EYLEA

1. Denominazione del medicinale

Eylea 40 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 mL di soluzione iniettabile contiene 40 mg di aflibercept*. Una siringa preriempita contiene un volume estraibile di almeno 0,09 mL, equivalenti ad almeno 3,6 mg di aflibercept. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,05 mL contenenti 2 mg di aflibercept ai pazienti adulti o di una dose singola di 0,01mL contenenti 0,4 mg di aflibercept ai neonati pretermine. *Proteina di fusione formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione per iniezione contiene 0,3 mg di polisorbato 20 (E 432). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Eylea è indicato per il trattamento negli adulti di • degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (Age-related Macular Degeneration - AMD) (vedere paragrafo 5.1), • compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale) (vedere paragrafo 5.1), • compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME) (vedere paragrafo 5.1), • compromissione della vista dovuta a neovascolarizzazione coroideale miopica (Choroidal NeoVascularisation, CNV miopica) (vedere paragrafo 5.1). Eylea è indicato nei neonati pretermine per il trattamento di • retinopatia del prematuro (Retinopathy Of Prematurity, ROP) con zona I (stadio 1+, 2+, 3 o 3+), zona II (stadio 2+ or 3+) o AP-ROP (ROP aggressiva posteriore).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Eylea deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione intravitreale.

Eylea deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali. Posologia AMD essudativa La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Il trattamento con Eylea inizia con un’iniezione al mese per tre dosi consecutive. L’intervallo di trattamento viene quindi allungato a due mesi. In base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o ulteriormente esteso, utilizzando un regime di dosaggio “treat-andextend”, in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono allungati di 2 o 4 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato. Non è richiesto il monitoraggio tra le iniezioni. In base alla valutazione del medico la periodicità delle visite di monitoraggio può essere più frequente di quella delle visite previste per le iniezioni. Intervalli di trattamento superiori a quattro mesi o inferiori alle 4 settimane tra le iniezioni non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). Edema maculare secondario a RVO (RVO di branca o RVO centrale) La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Dopo la prima iniezione, il trattamento viene effettuato con cadenza mensile. L’intervallo fra due somministrazioni non può essere inferiore ad un mese. Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non sta traendo beneficio dal trattamento continuativo, Eylea deve essere interrotto. Si continua il trattamento mensile fino a quando si raggiunge la massima acuità visiva e/o non si manifestano segni di attività della malattia. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive. Il trattamento può essere quindi continuato per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici seguendo un regime “treat-and-extend”, con un’estensione graduale degli intervalli fra le iniezioni, anche se non esistono dati sufficienti per stabilire la durata di questi intervalli. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra le iniezioni deve essere ridotto di conseguenza. La periodicità del monitoraggio e del trattamento deve essere determinata dal medico curante sulla base della risposta individuale del paziente. Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere l’esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad esempio tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina). Edema maculare diabetico La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Il trattamento con Eylea inizia con una iniezione al mese per cinque dosi consecutive, seguite da una iniezione ogni due mesi. In base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o personalizzato, come in un regime di dosaggio “treat-and-extend”, in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono generalmente allungati di 2 settimane per mantenere stabili gl

4 esiti visivi e/o anatomici. Per intervalli di trattamento più lunghi di 4 mesi, i dati sono limitati. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato. Gli intervalli di trattamento inferiori alle 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). La frequenza del monitoraggio deve essere stabilita dal medico curante. Se gli esiti visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio nel continuare il trattamento, Eylea deve essere interrotto. Neovascolarizzazione coroideale miopica La dose raccomandata di Eylea è una singola iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Possono essere somministrate dosi aggiuntive se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che la malattia persiste. Le recidive devono essere trattate come nuove manifestazioni della malattia. La periodicità del monitoraggio deve essere determinata dal medico curante. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore ad un mese. Retinopatia del prematuro (ROP) La dose raccomandata di Eylea è una singola iniezione intravitreale di 0,4 mg di aflibercept, equivalentea 0,01 mL. Il trattamento della ROP va iniziato con una singola iniezione per occhio e può essere effettuato bilateralmente nello stesso giorno. In totale, se sono presenti dei segni di attività della patologia, possono essere somministrate fino a 2 iniezioni per occhio entro i 6 mesi dall’inizio del trattamento. L’intervallo di trattamento tra le 2 dosi nello stesso occhio deve essere di almeno 4 settimane. Popolazioni particolari Compromissione epatica e/o renale Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione epatica e/o renale. I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Non sono necessarie considerazioni particolari. L’esperienza è limitata nei pazienti di età superiore a 75 anni affetti da DME. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Eylea non sono state valutate nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età per indicazioni diverse dalla ROP (vedere paragrafo 4.4). Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Eylea nella popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, della BRVO, della DME e della CNV miopica.

Modo di somministrazione Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali. In generale, devono essere garantite un’anestesia e un'asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come il povidone-iodio applicato alla cute perioculare, alla palpebra e alla superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente). Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile attrezzatura sterile per paracentesi. Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti adulti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (come dolore agli occhi, arrossamento degli occhi, fotofobia, annebbiamento della vista). I pazienti affetti da ROP devono essere monitorati dagli operatori sanitari per eventuali segni che suggeriscano un’endoftalmite (come arrossamento/irritazione all’occhio, secrezione oculare, tumefazione della palpebra, fotofobia). Anche i genitori e caregiver devono essere istruiti ad osservare e riferire immediatamente eventuali segni che suggeriscano un’endoftalmite. Ogni siringa preriempita deve essere usata esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Adulti La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL di soluzione iniettabile). Il volume estraibile della siringa è la quantità che può essere prelevata dalla siringa e non deve essere completamente somministrata. Per Eylea siringa preriempita, il volume estraibile è almeno 0,09 mL. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di eseguire l’iniezione della dose raccomandata (vedere paragrafo 6.6). Iniettare l’intero volume della siringa preriempita può causare un sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria con il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo per allineare la base della punta arrotondata dello stantuffo (non l’apice della punta) con la linea di dosaggio posta sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioè a 2 mg di aflibercept) (vedere paragrafi 4.9 e 6.6). L’ago deve essere inserito 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione di 0,05 mL; per le iniezioni successive deve essere utilizzato un punto della sclera differente. Dopo l’iniezione il prodotto inutilizzato deve essere eliminato. Popolazione pediatrica Per il trattamento dei neonati pretermine, deve essere usato il dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO in associazione alla siringa preriempita per la somministrazione di una singola dose di 0,4 mg di aflibercept (equivalenti a 0,01 mL di soluzione iniettabile) (vedere paragrafo 6.6). L’ago per iniezione deve essere inserito nell’occhio a 1,0-2,0 mm dal limbo, indirizzandolo verso il nervo ottico. Dopo l’iniezione il prodotto inutilizzato deve essere eliminato. Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione oculare o perioculare in corso o sospetta. Severa infiammazione intraoculare in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni relative all’iniezione intravitreale Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Eylea, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco regmatogeno della retina, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra Eylea si devono sempre impiegare adeguate tecniche di iniezione asettica. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti adulti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato. I pazienti con ROP devono essere monitorati dagli operatori sanitari per eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (ad esempio arrossamento/irritazione all’occhio, secrezione oculare, tumefazione della palpebra, fotofobia). I genitori e i caregivers devono essere istruiti al fine di monitorare e riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite. La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 0,05 mL) per i pazienti adulti. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). La siringa preriempita contiene più della dose raccomandata di 0,4 mg (equivalenti a 0,01 mL) per i neonati pretermine (vedere paragrafo 6.6). La siringa preriempita deve essere usata in associazione al dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO per evitare l’uso di un volume superiore a quello raccomandato, che potrebbe determinare un aumento della pressione intraoculare (vedere paragrafi 4.9 e 6.6). Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con Eylea (vedere paragrafo 4.8). È necessario prendere precauzioni particolari nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Eylea se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi è pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico. Immunogenicità Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con Eylea si verifichi immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità. Effetti sistemici Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento sono limitati in pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela.

Altro Come con gli altri trattamenti intravitreali anti-VEGF per l'AMD, la CRVO, la BRVO, la DME e la CNV miopica, si applica quanto segue: • La sicurezza e l'efficacia della terapia con Eylea somministrata contemporaneamente a entrambi gli occhi non sono state studiate in modo sistematico (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici. • Uso concomitante di altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) Non esistono dati disponibili sull’utilizzo concomitante di Eylea con altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF. • I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la terapia anti-VEGF per l’AMD essudativa includono un distacco epiteliale del pigmento retinico ampio e/o elevato. Quando si avvia una terapia con Eylea, si deve prestare attenzione nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico. • Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari di stadio 3 o 4. • In caso di lacerazione della retina, la dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso fino a che la lacerazione non si sia adeguatamente riparata. • La dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva iniezione programmata nel caso di: ▪ una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (best-corrected visual acuity – BCVA) rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; ▪ un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia è ≥50%, tutta l’area della lesione; • La dose deve essere sospesa nei 28 giorni precedenti o successivi un intervento chirurgico intraoculare eseguito o previsto. • Eylea non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6). • Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.6). • L’esperienza con i trattamenti dei pazienti con CRVO e BRVO ischemica è limitata. Nei pazienti che presentino evidenza clinica di perdita irreversibile della funzione visiva su base ischemica, il trattamento non è raccomandato. Popolazione pediatrica Le avvertenze e le precauzioni valide per gli adulti sono applicabili anche ai neonati pretermine affetti da ROP. Il profilo di sicurezza a lungo termine nei neonati pretermine non è stato stabilito. Popolazioni per le quali vi sono dati limitati Vi è limitata esperienza nel trattamento di soggetti affetti da DME dovuta a diabete di tipo I o nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa. Eylea non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con Eylea nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni. Nella CNV miopica non vi è esperienza nel trattamento con Eylea di pazienti non asiatici, di quelli precedentemente trattati per CNV miopica e di quelli con lesioni extrafoveali. Informazioni riguardo gli eccipienti Questo medicinale contiene - per dose unitaria, meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè, è essenzialmente ‘senza sodio’

8 - per ogni dose da 0,01 mL, 0,003 mg di polisorbato 20 o per ogni dose da 0,05 ml, 0,015 mg di polisorbato 20 equivalenti a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’uso additivo della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e di Eylea non è stato studiato e non è stato quindi definito un profilo di sicurezza. Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Non ci sono dati relativi sull’uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). Anche se l’esposizione sistemica dopo somministrazione oculare è molto bassa, Eylea non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Sulla base dei dati molto limitati nell’ uomo, aflibercept può essere escreto, a bassi livelli, nel latte materno. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni e si prevede che la quantità di farmaco assorbita dal lattante sia minima. Gli effetti di aflibercept su un neonati/lattanti allattati al seno non sono noti. Come misura precauzionale, l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'uso di Eylea. Fertilità I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3). Tali effetti non sono attesi in seguito a somministrazione oculare con esposizione sistemica molto bassa.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L’iniezione con Eylea ha una bassa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari dovuta a disturbi visivi temporanei associati all’iniezione o all’esame oculare. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Otto studi di fase III sono stati condotti, anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego, su una popolazione formata da un totale di 3.102 pazienti. Di questi, 2.501 erano trattati con la dose raccomandata di 2 mg. Reazioni avverse oculari gravi nell’occhio in studio correlate all’iniezione si sono verificate in meno di 1 caso su 1.900 iniezioni intravitreali di Eylea e comprendono cecità, endoftalmite, distacco retinico,

9 cataratta traumatica, cataratta, emorragia vitreale, distacco vitreale, e pressione intraoculare aumentata (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse osservate più frequentemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con Eylea) sono state emorragia della congiuntiva (25%), emorragia retinica (11%), acuità visiva ridotta (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), pressione intraoculare aumentata (8%), distacco vitreale (7%) e mosche volanti nel vitreo (7%). Tabella delle reazioni avverse I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse osservate negli otto studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica che hanno presentato una possibilità ragionevole di legame causale con l'iniezione o con il medicinale. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Tutte le reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in studi di fase III (dati raggruppati degli studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica) o durante le attività di sorveglianza successiva all’immissione in commercio. Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del Sistema immunitario Non comune Ipersensibilità*** Patologie dell’occhio Molto comune Acuità visiva ridotta, Emorragia retinica, Emorragia della congiuntiva, Dolore oculare Comune Lacerazione epiteliale del pigmento retinico*, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Degenerazione retinica, Emorragia vitreale, Cataratta, Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Abrasione corneale, Pressione intraoculare aumentata, Vista offuscata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Edema delle palpebre, Emorragia in sede di iniezione, Cheratite puntata, Iperemia congiuntivale, Iperemia oculare Non comune Endoftalmite**, Distacco retinico, Lacerazione retinica, Irite, Uveite, Iridociclite, Opacità lenticolari, Difetto dell’epitelio corneale, Irritazione del sito di iniezione, Sensibilità oculare anormale, Irritazione della palpebra, Flare della camera anteriore, Edema corneale Raro Cecità, Cataratta traumatica, Vitreite, Ipopion Non nota Sclerite**** * Condizioni note per essere associate a AMD essudativa. Osservate solo negli studi sull’AMD essudativa. ** Endoftalmiti con culture positive e negative.

10 *** Durante il periodo successivo all’immissione in commercio, sono state riportate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria e casi isolati di severe reazioni anafilattiche/anafilattoidi. ****Da segnalazioni successive all’immissione in commercio. Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi di fase III sull’AMD essudativa è stata rilevata un’aumentata incidenza di emorragie congiuntivali in pazienti trattati con antitrombotici. Quest’incidenza aumentata era comparabile fra i pazienti trattati con ranibizumab e quelli trattati con Eylea. Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono eventi avversi potenzialmente correlati all’inibizione sistemica del VEGF. In seguito all’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, tra cui ictus ed infarto del miocardio. Negli studi clinici condotti con Eylea in pazienti con AMD, DME, RVO, CNV miopica e ROP è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto. Come con tutte le proteine usate a scopo terapeutico, con Eylea è possibile che si verifichi immunogenicità. Popolazione pediatrica La sicurezza di Eylea per il trattamento della ROP è stata valutata in uno studio di fase III della durata di 6 mesi che ha incluso 75 neonati pretermine trattati con aflibercept 0,4 mg al basale. Il profilo di sicurezza a lungo termine nei neonati pretermine non è stato stabilito. Le reazioni avverse segnalate in più di un paziente trattato con aflibercept 0,4 mg sono state distacco retinico, emorragia retinica, emorragia della congiuntiva, emorragia in sede di iniezione, pressione intraoculare aumentata ed edema delle palpebre. Le reazioni avverse note per le indicazioni relative agli adulti sono ritenute applicabili ai neonati pretermine affetti da ROP, nonostante non tutte siano state osservate nello studio di fase III. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 4 mg a intervalli di un mese e si sono verificati casi isolati di sovradosaggi con 8 mg. Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione oculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione oculare e avviare un trattamento adeguato se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafo 6.6).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05

Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana. Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo. Meccanismo d’azione Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori a tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L’attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in sinergia con VEGF-A in questi processi ed è noto che promuova anche l’infiltrazione leucocitaria e l’infiammazione vascolare. Effetti farmacodinamici AMD essudativa L’AMD essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (NCV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla NCV può provocare ispessimento retinico o edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva. Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una iniezione ogni 2 mesi), l’ispessimento retinico centrale (central retinal thickness [CRT]) si è ridotto poco dopo l’avvio del trattamento e la dimensione media della lesione della NCV si è ridotta, in modo conforme ai risultati osservati con ranibizumab 0,5 mg ogni mese. Nello studio VIEW1 si sono verificate riduzioni medie del CRT valutato mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) (-130 e -129 micron alla settimana 52 rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg una volta al mese). Anche alla settimana 52, nello studio VIEW2 si è verificata una riduzione media del CRT valutato mediante OCT (-149 e - 139 micron, rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg ogni mese). La riduzione della dimensione della NCV e la riduzione del CRT erano generalmente mantenute nel secondo anno di durata degli studi. Lo studio ALTAIR è stato condotto in pazienti giapponesi naïve in trattamento per l’AMD essudativa, con risultati simili agli studi VIEW, utilizzando inizialmente 3 iniezioni mensili di Eylea 2mg, seguite da un’iniezione dopo ulteriori 2 mesi, quindi continuando con un regime di dosaggio “treat-and-extend” con intervalli di trattamento variabili (aggiustamenti di 2 o 4 settimane) fino ad un massimo di un intervallo di 16 settimane in accordo ai criteri predefiniti. Alla settimana 52, sono state osservate riduzioni medie del CRT valutato mediante OCT di -134,4 e -126,1 micron rispettivamente per il gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La proporzione di pazienti senza liquido nell’OCT alla settimana 52 era del 68,3% e 69,1% rispettivamente nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La riduzione del CRT è stata generalmente mantenuta in entrambi i bracci di trattamento nel secondo anno dello studio ALTAIR. Lo studio ARIES è stato disegnato per esplorare la non inferiorità di Eylea 2 mg in regime di dosaggio treat-and-extend iniziato immediatamente dopo la somministrazione di 3 iniezioni mensili iniziali ed una iniezione aggiuntiva dopo 2 mesi vs. un regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo un anno di trattamento. Per i pazienti che richiedono un dosaggio più frequente del Q8 almeno una volt

12 nel corso dello studio, il CRT è rimasto più alto, ma la riduzione media del CRT dal baseline alla settimana 104 è stata di -160,4 micron, simile ai pazienti trattati con Q8 o con intervalli meno frequenti. Edema maculare secondario a CRVO e BRVO Nella CRVO e nella BRVO, si verifica ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica, ad una aumentata permeabilità vascolare, ad edema retinico e alle complicanze legate alla neovascolarizzazione. Nei pazienti trattati con 6 iniezioni mensili consecutive di 2 mg di Eylea si è verificata una risposta morfologica coerente, rapida e robusta (misurata in base ai miglioramenti del CRT medio). Alla settimana 24, la riduzione del CRT era statisticamente superiore rispetto al controllo in tutti e tre gli studi (COPERNICUS in CRVO: -457 vs. -145 micron; GALILEO in CRVO: -449 vs. -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 vs. -128 micron). Questa riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla fine in ciascuno studio: settimana 100 nel COPERNICUS, settimana 76 nel GALILEO e settimana 52 nel VIBRANT. Edema maculare diabetico L’edema maculare diabetico è una conseguenza della retinopatia diabetica ed è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva. Nei pazienti trattati con Eylea, la maggior parte dei quali è stata classificata come affetta da diabete di tipo II, è stata osservata una risposta rapida e robusta a livello morfologico (CRT, grado DRSS). Negli studi VIVIDDME e VISTADME , una maggiore e statisticamente significativa riduzione media del CRT rispetto al basale alla settimana 52 è stata osservata in pazienti trattati con Eylea rispetto a quelli di controllo trattati con laser: rispettivamente, a -192,4 e -183,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea e -66,2 e -73,3 micron per i gruppi di controllo. Alla settimana 100 la riduzione si è mantenuta, con -195,8 e -191,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea e -85,7 e -83,9 micron per i gruppi di controllo, rispettivamente, negli studi VIVIDDME e VISTADME . Il miglioramento ≥2 stadi del DRSS è stato valutato in base a criteri predefiniti negli studi VIVIDDME e VISTADME . Il punteggio DRSS è risultato classificabile nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% dei pazienti nello studio VISTADME . Alla settimana 52, il 27,7% e 29,1% dei gruppi Eylea 2Q8 e il 7,5% e 14,3% dei gruppi di controllo ha presentato un miglioramento ≥2 stadi del DRSS. Alla settimana 100, le percentuali corrispondenti sono state di 32,6% e 37,1% nei gruppi Eylea 2Q8 e di 8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo. Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET ha confrontato 3 diversi regimi di dosaggio di Eylea 2 mg, dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Alla 52a settimana e alla 100a settimana dello studio, ovvero al secondo e terzo anno di trattamento, la variazione media del CRT era stata clinicamente simile per il treat-and-extend (2T&E), pro re nata (2PRN) e 2Q8, rispettivamente, -2,1, 2,2 e -18,8 micron alla 52a settimana e 2,3, -13,9 e -15,5 micron alla 100a settimana. Neovascolarizzazione coroideale miopica La neovascolarizzazione coroideale miopica (CNV miopica) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch e costituisce l’evento più critico per la vista nella miopia patologica. Nei pazienti trattati con Eylea nello studio MYRROR (una iniezione iniziale ed ulteriori iniezioni i

13 caso di persistenza o recidiva della malattia), il CRT diminuiva poco dopo l’inizio del trattamento a favore di Eylea alla settimana 24 (-79 micron e -4 micron, rispettivamente, per il gruppo di trattamento con Eylea 2 mg e il gruppo di controllo) e veniva mantenuto fino alla settimana 48. Inoltre, la dimensione media della lesione CNV diminuiva. Efficacia e sicurezza clinica AMD essudativa La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD essudativa (VIEW1 e VIEW2) con un totale di 2.412 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (1.817 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 49 ed i 99 anni con una media di 76 anni. In questi studi clinici circa l’89% (1.616/1.817) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, e circa il 63% (1.139/1.817) aveva almeno 75 anni. In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a 1 di 4 regimi posologici: 1) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8); 2) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4); 3) Eylea somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4); e 4) ranibizumab somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4). Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato guidato dalla valutazione degli esiti visivi e anatomici, con un intervallo massimo tra le dosi, definito dal protocollo, pari a 12 settimane. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che ha mantenuto la vista, cioè con una perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva alla settimana 52 rispetto al basale. Nello studio VIEW1, alla settimana 52, il 95,1% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Nello studio VIEW2, alla settimana 52, il 95,6% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. In entrambi gli studi, Eylea si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al gruppo ranibizumab 0,5Q4. I risultati dettagliati dell’analisi combinata dei due studi sono illustrati nella Tabella 2 e nella Figura 1 sottostanti.

Tabella 2: Esiti di efficacia alla settimana 52 (analisi primaria) e alla settimana 96; dati combinati degli studi VIEW1 e VIEW2 B) Esito di efficacia Eylea 2Q8 E) (Eylea 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane) (N = 595) 52 settimane 96 settimane 52 settimane 96 settimane Numero medio di iniezioni dal basale 7,6 11,2 12,3 16,5 Numero medio di iniezioni dalla settimana 52 alla 96 4,2 4,7 Percentuale di pazienti con perdita <15 lettere dal basale (PPSA) ) 95,33%B) 92,42% 94,42% B) 91,60% DifferenzaC) (95% IC)D) 0,9% (-1,7; 3,5)F) 0,8% (-2,3; 3,8)F) Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRSA) per le lettere rispetto al basale 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenza media di LS A) (lettere ETDRS) C) (95% IC)D) -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥ 15 lettere dal basale 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% DifferenzaC) (95% IC)D) -1,5% (-6,8; 3,8) 1,8% (-3,5; 7,1) A) BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica) LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Serie completa di analisi (FAS – Full Analysis Set), ultima osservazione portata a termine (LOCF) per tutte le analisi tranne la percentuale di pazienti con acuità visiva mantenuta alla settimana 52, che è una serie secondo protocollo (PPS) C) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo ranibizumab. Un valore positivo è a favore di Eylea. D) Intervallo di confidenza (IC) calcolato mediante approssimazione normale E) Dopo avvio del trattamento con tre dosi mensili F) Un intervallo di confidenza interamente al di sopra del -10% indica una non inferiorità di Eylea rispetto a ranibizuma

Figura 1. Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla settimana 96 per i dati combinati degli studi View1 e View2 Nell’analisi combinata dei dati di VIEW1 e VIEW2, Eylea ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nel questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) sull’endpoint di efficacia secondaria prespecificato senza una differenza clinicamente significativa rispetto a ranibizumab. L’ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati, e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA). Nel secondo anno degli studi l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla settimana 96, e il 2-4% dei pazienti hanno richiesto tutte le iniezioni su base mensile, mentre un terzo dei pazienti ha richiesto almeno un’iniezione con un intervallo di trattamento di un solo mese. La riduzione dell’area NCV media è stata evidente in tutti i gruppi di dosaggio in entrambi gli studi. I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell’analisi combinata erano coerenti con i risultati nelle popolazioni globali. ALTAIR è uno studio multicentrico con durata di 96 settimane, randomizzato, in aperto, su 247 pazienti giapponesi naïve, in trattamento per l’AMD essudativa, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Eylea con un regime di dosaggio “treat-and-extend” che prevedeva due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane e 4 settimane). Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di Eylea 2 mg per 3 mesi, seguite da un’iniezione dopo un ulteriore intervallo di due mesi. Alla settimana 16, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi di trattamento: 1) Eylea “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane e 2) Eylea “treat-andextend” con aggiustamenti di 4 settimane. L’estensione o la riduzione dell’intervallo di trattamento sono stati decisi sulla base di criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane per entrambi i gruppi. L’endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA rispetto al basale alla settimana 52. Gli endpoint secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti che non perdevano ≥15 lettere e la percentuale di pazienti che guadagnavano almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla settimana 52. Alla settimana 52, i pazienti nel braccio “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane hanno Settimane Settima ne Settimane Variazione media dell’ acuità visiva (lettere)

16 guadagnato una media di 9.0 lettere rispetto al basale, rispetto alle 8.4 lettere per quelli del gruppo con aggiustamenti di 4 settimane [differenza media LS in lettere (95% IC): -0,4 (-3.8, 3.0), ANCOVA]. La percentuale di pazienti che non ha perso ≥15 lettere era simili nei due bracci di trattamento (96.7% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 95.9% in quello di 4 settimane). La percentuale di pazienti che ha acquisito ≥15 lettere alla settimana 52 era 32.5% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 30.9% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La proporzione di pazienti che ha esteso il loro intervallo di trattamento di 12 settimane o oltre era 42.3% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 49.6% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane per il 40.7% dei pazienti è stato possibile estendere l’intervallo tra le iniezioni a 16 settimane. All’ultima visita fino alla settimana 52, per il 56.8% e 57.8% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 e 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Nel secondo anno dello studio, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla settimana 96 inclusa, con un guadagno medio rispetto al baseline di 7.6 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 6.1 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La percentuale di pazienti che hanno esteso l'intervallo di trattamento a 12 settimane o oltre era del 56,9% nel gruppo di aggiustamenti di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo di aggiustamenti di 4 settimane. All'ultima visita prima della settimana 96, per il 64,9% e il 61,2% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Durante il secondo anno di trattamento i pazienti in entrambi i gruppi di aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane, hanno ricevuto una media di 3.6 e 3.7 iniezioni, rispettivamente. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni. I profili di sicurezza oculare e sistemica erano simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2. ARIES è stato uno studio di 104 settimane multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo in 269 pazienti con AMD essudativa, naïve al trattamento, disegnato per valutare la non inferiorità in termini di efficacia, così come la sicurezza del regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo 3 dosi mensili consecutive, seguite da un’estensione ad un intervallo di trattamento a 2 mesi, vs. un regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo un anno di trattamento. Lo studio ARIES ha anche esplorato la percentuale di pazienti che richiede un trattamento più frequente di 8 settimane in base alla decisione dello sperimentatore. Dei 269 pazienti, 62 pazienti hanno ricevuto un dosaggio più frequente almeno una volta nel corso dello studio. Questi pazienti sono rimasti nello studio e hanno ricevuto il trattamento secondo il miglior giudizio clinico dello sperimentatore, ma non più frequentemente di ogni 4 settimane e i loro intervalli di trattamento potevano essere nuovamente estesi in seguito. L'intervallo medio di trattamento dopo la decisione di trattare più frequentemente è stato di 6,1 settimane. La BCVA alla settimana 104 era più bassa nei pazienti che hanno richiesto un trattamento più intensivo almeno una volta nel corso dello studio, rispetto ai pazienti che non lo hanno richiesto e il cambiamento medio della BCVA dal basale alla fine dello studio è stata di +2,3 ± 15,6 lettere. Tra i pazienti trattati più frequentemente, l'85,5% ha mantenuto la vista, cioè ha perso meno di 15 lettere, e il 19,4% ha guadagnato 15 lettere o più. Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati più frequentemente di ogni 8 settimane era paragonabile ai dati di sicurezza in VIEW 1 e VIEW 2. Edema maculare secondario a CRVO La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso sham, su pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO (COPERNICUS e GALILEO) con un totale di 358 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (217 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 22 e gli 89 anni, con una media di 64 anni. Negli studi sulla CRVO circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 a Eylea 2 mg somministrato ogni 4 settimane (2Q4) o a

17 gruppo di controllo che riceveva iniezioni sham ogni 4 settimane per un totale di 6 iniezioni. Dopo 6 iniezioni mensili consecutive i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criteri predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, mentre i pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO hanno continuato a ricevere lo sham (controllo a controllo) fino alla settimana 52. A partire da quel momento tutti i pazienti venivano trattati se i criteri predefiniti venivano soddisfatti. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere di BCVA alla settimana 24 rispetto al basale. Una variabile di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale. La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea in entrambi gli studi. Il massimo miglioramento dell’acuità visiva veniva raggiunto dopo 3 mesi, con una successiva stabilizzazione degli effetti sull’acuità visiva e sul CRT fino a 6 mesi. La differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla settimana 52. I risultati dettagliati dell’analisi di entrambi gli studi sono illustrati nella Tabella 3 e nella Figura 2 seguenti.

Tabella 3: Esiti di efficacia alla settimana 24, 52 e 76/100 (serie complete di analisi con LOCFC) ) negli studi COPERNICUS e GALILEO Esiti di efficacia COPERNICUS GALILEO 24 settimane 52 settimane 100 settimane 24 settimane 52 settimane 76 settimane Eylea 2 mg Q4 (N = 114) Controllo (N = 73) Eylea 2 mg (N = 114) ControlloE) (N = 73) Eylea F) 2 mg (N = 114) Controllo E,F) (N = 73) Eylea 2 mg Q4 (N = 103) Controllo (N = 68) Eylea 2 mg (N = 103) Controllo (N = 68) Eylea G) 2 mg (N = 103) Controllo G) (N = 68) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% Differenza pesataA,B,E) (95% IC) 44,8% (33,0, 56,6) 25,9% (11,8, 40,1) 26,7% (13,1, 40,3) 38,3% (24,4, 52,1) 27,9% (13,0, 42,7) 28,0% (13,3, 42,6) Valore p p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004 Variazione media della BCVAC) misurata mediante il punteggio ETDRSC) per le lettere rispetto al basale (DS) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenza media di LSA,C,D,E) (95% IC) 21,7 (17,4, 26,0) 12,7 (7,7, 17,7) 11,8 (6,7, 17,0) 14,7 (10,8, 18,7) 13,2 (8,2, 18,2) 7,6 (2,1, 13,1) Valore p p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070 A) La differenza è Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo B) La differenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono calcolati usando il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato in base alla regione (America vs. il resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e alla categoria di BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) BCVA: miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: ultima osservazione portata a termine DS: deviazione standard LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA D) Differenza media di LS e intervallo di confidenza basati su un modello ANCOVA con fattori il gruppo di trattamento, la regione (America vs. resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e la categoria BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) E) Nello studio COPERNICUS, i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea al bisogno con una frequenza anche mensile nel periodo compreso tra la settimana 24 e la settimana 52; i pazienti erano sottoposti a visite ogni 4 settiman

F) Nello studio COPERNICUS, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno con una frequenza anche mensile a partire dalla settimana 52 fino alla settimana 96; i pazienti erano sottoposti a visite trimestrali obbligatorie ma potevano essere visitati anche ogni 4 settimane, se necessario G) Nello studio GALILEO, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno ogni 8 settimane a partire dalla settimana 52 fino alla settimana 68; i pazienti sono stati sottoposti a visite obbligatorie ogni 8 settimane.

Figura 2: Variazione media dal basale alla settimana 76/100 dell’acuità visiva in base al gruppo di trattamento per gli studi COPERNICUS e GALILEO (serie complete di analisi) In GALILEO l’86,4% (n=89) del gruppo Eylea e il 79,4% (n=54) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 91,8% (n=89) nel gruppo Eylea e del 85,5% (n=47) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 76, con un 84,3% (n=75) nel gruppo Eylea ed un 84,0% (n=42) nel gruppo sham. In COPERNICUS il 67,5% (n=77) del gruppo Eylea e il 68,5% (n=50) del gruppo sham avevano una Settimane Settimane Gruppo di controllo Indica il passaggio del gruppo di controllo al trattamento PRN con EYLEA 2 mg Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Dose mensile fissa Dose mensile fissa PRN con intervalli di monitoraggio mensili PRN con intervalli di monitoraggio mensili PRN con intervalli di monitoraggio prolungati PRN con intervalli di monitoraggio prolungat

CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 87,4% (n=90) nel gruppo Eylea e del 58,6% (n=34) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 100, con una percentuale del 76,8% (n=76) nel gruppo Eylea e del 78% (n=39) nel gruppo sham. I pazienti del gruppo sham erano eleggibili al trattamento con Eylea a partire dalla settimana 24. Gli effetti benefici del trattamento con Eylea sulla funzione visiva erano simili al basale nei sottogruppi di pazienti perfusi e non perfusi. In ciascun studio gli effetti del trattamento in altri sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, acuità visiva basale, durata della CRVO) erano in generale coerenti con i risultati riguardanti la popolazione complessiva. Nell’analisi combinata dei dati di GALILEO e COPERNICUS, Eylea ha mostrato dei cambiamenti molto significativi dal punto di vista clinico rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L’entità di questi cambiamenti è stata simile a quella riportata in studi pubblicati, corrispondente ad un guadagno di 15 lettere in Best Corrected Visual Acuity (BCVA). Edema maculare secondario a BRVO La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO (VIBRANT) con inclusa l’occlusione venosa emiretinica (Hemi-Retinal Vein Occlusion). Un totale di 181 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (91 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 42 e i 94 anni, con una media di 65 anni. Nello studio sulla BRVO circa il 58% (53/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 23% (21/91) aveva almeno 75 anni. Nello studio i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Eylea 2 mg somministrato ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili oppure un trattamento di fotocoagulazione laser effettuato al basale (gruppo di controllo laser). I pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento di fotocoagulazione laser addizionale (chiamato “trattamento laser di soccorso”) a partire dalla settimana 12 con un intervallo minimo di 12 settimane. Sulla base di criteri predefiniti i pazienti nel gruppo di trattamento laser potevano ricevere un trattamento di soccorso con Eylea 2mg a partire dalla settimana 24, somministrato ogni 4 settimane per 3 mesi seguito da iniezioni ogni 8 settimane. Nello studio VIBRANT, l’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti che aveva guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla settimana 24 rispetto al basale e il gruppo Eylea era superiore rispetto al gruppo di controllo laser. Nello studio VIBRANT un endpoint di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale, che è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea. L’andamento del miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il picco al terzo mese con stabilizzazione dell’effetto fino al dodicesimo mese. Nel gruppo laser 67 pazienti hanno ricevuto il trattamento di soccorso con Eylea a partire dalla settimana 24 (gruppo di controllo attivo/gruppo Eylea 2mg), che ha portato ad un miglioramento dell’acuità visiva di circa 5 lettere dalla settimana 24 alla 52. Risultati dettagliati dall’analisi dello studio VIBRANT sono mostrati nella Tabella 4 e nella Figura 3 sotto.

Tabella 4: Esiti di efficacia alla settimana 24 e alla settimana 52 (serie completa di analisi con LOCF) nello studio VIBRANT Esiti di efficacia VIBRANT 24 settimane 52 settimane Eylea 2mg Q4 (N = 91) Active Control (laser) (N = 90) Eylea 2mg Q8 (N = 91) D) Active Control (laser) / Eylea 2mgE) (N = 90) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale (%) 52.7% 26.7% 57.1% 41.1% Differenza misurata A,B (%) (95% CI) p-value 26.6% (13.0, 40.1) p=0.0003 16.2% (2.0, 30.5) p=0.0296 Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettere rispetto al basale (SD) 17.0 (11.9) 6.9 (12.9) 17.1 (13.1) 12.2 (11.9) Differenza media di LS A,C (95% IC) p-value 10.5 (7.1, 14.0) p<0.0001 5.2 (1.7, 8.7) p=0.0035F) A) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo laser B) La differenza e l’intervallo di confidenza (95% IC) sono calcolati usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Nord America vs. Giappone) e la categoria della BCVA basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) Differenza media di LS e IC 95% basati su un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento, BCVA basale categoria (> D) Dalla settimana 24 l’intervallo di trattamento nel gruppo di trattamento con Eylea è stato esteso per tutti i pazienti da 4 a 8 settimane fino alla settimana 48. E) A partire dalla settimana 24 i soggetti nel gruppo di laser potevano ricevere il trattamento Eylea di soccorso, se avessero soddisfatto almeno uno dei criteri di eleggibilità predefiniti. Un totale di 67 soggetti in questo gruppo hanno ricevuto trattamento Eylea di soccorso. Il regime fisso di trattamento Eylea di soccorso è stato di 3 somministrazioni di Eylea 2mg ogni 4 settimane seguite da iniezioni ogni 8 settimane. F) p-value nominal

Figura 3: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS in lettere rispetto al basale alla settimana 52 nello studio VIBRANT Al basale, la percentuale di pazienti perfusi nei gruppi Eylea e laser era del 60% ed del 68% rispettivamente. Alla settimana 24 queste percentuali erano l’80% e il 67%, rispettivamente. Nel gruppo Eylea la percentuale di pazienti perfusi veniva mantenuta fino alla settimana 52. Nel gruppo laser in cui i pazienti erano eleggibili a ricevere il trattamento Eylea di soccorso dalla settimana 24, la percentuale dei pazienti perfusi aumentava al 78% alla settimana 52. Edema maculare diabetico La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME (VIVIDDME e VISTADME ). Un totale di 862 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia, 576 sono stati trattati con Eylea. L’età dei pazienti era compresa fra i 23 e gli 87 anni, con una media di 63 anni. Negli studi sulla DME circa il 47% (268/576) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea avevano almeno 65 anni, mentre circa il 9% (52/576) aveva almeno 75 anni. La maggioranza dei pazienti in entrambi gli studi aveva un diabete di Tipo II. In entrambi gli studi i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a 1 di 3 regimi posologici: 1) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8); 2) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4); e 3) fotocoagulazione laser a griglia maculare (controllo attivo). A partire dalla settimana 24, i pazienti che soddisfacevano una soglia prestabilita di perdita della vista erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi trattati con Eylea potevano ricevere il trattamento laser e i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la variazione media della BCVA dal basale alla settimana 52 e sia il gruppo Eylea 2Q8 che il gruppo Eylea 2Q4 hanno mostrato una significatività statistica ed erano superiori al gruppo di controllo. Questo beneficio si è mantenuto fino alla 100a settimana. I risultati dettagliati dell’analisi combinata degli studi VIVIDDME e VISTADME sono illustrati nella Tabella 5 e nella Figura 4 sottostanti. Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Settimane Gruppo di controllo lase

Tabella 5: Esiti di efficacia alla settimana 52 e alla settimana 100 (serie completa di analisi con LOCF) negli studi VIVIDDME e VISTADME Esiti di efficacia VIVIDDME VISTADME 52 settimane 100 settimane 52 settimane 100 settimane Eylea 2 mg Q8 A (N = 135) Eylea 2 mg Q4 (N = 136) Controllo attivo (laser) (N = 132) Eylea 2 mg Q8 A (N = 135) Eylea 2 mg Q4 (N = 136) Controllo attivo (laser) (N = 132) Eylea 2 mg Q8 A (N = 151) Eylea 2 mg Q4 (N = 154) Controllo attivo (laser) (N = 154) Eylea 2 mg Q8 A (N = 151) Eylea 2 mg Q4 (N = 154) Controllo attivo (laser) (N = 154) Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS E per le lettere rispetto al basale 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenza media di LS B,C,E (97,5% IC) 9,1 (6,4, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere dal basale 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% Differenza aggiustata D,C,E (97,5% IC) 24% (13,5, 34,9) 23% (12,6, 33,9) 19,0% (8,0, 29,9) 26,1% (14,8, 37,5) 23% (13,5, 33,1) 34% (24,1, 44,4) 20,1% (9,6, 30,6) 25,8% (15,1, 36,6)

A Dopo avvio del trattamento con 5 dosi mensili B Media di LS e IC basati su un modello ANCOVA con la misurazione della BCVA come covariata e il gruppo di trattamento come fattore. Inoltre, la regione (Europa/Australia vs. Giappone) è stata inclusa come fattore per VIVIDDME e l’anamnesi di IM e/o CVA come fattore per VISTADME C La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo di controllo (laser) D La differenza rispetto all’intervallo di confidenza (IC) e al test statistico è calcolata usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Europa/Australia vs. Giappone) per VIVIDDME e l’anamnesi di IM o CVA per VISTADME . E BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Ultima Osservazione Portata a Termine LS: Media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA IC: intervallo di confidenz

Figura 4: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS per le lettere dal basale alla settimana 100 negli studi VIVIDDME e VISTADME Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, HbA1c al basale, acuità visiva al basale, terapia anti-VEGF precedente) in entrambi gli studi e nell’analisi combinata erano in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale. Negli studi VIVIDDME e VISTADME , rispettivamente 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto una terapia anti-VEGF precedente, con un periodo di washout di almeno 3 mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti che era stato precedentemente trattato con un inibitore del VEGF erano simili a quelli osservati nei pazienti che non erano mai stati trattati con un inibitore del VEGF. I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell’altro occhio se valutato necessario dal medico. Nello studio VISTADME 217 pazienti (70,7%) trattati con Eylea hanno ricevuto iniezioni bilaterali di Eylea fino alla settimana 100; nello studio VIVIDDME 97 pazienti (35,8%) trattati con Eylea hanno ricevuto un diverso trattamento anti-VEGF nell’altro occhio. Uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) ha utilizzato un regime di trattamento flessibile basato su stringenti criteri visivi e di ritrattamento OCT. Nel gruppo trattato con aflibercept (n=224) questo regime ha portato alla settimana 52 ad una somministrazione media nei pazienti di 9,2 iniezioni, che è simile al numero di dosi somministrate nei gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME , mentre l’efficacia complessiva nel gruppo trattato con aflibercept nel Protocol T era paragonabile ai gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME . Nel Protocol T si è osservato un EYLEA 2mg Q4 settimane Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Settimane Settimane EYLEA 2mg Q4 settimane Controllo attivo (laser)

27 guadagno medio di 13,3 lettere, con un 42% dei pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere dal basale. I risultati di sicurezza hanno dimostrato che l’incidenza complessiva di eventi avversi oculari e non oculari (inclusi i TEA) è comparabile in tutti i gruppi di trattamento in ciascuno degli studi e tra gli studi. Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET, multicentrico, randomizzato, in aperto (open-label), con controllo attivo, in pazienti con DME, ha confrontato a 100 settimane tre diversi regimi di dosaggio di Eylea 2 mg dopo almeno un anno di trattamento, ad intervalli fissi, in cui il trattamento era stato iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Lo studio ha valutato la non inferiorità di Eylea 2 mg, somministrato secondo un regime treat-and-extend (2T&E, in cui gli intervalli tra le iniezioni erano stati mantenuti ad un minimo di 8 settimane e gradualmente estesi sulla base dei risultati clinici e anatomici) e Eylea 2 mg somministrato al bisogno (2PRN, in cui i pazienti sono stati osservati ogni 4 settimane e hanno ricevuto l’iniezione al bisogno sulla base dei risultati clinici ed anatomici), rispetto ad Eylea 2 mg somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per il secondo e terzo anno di trattamento. L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia dello studio (variazione della BCVA dal basale alla 52a settimana) è stato di 0,5 ± 6,7 lettere nel gruppo 2T&E e 1,7 ± 6,8 lettere nel gruppo 2PRN rispetto a 0,4 ± 6,7 lettere nel gruppo 2Q8, raggiungendo una non inferiorità statistica (p<0.0001 per entrambi i confronti; margine NI di 4 lettere). Le variazioni della BCVA dal basale alla 100a settimana sono state coerenti con i risultati della 52a settimana: -0,1 ± 9,1 lettere nel gruppo 2T&E e 1,8 ± 9,0 lettere nel gruppo 2PRN, confrontato con 0,1 ± 7,2 lettere nel gruppo 2Q8. Il numero medio di iniezioni in 100 settimane è stato, rispettivamente, 12,3, 10,0 e 11,5 per 2Q8fix, 2T&E e 2PRN. In tutti e 3 i gruppi di trattamento, i profili di sicurezza oculare e sistemico sono stati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIVID e VISTA. Nel gruppo 2T&E gli incrementi e i decrementi degli intervalli di iniezione sono stati a discrezione dello sperimentatore; nello studio venivano raccomandati incrementi di 2 settimane. Neovascolarizzazione coroideale miopica La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso sham, in pazienti asiatici con CNV miopica naïve al trattamento. Un totale di 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (90 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 27 e gli 83 anni, con una media di 58 anni. Negli studi sulla CNV miopica, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni. I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di 3:1, per ricevere 2 mg di Eylea per via intravitreale oppure iniezioni sham, somministrate una volta all’inizio dello studio e successivamente a cadenze mensili in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla settimana 24, quando è stato valutato l’endpoint primario. Alla settimana 24, i pazienti inizialmente randomizzati per ricevere sham erano eleggibili a ricevere la prima dose di Eylea. Successivamente, i pazienti di entrambi i gruppi continuavano ad essere eleggibili per ricevere iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia. La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea per l’endpoint primario (variazione della BCVA) e per l’endpoint secondario di conferma dell’efficacia (percentuale di pazienti che hanno guadagnato 15 lettere nella BCVA) alla settimana 24 rispetto al basale. Le differenze in entrambi gli endpoint si sono mantenute fino alla settimana 48. I risultati dettagliati delle analisi dello studio MYRROR sono riportati nella Tabella 6 e nella Figura 5 riportate sotto.

Tabella 6: Dati di efficacia alla settimana 24 (analisi primaria) e alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi LOCFA) ) Dati di efficacia MYRROR 24 settimane 48 settimane Eylea 2 mg (N = 90) Placebo (N = 31) Eylea 2 mg (N = 90) Placebo/ Eylea 2 mg (N = 31) Variazione media della BCVA B) misurata con il punteggio ETDRS per le lettere rispetto al basale (DS) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenza media di LS C,D,E) (95% IC) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% Differenza aggiustata D,F) (95% IC) 29,2% (14,4; 44,0) 21,0% (1,9; 40,1) A) LOCF: ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: miglior acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica) DS: deviazione standard C) Media di LS: media dei minimi quadrati derivata da un modello ANCOVA D) IC: intervallo di confidenza E) Differenza media di LS e 95% IC derivati da un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento e il paese (nomi dei paesi) come effetti fissi e BCVA al basale come covariata. F) La differenza e 95% IC sono calcolati mediate il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato per il paese (nomi dei paesi) Figura 5: Variazione media dell’acuità visiva per ciascun gruppo di trattamento dal basale alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi, LOCF) Settimane Gruppo di controllo Variazione media dell’ acuità visiva (lettere)

Popolazione pediatrica Retinopatia del prematuro (ROP) L’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Eylea 0,4 mg per il trattamento della ROP nei neonati pretermine sono state valutate in base ai dati a 6 mesi ottenuti dallo studio multicentrico, randomizzato, a 2 bracci, in aperto, a gruppi paralleli FIREFLEYE, che è stato disegnato per valutare Eylea 0,4 mg somministrato come iniezione intravitreale, in confronto alla terapia con fotocoagulazione laser (laser). I pazienti eleggibili erano naïve al trattamento e presentavano ROP secondo la Classificazione Internazionale della Retinopatia del Prematuro in almeno un occhio, con una delle seguenti caratteristiche retiniche: • ROP in zona I stadio 1+, 2+, 3 o 3+, oppure • ROP in zona II stadio 2+ o 3+, oppure • AP-ROP (ROP posteriore aggressiva) I pazienti eleggibili avevano un’età gestazionale massima alla nascita di 32 settimane o un peso massimo alla nascita di 1.500 g. I pazienti pesavano >800 g il giorno del trattamento. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere Eylea 0,4 mg per via intravitreale o terapia laser. Tutti i 113 pazienti trattati al basale (Eylea 0,4 mg n=75; laser n=38) sono stati valutati per l’analisi di efficacia primaria. Il successo del trattamento è stato definito come l’assenza di ROP attiva e di effetti strutturali sfavorevoli in entrambi gli occhi a 24 settimane dall’inizio del trattamento in studio. Il criterio di successo (non inferiorità della terapia con Eylea 0,4 mg rispetto alla terapia laser) non è stato statisticamente raggiunto, sebbene il successo del trattamento sia stato leggermente più alto con Eylea 0,4 mg (85,5%) rispetto al laser (82,1%) a 24 settimane. Comunque, i dati disponibili per i bambini di 2 anni d’età nello studio d’estensione FIREFLEYE NEXT (54 bambini: 36 nel gruppo Eylea 0,4 mg e 18 nel gruppo laser) tendono a confermare un’efficacia a lungo termine di Eylea 0,4 mg. La maggior parte dei pazienti trattati con Eylea 0,4 mg ha ricevuto una singola iniezione per occhio (78,7%) ed è stata trattata bilateralmente (94,7%). Nessun paziente ha ricevuto più di 2 iniezioni per occhio. Tabella 7: Esiti alla settimana 24 (FIREFLEYE) Successo del trattamento Trattamento Stima della probabilità di risposta1 IC 90%2 Confronto Differenza tra i trattamenti1 IC 90%2, 3 Eylea 0,4 mg (N=75) 85,5% (78,0%, 91,3%) Eylea 0,4 mg vs laser 3,4% (-8%, 16,2%) Laser (N=38) 82,1% (70,5%, 90,8%) Risultati basati su un’analisi bayesiana che utilizzava distribuzioni a priori non informative 1 Mediana della distribuzione a posteriori 2 IC: intervallo di credibilità 3 Criterio di successo: limite inferiore dell’IC 90% sopra al -5% Durante le 24 settimane dello studio, una percentuale inferiore di pazienti del gruppo Eylea 0,4 mg, rispetto al gruppo laser (10,7% vs. 13,2%), è passata a un’altra modalità di trattamento a causa della mancata risposta.

Esiti strutturali non favorevoli sono stati segnalati in una percentuale simile di pazienti nel gruppo Eylea 0,4 mg (6 pazienti, 8%) rispetto al gruppo laser (3 pazienti, 7,9%). L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eylea in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, BRVO, della DME e della CNV miopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). Inoltre, l’Agenzia Europea per i Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eylea nei seguenti sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della ROP: neonati a termine, neonati, bambini e adolescenti.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Eylea è somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare effetti locali sull'occhio. Assorbimento /Distribuzione Aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica in seguito a somministrazione intravitreale e lo si osserva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’“aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno. In un sottostudio di farmacocinetica condotto su 6 pazienti affetti da AMD essudativa neovascolare sottoposti a campionamento frequente, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero (Cmax sistemiche) sono state basse, con una media di 0,02 microgrammi/mL circa (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni dall’iniezione intravitreale di 2 mg e non sono state più rilevabili due settimane dopo la somministrazione in quasi tutti i pazienti. Aflibercept non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane. La concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta per inibire l’attività biologica del VEGF sistemico del 50% in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica dopo che i livelli di aflibercept libero in circolo avevano raggiunto 10 microgrammi/mL circa e sono ritornati al valore basale quando i livelli sono scesi sotto 1 microgrammo/mL circa. Si stima che in seguito a somministrazione intravitreale di 2 mg ai pazienti, la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta (2,91 microgrammi/mL) per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo in uno studio su volontari sani. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili. In sottostudi di farmacocinetica su pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica i risultati della Cmax media di aflibercept libero nel plasma erano simili con valori in un intervallo compreso tra 0.03 e 0.05 microgrammi/mL e valori individuali che non eccedevano 0,14 microgrammi/mL. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero si riducevano a valori al di sotto o vicino al più basso limite quantificabile generalmente entro 1 settimana; concentrazioni non rilevabili erano ottenute prima della successiva somministrazione dopo 4 settimane in tutti i pazienti. Eliminazione Non sono stati condotti studi sul metabolismo in quanto Eylea è un farmaco a base proteica. L’aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come avviene con altre proteine di grandi dimensioni, l’aflibercept libero e legato dovrebbe essere eliminato mediante catabolismo proteolitico. Compromissione renale Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW2, il 40% dei quali aveva una compromissione renale (24% lieve, 15% moderata e 1% severa), non ha rivelato alcuna differenza i

31 termini di concentrazioni plasmatiche di farmaco attivo in seguito a somministrazione intravitreale ogni 4 o 8 settimane. Risultati simili sono stati osservati in pazienti affetti da CRVO nello studio GALILEO, in pazienti affetti da DME nello studio VIVIDDME e in pazienti affetti da CNV miopica nello studio MYRROR. Popolazione pediatrica Le proprietà farmacocinetiche di aflibercept sono state valutate nei neonati pretermine affetti da ROP ad una dose di 0,4 mg di aflibercept (per occhio). In seguito all’iniezione intravitreale, le concentrazioni di aflibercept libero e legato sono risultate superiori a quelle osservate nei pazienti adulti affetti da AMD essudativa che ricevevano 2 mg (in un occhio), ma inferiori a quelle osservate dopo somministrazione e.v. della dose massima tollerata di 1 mg/kg in pazienti adulti. Le concentrazioni medie di aflibercept libero sono diminuite a circa 0,13 microgrammi/mL alla settimana 4 dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero sono diminuite a valori al di sotto o prossimi al limite inferiore di quantificazione entro circa 8 settimane. Le concentrazioni medie di aflibercept legato sono aumentate fino a 1,34 microgrammi/mL alla settimana 4, per poi diminuire successivamente. Un’analisi PK/PD esplorativa non ha dimostrato alcuna correlazione tra le concentrazioni sistemiche di aflibercept e gli effetti farmacodinamici come le variazioni della pressione sanguigna.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti solo a esposizioni sistemiche considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo in seguito a somministrazione intravitreale della dose clinica prevista, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate per via intravitreale con aflibercept sono state osservate a esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. Alla dose senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio nella scimmia, l’esposizione sistemica di aflibercept libero era 42 e 56 volte superiore, se basata sulla Cmax e sullalla AUC, rispetto ai valori corrispondenti osservati in pazienti adulti, e 2 volte superiore, se basata sulla Cmax, rispetto ai valori corrispondenti osservati nei neonati pretermine. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept. Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate su Cmax e AUC cumulativa di aflibercept libero erano approssimativamente 17 e 10 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati osservati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie in seguito a somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla Cmax e alla AUC di aflibercept libero osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente 4.900 e 1.500 volte superiori, rispettivamente, all’esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 (E 432) Sodio fosfato monobasico, monoidrato (per la regolazione del pH) Sodio fosfato dibasico, eptaidrato (per la regolazione del pH) Sodio cloruro Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il blister chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il blister, procedere in condizioni asettiche.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione in siringa preriempita (vetro di tipo I) marcata con una linea di dosaggio, con un tappo dello stantuffo (gomma elastomerica) e un adattatore Luer lock con cappuccio per la punta (gomma elastomerica). Ogni siringa preriempita contiene un volume estraibile di almeno 0,09 mL. Confezione da 1 siringa preriempita.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

La siringa preriempita è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Non aprire il blister sterile della siringa preriempita al di fuori della camera pulita di somministrazione. Il medicinale inutilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. La siringa preriempita contiene un volume maggiore rispetto alla dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalentie a 0,05 mL) per i pazienti adulti, e di 0,4 mg di aflibercept (equivalenti a 0,01 mL) per i neonati pretermine. Vedere i paragrafi seguenti “Uso nella popolazione adulta” e “Uso nella popolazione pediatrica”. Prima della somministrazione ispezionare visivamente la soluzione iniettabile per verificare la presenza di particelle estranee e/o alterazione del colore o qualsiasi variazione nell’aspetto. Nel caso si verifichi ciò, il prodotto va eliminato. Per l’iniezione intravitreale si deve utilizzare un ago per iniezione da 30 G x ½ pollici.

Istruzioni per l’uso della siringa preriempita: Uso nella popolazione pediatrica Per preparare la siringa preriempita per la somministrazione a neonati pretermine, seguire i passaggi 1 e 2 indicati di seguito e quindi attenersi alle istruzioni per l’uso allegate alla confezione del dispositivo di somministrazione pediatrica PICLEO. Uso nella popolazione adulta Per preparare la siringa preriempita per la somministrazione ad adulti, seguire tutti i passaggi indicati di seguito: 1. Quando si è pronti per somministrare Eylea, aprire la scatola ed estrarre il blister sterilizzato. Aprire con cautela il blister garantendo la sterilità del suo contenuto. Tenere la siringa sul vassoio sterile fino a quando non si è pronti per il montaggio. 2. Usando una tecnica asettica, togliere la siringa dal blister sterilizzato. 3. Per rimuovere il cappuccio della siringa, tenere la siringa con una mano e afferrare il cappuccio con il pollice e l'indice dell'altra mano. Attenzione: è necessario ruotare (non staccare) il cappuccio della siringa. 4. Per non compromettere la sterilità del prodotto, non tirare indietro lo stantuffo. 5. Usando una tecnica asettica, inserire con forza l’ago per iniezione ruotandolo sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock. 6. Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, controllare l’assenza di bolle d’aria al suo interno. Se vi sono bolle, picchiettare delicatamente la siringa con il dito per farle salire in superficie.

34 7. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione. Eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso, premendo lentamente lo stantuffo per allineare la base della punta arrotondata dello stantuffo (non l’apice della punta) con la linea di dosaggio posta sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioé 2 mg di aflibercept). Nota: Questo accurato posizionamento dello stantuffo è molto importante, perché un posizionamento non corretto dello stantuffo può portare alla erogazione di una quantità maggiore o inferiore della dose raccomandata. 8. Iniettare premendo lo stantuffo con attenzione e pressione costante. Non applicare una ulteriore pressione quando lo stantuffo ha raggiunto il fondo della siringa. Non somministrare la soluzione residua presente nella siringa. 9. La siringa preriempita è esclusivamente monouso. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il medicinale inutilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germany

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Novembre 2012 Data del rinnovo più recente: 13 Luglio 2017

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

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1. Denominazione del medicinale

Eylea 40 mg/mL soluzione iniettabile in un flaconcino.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione iniettabile contiene 40 mg di aflibercept*. Un flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 0,1 mL, equivalenti almeno a 4 mg di aflibercept. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,05 mL contenenti 2 mg di aflibercept. *Proteina di fusione formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (Fattore di Crescita Endoteliale Vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione per iniezione contiene 0,3 mg di polisorbato 20 (E 432). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (preparazione iniettabile) La soluzione è limpida, da incolore a giallo pallida, isoosmotica.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Eylea è indicato per il trattamento negli adulti di - degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (Age-related Macular Degeneration - AMD) (vedere paragrafo 5.1), - compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO di branca o RVO centrale) (vedere paragrafo 5.1), - compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME) (vedere paragrafo 5.1), - compromissione della vista dovuta a neovascolarizzazione coroideale miopica (Choroidal NeoVascularisation, CNV miopica) (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Eylea deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione intravitreale. Eylea deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali.

Posologia AMD essudativa La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Il trattamento con Eylea inizia con un’iniezione al mese per tre dosi consecutive. L’intervallo di trattamento viene quindi allungato a due mesi. In base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o ulteriormente esteso, utilizzando un regime di dosaggio “treat-andextend”, in cui gli intervalli di tra le iniezioni vengono allungati di 2 o 4 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato. Non è richiesto monitoraggio tra le iniezioni. In base alla valutazione del medico la periodicità delle visite di monitoraggio può essere più frequente di quella delle visite previste per le iniezioni. Intervalli di trattamento superiori a quattro mesi o inferiori alle 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). Edema maculare secondario a RVO (RVO di branca o RVO centrale) La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Dopo la prima iniezione, il trattamento viene effettuato con cadenza mensile. L’intervallo fra due somministrazioni non può essere inferiore ad un mese. Se i parametri visivi e anatomici indicano che il paziente non sta traendo beneficio dal trattamento continuativo, Eylea deve essere interrotto. Si continua il trattamento mensile fino a quando si raggiunge la massima acuità visiva e/o non si manifestano segni di attività della malattia. Possono essere necessarie tre o più iniezioni mensili consecutive. Il trattamento può essere quindi continuato per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici seguendo un regime “treat-and-extend”, con un’estensione graduale degli intervalli fra le iniezioni, anche se non esistono dati sufficienti per stabilire la durata di questi intervalli. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra le iniezioni deve essere ridotto di conseguenza. La periodicità del monitoraggio e del trattamento deve essere determinata dal medico curante sulla base della risposta individuale del paziente. Il monitoraggio dell’attività della patologia può comprendere l’esame clinico, valutazioni funzionali o tecniche di imaging (ad esempio tomografia a coerenza ottica o angiografia con fluoresceina). Edema maculare diabetico La dose raccomandata di Eylea è 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Il trattamento con Eylea inizia con una iniezione al mese per cinque dosi consecutive, seguite da una iniezione ogni due mesi. In base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici, l’intervallo tra i trattamenti può essere mantenuto a 2 mesi o personalizzato, come in un regime di dosaggio “treat-and-extend”, in cui gli intervalli tra le iniezioni vengono generalmente allungati di 2 settimane per mantenere stabili gli esiti visivi e/o anatomici. Per intervalli di trattamento più lunghi di 4 mesi, i dati sono limitati. Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in mod

37 appropriato. Gli intervalli di trattamento inferiori alle 4 settimane non sono stati studiati (vedere paragrafo 5.1). La frequenza del monitoraggio deve essere stabilita dal medico curante. Se gli esiti visivi e anatomici indicano che il paziente non trae beneficio nel continuare il trattamento, Eylea deve essere interrotto. Neovascolarizzazione coroideale miopica La dose raccomandata di Eylea è una singola iniezione intravitreale di 2 mg di aflibercept, equivalenti a 0,05 mL. Possono essere somministrate dosi aggiuntive se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che la malattia persiste. Le recidive devono essere trattate come nuove manifestazioni della malattia. La periodicità del monitoraggio deve essere determinata dal medico curante. L’intervallo tra due dosi non deve essere inferiore ad un mese. Popolazioni particolari Compromissione epatica e/o renale Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione epatica e/o renale. I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana Non sono necessarie considerazioni particolari. L’esperienza è limitata nei pazienti di età superiore a 75 anni affetti da DME. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Eylea non sono state valutate nei bambini e negli adolescenti. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Eylea nella popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, della BRVO, della DME e della CNV miopica. Modo di somministrazione Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali. In generale, devono essere garantite un’anestesia e un'asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come il povidone-iodio applicato alla cute perioculare, alla palpebra e alla superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente). L’ago deve essere inserito 3,5-4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione di 0,05 mL; per le iniezioni successive deve essere utilizzato un punto della sclera differente. Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile attrezzatura sterile per paracentesi.

Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (come dolore agli occhi, arrossamento degli occhi, fotofobia, offuscamento della vista). Ogni flaconcino deve essere usato esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalenti a 0,05 mL di soluzioneiniettabile). Il volume estraibile dal flaconcino è la quantità che può essere prelevata dal flaconcino e non deve essere completamente somministrata. Per Eylea flaconcino il volume estraibile è almeno di 0,1 mL. Il volume in eccesso deve essere eliminato prima di eseguire l’iniezione della dose raccomandata (vedere paragrafo 6.6). Iniettare l’intero volume del flaconcino può causare un sovradosaggio. Per espellere le bolle d’aria con il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo sia allineata con la linea che identifica 0,05 mL sulla siringa (equivalente a 0,05 mL, cioè a 2 mg di aflibercept) (vedere paragrafi 4.9 e 6.6). Dopo l’iniezione il prodotto non utilizzato deve essere eliminato. Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo aflibercept o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Infezione oculare o perioculare in corso o sospetta. Severa infiammazione intraoculare in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni relative all’iniezione intravitreale Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Eylea, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco regmatogeno della retina, lacerazione retinica e cataratta traumatica iatrogena (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra Eylea si devono sempre impiegare adeguate tecniche di iniezione asettica. Inoltre, i pazienti devono essere controllati nella settimana successiva all’iniezione per consentire un rapido trattamento nel caso si verifichi un’infezione. I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato. Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione (vedere paragrafi 4.2 e 6.6). Aumenti della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con Eylea (vedere paragrafo 4.8). È necessario prendere precauzioni particolari nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Eylea se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). In tutti i casi è pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico. Immunogenicità Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con Eylea si verifichi immunogenicità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità.

Effetti sistemici Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF. I dati sulla sicurezza del trattamento sono limitati in pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela. Altro Come con gli altri trattamenti intravitreali anti-VEGF per l'AMD, la CRVO, la BRVO, la DME e la CNV miopica, si applica quanto segue: • La sicurezza e l'efficacia della terapia con Eylea somministrata contemporaneamente a entrambi gli occhi non sono state studiate in modo sistematico (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici. • Uso concomitante di altri anti-VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale) • Non esistono dati disponibili sull’utilizzo concomitante di Eylea con altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF. • I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la terapia anti-VEGF per l’AMD essudativa includono un distacco ampio e/o elevato dell’epitelio del pigmento retinico. Quando si avvia una terapia con Eylea, si deve prestare attenzione nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico. • Il trattamento deve essere sospeso nei pazienti con distacco regmatogeno della retina o fori maculari di stadio 3 o 4. • In caso di lacerazione della retina, la dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso fino a che la lacerazione non si sia adeguatamente riparata. • La dose deve essere sospesa e il trattamento non deve essere ripreso prima della successiva iniezione programmata nel caso di: ▪ una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (best-corrected visual acuity – BCVA) rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva; ▪ un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia è ≥50%, tutta l’area della lesione; • La dose deve essere sospesa nei 28 giorni precedenti o successivi un intervento chirurgico intraoculare eseguito o previsto. • Eylea non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.6). • Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.6). • L’esperienza con i trattamenti dei pazienti con CRVO e BRVO ischemica è limitata. Nei pazienti che presentino evidenza clinica di perdita irreversibile della funzione visiva su base ischemica, il trattamento non è raccomandato. Popolazioni per le quali vi sono dati limitati Vi è limitata esperienza nel trattamento di soggetti affetti da DME dovuta a diabete di tipo I o nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa. Eylea non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con Eylea nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni. Nella CNV miopica non vi è esperienza nel trattamento con Eylea di pazienti non asiatici, di quelli precedentemente trattati per CNV miopica e di quelli con lesioni extrafoveali.

Informazioni riguardo gli eccipienti Questo medicinale contiene - per dose unitaria, meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è essenzialmente ‘senza sodio’ - in ogni dose da 0,05 mL, 0,015 mg di polisorbato 20, equivalente a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’uso additivo della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina e di Eylea non è stato studiato e non è stato quindi definito un profilo di sicurezza.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di aflibercept (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza Non ci sono dati relativi sull’uso di aflibercept in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). Anche se l’esposizione sistemica dopo somministrazione oculare è molto bassa, Eylea non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto. Allattamento Sulla base dei dati molto limitati nell’ uomo, aflibercept può essere escreto, a bassi livelli, nel latte materno. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni e si prevede che la quantità di farmaco assorbita dal lattante sia minima. Gli effetti di aflibercept su un neonati/lattanti allattati al seno non sono noti. Come misura precauzionale, l'allattamento al seno non è raccomandato durante l'uso di Eylea Fertilità I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3). Tali effetti non sono attesi in seguito a somministrazione oculare con esposizione sistemica molto bassa.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L’iniezione con Eylea ha una bassa influenza sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari dovuta a disturbi visivi temporanei associati all’iniezione o all’esame oculare. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Otto studi di fase III sono stati condotti, anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego, su una popolazione formata da un totale di 3.102 pazienti. Di questi, 2.501 erano trattati con la dose raccomandata di 2 mg.

Reazioni avverse oculari gravi nell’occhio in studio correlate all’iniezione si sono verificate in meno di 1 caso su 1.900 iniezioni intravitreali di Eylea e comprendono cecità, endoftalmite, distacco retinico, cataratta traumatica, cataratta, emorragia vitreale, distacco vitreale, e pressione intraoculare aumentata (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse osservate più frequentemente (in almeno il 5% dei pazienti trattati con Eylea) sono state emorragia della congiuntiva (25%), emorragia retinica (11%), acuità visiva ridotta (11%), dolore oculare (10%), cataratta (8%), pressione intraoculare aumentata (8%), distacco vitreale (7%) e mosche volanti nel vitreo (7%). Tabella delle reazioni avverse I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse osservate negli otto studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica che hanno presentato una possibilità ragionevole di legame causale con l'iniezione o con il medicinale. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Tutte le reazioni avverse al farmaco emergenti dal trattamento riportate in studi di fase III (dati raggruppati degli studi di fase III su AMD essudativa, CRVO, BRVO, DME e CNV miopica) o durante le attività di sorveglianza successiva all’immissione in commercio. Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità*** Patologie dell’occhio Molto comune Acuità visiva ridotta, Emorragia retinica, Emorragia della congiuntiva, Dolore oculare Comune Lacerazione epiteliale del pigmento retinico*, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Degenerazione retinica, Emorragia vitreale, Cataratta, Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Abrasione corneale, Pressione intraoculare aumentata, Vista offuscata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Edema delle palpebre, Emorragia in sede di iniezione, Cheratite puntata, Iperemia congiuntivale, Iperemia oculare Non comune Endoftalmite**, Distacco retinico, Lacerazione retinica, Irite, Uveite, Iridociclite, Opacità lenticolari, Difetto dell’epitelio corneale, Irritazione del sito di iniezione, Sensibilità oculare anormale, Irritazione della palpebra, Flare della camera anteriore, Edema corneale Raro Cecità, Cataratta traumatica, Vitreite, Ipopion Non nota Sclerite**** * Condizioni note per essere associate a AMD essudativa. Osservate solo negli studi sull’AMD essudativa. ** Endoftalmiti con culture positive e negative.

42 *** Durante il periodo successivo all’immissione in commercio, sono state riportate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria e casi isolati di severe reazioni anafilattiche/anafilattoidi. **** Da segnalazioni successive all’immissione in commercio. Descrizione di reazioni avverse selezionate Negli studi di fase III sull’AMD essudativa è stata rilevata un’aumentata incidenza di emorragie congiuntivali in pazienti trattati con antitrombotici. Quest’incidenza aumentata era comparabile fra i pazienti trattati con ranibizumab e quelli trattati con Eylea. Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono eventi avversi potenzialmente correlati all’inibizione sistemica del VEGF. In seguito all’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di eventi tromboembolici arteriosi, tra cui ictus ed infarto del miocardio. Negli studi clinici condotti con Eylea in pazienti con AMD, DME, RVO e CNV miopica è stata osservata una bassa incidenza di eventi tromboembolici arteriosi. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con aflibercept e i rispettivi gruppi di confronto. Come con tutte le proteine usate a scopo terapeutico, con Eylea è possibile che si verifichi immunogenicità. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici sono state usate dosi fino a 4 mg a intervalli di un mese e si sono verificati casi isolati di sovradosaggi con 8 mg. Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione oculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione oculare e avviare un trattamento adeguato se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafo 6.6).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05 Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana. Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Aflibercept agisce come falso recettore solubile che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo.

Meccanismo d’azione Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori a tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L’attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in sinergia con VEGF-A in questi processi ed è noto che promuova anche l’infiltrazione leucocitaria e l’infiammazione vascolare. Effetti farmacodinamici AMD essudativa L’AMD essudativa è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (NCV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla NCV può provocare ispessimento retinico o edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva. Nei pazienti trattati con Eylea (una iniezione al mese per tre mesi consecutivi, seguita da una iniezione ogni 2 mesi), l’ispessimento retinico centrale (central retinal thickness [CRT]) si è ridotto poco dopo l’avvio del trattamento e la dimensione media della lesione della NCV si è ridotta, in modo conforme ai risultati osservati con ranibizumab 0,5 mg ogni mese. Nello studio VIEW1 si sono verificate riduzioni medie del CRT valutato mediante tomografia a coerenza ottica (OCT) (-130 e -129 micron alla settimana 52 rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg una volta al mese). Anche alla settimana 52, nello studio VIEW2 si è verificata una riduzione media del CRT valutato mediante OCT (-149 e - 139 micron, rispettivamente per i gruppi trattati con Eylea 2 mg ogni due mesi e ranibizumab 0,5 mg ogni mese). La riduzione della dimensione della NCV e la riduzione del CRT erano generalmente mantenute nel secondo anno di durata degli studi. Lo studio ALTAIR è stato condotto in pazienti giapponesi naïve in trattamento per l’AMD essudativa, con risultati simili agli studi VIEW, utilizzando inizialmente 3 iniezioni mensili di Eylea 2mg, seguite da un’iniezione dopo ulteriori 2 mesi, e quindi continuando con un regime di dosaggio “treat-andextend” con intervalli di trattamento variabili (aggiustamenti di 2 o 4 settimane) fino ad un massimo di un intervallo di 16 settimane in accordo ai criteri predefiniti. Alla settimana 52, sono state osservate riduzioni medie del CRT valutato mediante OCT di -134,4 e -126,1 micron rispettivamente per il gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La proporzione di pazienti senza liquido nell’OCT alla settimana 52 era del 68,3% e 69,1% rispettivamente nel gruppo con aggiustamento di 2 settimane e 4 settimane. La riduzione del CRT è stata generalmente mantenuta in entrambi i bracci di trattamento nel secondo anno dello studio ALTAIR. Lo studio ARIES è stato disegnato per esplorare la non inferiorità di Eylea 2 mg in regime di dosaggio treat-and-extend iniziato immediatamente dopo la somministrazione di 3 iniezioni mensili iniziali ed una iniezione aggiuntiva dopo 2 mesi vs. un regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo un anno di trattamento. Per i pazienti che richiedono un dosaggio più frequente del Q8 almeno una volta nel corso dello studio, il CRT è rimasto più alto, ma la riduzione media del CRT dal baseline alla settimana 104 è stata di -160,4 micron, simile ai pazienti trattati con Q8 o con intervalli meno frequenti. Edema maculare secondario a CRVO e BRVO Nella CRVO e nella BRVO, si verifica ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali.

L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica, ad una aumentata permeabilità vascolare, ad edema retinico e alle complicanze legate alla neovascolarizzazione. Nei pazienti trattati con 6 iniezioni mensili consecutive di 2 mg di Eylea si è verificata una risposta morfologica coerente, rapida e robusta (misurata in base ai miglioramenti del CRT medio). Alla settimana 24, la riduzione del CRT era statisticamente superiore rispetto al controllo in tutti e tre gli studi (COPERNICUS in CRVO: -457 vs. -145 micron; GALILEO in CRVO: -449 vs. -169 micron; VIBRANT in BRVO: -280 vs. -128 micron). Questa riduzione del CRT rispetto al basale è stata mantenuta fino alla fine in ciascuno studio: settimana 100 nel COPERNICUS, settimana 76 nel GALILEO e settimana 52 nel VIBRANT. Edema maculare diabetico L’edema maculare diabetico è una conseguenza della retinopatia diabetica ed è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva. Nei pazienti trattati con Eylea, la maggior parte dei quali è stata classificata come affetta da diabete di tipo II, è stata osservata una risposta rapida e robusta a livello morfologico (CRT, grado DRSS). Negli studi VIVIDDME e VISTADME , una maggiore e statisticamente significativa riduzione media del CRT rispetto al basale alla settimana 52 è stata osservata in pazienti trattati con Eylea rispetto a quelli di controllo trattati con laser: rispettivamente, a -192,4 e -183,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea e -66,2 e -73,3 micron per i gruppi di controllo. Alla settimana 100 la riduzione si è mantenuta, con -195,8 e -191,1 micron per i gruppi 2Q8 Eylea e -85,7 e -83,9 micron per i gruppi di controllo, rispettivamente, negli studi VIVIDDME e VISTADME . Il miglioramento ≥2 stadi del DRSS è stato valutato in base a criteri predefiniti negli studi VIVIDDME e VISTADME . Il punteggio DRSS è risultato classificabile nel 73,7% dei pazienti nello studio VIVIDDME e nel 98,3% dei pazienti nello studio VISTADME . Alla settimana 52, il 27,7% e 29,1% dei gruppi Eylea 2Q8 e il 7,5% e 14,3% dei gruppi di controllo ha presentato un miglioramento ≥2 stadi del DRSS. Alla settimana 100, le percentuali corrispondenti sono state di 32,6% e 37,1% nei gruppi Eylea 2Q8 e di 8,2% e 15,6% nei gruppi di controllo. Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET ha confrontato 3 diversi regimi di dosaggio di Eylea 2 mg, dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Alla 52a settimana e alla 100a settimana dello studio, ovvero al secondo e terzo anno di trattamento, la variazione media del CRT era stata clinicamente simile per il treat-and-extend (2T&E), pro re nata (2PRN) e 2Q8, rispettivamente, -2,1, 2,2 e -18,8 micron alla 52a settimana e 2,3, -13,9 e -15,5 micron alla 100a settimana. Neovascolarizzazione coroideale miopica La neovascolarizzazione coroideale miopica (CNV miopica) è una causa frequente di perdita della vista negli adulti con miopia patologica. Si sviluppa come meccanismo di guarigione della lesione a seguito di rotture della membrana di Bruch e costituisce l’evento più critico per la vista nella miopia patologica. Nei pazienti trattati con Eylea nello studio MYRROR (una iniezione iniziale ed ulteriori iniezioni in caso di persistenza o recidiva della malattia), il CRT diminuiva poco dopo l’inizio del trattamento a favore di Eylea alla settimana 24 (-79 micron e -4 micron, rispettivamente, per il gruppo di trattamento con Eylea 2 mg e il gruppo di controllo) e veniva mantenuto fino alla settimana 48. Inoltre, la dimensione media della lesione CNV diminuiva.

Efficacia e sicurezza clinica AMD essudativa La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da AMD essudativa (VIEW1 e VIEW2) con un totale di 2.412 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (1.817 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 49 ed i 99 anni con una media di 76 anni. In questi studi clinici circa l’89% (1.616/1.817) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, e circa il 63% (1.139/1.817) aveva almeno 75 anni. In ciascuno studio, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1:1 a 1 di 4 regimi posologici: 1) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8); 2) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4); 3) Eylea somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (Eylea 0,5Q4); e 4) ranibizumab somministrato a dosi di 0,5 mg ogni 4 settimane (ranibizumab 0,5Q4). Nel secondo anno degli studi, i pazienti hanno continuato a ricevere il dosaggio al quale erano stati inizialmente randomizzati ma con un regime posologico modificato guidato dalla valutazione degli esiti visivi e anatomici, con un intervallo massimo tra le dosi, definito dal protocollo, pari a 12 settimane. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la percentuale di pazienti nel Per Protocol Set che ha mantenuto la vista, cioè con una perdita di meno di 15 lettere di acuità visiva alla settimana 52 rispetto al basale. Nello studio VIEW1, alla settimana 52, il 95,1% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. Nello studio VIEW2, alla settimana 52, il 95,6% dei pazienti nel gruppo Eylea 2Q8 ha mantenuto la vista rispetto al 94,4% dei pazienti nel gruppo ranibizumab 0,5Q4. In entrambi gli studi, Eylea si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al gruppo ranibizumab 0,5Q4. I risultati dettagliati dell’analisi combinata dei due studi sono illustrati nella Tabella 2 e nella Figura 1 sottostanti.

Tabella 2: Esiti di efficacia alla settimana 52 (analisi primaria) e alla settimana 96; dati combinati degli studi VIEW1 e VIEW2 B) Esito di efficacia Eylea 2Q8 E) (Eylea 2 mg ogni 8 settimane dopo 3 dosi iniziali mensili) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg ogni 4 settimane) (N = 595) 52 settimane 96 settimane 52 settimane 96 settimane Numero medio di iniezioni dal basale 7,6 11,2 12,3 16,5 Numero medio di iniezioni dalla settimana 52 alla 96 4,2 4,7 Percentuale di pazienti con perdita <15 lettere dal basale (PPSA) ) 95,33%B) 92,42% 94,42% B) 91,60% DifferenzaC) (95% IC)D) 0,9% (-1,7; 3,5)F) 0,8% (-2,3; 3,8)F) Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRSA) per le lettere rispetto al basale 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenza media di LS A) (lettere ETDRS) C) (95% IC)D) -0,32 (-1,87; 1,23) -0,25 (-1,98; 1,49) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere dal basale 30,97% 33,44% 32,44% 31,60% DifferenzaC) (95% IC)D) -1,5% (-6,8; 3,8) 1,8% (-3,5; 7,1) A) BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il Trattamento Precoce della Retinopatia Diabetica) LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Serie completa di analisi (FAS – Full Analysis Set), ultima osservazione portata a termine (LOCF) per tutte le analisi tranne la percentuale di pazienti con acuità visiva mantenuta alla settimana 52, che è una serie secondo protocollo (PPS) C) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo ranibizumab. Un valore positivo è a favore di Eylea. D) Intervallo di confidenza (IC) calcolato mediante approssimazione normale E) Dopo avvio del trattamento con tre dosi mensili F) Un intervallo di confidenza interamente al di sopra del -10% indica una non inferiorità di Eylea rispetto a ranibizuma

Figura 1. Variazione media dell’acuità visiva dal basale alla settimana 96 per i dati combinati degli studi View1 e View2 Nell’analisi combinata dei dati di VIEW1 e VIEW2, Eylea ha dimostrato variazioni clinicamente rilevanti rispetto al basale nel questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire) sull’endpoint di efficacia secondaria prespecificato senza una differenza clinicamente significativa rispetto a ranibizumab. L’ampiezza di tali variazioni era simile a quella osservata negli studi pubblicati, e corrispondeva a un guadagno di 15 lettere nella miglior acuità visiva corretta (BCVA). Nel secondo anno degli studi l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla settimana 96, e il 2-4% dei pazienti hanno richiesto tutte le iniezioni su base mensile, mentre un terzo dei pazienti ha richiesto almeno un’iniezione con un intervallo di trattamento di un solo mese. La riduzione dell’area NCV media è stata evidente in tutti i gruppi di dosaggio in entrambi gli studi. I risultati di efficacia in tutti i sottogruppi valutabili (età, sesso, etnia, acuità visiva al basale, tipo di lesione, dimensione della lesione) in ciascuno studio e nell’analisi combinata erano coerenti con i risultati nelle popolazioni globali. ALTAIR è uno studio multicentrico con durata di 96 settimane, randomizzato, in aperto, su 247 pazienti giapponesi naïve, in trattamento per l’AMD essudativa, disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Eylea con un regime di dosaggio “treat-and-extend” che prevedeva due differenti intervalli di aggiustamento (2 settimane e 4 settimane). Tutti i pazienti hanno ricevuto dosi mensili di Eylea 2 mg per 3 mesi, seguite da un’iniezione dopo un ulteriore intervallo di due mesi. Alla settimana 16, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 in due gruppi di trattamento: 1) Eylea “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane e 2) Eylea “treat-andextend” con aggiustamenti di 4 settimane. L’estensione o la riduzione dell’intervallo di trattamento sono stati decisi sulla base di criteri visivi e/o anatomici definiti dal protocollo con un intervallo massimo di trattamento di 16 settimane per entrambi i gruppi. L’endpoint primario di efficacia era la variazione media della BCVA rispetto al basale alla settimana 52. Gli endpoint secondari di efficacia erano la percentuale di pazienti che non perdevano ≥15 lettere e la percentuale di pazienti che guadagnavano almeno 15 lettere del BCVA rispetto al basale alla settimana 52. Alla settimana 52, i pazienti nel braccio “treat-and-extend” con aggiustamenti di 2 settimane hanno guadagnato una media di 9.0 lettere rispetto al basale, rispetto alle 8.4 lettere per quelli del gruppo con aggiustamenti di 4 settimane [differenza media LS in lettere (95% IC): -0,4 (-3.8, 3.0), ANCOVA]. La Settimane Ranibizumab 0,5mg Q4 settimane EYLEA 2mg Q8 settimane Variazione media dell’ acuità visiva (lettere)

48 percentuale di pazienti che non ha perso ≥15 lettere era simile nei due bracci di trattamento (96.7% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 95.9% in quello di 4 settimane). La percentuale di pazienti che ha acquisito ≥15 lettere alla settimana 52 era 32.5% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 30.9% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La proporzione di pazienti che ha esteso il loro intervallo di trattamento di 12 settimane o oltre era 42.3% nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e 49.6% nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. Inoltre, nel gruppo con aggiustamenti di 4 settimane per il 40.7% dei pazienti è stato possibile estendere l’intervallo tra le iniezioni a 16 settimane. All’ultima visita fino alla settimana 52, per il 56.8% e 57.8% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 e 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Nel secondo anno dello studio, l’efficacia è stata generalmente mantenuta fino all’ultima valutazione alla settimana 96 inclusa, con un guadagno medio rispetto al baseline di 7.6 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 6.1 lettere per il gruppo con aggiustamenti di 4 settimane. La percentuale di pazienti che hanno esteso l'intervallo di trattamento a 12 settimane o oltre era del 56,9% nel gruppo di aggiustamenti di 2 settimane e del 60,2% nel gruppo di aggiustamenti di 4 settimane. All'ultima visita prima della settimana 96, per il 64,9% e il 61,2% dei pazienti nel gruppo con aggiustamenti di 2 settimane e di 4 settimane rispettivamente, è stato possibile programmare la loro successiva iniezione ad un intervallo di 12 settimane o oltre. Durante il secondo anno di trattamento i pazienti in entrambi i gruppi di aggiustamenti di 2 settimane e 4 settimane, hanno ricevuto una media di 3.6 e 3.7 iniezioni, rispettivamente. Durante il periodo di trattamento di 2 anni i pazienti hanno ricevuto in media 10,4 iniezioni. I profili di sicurezza oculare e sistemica erano simili a quelli osservati negli studi pivotal VIEW1 e VIEW2. ARIES è stato uno studio di 104 settimane multicentrico, randomizzato, in aperto, con controllo attivo in 269 pazienti con AMD essudativa, naïve al trattamento, disegnato per valutare la non inferiorità in termini di efficacia, così come la sicurezza del regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo 3 dosi mensili consecutive, seguite da un’estensione ad un intervallo di trattamento a 2 mesi, vs. un regime di dosaggio treat-and-extend iniziato dopo un anno di trattamento. Lo studio ARIES ha anche esplorato la percentuale di pazienti che richiede un trattamento più frequente di 8 settimane in base alla decisione dello sperimentatore. Dei 269 pazienti, 62 pazienti hanno ricevuto un dosaggio più frequente almeno una volta nel corso dello studio. Questi pazienti sono rimasti nello studio e hanno ricevuto il trattamento secondo il miglior giudizio clinico dello sperimentatore, ma non più frequentemente di ogni 4 settimane e i loro intervalli di trattamento potevano essere nuovamente estesi in seguito. L'intervallo medio di trattamento dopo la decisione di trattare più frequentemente è stato di 6,1 settimane. La BCVA alla settimana 104 era più bassa nei pazienti che hanno richiesto un trattamento più intensivo almeno una volta nel corso dello studio, rispetto ai pazienti che non lo hanno richiesto e il cambiamento medio della BCVA dal basale alla fine dello studio è stata di +2,3 ± 15,6 lettere. Tra i pazienti trattati più frequentemente, l'85,5% ha mantenuto la vista, cioè ha perso meno di 15 lettere, e il 19,4% ha guadagnato 15 lettere o più. Il profilo di sicurezza dei pazienti trattati più frequentemente di ogni 8 settimane era paragonabile ai dati di sicurezza in VIEW 1 e VIEW 2. Edema maculare secondario a CRVO La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso sham, su pazienti affetti da edema maculare secondario a CRVO (COPERNICUS e GALILEO) con un totale di 358 pazienti trattati e valutati per l’efficacia (217 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 22 e gli 89 anni, con una media di 64 anni. Negli studi sulla CRVO circa il 52% (112/217) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 18% (38/217) aveva almeno 75 anni. In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 3:2 a Eylea 2 mg somministrato ogni 4 settimane (2Q4) o al gruppo di controllo che riceveva iniezioni sham ogni 4 settimane per un totale di 6 iniezioni. Dopo 6 iniezioni mensili consecutive i pazienti hanno ricevuto un trattamento solo se i criter

49 predefiniti per ripetere il trattamento venivano soddisfatti, mentre i pazienti del gruppo di controllo dello studio GALILEO hanno continuato a ricevere lo sham (controllo a controllo) fino alla settimana 52. A partire da quel momento tutti i pazienti venivano trattati se i criteri predefiniti venivano soddisfatti. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano guadagnato almeno 15 lettere di BCVA alla settimana 24 rispetto al basale. Una variabile di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale. La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea in entrambi gli studi. Il massimo miglioramento dell’acuità visiva veniva raggiunto dopo 3 mesi, con una successiva stabilizzazione degli effetti sull’acuità visiva e sul CRT fino a 6 mesi. La differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla settimana 52. I risultati dettagliati dell’analisi di entrambi gli studi sono illustrati nella Tabella 3 e nella Figura 2 seguenti.

Tabella 3: Esiti di efficacia alla settimana 24, 52 e 76/100 (serie complete di analisi con LOCFC) ) negli studi COPERNICUS e GALILEO Esiti di efficacia COPERNICUS GALILEO 24 settimane 52 settimane 100 settimane 24 settimane 52 settimane 76 settimane Eylea 2 mg Q4 (N = 114) Controllo (N = 73) Eylea 2 mg (N = 114) ControlloE) (N = 73) Eylea F) 2 mg (N = 114) Controllo E,F) (N = 73) Eylea 2 mg Q4 (N = 103) Controllo (N = 68) Eylea 2 mg (N = 103) Controllo (N = 68) Eylea G) 2 mg (N = 103) Controllo G) (N = 68) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale 56% 12% 55% 30% 49,1% 23,3% 60% 22% 60% 32% 57,3% 29,4% Differenza pesataA,B,E) (95% IC) 44,8% (33,0, 56,6) 25,9% (11,8, 40,1) 26,7% (13,1, 40,3) 38,3% (24,4, 52,1) 27,9% (13,0, 42,7) 28,0% (13,3, 42,6) Valore p p < 0,0001 p = 0,0006 p = 0,0003 p < 0,0001 p = 0,0004 p = 0,0004 Variazione media della BCVAC) misurata mediante il punteggio ETDRSC) per le lettere rispetto al basale (DS) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenza media di LSA,C,D,E) (95% IC) 21,7 (17,4, 26,0) 12,7 (7,7, 17,7) 11,8 (6,7, 17,0) 14,7 (10,8, 18,7) 13,2 (8,2, 18,2) 7,6 (2,1, 13,1) Valore p p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0070

A) La differenza è Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo B) La differenza e l’intervallo di confidenza (IC) sono calcolati usando il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato in base alla regione (America vs. il resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e alla categoria di BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) BCVA: miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: ultima osservazione portata a termine DS: deviazione standard LS: media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA D) Differenza media di LS e intervallo di confidenza basati su un modello ANCOVA con fattori il gruppo di trattamento, la regione (America vs. resto del mondo per COPERNICUS ed Europa vs. Asia/Pacifico per GALILEO) e la categoria BCVA al basale (> 20/200 e ≤ 20/200) E) Nello studio COPERNICUS, i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea al bisogno con una frequenza anche mensile nel periodo compreso tra la settimana 24 e la settimana 52; i pazienti erano sottoposti a visite ogni 4 settimane F) Nello studio COPERNICUS, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno con una frequenza anche mensile a partire dalla settimana 52 fino alla settimana 96; i pazienti erano sottoposti a visite trimestrali obbligatorie ma potevano essere visitati anche ogni 4 settimane, se necessario G) Nello studio GALILEO, sia il gruppo di controllo che i pazienti trattati con Eylea 2 mg ricevevano Eylea 2 mg al bisogno ogni 8 settimane a partire dalla settimana 52 fino alla settimana 68; i pazienti sono stati sottoposti a visite obbligatorie ogni 8 settimane.

Figura 2: Variazione media dal basale alla settimana 76/100 dell’acuità visiva in base al gruppo di trattamento per gli studi COPERNICUS e GALILEO (serie complete di analisi) In GALILEO l’86,4% (n=89) del gruppo Eylea e il 79,4% (n=54) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 91,8% (n=89) nel gruppo Eylea e del 85,5% (n=47) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 76, con un 84,3% (n=75) nel gruppo Eylea ed un 84,0% (n=42) nel gruppo sham. In COPERNICUS il 67,5% (n=77) del gruppo Eylea e il 68,5% (n=50) del gruppo sham avevano una CRVO perfusa al basale. Alla settimana 24 la percentuale era del 87,4% (n=90) nel gruppo Eylea e del 58,6% (n=34) nel gruppo sham. Queste percentuali erano mantenute alla settimana 100, con una percentuale del 76,8% (n=76) nel gruppo Eylea e del 78% (n=39) nel gruppo sham. I pazienti del gruppo sham erano eleggibili al trattamento con Eylea a partire dalla settimana 24. Settimane Settimane Gruppo di controllo Indica il passaggio del gruppo di controllo al trattamento PRN con EYLEA 2 mg Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Dose mensile fissa Dose mensile fissa PRN con intervalli di monitoraggio mensili PRN con intervalli di monitoraggio mensili PRN con intervalli di monitoraggio prolungati PRN con intervalli di monitoraggio prolungat

Gli effetti benefici del trattamento con Eylea sulla funzione visiva erano simili al basale nei sottogruppi di pazienti perfusi e non perfusi. In ciascun studio gli effetti del trattamento in altri sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, acuità visiva basale, durata della CRVO) erano in generale coerenti con i risultati riguardanti la popolazione complessiva. Nell’analisi combinata dei dati di GALILEO e COPERNICUS, Eylea ha mostrato dei cambiamenti molto significativi dal punto di vista clinico rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L’entità di questi cambiamenti è stata simile a quella riportata in studi pubblicati, corrispondente ad un guadagno di 15 lettere in Best Corrected Visual Acuity (BCVA). Edema maculare secondario a BRVO La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo, in pazienti affetti da edema maculare secondario a BRVO (VIBRANT) con inclusa l’occlusione venosa emiretinica (Hemi-Retinal Vein Occlusion). Un totale di 181 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (91 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 42 e i 94 anni, con una media di 65 anni. Nello studio sulla BRVO circa il 58% (53/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 23% (21/91) aveva almeno 75 anni. Nello studio i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere Eylea 2 mg somministrato ogni 8 settimane dopo 6 iniezioni iniziali mensili oppure un trattamento di fotocoagulazione laser effettuato al basale (gruppo di controllo laser). I pazienti nel gruppo di controllo laser potevano ricevere un trattamento di fotocoagulazione laser addizionale (chiamato “trattamento laser di soccorso”) a partire dalla settimana 12 con un intervallo minimo di 12 settimane. Sulla base di criteri predefiniti i pazienti nel gruppo di trattamento laser potevano ricevere un trattamento di soccorso con Eylea 2mg a partire dalla settimana 24, somministrato ogni 4 settimane per 3 mesi seguito da iniezioni ogni 8 settimane. Nello studio VIBRANT, l’endpoint di efficacia primario era la percentuale di pazienti che aveva guadagnato almeno 15 lettere nella BCVA alla settimana 24 rispetto al basale e il gruppo Eylea era superiore rispetto al gruppo di controllo laser. Nello studio VIBRANT un endpoint di efficacia secondaria era la variazione dell’acuità visiva alla settimana 24 rispetto al basale, che è risultata statisticamente significativa a favore di Eylea. L’andamento del miglioramento visivo è stato rapido e ha raggiunto il picco al terzo mese con stabilizzazione dell’effetto fino al dodicesimo mese. Nel gruppo laser 67 pazienti hanno ricevuto il trattamento di soccorso con Eylea a partire dalla settimana 24 (gruppo di controllo attivo/gruppo Eylea 2mg), che ha portato ad un miglioramento dell’acuità visiva di circa 5 lettere dalla settimana 24 alla 52. Risultati dettagliati dall’analisi dello studio VIBRANT sono mostrati nella Tabella 4 e nella Figura 3 sotto.

Tabella 4: Esiti di efficacia alla settimana 24 e alla settimana 52 (serie completa di analisi con LOCF) nello studio VIBRANT Esiti di efficacia VIBRANT 24 settimane 52 settimane Eylea 2mg Q4 (N = 91) Active Control (laser) (N = 90) Eylea 2mg Q8 (N = 91) D) Active Control (laser) / Eylea 2mgE) (N = 90) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale (%) 52.7% 26.7% 57.1% 41.1% Differenza misurata A,B (%) (95% CI) p-value 26.6% (13.0, 40.1) p=0.0003 16.2% (2.0, 30.5) p=0.0296 Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettere rispetto al basale (SD) 17.0 (11.9) 6.9 (12.9) 17.1 (13.1) 12.2 (11.9) Differenza media di LS A,C (95% IC) p-value 10.5 (7.1, 14.0) p<0.0001 5.2 (1.7, 8.7) p=0.0035F) A) La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea 2 mg Q4 settimane meno il controllo laser B) La differenza e l’intervallo di confidenza (95% IC) sono calcolati usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Nord America vs. Giappone) e la categoria della BCVA basale (> 20/200 e ≤ 20/200) C) Differenza media di LS e IC 95% basati su un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento, BCVA basale categoria (> D) Dalla settimana 24 l’intervallo di trattamento nel gruppo di trattamento con Eylea è stato esteso per tutti i pazienti da 4 a 8 settimane fino alla settimana 48. E) A partire dalla settimana 24 i soggetti nel gruppo di laser potevano ricevere il trattamento Eylea di soccorso, se avessero soddisfatto almeno uno dei criteri di eleggibilità predefiniti. Un totale di 67 soggetti in questo gruppo hanno ricevuto trattamento Eylea di soccorso. Il regime fisso di trattamento Eylea di soccorso è stato di 3 somministrazioni di Eylea 2mg ogni 4 settimane seguite da iniezioni ogni 8 settimane. F) p-value nominal

Figura 3: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS in lettere rispetto al basale alla settimana 52 nello studio VIBRANT Al basale, la percentuale di pazienti perfusi nei gruppi Eylea e laser era del 60% ed del 68% rispettivamente. Alla settimana 24 queste percentuali erano l’80% e il 67%, rispettivamente. Nel gruppo Eylea la percentuale di pazienti perfusi veniva mantenuta fino alla settimana 52. Nel gruppo laser in cui i pazienti erano eleggibili a ricevere il trattamento Eylea di soccorso dalla settimana 24, la percentuale dei pazienti perfusi aumentava al 78% alla settimana 52. Edema maculare diabetico La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in due studi randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, controllati verso trattamento attivo, su pazienti affetti da DME (VIVIDDME e VISTADME ). Un totale di 862 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia, 576 sono stati trattati con Eylea. L’età dei pazienti era compresa fra i 23 e gli 87 anni, con una media di 63 anni. Negli studi sulla DME circa il 47% (268/576) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea avevano almeno 65 anni, mentre circa il 9% (52/576) aveva almeno 75 anni. La maggioranza dei pazienti in entrambi gli studi aveva un diabete di Tipo II. In entrambi gli studi i pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1:1 a 1 di 3 regimi posologici: 1) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 8 settimane dopo 5 dosi iniziali mensili (Eylea 2Q8); 2) Eylea somministrato a dosi di 2 mg ogni 4 settimane (Eylea 2Q4); e 3) fotocoagulazione laser a griglia maculare (controllo attivo). A partire dalla settimana 24, i pazienti che soddisfacevano una soglia prestabilita di perdita della vista erano idonei a ricevere un trattamento aggiuntivo: i pazienti dei gruppi trattati con Eylea potevano ricevere il trattamento laser e i pazienti del gruppo di controllo potevano ricevere Eylea. In entrambi gli studi, l’endpoint di efficacia primaria è stato la variazione media della BCVA dal basale alla settimana 52 e sia il gruppo Eylea 2Q8 che il gruppo Eylea 2Q4 hanno mostrato una significatività statistica ed erano superiori al gruppo di controllo. Questo beneficio si è mantenuto fino alla 100a settimana. I risultati dettagliati dell’analisi combinata degli studi VIVIDDME e VISTADME sono illustrati nella Tabella 5 e nella Figura 4 sottostanti. Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Settimane Gruppo di controllo lase

Tabella 5: Esiti di efficacia alla settimana 52 e alla settimana 100 (serie completa di analisi con LOCF) negli studi VIVIDDME e VISTADME Esiti di efficacia VIVIDDME VISTADME 52 settimane 100 settimane 52 settimane 100 settimane Eylea 2 mg Q8 A (N = 135) Eylea 2 mg Q4 (N = 136) Controllo attivo (laser) (N = 132) Eylea 2 mg Q8 A (N = 135) Eylea 2 mg Q4 (N = 136) Controllo attivo (laser) (N = 132) Eylea 2 mg Q8 A (N = 151) Eylea 2 mg Q4 (N = 154) Controll o attivo (laser) (N = 154) Eylea 2 mg Q8 A (N = 151) Eylea 2 mg Q4 (N = 154) Controllo attivo (laser) (N = 154) Variazione media della BCVA misurata con il punteggio ETDRS E per le lettere rispetto al basale 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenza media di LS B,C,E (97,5% IC) 9,1 (6,4, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere dal basale 33% 32% 9% 31,1% 38,2% 12,1% 31% 42% 8% 33,1% 38,3% 13,0% Differenza aggiustata D,C,E (97,5% IC) 24% (13,5, 34,9) 23% (12,6, 33,9) 19,0% (8,0, 29,9) 26,1% (14,8, 37,5) 23% (13,5, 33,1) 34% (24,1, 44,4) 20,1% (9,6, 30,6) 25,8% (15,1, 36,6)

A Dopo avvio del trattamento con 5 dosi mensili B Media di LS e IC basati su un modello ANCOVA con la misurazione della BCVA come covariata e il gruppo di trattamento come fattore. Inoltre, la regione (Europa/Australia vs. Giappone) è stata inclusa come fattore per VIVIDDME e l’anamnesi di IM e/o CVA come fattore per VISTADME C La differenza rappresenta il valore del gruppo Eylea meno il valore del gruppo di controllo (laser) D La differenza rispetto all’intervallo di confidenza (IC) e al test statistico è calcolata usando il modello pesato di Mantel-Haenszel aggiustato per la regione (Europa/Australia vs. Giappone) per VIVIDDME e l’anamnesi di IM o CVA per VISTADME . E BCVA: Miglior acuità visiva corretta ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (Studio per il TrattamentoPprecoce della Retinopatia Diabetica) LOCF: Ultima Osservazione Portata a Termine LS: Media dei minimi quadrati derivata da ANCOVA IC: intervallo di confidenz

Figura 4: Variazione media della BCVA misurata mediante il punteggio EDTRS per le lettere dal basale alla settimana 100 negli studi VIVIDDME e VISTADME Gli effetti del trattamento in tutti i sottogruppi valutabili (ad es. età, sesso, etnia, HbA1c al basale, acuità visiva al basale, terapia anti-VEGF precedente) in entrambi gli studi e nell’analisi combinata erano in generale coerenti con i risultati nella popolazione globale. Negli studi VIVIDDME e VISTADME , rispettivamente 36 (9%) e 197 (43%) pazienti hanno ricevuto una terapia anti-VEGF precedente, con un periodo di washout di almeno 3 mesi. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti che era stato precedentemente trattato con un inibitore del VEGF erano simili a quelli osservati nei pazienti che non erano mai stati trattati con un inibitore del VEGF. I pazienti con malattia bilaterale erano idonei a ricevere un trattamento anti-VEGF nell’altro occhio se valutato necessario dal medico. Nello studio VISTADME 217 pazienti (70,7%) trattati con Eylea hanno ricevuto iniezioni bilaterali di Eylea fino alla settimana 100; nello studio VIVIDDME 97 pazienti (35,8%) trattati con Eylea hanno ricevuto un diverso trattamento anti-VEGF nell’altro occhio. Uno studio comparativo indipendente (DRCR.net Protocol T) ha utilizzato un regime di trattamento flessibile basato su stringenti criteri visivi e di ritrattamento OCT. Nel gruppo trattato con aflibercept (n=224) questo regime ha portato alla settimana 52 ad una somministrazione media nei pazienti di 9,2 iniezioni, che è simile al numero di dosi somministrate nei gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME , mentre l’efficacia complessiva nel gruppo trattato con aflibercept nel Protocol T era paragonabile ai gruppi Eylea 2Q8 in VIVIDDME and VISTADME . Nel Protocol T si è osservato un Settimane Settimane Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Variazione media dell’ acuità visiva (lettere) Settimane Settimane EYLEA 2mg Q8 settimane EYLEA 2mg Q4 settimane Controllo attivo (laser)

59 guadagno medio di 13,3 lettere, con un 42% dei pazienti che hanno guadagnato almeno 15 lettere dal basale. I risultati di sicurezza hanno dimostrato che l’incidenza complessiva di eventi avversi oculari e non oculari (inclusi i TEA) è comparabile in tutti i gruppi di trattamento in ciascuno degli studi e tra gli studi. Per il trattamento del DME, lo studio VIOLET multicentrico, randomizzato, in aperto (open-label), con controllo attivo, in pazienti con DME, ha confrontato a 100 settimane tre diversi regimi di dosaggio di Eylea 2 mg dopo almeno un anno di trattamento ad intervalli fissi, in cui il trattamento era stato iniziato con 5 dosi mensili consecutive, seguite da una dose ogni 2 mesi. Lo studio ha valutato la non inferiorità di Eylea 2 mg, somministrato secondo un regime treat-and-extend (2T&E in cui gli intervalli tra le iniezioni erano stati mantenuti ad un minimo di 8 settimane e gradualmente estesi sulla base dei risultati clinici e anatomici) e Eylea 2 mg somministrato al bisogno (2PRN, in cui i pazienti sono stati osservati ogni 4 settimane e hanno ricevuto l’ iniezione al bisogno sulla base dei risultati clinici ed anatomici), rispetto ad Eylea 2 mg somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per il secondo e terzo anno di trattamento. L’obiettivo primario (primary endpoint) di efficacia dello studio (variazione della BCVA dal basale alla 52a settimana) era 0,5 ± 6,7 lettere nel gruppo 2T&E e 1,7 ± 6,8 lettere nel gruppo 2PRN rispetto a 0,4 ± 6,7 lettere nel gruppo 2Q8, raggiungendo una non inferiorità statistica (p<0.0001 per entrambi i confronti; margine NI di 4 lettere). Le variazioni della BCVA dal basale alla 100a settimana sono stati coerenti con i risultati della 52a settimana: -0,1 ± 9,1 lettere nel gruppo 2T&E e 1,8 ± 9,0 lettere nel gruppo 2PRN confrontato con 0,1 ± 7,2 lettere nel gruppo 2Q8. Il numero medio di iniezioni in 100 settimane è stato, rispettivamente 12,3, 10,0 e 11,5 per 2Q8fix, 2T&E e 2PRN. In tutti e 3 i gruppi di trattamento, i profili di sicurezza oculare e sistemico sono stati simili a quelli osservati negli studi pivotal VIVID e VISTA. Nel gruppo 2T&E gli incrementi e i decrementi degli intervalli di iniezione sono stati a discrezione dello sperimentatore; nello studio venivani raccomandati incrementi di 2 settimane. Neovascolarizzazione coroideale miopica La sicurezza e l’efficacia di Eylea sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso sham, in pazienti asiatici con CNV miopica naïve al trattamento. Un totale di 121 pazienti sono stati trattati e valutati per l’efficacia (90 con Eylea). L’età dei pazienti era compresa fra i 27 e gli 83 anni, con una media di 58 anni. Negli studi sulla CNV miopica, circa il 36% (33/91) dei pazienti randomizzati al trattamento con Eylea aveva almeno 65 anni, mentre circa il 10% (9/91) aveva almeno 75 anni. I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto di 3:1, per ricevere 2 mg di Eylea per via intravitreale oppure iniezioni sham, somministrate una volta all’inizio dello studio e successivamente a cadenze mensili in caso di persistenza o recidiva della malattia fino alla settimana 24, quando è stato valutato l’endpoint primario. Alla settimana 24, i pazienti inizialmente randomizzati per ricevere sham erano eleggibili a ricevere la prima dose di Eylea. Successivamente, i pazienti di entrambi i gruppi continuavano ad essere eleggibili per ricevere iniezioni aggiuntive in caso di persistenza o recidiva della malattia. La differenza tra i gruppi di trattamento era statisticamente significativa a favore di Eylea per l’endpoint primario (variazione della BCVA) e per l’endpoint secondario di conferma dell’efficacia (percentuale di pazienti che hanno guadagnato 15 lettere nella BCVA) alla settimana 24 rispetto al basale. Le differenze in entrambi gli endpoint si sono mantenute fino alla settimana 48. I risultati dettagliati delle analisi dello studio MYRROR sono riportati nella Tabella 6 e nella Figura 5 riportate sotto.

Tabella 6: Dati di efficacia alla settimana 24 (analisi primaria) e alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi LOCFA) ) Dati di efficacia MYRROR 24 settimane 48 settimane Eylea 2 mg (N = 90) Placebo (N = 31) Eylea 2 mg (N = 90) Placebo/ Eylea 2 mg (N = 31) Variazione media della BCVAB) misurata con il punteggio ETDRS per le lettere rispetto al basale (DS) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenza media di LS C,D,E) (95% IC) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Percentuale di pazienti con un guadagno ≥15 lettere rispetto al basale 38,9% 9,7% 50,0% 29,0% Differenza aggiustata D,F) (95% IC) 29,2% (14,4; 44,0) 21,0% (1,9; 40,1) A) LOCF: ultima osservazione portata a termine (Last Observation Carried Forward) B) BCVA: miglior acuità visiva corretta (Best Corrected Visual Acuity) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study DS: deviazione standard C) Media di LS: media dei minimi quadrati derivata da un modello ANCOVA D) IC: intervallo di confidenza E) Differenza media di LS e 95% IC derivati da un modello ANCOVA con il gruppo di trattamento e il paese (nomi dei paesi) come effetti fissi e BCVA al basale come covariata. F) La differenza e 95% IC sono calcolati mediate il test di Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) aggiustato per il paese (nomi dei paesi) Figura 5: Variazione media dell’acuità visiva per ciascun gruppo di trattamento dal basale alla settimana 48 nello studio MYRROR (serie completa di analisi, LOCF) Settimane Gruppo di controllo Variazione media dell’ acuità visiva (lettere)

Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Eylea in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’AMD essudativa, della CRVO, BRVO, della DME e della CNV miopica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Eylea è somministrato direttamente nel corpo vitreo per esercitare effetti locali sull'occhio. Assorbimento / Distribuzione Aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica in seguito a somministrazione intravitreale e lo si osserva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’“aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno. In un sottostudio di farmacocinetica condotto su 6 pazienti affetti da AMD essudativa neovascolare sottoposti a campionamento frequente, le concentrazioni plasmatiche massime di aflibercept libero (Cmax sistemiche) sono state basse, con una media di 0,02 microgrammi/mL circa (intervallo da 0 a 0,054) entro 1-3 giorni dall’iniezione intravitreale di 2 mg e non sono state più rilevabili due settimane dopo la somministrazione in quasi tutti i pazienti. Aflibercept non si accumula nel plasma quando somministrato per via intravitreale ogni 4 settimane. La concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero è circa 50-500 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta per inibire l’attività biologica del VEGF sistemico del 50% in modelli animali, nei quali sono state osservate variazioni della pressione ematica dopo che i livelli di aflibercept libero in circolo avevano raggiunto 10 microgrammi/mL circa e sono ritornati al valore basale quando i livelli sono scesi sotto 1 microgrammo/mL circa. Si stima che in seguito a somministrazione intravitreale di 2 mg ai pazienti, la concentrazione plasmatica massima media di aflibercept libero sia oltre 100 volte inferiore alla concentrazione di aflibercept richiesta (2,91 microgrammi/mL) per legare il VEGF sistemico a metà del valore massimo in uno studio su volontari sani. Effetti farmacodinamici sistemici, come variazioni della pressione ematica, sono quindi improbabili. In sottostudi di farmacocinetica su pazienti affetti da CRVO, BRVO, DME o CNV miopica i risultati della Cmax media di aflibercept libero nel plasma erano simili con valori in un intervallo compreso tra 0.03 e 0.05 microgrammi/mL e valori individuali che non eccedevano 0,14 microgrammi/mL. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche di aflibercept libero si riducevano a valori al di sotto o vicino al più basso limite quantificabile generalmente entro 1 settimana; concentrazioni non rilevabili erano ottenute prima della successiva somministrazione dopo 4 settimane in tutti i pazienti. Eliminazione Non sono stati condotti studi sul metabolismo in quanto Eylea è un farmaco a base proteica. L’aflibercept libero si lega al VEGF formando un complesso stabile inerte. Come avviene con altre proteine di grandi dimensioni, l’aflibercept libero e legato dovrebbe essere eliminato mediante catabolismo proteolitico. Compromissione renale Non sono stati condotti studi specifici con Eylea su pazienti con compromissione renale. L’analisi farmacocinetica dei pazienti nello studio VIEW2, il 40% dei quali aveva una compromissione renale (24% lieve, 15% moderata e 1% severa), non ha rivelato alcuna differenza in termini di concentrazioni plasmatiche di farmaco attivo in seguito a somministrazione intravitreale ogni 4 o 8 settimane.

Risultati simili sono stati osservati in pazienti affetti da CRVO nello studio GALILEO, in pazienti affetti da DME nello studio VIVIDDME e in pazienti affetti da CNV miopica nello studio MYRROR.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Negli studi preclinici sulla tossicità a dosi ripetute sono stati osservati effetti solo a esposizioni sistemiche considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo in seguito a somministrazione intravitreale della dose clinica prevista, il che indica una scarsa rilevanza clinica. Erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate per via intravitreale con aflibercept sono state osservate a esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. L’esposizione sistemica basata sulla Cmax e quella basata sull’AUC di aflibercept libero erano circa 200 e 700 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio nella scimmia, l’esposizione sistemica era 42 e 56 volte superiore se basata rispettivamente sulla Cmax e sulla AUC. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept. Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, le esposizioni sistemiche basate su Cmax e AUC cumulativa di aflibercept libero erano approssimativamente 17 e 10 volte superiori, rispettivamente, rispetto ai valori corrispondenti osservati negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati osservati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie in seguito a somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla Cmax e alla AUC di aflibercept libero osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente 4.900 e 1.500 volte superiori, rispettivamente, all’esposizione osservata negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 2 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Polisorbato 20 (E 432) Sodio fosfato monobasico, monoidrato (per la regolazione del pH) Sodio fosfato dibasico, eptaidrato (per la regolazione del pH) Sodio cloruro Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

2 ann

63

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Il flaconcino chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 24 ore. Una volta aperto il flaconcino, procedere in condizioni asettiche.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Soluzione in flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo (gomma elastomerica) e un ago con filtro da 18 G. Ogni flaconcino contiene un volume estraibile di almeno 0,1 mL. Confezione da 1 flaconcino + 1 ago con filtro.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il flaconcino è esclusivamente monouso per un solo occhio. Il flaconcino contiene più della dose raccomandata di 2 mg di aflibercept (equivalente a 0,05 mL). Il volume in eccesso deve essere eliminato prima della somministrazione. La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle estranee e/o alterazione del colore o qualsiasi variazione nell’aspetto. Nel caso si verifichi ciò, il prodotto va eliminato. Ago con filtro: Ago Blunt Filter (Fill), non per iniezione cutanea. Non mettere in autoclave l’ago Blunt Filter (Fill). L’ago con filtro è non-pirogeno. Non usare se la confezione individuale è danneggiata. Eliminare l’ago Blunt Filter (Fill) in contenitori approvati per oggetti taglienti. Attenzione: il riutilizzo dell’ago con filtro può portare ad infezione o altra malattia/danno. Per l’iniezione intravitreale si deve utilizzare un ago per iniezione da 30 G x ½ pollici. Istruzioni per l’uso del flaconcino: 1. Togliere il cappuccio in plastica e disinfettare la parte esterna del tappo in gomma del flaconcino.

64 2. Collegare l’ago da 18 G con filtro da 5 micron fornito nella scatola a una siringa sterile da 1 mL con adattatore Luer-lock. 3. Spingere l’ago con filtro nel centro del tappo del flaconcino finché l’ago sia completamente inserito nel flaconcino e la punta tocca il fondo o l’angolo sul fondo del flaconcino. 4. Usando una tecnica asettica, aspirare l'intero contenuto del flaconcino di Eylea nella siringa mantenendo il flaconcino in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare la completa aspirazione. Per evitare l’introduzione d‘aria assicurarsi che tutta la punta dell’ago, che è tagliata in obliquo, sia completamente immersa nel liquido. Tenere inclinato il flaconcino durante l’aspirazione, tenendo la punta dell’ago completamente immersa nel liquido. 5. Assicurarsi che l’asta dello stantuffo sia tirata sufficientemente all’indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l’ago con filtro. 6. Togliere l’ago con filtro e smaltirlo in modo adeguato. Nota: l’ago con filtro non deve essere usato per l’iniezione intravitreale. 7. Usando una tecnica asettica, inserire un ago da iniezione da 30 G x ½ pollici sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock ruotandolo con forza. Soluzione Smussatura dell’ago rivolta verso il bass

65 8. Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, verificare l’assenza di bolle. Nel caso in cui ve ne siano, picchiettare delicatamente la siringa con il dito in modo da farle salire in superficie. 9. 1 0 , Eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso premendo lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo si allinei alla linea che segna 0,05 mL sulla siringa. 10. Il flaconcino è esclusivamente monouso. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germany

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Novembre 2012 Data del rinnovo più recente: 13 Luglio 2017

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu. Linea di dosaggio per 0,05 ml Estremità piatta dello stantuffo Soluzione dopo l’espulsione delle bolle d’aria e del farmaco in eccess

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1. Denominazione del medicinale

Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un mL di soluzione iniettabile contiene 114,3 mg di aflibercept*. Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile Ogni flaconcino contiene 30,1 mg di aflibercept in 0,263 mL di soluzione. Si fornisce così una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,07 mL contenenti 8 mg di aflibercept. Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Ogni siringa preriempita contiene 21 mg di aflibercept in 0,184 mL di soluzione. Questo fornisce una quantità utilizzabile per la somministrazione di una dose singola di 0,07 mL, contenente 8 mg di aflibercept. * Aflibercept è una proteina di fusione formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana e prodotta in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti con effetti noti Ogni mL di soluzione per iniezione contiene 0,3 mg di polisorbato 20 (E 432). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile (iniettabile) Soluzione da limpida a leggermente opalescente, da incolore a giallo pallida, isoosmotica, pH 5.8.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Eylea è indicato per il trattamento negli adulti di - degenerazione maculare neovascolare (essudativa) correlata all’età (neovascular Age-related Macular Degeneration - nAMD) (vedere paragrafo 5.1), - compromissione della vista dovuta a edema maculare diabetico (Diabetic Macular Oedema – DME) (vedere paragrafo 5.1), - compromissione della vista dovuta a edema maculare secondario a occlusione venosa retinica (RVO di branca, centrale ed emiretinica) (vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Eylea deve essere somministrato esclusivamente da un medico qualificato esperto in iniezioni intravitreali.

Posologia nAMD e DME La dose raccomandata è 8 mg di aflibercept, equivalenti a 0,07 mL di soluzione. La posologia è la stessa per le indicazioni nAMD e DME. La dose da 8 mg richiede l’uso di Eylea 114,3 mg/mL. Per i pazienti che stanno iniziando il trattamento, Eylea viene somministrato con 1 iniezione al mese per 3 dosi consecutive. Gli intervalli tra le iniezioni possono quindi essere estesi fino a 4 mesi, in base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici. Successivamente, gli intervalli tra i trattamenti possono essere ulteriormente estesi fino a 6 mesi, come in un regime di dosaggio “treatand-extend”, finché gli esiti visivi e/o anatomici si mantengono stabili (vedere paragrafo 5.1). Per pazienti che sono stati precedentemente trattati con Eylea 40 mg/ml o altri medicinali anti-VEGF e stanno passando ad Eylea 114,3 mg/mL, il regime di trattamento può essere diverso da quello usato per il trattamento dei pazienti che iniziano il trattamento per la prima volta (naïve). Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dei risultati visivi e/o anatomici (vedere il paragrafo 5.1). - Nei pazienti con risultati visivi ed anatomici stabili, dopo la prima iniezione di Eylea 114,3 mg/ml, i precedenti intervalli di trattamento possono essere mantenuti o estesi, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend). - In pazienti con risultati visivi e/o anatomici subottimali, il trattamento con Eylea 114,3 mg/ml può essere iniziato con 1 iniezione per mese per 3 dosi consecutive seguite da un adeguamento degli intervalli di iniezione, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend). Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato, a discrezione del medico. L’intervallo tra 2 iniezioni non deve essere inferiore a 1 mese. Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che un paziente non sta beneficiando dal trattamento continuativo, Eylea 114,3 mg/mL deve essere interrotto. Eylea a dosi mensili di 8 mg non è stato studiato per più di 3 dosi consecutive negli studi PULSAR (nAMD) e PHOTON (DME). I dati disponibili supportano la somministrazione di più di 3 dosi mensili consecutive in alcuni pazienti, tuttavia i dati attualmente sono limitati. La frequenza delle visite di monitoraggio deve essere stabilita in base allo stato del paziente e a discrezione del medico. Per i casi in cui il trattamento deve essere sospeso, vedere paragrafo 4.4. RVO La dose raccomandata è 8 mg di aflibercept, equivalenti a 0,07 mL di soluzione. La dose da 8 mg richiede l’uso di Eylea 114,3 mg/mL. Per i pazienti che stanno iniziando il trattamento, Eylea viene somministrato con 1 iniezione al mese per 3 dosi consecutive. Gli intervalli tra le iniezioni possono quindi essere estesi in base alla valutazione del medico degli esiti visivi e/o anatomici (vedere paragrafo 5.1).Per pazienti che sono stati precedentemente trattati con Eylea 40 mg/mL o altri medicinali anti-VEGF e stanno passando ad Eylea 114,3 mg/mL, il regime di trattamento può essere diverso da quello usato per il trattamento dei pazienti che iniziano il trattamento per la prima volta (naïve). Gli intervalli di trattamento devono essere determinati sulla base dei risultati visivi e/o anatomici (vedere il paragrafo 5.1). - Nei pazienti con risultati visivi ed anatomici stabili, dopo la prima iniezione di Eylea 114,3 mg/mL, i precedenti intervalli di trattamento possono essere mantenuti o estesi, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend). - In pazienti con risultati visivi e/o anatomici subottimali, il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL può essere iniziato con 1 iniezione per mese per 3 dosi consecutive seguite da un adeguamento degli intervalli di iniezione, come in un regime di dosaggio di trattamento ed estensione (treat and extend).

Se gli esiti visivi e/o anatomici peggiorano, l’intervallo tra i trattamenti deve essere ridotto in modo appropriato, a discrezione del medico (vedere paragrafo 5.1). L’intervallo tra 2 iniezioni non deve essere inferiore a 1 mese.Se gli esiti visivi e/o anatomici indicano che il paziente non sta beneficiando del trattamento continuativo, Eylea 114,3 mg/mL deve essere interrotto. La frequenza delle visite di monitoraggio deve essere stabilita in base allo stato del paziente e a discrezione del medico. Per i casi in cui il trattamento deve essere sospeso, vedere paragrafo 4.4. Popolazioni particolari Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici su pazienti con compromissione renale o epatica. I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Anziani I dati disponibili non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Eylea in questi pazienti. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Eylea 114,3 mg/mL nella popolazione pediatrica per le indicazioni nAMD, DME e RVO. Modo di somministrazione Eylea deve essere somministrato esclusivamente mediante iniezione intravitreale. Le iniezioni intravitreali devono essere effettuate in conformità agli standard medici e alle linee guida applicabili da parte di un medico qualificato esperto nell’esecuzione di iniezioni intravitreali. In generale, devono essere garantite un’anestesia e un’asepsi adeguate, incluso l’uso di un microbicida topico ad ampio spettro (come il povidone‑iodio applicato alla cute perioculare, alla palpebra e alla superficie oculare). Si raccomanda di disinfettare le mani con prodotti chirurgici e di utilizzare guanti sterili, un panno sterile e uno speculum per palpebre sterile (o strumento equivalente). L’ago deve essere inserito da 3,5 a 4,0 mm posteriormente al limbo nella cavità vitrea, evitando il meridiano orizzontale ed indirizzandolo verso il centro del globo. Si rilascia quindi il volume d’iniezione di 0,07 mL. Per le iniezioni successive deve essere utilizzato un punto della sclera differente. Immediatamente dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale aumento della pressione intraoculare. Un monitoraggio adeguato può consistere in un controllo della perfusione della testa del nervo ottico o di una tonometria. Se necessario, deve essere disponibile l’attrezzatura sterile per paracentesi. Dopo l’iniezione intravitreale, i pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite (come dolore agli occhi, arrossamento degli occhi, fotofobia, offuscamento della vista). Ogni flaconcino o siringa preriempita deve essere usato esclusivamente per il trattamento di un singolo occhio. Dopo l’iniezione, eliminare il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale in conformità alla normativa locale vigente. Per la gestione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

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4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Infezione oculare o perioculare. - Severa infiammazione intraoculare in corso.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Reazioni relative all’iniezione intravitreale Le iniezioni intravitreali, comprese quelle con Eylea, sono state associate ad endoftalmite, infiammazione intraoculare, distacco retinico, lacerazione retinica e cataratta traumatica (vedere paragrafo 4.8). Quando si somministra Eylea si devono sempre impiegare adeguate tecniche di iniezione asettica. I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire immediatamente eventuali sintomi che suggeriscano un’endoftalmite o un qualsiasi evento sopracitato e devono essere trattati in modo adeguato. Pressione intraoculare aumentata Aumenti transitori della pressione intraoculare sono stati osservati nei 60 minuti successivi all’iniezione intravitreale, comprese quelle con Eylea (vedere paragrafo 4.8). È pertanto necessario monitorare e trattare in modo adeguato la pressione intraoculare e la perfusione della testa del nervo ottico. È necessario prendere precauzioni particolari nei pazienti con glaucoma scarsamente controllato (non iniettare Eylea se la pressione intraoculare è ≥ 30 mmHg). Immunogenicità Trattandosi di una proteina usata a scopo terapeutico, è possibile che con aflibercept si verifichi immunogenicità (vedere paragrafo 5.1). I pazienti devono essere istruiti al fine di riferire ogni segnale o sintomo di infiammazione intraoculare, come dolore, fotofobia o arrossamento, che può essere un segnale clinico attribuibile all’ipersensibilità. Effetti sistemici Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati segnalati eventi avversi sistemici, fra cui emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi, e c’è il rischio teorico che tali eventi siano correlati all’inibizione del VEGF (vedere paragrafo 4.8). I dati sulla sicurezza del trattamento in pazienti affetti da nAMD, DME e RVO con anamnesi di ictus, attacchi ischemici transitori o infarto miocardico negli ultimi 6 mesi sono limitati. Quando si trattano questi pazienti si deve usare cautela. Trattamento bilaterale La sicurezza e l’efficacia del trattamento bilaterale con Eylea 114,3 mg/mL per occhio non sono state studiate (vedere paragrafo 5.1). Se si esegue il trattamento bilaterale nello stesso momento, ciò potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione sistemica, il che potrebbe aumentare il rischio di eventi avversi sistemici. Uso concomitante di altri anti-VEGF I dati disponibili sull’utilizzo concomitante di Eylea con altri medicinali (sistemici o oculari) anti-VEGF sono in numero limitato.

Sospensione del trattamento Il trattamento deve essere sospeso in caso di: - una diminuzione maggiore o uguale a 30 lettere nella miglior acuità visiva corretta (best-corrected visual acuity – BCVA) rispetto all’ultima valutazione dell’acuità visiva - un distacco retinico regmatogeno o fori maculari di stadio 3 o 4 - una lacerazione della retina - un’emorragia subretinica che coinvolga il centro della fovea o, se l’estensione dell’emorragia è ≥ 50%, tutta l’area della lesione - un intervento chirurgico intraoculare eseguito o previsto nei 28 giorni precedenti o successivi. Lacerazione epiteliale del pigmento retinico I fattori di rischio associati allo sviluppo di una lacerazione epiteliale del pigmento retinico dopo la terapia anti-VEGF per la nAMD essudativa includono un distacco ampio e/o elevato dell’epitelio del pigmento retinico. Quando si avvia una terapia con aflibercept, si deve prestare attenzione nei pazienti con tali fattori di rischio per la lacerazione epiteliale del pigmento retinico. Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale con Eylea 114,3 mg/ml (vedere paragrafo 4.6). Popolazioni per le quali vi sono dati limitati Vi è limitata esperienza nel trattamento con Eylea nei pazienti diabetici con un valore di HbA1c superiore al 12% o con retinopatia diabetica proliferativa. Eylea non è stato studiato in pazienti con infezioni sistemiche in corso o in pazienti con patologie oculari concomitanti come distacco retinico o foro maculare. Non vi è esperienza del trattamento con Eylea nemmeno in pazienti diabetici con ipertensione non controllata. Quando tratta tali pazienti, il medico deve tenere conto di questa mancanza di informazioni. Informazioni riguardo gli eccipienti In ogni dose da 0,07 mL, questo medicinale contiene 0,021 mg di polisorbato 20, equivalente a 0,3 mg/mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima iniezione intravitreale di Eylea 114,3 mg/mL. Gravidanza I dati relativi all’uso di aflibercept in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Eylea 114,3 mg/mL non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale non superi il rischio potenziale per il feto.

Allattamento Sulla base di dati molto limitati negli esseri umani, aflibercept può essere escreto nel latte materno a bassi livelli. Aflibercept è una molecola proteica di grandi dimensioni ed è prevedibile che la quantità di medicinale assorbita dal lattante sia minima. L’effetto di aflibercept sul neonato/lattante allattato al seno non è noto. Come misura precauzionale, l’allattamento non è raccomandato durante l’uso di Eylea 114,3 mg/mL. Fertilità Non ci sono dati sulla fertilità negli esseri umani. I risultati di studi sugli animali che hanno previsto un’elevata esposizione sistemica indicano che aflibercept può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

L’iniezione con Eylea altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa di disturbi visivi temporanei associati all’iniezione o all’esame oculare. I pazienti non devono guidare veicoli o usare macchinari finché la loro funzione visiva non si è sufficientemente ripristinata.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi sono state cataratta (7,1%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), emorragia retinica (2,8%), emorragia vitreale (1,1%), cataratta sottocapsulare (0,6%), lacerazione retinica (0,5%), cataratta nucleare (0,4%) e distacco retinico (0,4%). In pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL, le reazioni avverse più frequentemente osservate sono state cataratta (7,1%), acuità visiva ridotta (4,3%), emorragia della congiuntiva (4,0%), pressione intraoculare aumentata (3,8%), distacco vitreale (3,5%), mosche volanti nel vitreo (3,2%) ed emorragia retinica (2,8%). Il profilo di sicurezza osservato nel corso dei 4 studi clinici è risultato simile nei pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL (N=1 808) ed Eylea 40 mg/mL (N=857), e nei pazienti con nAMD, DME e RVO. Tabella delle reazioni avverse Su una popolazione formata da un totale di 1 808 pazienti trattati con Eylea 114,3 mg/mL, fino a 96 settimane, sono stati condotti 4 studi clinici di fase II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON, QUASAR), anche in termini di verifica della sicurezza d’impiego. I dati di sicurezza descritti di seguito includono tutte le reazioni avverse riferite che hanno presentato una ragionevole possibilità di legame causale con l’iniezione o con il medicinale. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza usando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, <1/1 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 1: Tutte le reazioni avverse emergenti dal trattamento osservate in pazienti con nAMD, DME o RVO trattati con Eylea 114,3 mg/mL, in studi di fase II/III o durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio Classificazione per sistemi ed organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità* Patologie dell’occhio Comune Cataratta, Pressione intraoculare aumentata, Mosche volanti nel vitreo, Distacco vitreale, Emorragia vitreale, Emorragia retinica, Acuità visiva ridotta, Dolore oculare, Emorragia della congiuntiva, Cheratite puntata, Abrasione corneale. Non comune Distacco retinico, Lacerazione retinica, Lacerazione epiteliale del pigmento retinico, Distacco dell’epitelio pigmentato della retina, Uveite, Irite, Iridociclite, Vitreite, Cataratta corticale, Cataratta nucleare, Cataratta sottocapsulare, Erosione della cornea, Vista offuscata, Dolore in sede di iniezione, Sensazione di corpo estraneo negli occhi, Lacrimazione aumentata, Emorragia in sede di iniezione, Iperemia congiuntivale, Opacità lenticolare, Edema delle palpebre, Iperemia oculare, Irritazione in sede di iniezione, Degenerazione retinica, edema corneale. Raro Cecità, Endoftalmite, Irritazione della palpebra Non nota Sclerite** * Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità incluse eruzioni cutanee, prurito, orticaria. ** Dalla segnalazione successive all’immissione in commercio. Le seguenti reazioni avverse relative a Eylea 40 mg/mL sono attese anche con Eylea 114,3 mg/mL: sensibilità oculare anormale, difetto epiteliale della cornea, flare della camera anteriore, cataratta traumatica, ipopion, reazioni anafilattiche/anafilattoidi severe. Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse correlate alla classe del prodotto Gli eventi tromboembolici arteriosi (TEA) sono reazioni avverse potenzialmente correlate all’inibizione sistemica del VEGF. In seguito all’uso intravitreo degli inibitori del VEGF vi è un rischio teorico di TEA, tra cui ictus ed infarto del miocardio. Negli studi clinici condotti con aflibercept in pazienti con nAMD, DME e RVO è stata osservata una bassa incidenza di TEA. Considerando tutte le indicazioni, non sono state osservate differenze rilevanti tra i gruppi trattati con Eylea 114,3 mg/mL e i gruppi di confronto trattati con Eylea 40 mg/mL. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

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4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio da aumento del volume iniettato può causare un aumento della pressione oculare. In caso di sovradosaggio, quindi, si deve monitorare la pressione oculare e avviare un trattamento adeguato, se ritenuto necessario da parte del medico curante (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Oftalmologici / Sostanze antineovascolarizzazione, codice ATC: S01LA05 Aflibercept è una proteina di fusione ricombinante formata da porzioni dei domini extracellulari dei recettori umani 1 e 2 per il VEGF fuse con la porzione Fc dell’IgG1 umana. Aflibercept è prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (CHO) K1 mediante tecnologia del DNA ricombinante. Meccanismo d’azione Il fattore di crescita endoteliale vascolare A (VEGF-A) e il fattore di crescita placentare (PlGF) appartengono alla famiglia VEGF dei fattori angiogenici che possono agire come potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. Il VEGF agisce attraverso due recettori della tirosina chinasi, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. PlGF si lega solo a VEGFR-1, che è anche presente sulla superficie dei leucociti. L’attivazione eccessiva di questi recettori da parte di VEGF-A può determinare una neovascolarizzazione patologica e un’eccessiva permeabilità vascolare. PlGF può agire in modo indipendente per attivare VEGFR-1 per promuovere una risposta infiammatoria all’interno della retina ed è noto che aumenti in condizioni patologiche quali nAMD, retinopatia diabetica (DR), DME e occlusione venosa retinica (Retinal Vein Occlusion – RVO). Effetti farmacodinamici Aflibercept agisce come falso recettore solubile (decoy receptor) che lega VEGF-A e PlGF con un’affinità superiore a quella dei loro recettori naturali e può quindi inibire il legame e l’attivazione di questi recettori del VEGF dei quali è analogo. Negli studi sugli animali, aflibercept è in grado di prevenire la neovascolarizzazione patologica e le perdite vascolari in una serie di diversi modelli di malattia oculare. nAMD La nAMD è caratterizzata da neovascolarizzazione coroideale patologica (CNV). La fuoriuscita di sangue e liquidi causata dalla CNV può provocare edema retinico e/o emorragia sub/intraretinica, con conseguente perdita dell’acuità visiva. Gli effetti farmacodinamici di aflibercept 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 (8Q12) e ogni 16 (8Q16) settimane sono descritti in confronto con aflibercept 40 mg/mL somministrati ogni 8 settimane (2Q8) per l’indicazione nAMD. Questi effetti sono riportati come variazione dell’area della CNV dal basale alla settimana 12, variazione dell’area totale della lesione rispetto al basale alla 48a , 60a e 96a settimana, e variazione rispetto al basale dello spessore retinico centrale (central retinal thickness, CRT). Nel gruppo aggregato di pazienti trattati con 8Q12 o 8Q16, la riduzione dell’area CNV (media LS basata su un modello misto per misure ripetute [mixed model for repeated measurements, MMRM]) alla settimana 12 è stata di -1,63 mm2 rispetto a -1,17 mm2 per i pazienti trattati con 2Q8.

Gli effetti farmacodinamici sono stati generalmente mantenuti fino alla 156a settimana. Tabella 2: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio PULSAR Esiti di efficacia Settim ana Eylea 8Q12 (N = 335) Eylea 8Q16 (N = 338) Eylea 2Q8 (N = 336) Variazione dell’area totale della lesione rispetto al basale [mm2 ] Media LS A 12 -0,55 -0,30 Media aritmetica (DS), osservata 48 -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6) Media LS (ES)A ‑0,46 (0,19) ‑0,35 (0,20) 0,09 (0,22) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B ‑0,55 (-1,04, -0,06) ‑0,44 (-0,94, -0,06) Media aritmetica (DS), osservata 60 -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2) Media LS (ES)A ‑0,48 (0,20) ‑0,54 (0,21) -0,24 (0,20) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B ‑0,24 (-0,72, 0,24) ‑0,29 (-0,79, 0,20) Media aritmetica (DS), osservata 96 -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4) Media LS (ES)A -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -0,25 (-0,72, 0,21) -0,24 (-0,71, 0,22) A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con misurazione, al basale, come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazionetra la misurazione al basale e quella alla visita e per l’interazione tra il trattamento e lavisita. B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8. IC: Intervallo di confidenza LS: Minimi quadrati DS: Deviazione standard ES: Errore standard Figura 1: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi), nello studio PULSAR DME L’edema maculare diabetico è caratterizzato da un aumento della permeabilità vascolare e da danni ai capillari retinici con conseguente possibile perdita dell’acuità visiva. Gli effetti farmacodinamici di aflibercept 114,3 mg/ml somministrato ogni 12 (8Q12) e ogni 16 (8Q16) settimane sono descritti rispetto ad aflibercept 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8) per l’indicazione DME. Questi effetti sono riportati come cambiamento nell’area di leakage rispetto al basale alla 48a , 60a e 96a settimana. Gli effetti farmacodinamici sono stati generalmente mantenuti fino alla 156a settimana. settimane Variazio ne media LS del CRT (micron) -146,82 -148,75 -151,97

Tabella 3: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio PHOTON Esiti di efficacia Sett ima na Eylea 8Q 12 (N = 328) Eylea 8Q 16 (N = 163) Eylea 2 Q8 (N = 16 7) Variazione dell’area di leakageA rispetto al basale [mm2 ] Media aritmetica (DS), osservata 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11) 60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89) 96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26) A basato sulla misurazione di angiografia con fluoresceina DS: Deviazione standard Figura 2: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi) nello studio PHOTON settimane Variazio ne media LS del CRT (micron) -158,39 -191,26 -193,99

Immunogenicità Dopo il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL fino a 96 settimane sono stati identificati anticorpi contro il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL in una percentuale di pazienti trattati per la DME e nAMD che andava dal 2,5% al 4,4%. Non sono state osservate evidenze dell’impatto degli anticorpi anti-farmaco sulla farmacocinetica, efficacia o sicurezza. RVO Nella RVO, si verifica ischemia retinica che innesca il rilascio di VEGF il quale, a sua volta, destabilizza le giunzioni strette e promuove la proliferazione delle cellule endoteliali. L’iperattivazione del VEGF è associata alla rottura della barriera emato-retinica e questa aumentata permeabilità vascolare causa edema retinico, stimolazione della crescita delle cellule endoteliali e neovascolarizzazione. Tabella 4: Parametri farmacodinamici (serie completa di analisi) nello studio QUASAR Esiti di efficacia Settimana Eylea 8Q8/3 (N = 293) Eylea 2Q4 (N = 301) Variazione del CRT rispetto al basale [micron] Media aritmetica (DS), osservata 36 -365,9 (239,9) -397,3 (257,7) Media LS (ES)A -370,9 (3,1) -370,8 (3,9) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -0,1 (-10,0, 9,8) Media aritmetica (DS), osservata 64 -355,5 (239,5) -373,0 (252,1) Media LS (ES)A -361,1 (4,3) -353,7 (5,2) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -7,4 (-20,7, 5,9) A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione del CRT al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) come fattori fissi e come termini per l’interazione tra il CRT al basale e la visita e per l’interazione tra il trattamento e la visita. B La differenza assoluta è data dal gruppo Eylea 8Q8/3 meno il gruppo 2Q4. IC: Intervallo di confidenza CRT Spessore retinico centrale LS: Minimi quadrati DS: Deviazione standard ES: Errore standar

Figura 3: Variazione media LS dello spessore retinico centrale (CRT) dal basale alla 64a settimana (serie completa di analisi) nello studio QUASAR Efficacia e sicurezza clinica nAMD Obiettivi dello studio La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (PULSAR) in pazienti con nAMD naïve al trattamento. L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 12 (8Q12) o 16 (8Q16) settimane consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 8 settimane in pazienti con nAMD. Gli obiettivi secondari erano determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta e valutare la sicurezza, l’immunogenicità e la farmacocinetica di aflibercept. L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS (Studio sulla Retinopatia Diabetica con Trattametno Precoce, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) in lettere alla 48a settimana. I principali endpoint secondari erano la variazione rispetto al basale della BCVA alla 60a settimana e la percentuale di pazienti che non presentavano liquido intraretinico (intraretinal fluid, IRF) né liquido sottoretinico (subretinal fluid, SRF) nel sottocampo centrale alla settimana 16. Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla settimana 48, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 48a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ‑25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25) rispetto al basale alla 48a settimana. Nello studio PULSAR sono stati trattati in totale 1 009 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 1:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli: 1. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 settimane (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 16 settimane (8Q16) 3. Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8) settimane Variazione media LS del CRT (micron) EYLEA 2mg Q8 settimane -353,7 -361,1 2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)

Tutti i pazienti hanno ricevuto 3 iniezioni iniziali della dose assegnata ad intervalli di 4 settimane. Secondo il protocollo dello studio, l’intervallo nei gruppi 8Q12 e 8Q16 doveva essere ridotto se risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri: 1. perdita di > 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e 2. aumento dello spessore retinico centrale (CRT) > 25 micron dalla settimana 12 o insorgenza di nuova emorragia foveale o nuova neovascolarizzazione foveale. Indipendentemente dal fatto che gli intervalli del paziente fossero stati mantenuti o ridotti nel 1° anno, secondo il protocollo dello studio, i pazienti nel gruppo 8Q12 e nel gruppo 8Q16 erano eleggibili all’estensione dell’intervallo (con incrementi di 4 settimane) a partire dalla settimana 52, se risultavano soddisfatti i seguenti criteri: 1. perdita di < 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e 2. assenza di liquido nel sottocampo centrale all’OCT, e 3. nessuna nuova insorgenza di emorragia foveale o neovascolarizzazione foveale. I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’allungamento dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 8 settimane in tutti i gruppi. I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL o un altro anti‑VEGF nell’altro occhio. Caratteristiche dei pazienti al basale L’età dei pazienti era compresa fra i 50 e i 96 anni, con una media di 74,5 anni. Dei pazienti randomizzati rispettivamente ai gruppi 8Q12 e 8Q16, circa il 92% (309/335) e l’87% (295/338) avevano almeno 65 anni o erano più anziani, mentre circa il 51% (172/335) e il 51% (171/338) avevano almeno 75 anni o erano più anziani. Risultati I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la 48a settimana hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) e 7,0 (6,9) iniezioni. Alla 48a settimana, nel gruppo 8Q12, il 79,4% dei pazienti ha mantenuto gli intervalli Q12 mentre nel gruppo 8Q16 il 76,6% dei pazienti ha mantenuto intervalli Q16. I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 60 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) e 9,0 (8,8) iniezioni. Alla 60a settimana, il 43,1% dei pazienti nel gruppo 8Q12 è stato prolungato per intervalli di trattamento di 16 settimane, e il 38,5% dei pazienti nel gruppo 8Q16 è stato prolungato per un intervallo di trattamento di 20 settimane. I pazienti nei gruppi 8Q12-, 8Q16e 2Q8che avevano completato le 96 settimane avevano ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) e 13,0 (12,8) iniezioni. Alla 96a settimana, nei gruppi 8Q12e 8Q16-raggruppati, il 71,0% dei pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di ≥16 settimane, il 46,8% dei pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di ≥20 settimane e il 27,8% di pazienti ha raggiunto intervalli di trattamento di 24 settimane, con il mantenimento dei risultati visivi e anatomici. Il trattamento con 8Q12 e 8Q16 si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione media della BCVA alla settimana 48” e l’endpoint secondario di efficacia principale “variazione media della BCVA alla settimana 60”. L’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml, come variazione media della BCVA, è stato mantenuto fino alla 96a settimana. Inoltre, il trattamento con Eylea (gruppi 8Q12 e 8Q16 aggregati) si è dimostrato superiore al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint secondario di efficacia principale “percentuale di pazienti che non presentavano liquido intraretinico (IRF) né liquido sottoretinico (SRF) nel sottocampo centrale alla settimana 16” (vedere Tabella 5).

Tabella 5: Esiti di efficacia dello studio PULSAR Esiti di efficacia Setti mana Eylea 8Q12 (N = 335) Eylea 8Q16 (N = 338) Eylea 2Q8 (N = 336) Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereD Media aritmetica (DS), osservata 48 6,7 (12,6) 6,2 (11,7) 7,6 (12,2) Media LS (ES)A 6,06 (0,77) 5,89 (0,72) 7,03 (0,74) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B ‑0,97 (-2,87, 0,92) ‑1,14 (-2,97, 0,69) Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di 4 lettere)A,B 0,0009 0,0011 Media aritmetica (DS), osservata 60 6,6 (13,6) 6,6 (11,7) 7,8 (12,6) Media LS (ES)A 6,37 (0,74) 6,31 (0,66) 7,23 (0,68) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B ‑0,86 (-2,57, 0,84) ‑0,92 (-2,51, 0,66) Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di 4 lettere)A,B 0,0002 < 0,0001 Media aritmetica (DS), osservata 96 5,9 (14,2) 5,6 (13,7) 7,4 (13,8) Media LS (ES)A 5,59 (0,77) 5,52 (0,75) 6,60 (0,73) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -1,01 (-2,82, 0,80) -1,08 (-2,87, 0,71) Pazienti che non presentavano IRF né SRF nel sottocampo centraleD Percentuale (LOCF) 16 63,3% 51,6% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 11,7% (5,3%, 18,2%) Valore p (test unilaterale di superiorità)B, C 0,0002 Percentuale (LOCF) 48 71,1% 66,8% 59,4% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 11,7% (4,5%, 18,9%) 7,5% (0,1%, 14,8%) Percentuale (LOCF) 60 74,6% 72,2% 74,6% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 0,0% (-6,6%, 6,7%) -2,2% (-8,9%, 4,4%) Percentuale (LOCF) 96 69,6% 63,6% 66,5% Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C 3,0% (-4,1%, 10,1%) -3,0% (-10,2%, 4,2%) Pazienti che hanno raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40)D Percentuale (LOCF) 48 56,9% 54,3% 57,9% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C -0,2% (-6,6%, 6,2%) -2,2% (-8,4%, 4,0%) Percentuale (LOCF) 60 56,3% 54,6% 58,2% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C -1,1% (-7,5%, 5,3%) -2,3% (-8,7%, 4,1%) Percentuale (LOCF) 96 53,3% 53,1% 56,7% Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C -2,7% (-9,4%, 4,0%) -2,4% (-9,1%, 4,2%) Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleD Percentuale (LOCF) 48 20,7% 21,7% 22,1% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C -1,7% (-7,8%, 4,3%) -0,9% (-7,0%, 5,1%) Percentuale (LOCF) 60 23,7% 23,1% 23,3% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 0,1% (-6,2%, 6,3%) -0,7% (-6,9%, 5,5%) Percentuale (LOCF) 96 22,2% 22,8% 24,2,% Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C -2,4% (-8,4%, 3,6%) -2,0% (-8,0%, 4,1%) Ultimi intervalli di trattamento previst

Esiti di efficacia Setti mana Eylea 8Q12 (N = 335) Eylea 8Q16 (N = 338) Eylea 2Q8 (N = 336) Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E Percentuale (gruppi 8Q12e 8Q16raggruppati) 96 87,8% n/a Percentuale 86,6% 89,0% n/a Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E Percentuale (gruppi 8Q12e 8Q16-raggruppati) 96 71,0% n/a Percentuale 63,6% 78,4% n/a Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q20 E Percentuale (gruppi 8Q12e 8Q16-raggruppati) 96 46,8% n/a Percentuale 40,5% 53,1% n/a Pazienti con intervallo di trattamento Q24 E Percentuale (gruppi 8Q12e 8Q16-raggruppati) 96 27,8% n/a Percentuale 24,7% 30,8% n/a A La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale‑visita e per l’interazione trattamento‑visita. B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8. C Differenza fra trattamenti pesata secondo il modello di Mantel-Haenszel con le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale), e IC calcolato mediante approssimazione normale. D Serie completa di analisi. E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint) IC: Intervallo di confidenza LOCF: Ultima osservazione portata a termine LS: Minimi quadrati DS: Deviazione standard ES: Errore standard Gli intervalli di trattamento sono stati analizzati in una modalità esploratoria pre-specificata. Figura 4: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 96a settimana (serie di analisi completa), nello studio PULSAR settimane Variazio ne media LS dell’acui tà visiva (lettere) +6,60 +5,59 +5,52

Figura 5: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 96a settimana Aflibercept a tutte le dosi (8Q12, 8Q16, 2Q8) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ‑25). Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ‑25 alla 48a settimana e alla 96a settimana. I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili per età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale e tipo di lesione erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva. L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 96a settimana. Risultati della fase di estensione di PULSAR Alla fine della fase principale dello studio alla 96a settimana, i pazienti potevano essere arruolati in una fase di estensione di 60 settimane, in aperto. 417 pazienti originariamente assegnati ai gruppi 8Q12 e 8Q16 hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml mantenendo i loro ultimi intervalli. 208 pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8 all’inizio dello studio sono passati a Eylea 114,3 mg/ml, iniziando con intervalli di 12 settimane. Sulla base del giudizio dei risultati visivi e/o anatomici da parte del clinico, gli intervalli di trattamento potevano essere ulteriormente modificati. In quei pazienti originariamente assegnati ai gruppi 8Q12 e 8Q16, l’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml è stato generalmente mantenuto per 3 anni (156 settimane). Nei gruppi aggregati 8Q12 e 8Q16 in BCVA, alla 156a settimana, la variazione media LS è stata di +3,41 lettere e in CRT è stata di -148,05 micron, rispetto al basale. In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8, l’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml è stato simile. La variazione media LS in BCVA è stata +4,58 lettere e in CRT è stata -145,21 micron alla 156a settimana, rispetto al basale. raggruppamento 8Q12e 8Q1687,8% ≥Q12 27,8% Q24 19,0% Q20 24,2% Q16 16,8% Q12 12,2% Q8 71,0% ≥Q16 46,8% ≥Q20

I pazienti nel gruppo 8Q12 e 8Q16 che hanno completato la 156a settimana hanno ricevuto una mediana (media), rispettivamente, di 13,0 (13,5) e 11,0 (12,2) iniezioni. I pazienti che sono passati a Eylea 114,3 mg/ml e hanno completato la 156a settimana hanno ricevuto una mediana totale (media) di 18,0 (17,7) iniezioni, di cui 5,0 (4,9) iniezioni sono state somministrate dopo il passaggio ad Eylea 114,3 mg/ml durante le 60 settimane della fase di estensione dello studio. Il profile generale di sicurezza osservato nella fase di estensione è stato simile a quello osservato durante la fase principale. Tabella 6: Esiti di efficacia della fase di estensione di PULSAR alla 156a settimana Esiti di efficacia 8Q12 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml (N = 185) 8Q16 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml (N = 190) 2Q8 che sono passati a Eylea 114,3 mg/ml (N = 208) Cambio in BCVA dal basale (LS media) +3,57 lettere +3,23 lettere +4,58 lettere Cambio in CRT dal basale (LS media) -148,42 micron -147,54 micron -145,21 micron L’ultimo intervallo di trattamento previsto A ≥12 settimane 76,2% 78,4% 78,5% ≥16 settimane 53,5% 62,1% 42,5% ≥20 settimane 37,8% 42,6% 16,1% 24 settimane 23,8% 24,2% NA B A sulla base dei pazienti che hanno completato la 156a settimana B NA per i pazienti originariamente randomizzati al 2Q8, per il disegno dello studio/durata dello studio DME Obiettivi dello studio La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (PHOTON) in pazienti con DME. L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 12 (8Q12) o 16 (8Q16) settimane consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 8 settimane. Gli obiettivi secondari erano determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta e valutare la sicurezza, l’immunogenicità e la farmacocinetica di aflibercept. L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) alla settimana 48. Un endpoint secondario principale era la variazione rispetto al basale della BCVA alla settimana 60. Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla 48a settimana, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 48a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ ̽ ‑25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25) rispetto al basale alla 48a settimana, tra gli altri. Nello studio PHOTON sono stati trattati in totale 658 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 2:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli: 1. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 12 settimane (8Q12) 2. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 16 settimane (8Q16) 3. Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 8 settimane (2Q8) I pazienti che sono passata dall’utilizzo di altri medicinali anti VEGF ad Eylea 114,3 mg/ml hanno ricevuto l’ultima iniezione del trattamento precedente almeno 12 settimane prima di iniziare il trattamento con Eylea 114,3 mg/ml.

Tutti i pazienti nei gruppi 8Q12 e 8Q16 hanno ricevuto 3 iniezioni iniziali e tutti i pazienti nel gruppo 2Q8 hanno ricevuto 5 iniezioni iniziali ad intervalli di 4 settimane. Secondo il protocollo dello studio, l’intervallo dei gruppi 8Q12 e 8Q16 doveva essere ridotto se risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri: 1. perdita di > 10 lettere di BCVA dalla settimana 12 in associazione a persistenza o peggioramento del DME, e 2. aumento del CRT > 50 micron dalla settimana 12. Indipendentemente se gli intervalli del paziente erano stati mantenuti o ridotti nel primo anno, secondo il protocollo dello studio tutti i pazienti nel gruppo 8Q12 e nel gruppo 8Q16 erano eleggibili all’estensione dell’intervallo (con incrementi di 4 settimane) all’inizio della settimana 52, se risultavano soddisfatti i seguenti criteri: 1. perdita di < 5 lettere di BCVA dalla settimana 12, e 2. CRT < 300 micron alla SD‑OCT (o < 320 micron se misurato insieme all’epitelio pigmentato retinico). I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’allungamento dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 8 settimane in tutti i gruppi. I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL nell’altro occhio. Caratteristiche dei pazienti al basale L’età dei pazienti era compresa fra i 24 e i 90 anni, con una media di 62,3 anni. Dei pazienti randomizzati rispettivamente ai gruppi 8Q12 e 8Q16, circa il 44% (143/328) e il 44% (71/163) avevano almeno 65 anni o erano più anziani e circa l’11% (36/328) e il 14% (14/163) avevano almeno 75 anni o erano piu anziani. La proporzione dei pazienti che sono stati trattati in precedenza per la DME era stata bilanciata tra i gruppi di trattamento (43,6% nel gruppo 8Q12, 43,6% nel gruppo 8Q16, 44,3% nel gruppo 2Q8). Risultati I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 48 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) e 8,0 (7,9) iniezioni. Alla settimana 48, nel gruppo 8Q12, il 91,0% dei pazienti ha mantenuto gli intervalli Q12 mentre nel gruppo 8Q16 l’89,1% dei pazienti ha mantenuto intervalli Q16. I pazienti nei gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 che hanno completato la settimana 60 hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) e 10,0 (9,8) iniezioni. Alla 60a settimana, al 42,6% dei pazienti nel gruppo 8Q12 era stato prolungato per un intervallo di trattamento di 16 settimane, e al 34,2% dei pazienti nel gruppo 8Q16 era stato prolungato per un intervallo di trattamento di 20 settimane. I pazienti nei gruppi 8Q12-, 8Q16e 2Q8che avevano completato la 96a settimana hanno ricevuto, rispettivamente, una mediana (media) di 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) e 14,0 (13,8) di iniezioni. Alla 96a settimana, nel raggruppamento 8Q12e 8Q16-, il 72,4% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento pari a ≥16 settimane, il 44.3% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento pari a ≥20 settimane, e il 26,8% dei pazienti ha ricevuto intervalli di trattamento di 24 settimane, mentre sono stati mantenuti i risultati visivi e anatomici. Il trattamento con Eylea (sia nel gruppo 8Q12 sia nel gruppo 8Q16) si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q8 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione media della BCVA alla settimana 48” e l’endpoint secondario di efficacia principale “variazione media della BCVA alla settimana 60”. L’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/mL come variazione media della BCVA è stato mantenuto fino alla 96a settimana.

Tabella 7: Esiti di efficacia dello studio PHOTON Esiti di efficacia Settim ana Eylea 8Q12 (N = 328) Eylea 8Q16 (N = 163) Eylea 2Q8 (N = 167) Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereD Media aritmetica (DS), osservata 48 8,77 (8,95) 7,86 (8,38) 9,21 (8,99) Media LS (ES)A 8,10 (0,61) 7,23 (0,71) 8,67 (0,73) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -0,57 (-2,26, 1,13) -1,44 (-3,27, 0,39) Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di 4 lettere)A,B <0,0001 0,0031 Media aritmetica (DS), osservata 60 9,05 (9,27) 7,96 (9,14) 9,62 (9,58) Media LS (ES)A 8,52 (0,63) 7,64 (0,75) 9,40 (0,77) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B -0,88 (-2,67, 0,91) -1,76 (-3,71, 0,19) Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di 4 lettere)A,B 0,0003 0,0122 Media aritmetica (DS), osservata 96 8,82 (9,93) 7,50 (9,86) 8,41 (11,10) Media LS (ES)A 8,15 (0,63) 6,59 (0,77) 7,70 (0,89) Differenza tra medie LS (95% IC)A,B 0,45 (-1,55, 2,45) -1,11 (-3,27, 1,05) Pazienti che hanno raggiunto un punteggio in lettere ETDRS, pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di 20/40 di Snellen)D Percentuale (LOCF) 48 65,3% 62,6% 63,0% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 2,45% (-6,47%, 11,36%) -0,67% (-11,16%, 9,82%) Percentuale (LOCF) 60 64,7% 62,0% 60,6% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C 4,34% (-4,72%, 13,40%) 1,63% (-8,91%, 12,17%) Percentuale (LOCF) 96 66,9% 61,3% 63,0% Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C 4,01% (-4,99%, 13,01%) -1,51% (-11,91%, 8,89%) Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleD Percentuale (LOCF) 48 18,7% 16,6% 23,0% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C -4,64% (-12,30%, 3,02%) -7,14% (-15,45%, 1,17%) Percentuale (LOCF) 60 21,5% 16,0% 26,1% Differenza aggiustata tra percentuali (95% IC)B,C -5,01% (-13,04%, 3,02%) -10,78% (-19,27%, -2,29%) Percentuale (LOCF) 96 24,5% 19,6% 26,1% Differenza corretta tra percentuali (95% IC)B,C -1,88% (-10,03%, 6,28%) -7,07% (-15,94%, 1,80%) Ultimi intervalli di trattamento previsti Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E Percentuale (raggruppamento 8Q12e 8Q16-) 96 92,9% n/a Percentuale 91,8% 95,0% n/a Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E Percentuale (raggruppamento 8Q12e 8Q16-) 96 72,4% n/a Percentuale 64,1% 87,8% n/a Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q20 E Percentuale (raggruppamento 8Q12e 8Q16-) 96 44,3% n/a Percentuale 43,0% 46,8% n/a Pazienti con intervallo di trattamento Q24 E Percentuale (raggruppamento 8Q12e 8Q16-) 96 26,8% n/a Percentuale 23,8% 32,4% n/

A La media LS, l’IC e il valore p sono bassati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale‑visita e per l’interazione trattamento‑visita. B La differenza assoluta è data, rispettivamente, dai gruppi Eylea 8Q12 o 8Q16 meno i gruppi 2Q8. C Differenza fra trattamenti pesata secondo il modello di Mantel-Haenszel con le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale) e IC calcolato mediante approssimazione normale. D Serie completa di analisi. E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint) IC: Intervallo di confidenza LOCF: Ultima osservazione portata a termine LS: Minimi quadrati DS: Deviazione standard ES: Errore standard Gli intervalli di trattamento sono stati analizzati in una modalità esploratoria pre-specificata Figura 6: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 96a settimana (serie completa di analisi), nello studio PHOTON settimane Variazio ne media LS dell’acui tà visiva (lettere) +8,15 +7,70 +6,59

Figura 7: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 96a settimana Eylea a tutte le dosi (8Q12, 8Q16, 2Q8) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ‑25). Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q12, 8Q16 e 2Q8 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ‑25 alla 48a settimana e alla 96a settimana. I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili per età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale, CRT al basale e precedente trattamento per DME erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva. L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 96a settimana. Gli effetti del trattamento nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati sono stati simili a quelli osservati in pazienti naïve al trattamento. Risultati della fase di estensione di PHOTON Alla fine della fase principale dello studio, alla 96a settimana, i pazienti potevano essere arruolati in una fase di estensione di 60 settimane, in aperto. 195 pazienti originariamente assegnati al gruppo 8Q12 e 8Q16 hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml mantenendo i loro ultimi intervalli. 70 pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8 all’inizio dello studio, sono passati al trattamento con Eylea 114,3 mg/ml iniziando con intervalli di 12 settimane. Sulla base del giudizio dei risultati visivi e/o anatomici da parte del clinico, gli intervalli di trattamento potevano essere ulteriormente modificati. In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 8Q12 e 8Q16, l’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml è stato generalmente mantenuto per 3 anni (156 settimane). Nei gruppi aggregati 8Q12 e 8Q16, alla 156a settimana, la variazione media LS in BCVA è stata di +7,2 lettere e in CRT è stata di -192,4 micron, rispetto al basale. raggruppamento 8Q12e 8Q1692,9% ≥Q12 26,8% Q24 17,5% Q20 28,1% Q16 20,5% Q12 7,1% Q8 72,4% ≥Q16 44,3% ≥Q20

In quei pazienti originariamente assegnati al gruppo 2Q8, l’effetto del trattamento con Eylea 114,3 mg/ml è stato simile. Alla 156a settimana, la variazione media LS in BCVA è stata +6,5 lettere e in CRT è stata -197,4 micron, rispetto al basale. I pazienti nel gruppo 8Q12 e 8Q16 che hanno completato la 156a settimana, hanno ricevuto, rispettivamente una mediana (media) di 13,0 (13,2) e 11,0 (11,4) iniezioni. I pazienti che sono passati a Eylea 114,3 mg/ml e hanno completato la 156a settimana, hanno ricevuto una mediana totale (media) di 19,0 (18,6) iniezioni, di cui 5,0 (4,8) iniezioni sono state somministrate dopo il passaggio ad Eylea 114,3 mg/ml durante le 60 settimane della fase di estensione dello studio. Il profilo generale di sicurezza osservato nella fase di estensione è stato simile a quello osservato durante la fase principale. Table 8: Esiti di efficacia della fase di estensione di PHOTON alla 156a settimana Esiti di efficacia 8Q12 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml (N = 103) 8Q16 che hanno continuato con Eylea 114,3 mg/ml (N = 49) 2Q8 passati a Eylea 114,3 mg/ml (N = 70) Cambio in BCVA dal basale (LS media) +6,8 lettere +8,1 lettere +6,5 lettere Cambio in CRT dal basale (LS media) -190,3 micron -198,1 micron -197,4 micron L’ultimo intervallo di trattamento previsto A ≥12 settimane 85,4% 91,8% 82,8% ≥16 settimane 62,1% 81,6% 50,0% ≥20 settimane 40,8% 63,3% 19,0% 24 settimane 20,4% 42,9% NA B A sulla base dei pazienti che hanno completato la 156a settimana B NA per i pazienti originariamente randomizzati a 2Q8, per il disegno/durata dello studio RVO Obiettivi dello studio La sicurezza e l’efficacia di Eylea 114,3 mg/mL sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo (QUASAR) in pazienti con edema maculare naïve al trattamento secondario a RVO. L’obiettivo primario era stabilire se il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL a intervalli di 8 settimane (8Q8) consentisse di ottenere una variazione della BCVA non inferiore rispetto a Eylea 40 mg/mL ogni 4 settimane (2Q4). Gli obiettivi secondari includevano determinare se il trattamento con 8Q8 richiedesse meno iniezioni rispetto a 2Q4, determinare l’effetto di Eylea 114,3 mg/mL rispetto a Eylea 40 mg/mL sui parametri anatomici e altre misure visive di risposta, e valutare la sicurezza e la farmacocinetica di aflibercept. L’endpoint primario di efficacia era la variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) alla 36a settimana. L’endpoint secondario principale era il numero di iniezioni attive dal basale alla 64a settimana. Ulteriori endpoint secondari comprendevano, tra gli altri, il numero di iniezioni attive dal basale alla 36a settimana, la percentuale di pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basale alla 36a settimana, la percentuale di pazienti che aveva raggiunto un punteggio ETDRS in lettere pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di Snellen di 20/40) alla 36a settimana e la variazione del punteggio totale al questionario NEI VFQ-25 (National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25) rispetto al basale alla 36a settimana. Nello studio QUASAR sono stati trattati in totale 892 pazienti. I pazienti sono stati assegnati in un rapporto di 1:1:1 a 1 di 3 gruppi di trattamento paralleli: 1. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 8 settimane, dopo 3 iniezioni iniziali a intervalli di 4 settimane (8Q8/3) 2. Eylea 114,3 mg/mL somministrato ogni 8 settimane, dopo 5 iniezioni iniziali a intervalli di 4 settimane (8Q8/5) 3. Eylea 40 mg/mL somministrato ogni 4 settimane (2Q4)

Dalla settimana 16 (8Q8/3), dalla settimana 24 (8Q8/5) e dalla settimana 40 (2Q4, se precedentemente esteso a Q8), i pazienti erano idonei a ridurre l’intervallo tra le dosi a 4 settimane se a una visita di somministrazione risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri: 1. perdita > 5 lettere di BCVA dalla visita di riferimento, e 2. aumento del CRT > 50 micron dalla visita di riferimento. L’estensione dell’intervallo era consentita a partire dalla settimana 32 (2Q4 e 8Q8/3) o dalla settimana 40 (8Q8/5) con incrementi di 4 settimane se a una visita di somministrazione risultavano soddisfatti entrambi i seguenti criteri: 1. perdita < 5 lettere di BCVA dalla visita di riferimento, e 2. CRT < 320 micron alla SD-OCT (o < 300 micron se l’epitelio pigmentato retinico era escluso). Le visite di riferimento erano effettuate alla settimana 12 per 8Q8/3 e alla settimana 20 per 8Q8/5 e 2Q4. I pazienti che non rispettavano i criteri per la riduzione o l’estensione dell’intervallo hanno mantenuto l’intervallo di trattamento assegnato. L’intervallo minimo tra le iniezioni era di 4 settimane in tutti i gruppi. I pazienti con malattia bilaterale erano eleggibili a ricevere un trattamento con Eylea 40 mg/mL o un altro anti-VEGF nell’altro occhio. Caratteristiche dei pazienti al basale L’età dei pazienti era compresa fra i 23 e i 95 anni, con una media di 65,9 anni. Approssimativamente il 57% (168/293) e il 57% (170/298) dei pazienti randomizzati nel gruppo 8Q8/3e nel gruppo 8Q8/5-, rispettivamente, erano di 65 anni o più anziani e approssimativamente il 26% (76/293) e il 25% (74/298) erano di 75 anni o più anziani. 425 (48%) pazienti arruolati avevano CRVO/HRVO e 467 (52%) avevano BRVO. Le percentuali di pazienti per ogni sottotipo erano simili nei diversi gruppi di trattamento. Risultati Il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL si è dimostrato non inferiore e clinicamente equivalente al trattamento con 2Q4 per quanto riguarda l’endpoint primario di efficacia “variazione rispetto al basale della BCVA misurata mediante punteggio in lettere ETDRS alla 36a settimana”. Inoltre, il trattamento con Eylea 114,3 mg/mL si è dimostrato superiore al trattamento con 2Q4 per quanto riguarda l’endpoint secondario di efficacia principale “numero di iniezioni attive dal basale alla 64a settimana”. Il gruppo Eylea 8Q8/3 ha richiesto 3,2 iniezioni in meno rispetto al gruppo 2Q4. Alla 36a settimana, il 93,9% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva raggiunto intervalli tra i trattamenti ≥8 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici. Alla 64a settimana, il 56,1% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva completato intervalli tra i trattamenti di 16 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici. Alla 64a settimana, il 40,5% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 aveva gli ultimi intervalli previsti tra i trattamenti di 20 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici.

Tabella 9: Esiti di efficacia dello studio QUASAR Esiti di efficacia Settimana Eylea 8Q8/3 (N = 293) Eylea 2Q4 (N = 301) Variazione rispetto al basale della BCVA misurata con il punteggio ETDRS in lettereA Media aritmetica (DS), osservata 36 17,0 (11,8) 17,8 (13,1) Media LS (ES)B 17,4 (0,7) 17,5 (0,7) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C -0,1 (-2,0, 1,9) Valore p (test unilaterale di non inferiorità con un margine di 4 lettere)B,C <0,0001 Media aritmetica (DS), osservata 64 17,3 (12,7) 17,4 (14,6) Media LS (ES)B 17,8 (0,7) 17,3 (0,8) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C 0,5 (-1,6, 2,7) CRVO/HRVOD Media aritmetica (DS), osservata 36 16,5 (12,7) 16,2 (14,7) Media LS (ES)B 16,6 (1,1) 15,9 (1,2) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C 0,6 (-2,6, 3,9) Media aritmetica (DS), osservata 64 16,5 (13,8) 14,8 (16,8) Media LS (ES)B 17,2 (1,2) 15,2 (1,3) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C 2,0 (-1,5, 5,6) BRVOD Media aritmetica (DS), osservata 36 17,4 (10,9) 19,4 (11,0) Media LS (ES)B 18,3 (0,8) 19,0 (0,8) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C -0,8 (-2,9, 1,4) Media aritmetica (DS), osservata 64 18,1 (11,8) 20,1 (11,4) Media LS (ES) B 18,4 (0,9) 19,6 (0,8) Differenza tra medie LS (95% IC)B,C -1,1 (-3,5, 1,2) Pazienti che hanno raggiunto un punteggio in lettere ETDRS pari ad almeno 69 (equivalente all’incirca a un punteggio di 20/40 di Snellen)A Percentuale (OC) 36 72,7% 67,8% 64 70,4% 70,2% Pazienti con un guadagno di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleA Percentuale (OC) 36 58,8% 59,8% 64 61,7% 60,4% Pazienti con una perdita di almeno 15 lettere di BCVA rispetto al basaleA Percentuale (OC) 36 1,2% 1,5% 64 1,2% 2,4% Pazienti che non presentavano IRF né SRF nel sottocampo centraleA Percentuale (OC) 36 81,2% 83,7% 64 76,3% 66,0% Numero di iniezioni attive Media aritmetica (DS), osservataE 36 6,1 (0,6) 8,8 (0,8) Media LS (ES)F 6,1 (0,0) 8,8 (0,0) Differenza tra medie LS (95% IC)F,C -2,7 (-2,8, -2,6) Media aritmetica (DS), osservataE 64 8,4 (1,2) 8,8 (0,8) Media LS (ES)F 8,5 (0,1) 8,8 (0,0) Differenza tra medie LS (95% IC)F,C -3,2 (-3,5, -3,0) Valore p (test bilaterale di superiorità)G,C <0,0001 Mantenimento degli intervalli di trattament

Pazienti mantenuti con intervallo di trattamento ≥Q8 E Percentuale 36 88,5% n/a 64 88,1% 70,0% H Ultimi intervalli di trattamento completati Pazienti con intervallo di trattamento Q4 E Percentuale 64 4,8% 13,0% Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q8 E Percentuale 64 95,2% 87,0% Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E Percentuale 64 81,4% 67,8% Pazienti con intervallo di trattamento Q16 E Percentuale 64 56,1% n/a Ultimi intervalli di trattamento previsti Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q8 E Percentuale 36 93,9% 75,6% 64 95,9% 92,2% Pazienti con intervallo di trattamento Q12 E Percentuale 36 69,1% n/a 64 21,9% 27,8% Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q12 E Percentuale 64 86,2% 77,8% Pazienti con intervallo di trattamento ≥Q16 E Percentuale 64 64,3% 50,0% Pazienti con intervallo di trattamento Q20 E Percentuale 64 40,5% n/a A Serie completa di analisi. B La media LS, l’IC e il valore p sono basati su un modello MMRM con la misurazione della miglior acuità visiva corretta (BCVA) al basale come covariata, il gruppo di trattamento come fattore, la visita e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) come fattori fissi e come termini per l’interazione BCVA al basale-visita e per l’interazione trattamento-visita. C La differenza assoluta è data dal gruppo Eylea 8Q8/3 meno il gruppo 2Q4. D Il numero di pazienti con CRVO/HRVO era di 134 e 152 rispettivamente nei gruppi di trattamento 8Q8/3 e 2Q4. Il numero di pazienti con BRVO era di 159 e 149 rispettivamente nei gruppi di trattamento 8Q8/3 e 2Q4. E Insieme di analisi di sicurezza; pazienti che hanno completato il trattamento (completer) per la rispettiva scadenza (timepoint). F La media LS e l’IC sono basati su una procedura di imputazione multipla che applica un modello di regressione lineare aggiustato per la BCVA al basale, lo spessore del sottocampo centrale (CST) al basale e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) in ciascun set di dati imputato e combinazione di risultati usando la regola di Rubin. G Il valore p è basato su una procedura di imputazione multipla che applica un’analisi dei ranghi non parametrica della covarianza aggiustata per la BCVA al basale, il CST al basale e le variabili di stratificazione usate per la randomizzazione (regione geografica, categoria di BCVA al basale e tipo di RVO) in ogni set di dati imputati e combinazione di risultati usando la regola di Rubin. H Pazienti nel gruppo di trattamento 2Q4 che hanno allungato l’intervallo alla settimana 32 e sono stati mantenuti a ≥ Q8 fino alla settimana 64. IC: Intervallo di confidenza ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study OC: Casi osservati, dati dopo la comparsa di un evento intercorrente escluso in linea con la strategia dell’estimando primario LS: Minimi quadrati MMRM: Modello misto per misurazioni ripetute DS: Deviazione standard ES: Errore standar

Figura 8: Variazione media LS della BCVA misurata con il punteggio in lettere ETDRS, dal basale alla 64a settimana (serie completa di analisi), nello studio QUASAR Eylea a tutte le dosi (8Q8/3, 2Q4) ha mostrato un aumento significativo rispetto al basale nell’endpoint secondario di efficacia predefinito National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L’ampiezza di tali variazioni era in linea con quella osservata negli studi pubblicati ed era correlata a miglioramenti della qualità della vita relativa alla vista. Non sono state osservate differenze clinicamente significative rispetto al basale tra i gruppi 8Q8/3 e 2Q4 in termini di variazione del punteggio totale NEI VFQ-25 alla 36a settimana e alla 64a settimana. I risultati di efficacia nei sottogruppi valutabili predefiniti per sottotipi di RVO, età, sesso, regione geografica, etnia, razza, BCVA al basale e CRT al basale erano coerenti con i risultati ottenuti nella popolazione complessiva. L’efficacia è stata generalmente mantenuta fino alla 64a settimana. Per l’endpoint secondario predefinito “partecipanti con somministrazione solo 8Q8 fino alla settimana 36 nel gruppo Eylea 114,3 mg/mL 8Q8”, l’88,5% dei pazienti nel gruppo 8Q8/3 è stato mantenuto all’intervallo di trattamento randomizzato iniziale di 8 settimane, mantenendo invariati gli esiti visivi e anatomici. settimane Variazione media LS dell’ acuità visiva (lettere) +17,8 +17,3 2Q4 (N=301) 8Q8/3 (N=293)

Figura 9: Ultimo intervallo di trattamento previsto alla 64a settimana Popolazione pediatrica L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con aflibercept in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della nAMD, del DME e della RVO (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento / Distribuzione Aflibercept è assorbito lentamente dall’occhio nella circolazione sistemica in seguito a somministrazione intravitreale e lo si osserva nella circolazione sistemica prevalentemente sotto forma di complesso inattivo e stabile con il VEGF; solo l’“aflibercept libero”, però, è in grado di legarsi al VEGF endogeno. In seguito a somministrazione intravitreale unilaterale di 8 mg di aflibercept, la media (DS) delle Cmax di aflibercept libero è stata pari a 0, 25 (0,21) mg/mL, e il tempo mediano alla concentrazione plasmatica massima è stato pari a 1 giorni, nelle popolazioni nAMD e DME combinate. L’accumulo di aflibercept libero nel plasma in seguito alle 3 dosi mensili iniziali è stato minimo. Successivamente, non è stato osservato alcun accumulo ulteriore. Questi dati sono supportati anche dalle analisi farmacocinetiche di popolazione. Questi risultati farmacocinetici erano coerenti con i dati ottenuti nei pazienti con RVO. Gruppo 8Q8/3 95,9% ≥Q8 40,5% Q20 23,8% Q16 21,9% Q12 9,7% Q8 4,1% Q4 86,2% ≥Q12 64,3% ≥Q16

Eliminazione Aflibercept è un farmaco a base proteica e non sono stati condotti studi sul metabolismo. L’eliminazione di aflibercept avviene prevedibilmente sia per eliminazione target‑mediata attraverso il legame con il VEGF endogeno libero sia per metabolizzazione tramite proteolisi. Il tempo mediano per raggiungere l’ultima concentrazione quantificabile di aflibercept libero nel plasma per 8 mg somministrati per via intravitreale è stato di 3 settimane. Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi specifici con Eylea 114,3 mg/mL su pazienti con compromissione renale o epatica. Le esposizioni sistemiche ad aflibercept in pazienti con compromissione renale da lieve a severa erano simili a quelle osservate nei pazienti con funzione renale normale. I dai limitati in pazienti con una compromissione epatica lieve non hanno indicato un’influenza sull’esposizione sistemica ad aflibercept rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Erosioni e ulcere dell’epitelio respiratorio nei turbinati nasali di scimmie trattate per via intravitreale con aflibercept sono state osservate a esposizioni sistemiche in eccesso rispetto all’esposizione umana massima. L’esposizione sistemica di aflibercept libero era circa 46 e 33 volte superiore se basata sulla Cmax e sull’AUC, rispetto ai valori corrispondenti nei pazienti adulti in seguito a una dose intravitreale di 8 mg. Al livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) di 0,5 mg/occhio nella scimmia, l’esposizione sistemica era 3,2 e 3,8 volte superiore se basata sulla Cmax e sull’AUC, rispetto ai valori corrispondenti nei pazienti adulti. Non sono stati condotti studi sul potenziale mutageno o cancerogeno di aflibercept. Un effetto di aflibercept sullo sviluppo intrauterino è stato osservato in studi di sviluppo embriofetale su coniglie gravide con somministrazione endovenosa (da 3 a 60 mg/kg) e sottocutanea (da 0,1 a 1 mg/kg). Il NOAEL materno corrispondeva rispettivamente alla dose di 3 mg/kg e di 1 mg/kg. Non è stato identificato un NOAEL dello sviluppo. Alla dose di 0,1 mg/kg, l’esposizione sistemica di aflibercept libero era approssimativamente pari a 1,0 e 1,0 volte, se basata sulla Cmax e sull’AUC cumulativa, rispetto ai valori corrispondenti nei pazienti adulti in seguito a una dose intravitreale di 8 mg. Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile sono stati osservati nell’ambito di uno studio di 6 mesi sulle scimmie in seguito a somministrazione endovenosa di aflibercept a dosi comprese tra 3 e 30 mg/kg. A tutti i dosaggi sono state osservate mestruazioni assenti o irregolari associate ad alterazioni dei livelli di ormoni riproduttivi nelle femmine e ad alterazioni della morfologia e della motilità degli spermatozoi. In base alla Cmax e alla AUC di aflibercept libero osservate alla dose endovenosa di 3 mg/kg, le esposizioni sistemiche sono state approssimativamente 377 e 104 volte superiori, rispettivamente, all’esposizione negli esseri umani in seguito a una dose intravitreale di 8 mg. Tutte le variazioni erano reversibili.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Saccarosio Arginina cloridrato Istidina cloridrato monoidrato Istidina Polisorbato 20 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’uso il flaconcino chiuso può essere conservato fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C fino ad un massimo di 24 ore. Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nel suo blister e nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Prima dell’uso la siringa preriempita nel suo blister può essere conservata fuori dal frigorifero ad una temperatura inferiore a 25 °C fino ad un massimo di 24 ore.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile Flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo grigio in gomma (clorobutilica) sigillato con capsula di alluminio con coperchio di protezione bianco e un ago da 18 G, filtro da 5 micron. Ogni flaconcino contiene 0,263 mL di soluzione. Confezione da 1 flaconcino e 1 ago con filtro. Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita Siringa preriempita (vetro di tipo I) con tappo dello stantuffo grigio (gomma elastomerica), un adattatore Luer-lock bianco con cappuccio grigio per la punta (gomma elastomerica) e un sistema di dosaggio OcuClick blu (plastica PC/ABS). Ogni siringa preriempita contiene 0,184 mL di soluzione. Confezione da 1 siringa preriempita.

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6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile Il flaconcino è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da un flaconcino può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Non usare se la confezione o i suoi componenti sono scaduti, danneggiati o sono stati manomessi. Verificare l’etichetta sul flaconcino per assicurarsi di avere a disposizione il dosaggio di Eylea che si intende utilizzare. La dose da 8 mg richiede l’uso del flaconcino di Eylea 114,3 mg/mL. Ago da 18 G con filtro da 5 micron: - Ago blunt filter (fill), non per iniezione cutanea. - Non mettere in autoclave l’ago blunt filter (fill). - L’ago con filtro è non-pirogeno. Non usare se la confezione individuale è danneggiata. - Eliminare l’ago Blunt Filter (Fill) in contenitori approvati per oggetti taglienti. - Attenzione: il riutilizzo dell’ago con filtro può portare ad infezione o altra malattia/danno. L’iniezione intravitreale deve essere eseguita con un ago per iniezione da 30 G × ½ pollici (non incluso). L’uso di un ago più piccolo (calibro maggiore) rispetto all’ago per iniezione raccomandato da 30 G × ½ pollici può portare ad un aumento delle forze di iniezione. 1. Prima della somministrazione, ispezionare visivamente la soluzione iniettabile. Non usare il flaconcino in presenza di particelle, torbidità o alterazione del colore visibili. 2. Togliere il cappuccio in plastica e disinfettare la parte esterna del tappo in gomma del flaconcino. 3. Usare una tecnica asettica per eseguire i passaggi da 3 a 10. Collegare l’ago con filtro fornito nella scatola a una siringa sterile da 1 mL con adattatore Luer-lock. 4. Spingere l’ago con filtro nel centro del tappo del flaconcino finché l’ago sia completamente inserito nel flaconcino e la punta tocchi il fondo o l’angolo sul fondo del flaconcino.

96 5. Aspirare l'intero contenuto del flaconcino di Eylea nella siringa mantenendo il flaconcino in posizione verticale, leggermente inclinato per facilitare la completa aspirazione. Per evitare l’introduzione d‘aria assicurarsi che tutta la punta dell’ago, che è tagliata in obliquo, sia completamente immersa nel liquido. Tenere inclinato il flaconcino durante l’aspirazione, tenendo la punta dell’ago completamente immersa nel liquido. 6. Assicurarsi che l’asta dello stantuffo sia tirata sufficientemente all’indietro quando si svuota il flaconcino in modo da svuotare completamente l’ago con filtro. Dopo l’iniezione, il medicinale non utilizzato deve essere eliminato. 7. Togliere l’ago con filtro e smaltirlo in modo adeguato. Nota: l’ago con filtro non deve essere usato per l’iniezione intravitreale. 8. Inserire un ago da iniezione da 30 G × ½ pollice sulla punta della siringa con adattatore Luer-lock ruotandolo con forza. 9. Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, verificare l’assenza di bolle. Nel caso in cui ve ne siano, picchiettare delicatamente la siringa con il dito in modo da farle salire in superficie. Smussatura dell’ago rivolta verso il basso Soluzion

97 10. Per eliminare tutte le bolle ed espellere il medicinale in eccesso, premere lentamente lo stantuffo in modo che l’estremità piatta dello stantuffo si allinei alla linea che segna 0,07 mL sulla siringa. Linea di dosaggio per 0,07 mL Soluzione dopo l’espulsione delle bolle d’aria e del medicinale in eccesso Estremità piatta dello stantuff

Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita La siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick è esclusivamente monouso per un solo occhio. L’estrazione di dosi multiple da una siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick può aumentare il rischio di contaminazione e conseguente infezione. Non usare se la confezione o i suoi componenti sono scaduti, danneggiati o sono stati manomessi. Controllare l’etichetta sulla siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick per assicurarsi di avere a disposizione il dosaggio di Eylea che si intende utilizzare. La dose da 8 mg richiede l’uso della siringa preriempita di Eylea 114,3 mg/mL. L’iniezione intravitreale deve essere eseguita con un ago per iniezione da 30 G × ½ pollice (non incluso). L’uso di un ago più piccolo (calibro maggiore) rispetto all’ago da iniezione raccomandato da 30 G × ½ pollici può portare ad un aumento della forza di iniezione. Descrizione della siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick integrato 1. Preparazione Quando si è pronti per somministrare Eylea 114,3mg/mL, aprire la scatola ed estrarre il blister sterile. Aprire con cautela il blister garantendo la sterilità del suo contenuto. Tenere la siringa sul vassoio sterile fino a quando non si è pronti a collegare l’ago per iniezione. Utilizzare una tecnica asettica per eseguire i passaggi dal 2 al 9. 2. Estrazione della siringa Togliere la siringa dal blister sterile. 3. Ispezionare la siringa e la soluzione iniettabile Non usare la siringa preriempita se - sono visibili particelle, torbidità o alterazione del colore; - qualsiasi componente della siringa preriempita con sistema di dosaggio OcuClick è danneggiato oppure allentato; - il cappuccio della siringa è staccato dall’adattatore Luer-lock. cappuccio della siringa Luer-lock punta inferiore dello stantuffo Sistema di dosaggio OcuClick impugnatura per le dita asta dello stantuffo guida vista a 90° fessur

99 4. Rimozione del cappuccio della siringa Per staccare (non ruotare) il cappuccio dalla siringa, tenere la siringa con una mano e stringere il cappuccio con il pollice e l’indice dell’altra mano. Nota: non tirare indietro l’asta dello stantuffo. 5. Collegamento dell’ago Inserire un ago da iniezione da 30 G × ½ pollice sulla punta della siringa con l’adattatore Luer-lock ruotandolo con forza. 6. Eliminazione delle bolle d’aria Tenendo la siringa con l’ago rivolto verso l’alto, controllare l’assenza di bolle d’aria al suo interno. Se vi sono bolle, picchiettare delicatamente la siringa con il dito per farle salire in superficie. STACCA! Luer-lock PICCHIETTA!

100 7. Eliminazione dell’aria e del volume in eccesso per caricare la siringa La siringa non ha una linea per il dosaggio poiché è progettata per impostare la dose meccanicamente, come illustrato nei seguenti passaggi. Il caricamento della siringa e l’impostazione della dose devono essere effettuati completando i passaggi seguenti. Per eliminare tutte le bolle d’aria ed espellere il medicinale in eccesso, premere lentamente l’asta dello stantuffo (immagine di sinistra) fino all’arresto, cioè fino a quando la guida sull’asta dello stantuffo raggiunge l’impugnatura per le dita (immagine di destra). 8. Impostazione della dose Ruotare l’estremità finale dell’asta dello stantuffo di 90 gradi in senso orario o antiorario fino ad allineare la guida dell’asta dello stantuffo con la fessura. Si potrebbe sentire un “click”. Nota: il dispositivo è ora pronto per la somministrazione. Non spingere l’asta dello stantuffo prima dell’inserimento nell’occhio. asta dello stantuffo guida Assicurarsi che le bolle si trovino nella parte alta perché possano essere espulse impugnatura per le dita bolla d‘aria soluzione impugnatura per le dita asta dello stantuffo guida stantuffo completamente premuto guida asta dello stantuffo fessura CLICK!

101 9. Somministrazione dell’iniezione Inserire l’ago nella sede oculare di iniezione. Iniettare la soluzione spingendo l’asta dello stantuffo fino al suo arresto, cioè fino a quando la guida non sarà rientrata interamente nella fessura. Non premere ancora, una volta che la guida sarà rientrata nella fessura. È normale vedere una piccola quantità di soluzione residua nella siringa. 10. La siringa preriempita è per la somministrazione di una dose singola, ed è esclusivamente monouso. Dopo l’iniezione, smaltire la siringa usata in un contenitore per materiali taglienti. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Bayer AG 51368 Leverkusen Germania

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/12/797/003 - Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile EU/1/12/797/004 - Eylea 114,3 mg/mL soluzione iniettabile in siringa preriempita

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 22 Novembre 2012 Data del rinnovo più recente: 13 Luglio 2017

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu. guida asta dello stantuffo fessur

ALLEGATO II A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO E PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 81 Columbia Turnpike Rensselaer, New York 12144 Stati Uniti d’America o Regeneron Ireland Designated Activity Company Raheen Business Park Ballycummin Limerick Ireland Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlino Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio del lotto in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell'Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all'immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP.

Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o al risultato del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio). Quando le date per la presentazione di un rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) e l’aggiornamento del RMP coincidono, essi possono essere presentati allo stesso tempo. Sistema di farmacovigilanza Il titolare dell’autorizzazione all'immissione in commercio deve assicurare che il sistema di farmacovigilanza presentato nel modulo 1.8.1 dell’autorizzazione all'immissione in commercio, esista e sia operativo prima e durante la commercializzazione del medicinale. • Misure aggiuntive di minimizzazione del rischio Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha concordato di fornire il materiale educazionale europeo riguardante Eylea. Prima del lancio e durante il ciclo di vita del prodotto in ogni stato membro, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio concorderà la versione finale del materiale educazionale con l’autorità competente nazionale. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio assicura che, in seguito alle discussioni ed agli accordi con le autorità competenti di ciascun stato membro in cui Eylea è commercializzato, le cliniche oftalmologiche in cui ci si aspetti che venga usato Eylea siano provviste, di materiale educazionale medico aggiornato contenente i seguenti elementi: • Informazioni per il medico • Video sulla procedura d’iniezione intravitreale • Pittogramma sulla procedura d’iniezione intravitreale • Materiale educazionale per il paziente (solo per la popolazione adulta) Le informazioni per il medico contenute nel materiale educazionale includono i seguenti elementi principali: • Tecniche di iniezione intravitreale incluso l’uso di un ago 30 G e l’angolo di iniezione • Il flaconcino e la siringa preriempita sono solo monouso • La necessità di espellere dalla siringa preriempita la dose in eccesso prima di iniettare Eylea per evitare sovradosaggi (solo nella popolazione adulta) • Monitoraggio del paziente dopo iniezione intravitreale incluso il monitoraggio dell’acutezza visiva e dell’aumento della pressione intraoculare post-iniezione • Segni e sintomi principali di eventi avversi correlati all’iniezione intravitreale, inclusi endoftalmite, infiammazione intraoculare, aumento della pressione intraoculare, lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico e cataratta • Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci, mentre le donne in gravidanza non devono usare Eylea (solo nella popolazione adulta) I seguenti elementi chiave sono specifici per l’indicazione ROP (retinopatia del prematuro): • L’uso del dispositivo per il dosaggio pediatrico è obbligatorio • La necessità di innestare correttamente il dosatore pediatrico prima dell'iniezione • Il dispositivo per il dosaggio pediatrico è solo monouso Il pacchetto informativo per il paziente del materiale educazionale per la popolazione adulta include una guida informativa per il paziente e la sua versione audio. La guida informativa per il paziente contiene i seguenti elementi principali: • Foglio illustrativo • Chi deve essere trattato con Eylea • Come prepararsi al trattamento con Eyle

105 • Quali sono i passaggi successivi al trattamento con Eylea • Segni e sintomi principali di eventi avversi seri correlati all’iniezione intravitreale, inclusi endoftalmite, infiammazione intraoculare, aumento della pressione intraoculare, lacerazione dell’epitelio pigmentato retinico e cataratta • Quando rivolgersi urgentemente ad un operatore sanitario • Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci, mentre le donne in gravidanza non devono usare Eylea.