandata è 7,5 mg al giorno.

4 - Compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) – la dose raccomandata è 5 mg al giorno. - Compromissione epatica grave (Child-Pugh C) – Everolimus Ethypharm è raccomandato solo se il beneficio atteso supera il rischio. In questo caso,non deve essere superata la dose di 2,5 mg al giorno. Devono essere apportatiaggiustamenti della dose se la condizione epatica del paziente cambia durante il trattamento (vedere anche paragrafi4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Everolimus Ethypharm nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Everolimus Ethypharm deve essere somministrato per via orale una volta al giorno alla stessa ora, regolarmente con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Everolimus Ethypharm devono essere inghiottite intere con un bicchiere d’acqua. Le compresse non devono essere masticate o frantumate.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Polmonite non infettiva La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonite non infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) è stata frequentemente riportata in pazienti trattati con Everolimus Ethypharm (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casisono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomi quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali siano state escluse,dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere “Infezioni” di seguito). I pazienti devono essere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Everolimus Ethypharm senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (Grado 2) o severi(Grado 3) può essere necessario l’uso di corticosteroidi fino a quando i sintomi clinici non sono risolti. Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP). Infezioni Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con Everolimus Ethypharm sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali.

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Everolimus Ethypharm. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Everolimus Ethypharm. Durante il trattamento con Everolimus Ethypharm si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione si deve intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare la sospensione o l’interruzione di Everolimus Ethypharm. Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Everolimus Ethypharm deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP),alcuni con esito fatale. La PJP/PCP può essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando è richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Stomatite La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con everolimus e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come colluttorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite può quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in colluttorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare la condizione. È raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un’infezione micotica (vedere paragrafo 4.5). Eventi di insufficienza renale Casi di insufficienza renale (compresa insufficienza renale acuta),alcuni con esito fatale, sono stati osservati in pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). La funzionalità renale deve essere monitorata in particolare quando i pazienti hanno fattori di rischio aggiuntivi che possono compromettere ulteriormente la funzionalità renale. Analisi di laboratorio e monitoraggio Funzione renale Sono stati riportati aumenti della creatinina sierica, generalmente lievi, e della proteinuria (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la funzione renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN),delle proteine urinarie o della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Everolimus Ethypharm e periodicamente durante la terapia.

Glicemia Sono stati riportati casidi iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare la terapia con Everolimus Ethypharm e periodicamente durante la terapia. Si raccomanda un monitoraggio più frequente quando Everolimus Ethypharm è somministrato contemporaneamente con altri medicinali che possono indurre iperglicemia. Quando possibile si deve ottenere un controllo ottimale della glicemia prima di trattare un paziente con Everolimus Ethypharm. Lipidi Sono stati riportati casidi dislipidemia (comprendenti ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi ematici prima dell’inizio della terapia con Everolimus Ethypharm e in seguito periodicamente, così come una gestione con appropriata terapia farmacologica. Parametri ematologici Sono state riportate riduzioni dell’emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Everolimus Ethypharm e periodicamente durante la terapia. Tumori carcinoidi funzionanti In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, su pazienti con tumori carcinoidi funzionanti, everolimus più octreotide a lento rilascio è stato confrontato con placebo più octreotide a lento rilascio. Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario di efficacia (sopravvivenza libera da progressione [progression-free-survival, PFS]) e l’analisi ad interim sulla sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è risultata numericamente favorevole al braccio di trattamento placebo più octreotide a lento rilascio. Pertanto la sicurezza e l’efficacia di Everolimus Ethypharm nei pazienti con tumori carcinoidi funzionanti non è stata stabilita. Fattori prognostici nei tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non-funzionanti e con buoni fattori prognostici al basale, ad esempio ileo come sede del tumore primitivo e normali valori di cromogranina A o senza coinvolgimento osseo, deve essere effettuata una valutazione individuale di beneficio-rischio prima dell'inizio della terapia con Everolimus Ethypharm. Nel sottogruppo di pazienti con l’ileo come sede del tumore primitivo è stata riportata una limitata evidenza di beneficio in PFS (vedere paragrafo 5.1). Interazioni La co-somministrazione con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (PgP),deve essere evitata. Se la co-somministrazione di un moderato inibitore o di un induttore del CYP3A4 e/o della PgP non può essere evitata,si può prendere in considerazione un aggiustamento della dose di Everolimus Ethypharm sulla base dell’AUC prevista (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 aumenta drammaticamente le concentrazioni plasmatiche di everolimus (vedere paragrafo 4.5). Attualmente non ci sono dati sufficienti per permettere raccomandazioni sulla dose in questa situazione. Quindi, il trattamento concomitante di Everolimus Ethypharm con potenti inibitori non è raccomandato. Si deve esercitare cautela quando Everolimus Ethypharm è assunto in combinazione con substrati del CYP3A4 con uno stretto indice terapeutico somministrati oralmente a causa delpotenziale di interazione tra farmaci. Se Everolimus Ethypharm è assunto con substrati del CYP3A4 somministrati oralmente con uno stretto indice terapeutico (ad es. pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi dell’ergot), il paziente deve essere monitorato per gli effett

7 indesiderati descritti nel foglio illustrativo del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere paragrafo 4.5). Compromissione epatica L’esposizione a everolimus aumentava nei pazienti con lieve (Child-Pugh A), moderata (Child-Pugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Everolimus Ethypharm è raccomandato nei pazienti con una compromissione epatica grave (ChildPugh C) solo se il potenziale beneficio supera il rischio (vedere paragrafi4.2 e 5.2). Al momento non sono disponibili dati clinici di efficacia e sicurezza per supportare un aggiustamento della dose per la gestione delle reazioni avverse in pazienti con compromissione epatica. Vaccinazioni Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi durante il trattamento con Everolimus Ethypharm (vedere paragrafo 4.5). Lattosio I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da totale deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Complicazioni nella guarigione delle ferite Una rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. Pertanto Everolimus Ethypharm deve essere usato con cautela nel periodo peri-chirurgico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Everolimus è un substrato del CYP3A4,e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro,everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate nella Tabella 2 sotto riportata. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttori del CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 2 Effetti di altre sostanze attive su everolimus Sostanze attive per tipo d’interazione Interazione – Modifica di AUC/Cmax di everolimus Rapporto della media geometrica (intervallo osservato) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione Potenti inibitori di CYP3A4/PgP Ketoconazolo Aumento dell’AUC di un fattore pari a 15,3 (intervallo 11,2-22,5) Aumento della Cmax di un fattore pari a 4,1 (intervallo 2,6-7,0) Il trattamento concomitante di Everolimus Ethypharm con potenti inibitori non è raccomandato. Itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo Non studiata. Atteso un forte aumento della concentrazione di everolimus. Telitromicina, claritromicina Nefazodone Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir Moderati inibitori di CYP3A4/PgP Eritromicina Aumento dell’AUC di un fattore pari a 4,4 (intervallo 2,0-12,6) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,0 (intervallo 0,9-3,5) Usare cautela quando la cosomministrazione di moderati inibitori del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata. Se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del CYP3A4 o della PgP,si può considerare una riduzione della dose a 5 mg/die o a 2,5 mg/die. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. A causa della variabilità tra soggetti, gli aggiustamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui, pertanto è raccomandato un attento monitoraggio degli effetti indesiderati. Se l’inibitore moderato viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 2-3 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitori moderati più comuni) prima di ritornare alla dose di Everolimus Ethypharm usata precedentemente alla co-somministrazione. Imatinib Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,7 Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,2 Verapamil Aumento dell’AUC di un fattore pari a 3,5 (intervallo 2,2-6,3) Aumento della Cmax di un fattore pari a 2,3 (intervallo 1,3-3,8) Ciclosporina orale Aumento dell’AUC di un fattore pari a 2,7 (intervallo 1,5-4,7) Aumento della Cmax di un fattore pari a 1,8 (intervallo 1,3-2,6) Fluconazolo Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. Diltiazem Dronedarone Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. Amprenavir, fosamprenavir Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione. Succo di pompelmo o altri cibi che influenzano CYP3A4/PgP Non studiata. Atteso un aumento dell’esposizione (l’effetto varia grandemente). La combinazione deve essere evitata.

Potenti e moderati induttori del CYP3A4 Rifampicina Riduzione dell’AUC del 63% (intervallo 0-80%) Riduzione della Cmax del 58% (intervallo 10-70%) Evitare l’uso concomitante con potenti induttori del CYP3A4. Se i pazienti richiedono la cosomministrazione di un potente induttore del CYP3A4,si deve considerare un aumento della dose di Everolimus Ethypharm da 10 mg/die fino a 20 mg/die, utilizzando incrementi di 5 mg o inferiori applicati al giorno 4 e 8 dopo l’inizio del trattamento con l’induttore. Si stima che questa dose di Everolimus Ethypharm adatti l’AUC all’intervallo osservato in assenza di induttori. Tuttavia, non ci sono dati clinici a sostegno di questo aggiustamento della dose. Se il trattamento con l’induttore viene interrotto, si deve considerare un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di Everolimus Ethypharm usata precedentemente alla co-somministrazione. Desametasone Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. Carbamazepina, fenobarbital, fenitoina Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. Efavirenz, nevirapina Non studiata. Attesa riduzione dell’esposizione. Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) Non studiata. Attesa una forte riduzione dell’esposizione. Preparazioni contenenti l’erba di San Giovanni non devono essere utilizzate durante il trattamento con everolimus. Agenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus Sulla base di risultati in vitro,è improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP,del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non può essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale di midazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A,e di everolimus ha portato ad un aumento del 25% della Cmax di midazolam e un aumento del 30% della AUC(0-inf) di midazolam. E’ probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus può influenzare la biodisponibilità di substrati del CYP3A4 co-somministrati oralmente. Tuttavia, non è atteso un effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di everolimus e octreotide a lento rilascio ha aumentato la Cmin di octreotide con un rapporto della media geometrica (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un effetto clinicamente significativo sulla risposta di efficacia a everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in stadio avanzato. La co-somministrazione di everolimus ed exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo allo steady state (4 settimane) non erano diversi nei due braccidi trattamento. Nelle pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo in stadio avanzato che ricevevano l’associazione non è stat

10 osservato un aumento degli eventi avversi correlati all’exemestane. E’ poco probabile che l’aumento dei livelli di exemestane possa avere un impatto sull’efficacia o sulla sicurezza. Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) I pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Vaccinazioni Everolimus Ethypharm può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Everolimus Ethypharm possono essere meno efficaci. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato durante il trattamento con Everolimus Ethypharm (vedere paragrafo 4.4). Esempi di vaccini vivi sono i seguenti: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella, e TY21a tifoide.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo delle nascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera,dispositivo intrauterino [IUD],e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effettidi tossicità riproduttiva inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseriumani non è noto. Everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano contraccettivi. Allattamento Non è noto se everolimus sia escreto nellatte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto,le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilità La potenzialità di everolimus di causare infertilità in pazienti maschi e femmine non è nota, tuttavia in pazienti femmine è stata osservata amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale) associata a squilibrio del rapporto ormone luteinizzante (LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH). La fertilità maschile e femminile, sulla base dei risultati non clinici, può essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Everolimus Ethypharm può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti quando guidano o usano macchinari se accusano stanchezza durante il trattamento con Everolimus Ethypharm.

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4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza si basa sull’insieme dei dati raccolti da 2.879 pazienti trattati con everolimus in undici studi clinici, che comprendono cinque studi randomizzati di fase III, in doppio cieco, controllati verso placebo e sei studi di fase I e fase II in aperto nelle indicazioni approvate. Dall’insieme dei dati di sicurezza le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥1/10) sono state (in ordine decrescente):stomatite, rash, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea,diminuzione dell’appetito, anemia, disgeusia, polmonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, riduzione di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea. Le reazioni avverse di Grado 3-4 più frequenti (incidenza ≥1/100 a <1/10) sono state stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, polmonite astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash, ipertensione, polmonite, aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Tabella delle reazioni avverse La Tabella 3 elenca la categoria di frequenza delle reazioni avverse riportate nell’analisi aggregata per i dati di sicurezza. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3 Reazioni avverse riportate negli studi clinici Infezioni ed infestazioni Molto comune Infezioni a ,* Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Comune Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia Non comune Pancitopenia Raro Aplasia eritroide pura Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia Comune Ipertrigliceridemia, ipofosfatemia, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Patologie del sistema nervoso Molto comune Disgeusia, cefalea Non comune Ageusia Patologie dell'occhio Comune Edema delle palpebre Non comune Congiuntivite Patologie cardiache Non comune Insufficienza cardiaca congestizia Patologie vascolari Comune Emorragia b ,ipertensione Non comune Vampate,trombosi venosa profond

Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche Molto comune Polmonite c , epistassi, tosse Comune Dispnea Non comune Emottisi, embolia polmonare Raro Sindrome da distress respiratorio acuto Patologie gastrointestinali Molto comune Stomatite d , diarrea, nausea Comune Vomito, secchezza della bocca,dolore addominale, infiammazione delle mucose, dolore del cavo orale, dispepsia, disfagia Patologie epatobiliari Comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Rash, prurito Comune Secchezza della pelle, disturbi dell’unghia, alopecia lieve, acne, eritema, onicoclasia, sindrome da eritrodisestesia palmoplantare, esfoliazione della pelle, lesione cutanea Raro Angioedema* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Artralgia Patologie renali e urinarie Comune Proteinuria*, aumento della creatinina nel sangue, insufficienza renale* Non comune Aumento della minzione durante il giorno, insufficienza renale acuta Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Mestruazioni irregolari e Non comune Amerorrea e* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento, astenia, edema periferico Comune Piressia Non comune Dolore toracico non cardiaco, rallentata guarigione delle ferite Esami diagnostici Molto comune Riduzione di peso * Vedere anche il sottoparagrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” Comprende tutte le reazioni nell’ambito della classificazione per sistemi e organi ‘infezioni e infestazioni’ comprese (comune) polmonite, infezione del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascesso e casiisolati di infezioni opportunistiche [es. aspergillosi, candidiasi, polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP) e epatite B (vedere anche paragrafo 4.4)] e (raro) miocardite virale Comprende vari eventi di sanguinamento da sedi differenti non elencati singolarmente Comprende (molto comune) polmonite, (comune) malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (raro) emorragia polmonare alveolare, tossicità polmonare, e alveolite Comprende (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcerazioni alla bocca e alla lingua e (non comune) glossodinia e glossite Frequenza in base al numero di donne dai 10 ai 55 anni di età nei dati aggregati Descrizione di reazioni avverse selezionate In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di riattivazione dell’epatite B, inclusi esiti fatali. Durante periodi di immunosoppressione la riattivazione di una infezione è un evento atteso.

In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a eventi di insufficienza renale (compresi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria ed altre irregolarità del ciclo mestruale). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, everolimus è stato associato con casidi polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP,PCP),alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.4). In studi clinici e in segnalazioni spontanee post-marketing, è stato riportato angioedema con o senza l’uso concomitante di ACE inibitori (vedere paragrafo 4.4). Pazienti anziani Nell’insieme dei dati di sicurezza, il 37% dei pazienti trattati con everolimus erano di età ≥65 anni. Il numero dei pazienti con una reazione avversa che ha portato alla sospensione del medicinale è stato più alto nei pazienti con età ≥65 anni (20% vs 13%). Le reazioni avverse più comuni che hanno portato alla sospensione del medicinale sono state polmonite (inclusa malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata. Dosi singole fino a 70 mg sono state somministrate con una tollerabilità acuta accettabile. In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE10 Meccanismo d’azione Everolimus è un inibitore selettivo del mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una serintreonin chinasi chiave la cui attività è nota per essere sovraregolata in numerosi tumori nell’uomo. Everolimus si lega alla proteina intracellulare FKBP-12,formando un complesso che inibisce l’attività di mTOR complex-1 (mTORC1). L’inibizione della via del segnale di mTORC1 interferisce con la traduzione e la sintesi di proteine riducendo l’attività della protein chinasi S6 ribosomiale (S6K1) e la proteina eucariotica di legame del fattore 4E di allungamento della traduzione (4EBP-1) che regolano le proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell’angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio funzionale 1 di attivazione del recettore per gli estrogeni, che è responsabile dell’attivazione ligando-indipendente del recettore. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che potenzia i processiangiogenici tumorali. Everolimus è un potent

14 inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce associate ai vasi sanguigni e ha mostrato di ridurre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma mammario avanzato con stato recettoriale ormonale positivo Lo studio BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase III, di everolimus + exemestane verso placebo + exemestane,è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. La randomizzazione è stata stratificata per la documentata sensibilità alla terapia ormonale precedente e in base alla presenza di metastasiviscerali. La sensibilità alla terapia ormonale precedente è stata definita come (1) beneficio clinico documentato (risposta completa [RC], risposta parziale [RP],malattia stabile ≥24 settimane) ad almeno una terapia ormonale precedente nel setting avanzato oppure (2) almeno 24 mesi di terapia ormonale adiuvante prima dell’insorgenza della recidiva. L’end point primario per lo studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basata sulla valutazione dello sperimentatore (valutazione radiologica locale). Le analisi di supporto per la PFS erano basate sulla revisione radiologica centralizzata indipendente. Gli endpoints secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, il profilo di sicurezza, il cambiamento nella qualità di vita (QoL) e il tempo al peggioramento dell’ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status). Un totale di 724 pazienti sono state randomizzate in rapporto di 2:1 alla combinazione everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=485) o a placebo + exemestane (25 mg al giorno) (n=239). Al momento dell’analisi finale per l’OS, la durata mediana del trattamento con everolimus è stata di 24,0 settimane (range 1,0-199,1 settimane). La durata mediana del trattamento con exemestane è stata maggiore nel gruppo everolimus + exemestane pari a 29,5 settimane (1,0-199,1) rispetto a 14,1 settimane (1,0-156,0) nel gruppo placebo+exemestane. I risultati di efficacia per l’endpoint primario sono stati ottenuti dall’analisi finale di PFS (vedere Tabella 4 e Figura 1). Le pazienti del braccio placebo + exemestane non effettuavano il cross over ad everolimus al momento della progressione. Tabella 4 BOLERO-2 risultati di efficacia Analisi everolimus a n=485 Placebo a n=239 Hazard ratio p value Sopravvivenza libera da progressione mediana (mesi) (95% IC) Revisione radiologica dello sperimentatore 7,8 (6,9 - 8,5) 3,2 (2,8 - 4,1) 0,45 (0,38 - 0,54) <0,0001 Revisione radiologica indipendente 11,0 (9,7 - 15,0) 4,1 (2,9 - 5,6) 0,38 (0,31 - 0,48) <0,0001 Sopravvivenza globale mediana (mesi) (95% IC) Sopravvivenza globale mediana 31,0 (28,0 – 34,6) 26,6 (22,6 – 33,1) 0,89 (0,73 – 1,10) 0,1426 Miglior risposta globale (%) (95%IC) Tasso di risposta obiettiva b 12,6% (9,8 - 15,9) 1,7% (0,5 - 4,2) n/ad <0,0001e Tasso di 51,3% 26,4% n/ad <0,0001

15 beneficio clinico c (46,8 - 55,9) (20,9 - 32,4) Più exemestane Tasso di risposta obiettiva = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale Tasso di beneficio clinico = proporzione di pazienti con risposta completa o parziale o malattia stabile ≥24 settimane Non applicabile p value è ottenuto con il test esatto di Cochran-Mantel-Haenszel usando una versione stratificata del test di permutazione di Cochran-Armitage. Figura 1 BOLERO-2 Curve di Kaplan-Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore) L’effetto stimato del trattamento sulla PFS è stato supportato da un’analisi per sottogruppo pianificata della PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore. Per tutti i sottogruppi analizzati (età, sensibilità alla precedente terapia ormonale, numero di organi coinvolti, stato di sole lesioni ossee al basale e presenza di metastasiviscerali, e attraverso i principali sottogruppi demografici e prognostici) è stato notato un effetto positivo del trattamento con everolimus + exemestane rispetto a placebo + exemestane con un hazard ratio stimato compreso tra 0,25 a 0,60. Non sono state osservate differenze nei due braccinel tempo al peggioramento ≥5% dei punteggi di dominio globale e funzionale QLQ-C30. Lo studio BOLERO 6 (CRAD001Y2201), randomizzato, a tre bracci, in aperto, di fase II, di everolimus in associazione con exemestane versus everolimus in monoterapia versus capecitabina è stato condotto in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonal

16 positivo, HER2/neu negativo in stadio avanzato o metastatico con recidiva o progressione dopo una precedente terapia con letrozolo o anastrozolo. L'obiettivo principale dello studio era di stimare l'HR di PFS per everolimus + exemestane versus everolimus in monoterapia. L'obiettivo secondario principale era di stimare l'HR di PFS per everolimus + exemestane versus capecitabina. Altri obiettivi secondari includevano la valutazione dell'OS, il tasso di risposta obiettiva, il tasso di beneficio clinico, la sicurezza, il tempo di deterioramento delle prestazioni ECOG, il tempo di deterioramento della QoL e la soddisfazione del trattamento (TSQM). Non sono stati pianificati confronti statistici formali. Un totale di 309 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 per l’associazione di everolimus (10 mg al giorno) + exemestane (25 mg al giorno) (n=104), solo everolimus (10 mg al giorno) (n = 103) o capecitabina (dose 1250 mg/m2 due volte al giorno per 2 settimane, seguita da un riposo settimanale, ciclo 3 settimane) (n=102). Al momento del cut-off dei dati, la durata mediana del trattamento era di 27,5 settimane (range 2,0-165,7) nel braccio everolimus + exemestane,20 settimane (1,3-145,0) nel braccio everolimus e 26,7 settimane (1,4-177,1) nel braccio capecitabina. Il risultato dell'analisi PFS finale con 154 eventi PFS osservati sulla base della valutazione del ricercatore locale ha mostrato una HR stimata di 0,74 (IC 90%: 0,57, 0,97) a favore del braccio everolimus + exemestane rispetto al braccio everolimus. La PFS mediana era rispettivamente di 8,4 mesi (IC 90%: 6,6, 9,7) e 6,8 mesi (IC 90%: 5,5, 7,2). Figura 2 BOLERO-6 Curve di Kaplan Meier per la sopravvivenza libera da progressione (revisione radiologica dello sperimentatore) Per l'endpoint secondario principale PFS l’HR stimato era 1,26 (IC 90%: 0,96, 1,66) a favore della capecitabina rispetto al braccio dell’associazione everolimus + exemestane sulla base di un totale di 148 eventi PFS osservati. I risultati dell’endpoint secondario OS non erano coerenti con l'endpoint primario PFS, con una tendenza osservata a favore del braccio in monoterapia con everolimus. L'HR stimato era 1,27 (IC 90%: 0,95, 1,70) per il confronto della OS nel braccio con everolimus in monoterapia rispetto a

17 braccio con terapia di associazione everolimus + exemestane. L’ HR stimato dal confronto della OS nel braccio dell’associazione everolimus + exemestane rispetto al braccio capecitabina era 1,33 (IC 90%: 0,99, 1,79). Altri studi La stomatite è la reazione avversa più comunemente riportata nei pazienti trattati con everolimus (vedere paragrafi4.4 e 4.8). In uno studio post-marketing a singolo braccio in donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (N=92), è stato somministrato un trattamento topico con desametasone 0,5 mg/5 ml di soluzione orale senza alcol come colluttorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) alle pazienti al momento dell'inizio del trattamento con everolimus (10 mg/die) più examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di grado ≥2 a 8 settimane era del 2,4% (n=2/85 pazienti valutabili) che era inferiore a quanto riportato in passato. L'incidenza della stomatite di grado 1 è stata del 18,8% (n = 16/85) e non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza complessivo in questo studio è stato coerente con quello stabilito per everolimus in oncologia e nella sclerosi tuberosa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidosi orale che è stata riportata nel 2,2% (n=2/92) delle pazienti. Popolazione pediatrica L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con everolimus in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per i tumori neuroendocrini di origine pancreatica,i tumori neuroendocrini toracici e il carcinoma renale (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà Farmacocinetiche

Assorbimento Nei pazienti con tumori solidi in fase avanzata,la concentrazione di picco (Cmax) di everolimus si raggiunge in media 1 ora dopo la somministrazione di 5 e 10 mg/die di everolimus a digiuno o con uno spuntino leggero senza grassi. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Everolimus è un substrato e un moderato inibitore della PgP. Effetto del cibo In soggetti sani, pasti ad alto contenuto di grassi riducevano l’esposizione sistemica di everolimus 10 mg (misurata come AUC) del 22% e i picchi di concentrazione plasmatici della Cmax del 54%. Pastia basso contenuto di grassi riducevano l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Il cibo, tuttavia, non ha avuto un evidente effetto sul profilo concentrazione-tempo della fase post-assorbimento. Distribuzione Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range da 5 a 5.000 ng/ml, varia da 17% a 73%. Nei pazienti oncologici trattati con everolimus 10 mg/die approssimativamente il 20% della concentrazione di everolimus nel sangue intero è confinata nel plasma. Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei pazienti con insufficienza epatica moderata. Neipazienti con tumori solidi in fase avanzata,il Vd era 191 l nel compartimento centrale apparente e 517 l nel compartimento periferico apparente. Biotrasformazione Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Sei metaboliti principali di everolimus sono stati identificati nel sangue umano, comprendenti tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell’anello ciclico, e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus. Questi metaboliti sono stati identificati anche nelle specie animali utilizzate negli studi di tossicità, e hann

18 mostrato un’attività approssimativamente 100 volte inferiore a quella di everolimus. Everolimus è quindi considerato contribuire alla maggior parte dell’attività farmacologica complessiva. Eliminazione La clearance orale (CL/F) media di everolimus dopo una dose di 10 mg/die in pazienti con tumori solidi in fase avanzata era 24,5 l/h. L’emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente 30 ore. Non sono stati condotti studi specifici di escrezione in pazienti oncologici; tuttavia, sono disponibili dati da studi in pazienti sottoposti a trapianto. In seguito alla somministrazione di una singola dose di everolimus radioattivo in combinazione con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci, mentre il 5% è stata escreta nelle urine. Il prodotto d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle feci. Farmacocinetica allo steady-state Dopo somministrazione di everolimus in pazienti con tumori solidi in fase avanzata,l’AUC0-τ allo steady-state è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo di dosaggio da 5 a 10 mg/die. Lo steadystate viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose tra 5 e 10 mg. Il tmax si raggiunge 1-2 ore dopo l’assunzione della dose. Allo steady-state l’AUC0-τ è significativamente correlata ai livelli ematici pre-dose. Categorie particolari di pazienti Compromissione epatica La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con singola dose orale di everolimus compresse in 8 e 34 soggetti con funzione epatica compromessa rispetto a soggetti con una funzione epatica normale. Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) è stata doppia rispetto a quella trovata in 8 soggetti con funzione epatica normale. Nel secondo studio condotto su 34 soggetti con compromissione epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale, si è verificato un aumento nell’esposizione di 1,6-volte, 3,3volte e 3,6-volte (AUC0-inf) rispettivamente per i soggetti con lieve (Child-Pugh A), moderata (ChildPugh B) e grave (Child-Pugh C) compromissione epatica. Simulazioni di farmacocinetica per dosi multiple supportano le raccomandazioni sulla dose nei soggetti con compromissione epatica, in base al loro stato Child-Pugh. Sulla base dei risultati dei due studi, è raccomandato un aggiustamento della dose per pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Compromissione renale In un’analisi della farmacocinetica di popolazione in 170 pazienti con tumori solidi in fase avanzata, non è stata notata alcuna significativa influenza della clearance della creatinina (25-178 ml/min) sulla CL/F di everolimus. La compromissione renale insorta dopo trapianto (range di clearance della creatinina: 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica di everolimus in pazienti trapiantati. Pazienti anziani Da una valutazione della farmacocinetica di popolazione in pazienti oncologici, non è stata notata alcuna significativa influenza dell’età (27-85 anni) sulla clearance orale di everolimus. Etnicit

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile. Da un’analisi della farmacocinetica di popolazione, la CL/F è, in media, del 20% superiore nei pazienti di razza nera sottoposti a trapianto.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’epididimo ed atrofia dell’utero); i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo; il pancreas (degranulazione e vacuolizzazione delle cellule esocrine rispettivamente nella scimmia e nel maialino, e degenerazione delle cellule delle isole nella scimmia), e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare, aumenti in idronefrosi) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino. Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate daltrattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica. In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica,e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che comporta una riduzione della fertilità maschile. C’è stata evidenza di reversibilità. In studi sulla riproduttività condotti sugli animali, non vi è stata una variazione della fertilità femminile. Comunque, dosi orali di everolimus ≥0,1 mg/kg in ratti femmine (approssimativamente 4% dell’AUC0-24h in pazienti in trattamento con la dose giornaliera di 10 mg) avevano determinato un aumento nella perdita di embrioni pre-impiantati. Everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico. L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata. Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato. Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3,9 e 0,2 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Butilidrossitoluene (E321) Ipromellosa Lattosio monoidrat

Crospovidone Lattosio Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità

2.5 mg: 18 mesi 5 mg: 24 mesi 10mg: 30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

2.5 mg: Non conservare a temperatura superiore a 25°C. 5 mg e 10mg: Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister poliammide/alluminio/PVC/alluminio contenente 10 compresse. Everolimus Ethypharm 2.5 mg compresse Confezioni contenenti 30 o 90 compresse. Everolimus Ethypharm 5 mg compresse Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse Everolimus Ethypharm 10 mg compresse Confezioni contenenti 10, 30 o 90 compresse È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente 7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio Ethypharm 194 Bureaux de la Colline – Bâtiment D 92213 Saint-Cloud Cedex France 8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commerci

21 045608015 - "2,5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608027 - "2,5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608039 - "5 Mg Compresse" 10 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608041 - "5 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608054 - "5 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608066 - "10 Mg Compresse" 10 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608078 - "10 Mg Compresse" 30 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 045608080 - "10 Mg Compresse" 90 Compresse In Blister Pa/Al/Pvc/Al 9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione Data della prima autorizzazione: 16/03/2019 10. Datadi revisione del test