FEBUXOSTAT TECNIGEN

1. Denominazione delmedicinale

FEBUXOSTAT TECNIGEN 80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa equantitativa

Ogni compressa contiene 80 mg di febuxostat. Eccipiente(i) con effettinoti Ogni compressa contiene 76.50 mg di lattosio (come monoidrato) Perl’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rivestite con film, di colore giallo chiaro/giallo, a forma allungata, con una linea d’incisione su un lato. La linea d’incisione non serve per dividere la compressa.

4. Informazionicliniche

4.1 Indicazioniterapeutiche

Trattamento dell'iperuricemia cronica con deposito di urato (compresa l'anamnesi, o la presenza,di tofi e/o di artrite gottosa). FEBUXOSTAT TECNIGEN è indicato negli adulti.

4.2 Posologiae modo disomministrazione

Posologia La dose orale raccomandata diFEBUXOSTAT TECNIGEN è di80 mg una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo. . Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 µmol/L) dopo 2-4 settimane, può essere presa in considerazione l’assunzione di FEBUXOSTAT TECNIGEN 120 mg una volta al giorno. FEBUXOSTAT TECNIGEN agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico è ridurre e mantenere il livello d'acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 μmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta è raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo4.4). Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata. Compromissione epatica L'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate neipazienti con compromissione epatica severa (classe C diChild Pugh). La dose raccomandata per ipazienti con compromissione epatica di grado lieve è di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate relativamente all'uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di FEBUXOSTAT TECNIGEN nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Uso orale FEBUXOSTAT TECNIGEN deve essere somministrato per via orale e può essere assunto con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencatial paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo4.8).

4.4 Avvertenze specialie precauzionidi impiego

Disturbicardio-vascolari Il trattamento con febuxostat non è raccomandato neipazienti con cardiopatia ischemica o con scompensocardiacocongestizio. E’ stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventicardiovascolari APTC(endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nelgruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L'incidenza degli eventicardiovascolari APTC segnalatidallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) è stata di0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalatidallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non è stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattoridirischio individuati per questi pazienti sono statiuna anamnesiclinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia. Allergia / ipersensibilitàalfarmaco Nelperiodo post-marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilità all’allopurinolo. In alcuni casi, reazioni di ipersensibilità grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informatidei segni e deisintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilità (vedere paragrafo4.8). Il trattamento con febuxostatdeve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento è associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens

Johnson e reazione anafilattica acuta/shock,febuxostat non deve essere più somministrato. Attacchiacutidigotta (riacutizzazione) Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All'inizio della terapia è possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi4.8 e 5.1). All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l'assunzione di quest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensità delle riacutizzazioni della gotta. Depositodella xantina Neipazienti nei quali risulta aumentata la velocità con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in raricasi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Poiché non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina L'uso di febuxostat non è raccomandato neipazienti trattaticontemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina in quanto l’inibizione della xantina ossidasi ad opera di febuxostat può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che può provocare grave tossicità. Non sono staticondotti studi di interazione nell’uomo. Quando l’utilizzo concomitante non può essere evitato è raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina. Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuatisui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitare possibili effettiematologici (vedere paragrafi4.5 e 5.3). I pazienti devono essere attentamente monitoratie la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all’insorgenza di eventuali effettitossici. Soggetti che hanno subitoun trapiantod'organo Poiché non c'è esperienza sull'uso di FEBUXOSTAT TECNIGEN in soggetti che hanno subito un trapianto d'organo, l'uso di febuxostat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina La somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Febuxostat 80 mg può essere utilizzato in pazienti trattaticontemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non cisono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Epatopatie Durante gli studi clinici combinati di fase 3,nei pazienti trattaticon febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0 %). Siraccomanda lo svolgimento di test di funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondo il giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1). Malattie dellatiroide Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono statiosservatiaumentati valori del TSH (>5,5 µUI/mL) in pazienti trattatiper lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela con febuxostat nei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1). Lattosi

Le compresse difebuxostat contengono lattosio. I pazienti affettida rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale dilattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Mercaptopurina/azatioprina Sulla base delmeccanismo d'azione di febuxostat sull'inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l'uso contemporaneocon mercaptopurina/azatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a tossicità. Non sono staticondotti studi di interazione nell’uomo di febuxostat con farmaci (eccetto teofillina) metabolizzati dalla XO. Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuatisui ratti indicano che la dose di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non sono statisvolti studi d'interazione tra febuxostat e altra chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati circa la sicurezza di febuxostat usato contemporaneamente adaltra terapia citotossica. Rosiglitazone/substratiCYP2C8 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta algiorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica delrosiglitazone e del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non è un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substratidel CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questicomposti. Teofillina E’ stato condotto uno studio d'interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l'inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Diconseguenza, non è richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non cisono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione Il metabolismo di febuxostatdipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull'eliminazione di febuxostat. Insoggetti sani, l'uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% e t1/2 26%). Neglistudi clinici, l'uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox2 non è risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effettiindesiderati. Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessità di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene. Induttoridellaglucuronidazione I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1 -2 settimane dopo l'inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamentocon un induttore della glucuronidazione può determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessità di aggiustare la dose di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effettisulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substratiCYP2D6 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al22% dell'AUC di desipramina, un substrato delCYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo.Incaso dicontemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substratidel CYP2D6, non è pertanto ipotizzabile la necessità di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi E' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritarda l'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della Cmax, mentre non è stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all'AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell'uso di farmaci antiacidi.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effettiindesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effettidannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Ilrischio potenziale per gli esseriumani non è noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un'escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l'allattamento. Non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l'allattamento al seno. Fertilità In studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). L'effetto di febuxostat sulla fertilità umana non è noto.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Sonnolenza, capogiri, parestesie e visione offuscata sono statiriportati con l’uso di febuxostat. I pazienti devono usare molta prudenza prima di guidare veicoli, usare macchinario svolgere attività pericolose fino a quando essinon siano ragionevolmente certiche l'uso di FEBUXOSTAT TECNIGEN non compromette le loro prestazioni.

4.8 Effettiindesiderati

Sintesi del profilo di sicurezz

Le reazioni avverse segnalate più comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattatialmeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing sono attacchiacutidi gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Questereazioniavverse sono state per lo più di lieve o moderata gravità. Rare reazioni gravi di ipersensibilità a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomisistemici, si sono verificate nell’esperienza postmarketing. Elenco tabellare dellereazioniavverse Le reazioni avverse comuni(≥1/100 a<1/10), non comuni (≥1/1.000 a <1/100) e rare (1/10.000 a <1/1.000) osservate neipazienti trattaticon febuxostat sono riportate di seguito. All’interno di ciascuna classe difrequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell’esperienza post-marketing Patologie del sistema emolinfopoietico Rari Pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi* Disturbi delsistema immunitario Rari Reazione anafilattica*, ipersensibilità al farmaco* Patologie endocrine Non comuni Incrementodei livelli ematici dell’ormone stimolante la tiroide (TSH) Patologie dell’occhio Rari Visione offuscata Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comuni*** Attacchidi gotta Non comuni Diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell’appetito, aumento del peso Rari Diminuzione del peso, aumento dell’appetito, anoressia Disturbi psichiatrici Non comuni Calo della libido, insonnia Rari Nervosismo Patologie del sistema nervoso Comuni Cefalea Non comuni Capogiri, parestesie,emiparesi sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia Patologie dell'orecchio e del labirinto Rari Tinnito Patologie cardiache Non comuni Fibrillazioni atriali, palpitazioni, ECGanormale Patologie vascolari Non comuni Ipertensione, arrossamentodel volto, vampate di calore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comuni Dispnea, bronchite, infezione del trattorespiratorio superiore, tosse Patologie gastrointestinali Comuni Diarrea** ,nausea Non comuni Dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo,vomito, bocca secca,dispepsia, stitichezza, defecazione frequente,flatulenza, fastidio gastrointestinal

Rari Pancreatite,Ulcerazione buccale Patologie epatobiliari Comuni Anomalie nei valori dei test di funzionalità epatica** Non comuni Colelitiasi Rari Epatite, ittero*, danno epatico* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comuni Rash (tra cuivari tipi di rash riportati con frequenze più basse, vedere sotto) Non comuni Dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee,petecchie,rash maculare, rash maculopapulare, rashpapulare Rari Necrolisi epidermica tossica*, Sindrome di Stevens-Johnson*, angioedema*, reazione da farmacocon eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, rash follicolare, rashvescicolare, rashpustoloso, rashpruriginoso*, rasheritematoso, rash morbillifome, alopecia, iperidrosi Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo Non comuni Artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite Rari Rabdomiolisi*, rigidità articolare, rigidità muscoloscheletrica Patologie renali e urinarie Non comuni Insufficienza renale,nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria Rari Nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non comuni Disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comuni Edema Non comuni Spossatezza, dolore toracico, fastidio toracico Rari Sete Esamidiagnostici Non comuni Aumento dell'amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuizione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nelsangue, diminuzione dell'emoglobina, aumento dell'urea, , aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell’ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue Rari Aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fosfatasialcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasinel sangue* * Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketin

8 ** Il trattamento emergente didiarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalità epatica nella studi combinati di fase 3 sono più frequenti nei pazienti trattaticontemporaneamente con colchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l'incidenza degli attacchidi gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati. Descrizionedellereazioniavverseselezionate Raricasidi gravi reazioni di ipersensibilità a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza postmarketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate da eruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilità a febuxostat possono essere associate aiseguentisintomi: reazioni cutanee caratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesioni cutanee,edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, e coinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo-interstiziale) (vedere paragrafo4.4). Attacchiacutidi gotta sono staticomunemente osservatisubito dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E’raccomandata la profilassi degli attacchiacutidi gotta (vedere paragrafi4.2 e 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificanodopol’autorizzazione del medicinale è importante inquantopermette unmonitoraggiocontinuodelrapporto beneficio/rischiodel medicinale.Agli operatori sanitariè richiestodi segnalare qualsiasireazioneavversasospettatramite il sistemanazionaledi segnalazioneall’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

4.9 Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio i pazienti devono essere trattaticon cure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietàfarmacologiche

5.1 Proprietàfarmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Preparatiantigotta, preparatiinibenti la produzione di acido urico. Codice ATC:M04AA03 Meccanismod'azione L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine e nella specie umana viene prodotto seguendo la sequenza ipoxantina xantina acido urico. Entrambi i passaggidella reazione di cui sopra sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato 2-ariltiazolico che possiede come effetto terapeutico quello di ridurre l'acido urico sierico attraverso l'inibizione selettiva della XO. Febuxostat è un potente inibitore selettivo, non purinico, della XO (NP-SIXO) con un valore Ki (costante d'inibizione) in vitro inferiore ad 1 nanomolare. Febuxostat ha dimostrato essere in grado di inibire con grande efficacia la XO, sia nella forma ossidata, sia in quella ridotta. Alle concentrazioni terapeutiche, febuxostat non inibisce gli altri enzimi coinvolti nelmetabolismo delle purine o delle pirimidine, ovvero la guanina deaminasi, l'ipoxantina-guanina fosforibosiltransferasi, l’orotato fosforibosiltransferasi, l'orotidina monofosfato decarbossilasi o la purina nucleoside fosforilasi.

Efficacia e sicurezza clinica L'efficacia difebuxostat è stata dimostrata attraverso tre studiregistrativi di fase 3 (i due studi principali APEX e FACT, e lo studio addizionale CONFIRMS descrittidi seguito) che sono stati condotti su 4.101 pazienti affettida iperuricemia e gotta. In ciascuno degli studi registrativi di fase 3, febuxostat ha dimostrato una capacità maggiore rispetto all'allopurinolo nel ridurre e mantenere i livelli dell'acido urico sierico. L'endpoint primario di efficacia negli studi APEXe FACT era la percentuale di pazienti nei quali i livelli di acido urico sierico negli ultimi 3 mesi risultava < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). Nella fase addizionale dello studio CONFIRMS di fase 3, per il quale i risultati sono statiresidisponibili dopo che l'autorizzazione all'immissione in commercio di febuxostat è stata rilasciata la prima volta, l'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in cui il livello sierico di urato era <6,0 mg/dL alla visita finale. In questi studi non è stato incluso alcun paziente che aveva subito un trapianto d'organo (vedere paragrafo 4.2). Studio APEX:APEX(Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat -Studio sull'efficacia di febuxostat controllato verso allopurinolo e placebo) era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 28 settimane. Sono statirandomizzati 1.072 pazienti che hanno ricevuto: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=267), febuxostat 120 mg una volta al giorno (n=269), febuxostat 240 mg una volta algiorno (n=134) o allopurinolo (alla dose di 300 mg una volta al giorno [n=258] per i pazienti con creatinina sierica basale 1,5 mg/dL oppure alla dose di 100 mg una volta al giorno [n=10] per i pazienti con creatinina sierica basale >1,5 mg/dL e 2,0 mg/dL). Per la valutazione della sicurezza è stato utilizzata la dose di 240 mg di febuxostat (parial doppio della dose massima raccomandata). Lo studio APEXha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattatisia con febuxostat 80 mg una volta al giorno sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell'abbassare l'acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 µmol/L) rispetto ai gruppi trattaticon le dosi convenzionali di allopurinolo di 300 mg (n=258) /100 mg (n=10) (vedere Tabella 2 e Figura 1). Studio FACT:FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial - Studio su febuxostat controllato verso allopurinolo) era uno studio di fase 3,randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, della durata di 52 settimane. Sono statirandomizzati 760 pazienti che hanno ricevuto: febuxostat 80 mg una volta al giorno (n=256), febuxostat 120 mg una volta algiorno (n=251), o allopurinolo 300 mg una volta al giorno (n=253). Lo studio FACT ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa dei gruppi trattatisia con febuxostat 80 mg sia con febuxostat 120 mg una volta al giorno nell'abbassare e mantenere l'acido urico sierico a livelli inferiori a 6 mg/dL (357 µmol/L) rispetto al gruppo trattato con la dose convenzionale di allopurinolo di 300 mg. La tabella 2 riassume i risultati dell'endpoint primario d'efficacia: Tabella 2 Percentuale di pazienti con livelli di acido urico sierico <6,0 mg/dL (357 µmol/L) Ultime tre visite mensili Studio Febuxostat 80 mg una volta al dì Febuxostat 120 mg una volta al dì Allopurinolo dì1 APEX 48% * 65% *, # 22% (28 settimane) (n=262) (n=269) (n=268) FACT 53%* 62%* 21% (52 settimane) (n=255) (n=250) (n=251) Risultati 51%* 63%*, # 22% (Somma) (n=517) (n=519) (n=519)

10 1 i risultati ottenuti da soggetti trattati con 100 mg una volta al dì (n=10: pazienti con creatinina sierica >1,5 e 2,0 mg/dL) o con 300 mg una volta al dì (n=509) sono stati raccolti insieme per le analisi. * p < 0,001 vs allopurinolo, # p < 0,001 vs 80 m

La capacità difebuxostat di abbassare ilivelli dell'acido urico sierico è stata rapida e persistente. La riduzione del livello dell'acido urico sierico a valori <6,0 mg/dL (357 µmol/L) è stata riscontrata già alla seconda visita settimanale e tale effetto è stato mantenuto per tutta la durata deltrattamento. I livelli medi dell'acido urico sierico nel tempo per ciascun gruppo di trattamento deidue studi principali di fase III sono riportati in Figura 1. Figura 1 Livelli medi dell'acido urico sierico negli studi combinati principali di fase III 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Settimana BL=basale SEM=errore standard sulla media Nota: 509 pazienti hanno ricevuto allopurinolo 300 mg una volta al dì; 10 pazienti con creatinina sierica >1,5 e ≤2,0 mg/dL sono stati trattaticon 100 mg una volta al dì (10 pazienti su 268 dello studio APEX). Per valutare la sicurezza di febuxostat è stato utilizzato una dose di febuxostat di 240 mg, pari ad una dose doppia di quella massima raccomandata. Studio CONFIRMS:lo studio CONFIRMS era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato, di 26 settimane per valutare la sicurezza e l'efficacia di febuxostat 40 mg e 80 mg, in confronto ad allopurinolo 300 mg o 200 mg, in pazienti con gotta e iperuricemia. Sono statirandomizzati 2.269 pazienti: febuxostat 40 mg una volta al dì (n = 757), febuxostat 80 mg una volta al dì (n = 756) o allopurinolo 300/200 mg una volta al dì (n = 756). Almeno il 65% dei pazienti aveva lieve-moderata compromissione renale (con clearance della creatinina di 30-89 mL/min). La profilassi contro gli attacchidi gotta era obbligatoria oltre il periodo di 26 settimane. La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato di <6,0 mg/dL (357 μmol/L) alla visita finale, è stata del45% per 40 mg di febuxostat, 67% per 80 mg di febuxostat e del 42% per allopurinolo Endpointprimarionelsottogruppo dipazienti concompromissione renale Lo studio APEXha valutato l'efficacia del medicinale in 40 pazienti con compromissione renale (creatinina sierica al basale >1,5 mg/dL e ≤ 2,0 mg/dL). Per ipazienti con alterazione della funzionalità renale che erano statirandomizzati a ricevere allopurinolo, la dose di quest'ultimo è stata limitata a 100 mg una volta al dì. febuxostat ha raggiunto l'endpoint primario d'efficacia rispettivamente nel 44% (80 mg una volta al dì), 45% (120 mg una volta al dì), e 60% (240 mg una volta aldì) dei pazienti rispetto allo 0% riscontrato nei gruppi trattaticon allopurinolo 100 mg una volta aldì e placebo. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella percentuale di riduzione delle concentrazioni di acido urico sierico nei soggetti sani indipendentemente dallo stato della loro funzionalità renale (58% nel gruppo con funzionalità renale normale e 55% nel gruppo con compromissione renale grave). Placebo Allopurinolo FEBUXOSTAT TECNIGEN 80 mg FEBUXOSTAT TECNIGEN 120 mg FEBUXOSTAT TECNIGEN 240 mg Media (±SEM) livello acido urico sierico (mg/dL)

Un'analisi in pazienti con gotta e compromissione renale è stata definita prospetticamente nello studio CONFIRMS, e ha dimostrato che febuxostat era significativamente più efficace nelridurre i livelli sierici di urato di <6 mg/dL rispetto al allopurinolo 300 mg/200 mg in pazienti che avevano gotta con compromissione renale lieve o moderata (65% dei pazienti studiati). Endpoint primario nel sottogruppo di pazienti con un livello di acido urico sierico ≥10 mg/dL Circa il 40% dei pazienti (APEXe FACT consideratinell'insieme) presentava un valore di acido urico sierico al basale ≥10 mg/dL. In questo sottogruppo febuxostat ha raggiunto l'endpoint primario d'efficacia (livello di acido urico < 6.0 mg/dL alle ultime 3 visite) nel 41% (80 mg una volta aldì), nel 48% (120 mg una volta al dì), e nel 66% (240 mg una volta al dì) dei pazienti rispetto al9% osservato nel gruppo trattato con allopurinolo 300 mg/100 mg una volta aldì ed allo 0% riscontrato nel gruppo trattatocon placebo. Nello studio CONFIRMS, la proporzione di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario di efficacia (livello di acido urico <6,0 mg / dL alla visita finale) per i pazienti con un livello sierico basale di urato ≥ 10 mg/dL è stata del27% (66/249) nei pazienti trattati con febuxostat 40 mg una volta al dì, del 49% (125/254) nei pazienti trattati con febuxostat 80 mg una volta al dì e del 31% (72/230) nei pazienti trattaticon allopurinolo 300 mg/200 mg una volta al dì. Risultati clinici:percentuale dei pazienti che hanno richiesto trattamento per un attacco di gotta Studio APEX:Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattaticon febuxostat 120 mg necessitava diun trattamento per un attacco digotta rispetto a febuxostat 80 mg (28%), l'allopurinolo 300 mg (23%) e placebo (20%). Gli attacchiaumentavano in seguito al periodo di profilassi e diminuivano gradualmente nel tempo. Tra il 46% e il 55% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchiacutidigotta dalla settimana 8 alla settimana 28. Gli attacchidi gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 24-28) sono statiosservati nel 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinolo 300 mg) e 20% (placebo) dei pazienti. Studio FACT:Durante le 8 settimane del periodo di profilassi, una percentuale maggiore (36%) di pazienti trattaticon febuxostat 120 mg necessitava diun trattamento per la riacutizzazione della gotta rispetto a entrambii trattamenticon febuxostat 80 mg (22%) e allopurinolo 300 mg (21%). Dopo il periodo di profilassi di 8 settimane, l'incidenza degli attacchiacutiaumentava e diminuiva gradualmente nel corso deltempo (il 64% e il 70% dei soggetti hanno ricevuto un trattamento per attacchiacutidi gotta dalla settimana 8 alla settimana 52). Gli attacchidi gotta durante le ultime 4 settimane dello studio (settimane 49-52) sono statiosservatinel 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) e 11% (allopurinolo 300 mg) dei pazienti. La percentuale deipazienti che ha richiesto un trattamento per una riacutizzazione della gotta (Studi APEXe FACT) è risultata numericamente inferiore nei gruppi che avevano ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL, o <4,0 mg/dL rispetto algruppo che aveva ottenuto un livello medio dell'urato sierico post-basale ≥6,0 mg/dL durante le ultime 32 settimane del periodo di trattamento (intervalli dalla settimana 20-24 alla 49-52). Durante lo studio CONFIRMS, le percentualidi pazienti che hanno richiesto il trattamento per attacchi di gotta (dal 1° giorno fino al 6° Mese) sono statiil 31% e 25% per i gruppi trattaticon febuxostat 80 mg e allopurinolo, rispettivamente. Non è stata osservata alcuna differenza nella percentuale di pazienti che necessitano di trattamento per attacchidigotta tra i gruppi trattaticon febuxostat 80 mg e 40 mg. Studi di estensione in aperto a lungo termine Studio EXCEL (C02-021): EXCEL era uno studio di tre anni di fase 3,in aperto, multicentrico, randomizzato, controllato con allopurinolo, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato gli studi principali di fase 3 (APEX o FACT). Un totale di 1.086 pazienti sono stati arruolati: febuxostat 80 mg una volta al dì (n = 649), febuxostat 120 mg una volta al dì (n = 292) e allopurinolo 300/100 mg una volta al dì (n = 145). Circa il 69% dei pazienti non ha richiesto alcuna modifica di trattamento per ottenere un risposta finale stabile. I pazienti che avevano per tre volte consecutive livelli di uricemia > 6,0 mg/dL sono statiritirati.

I livelli sierici di urato sono statimantenuti nel tempo (ad esempio 91% e 93% dei pazienti in trattamento iniziale con febuxostat 80 mg e 120 mg, rispettivamente, avevano l’uricemia <6 mg/dL al mese 36). Datirelativi a tre anni hanno dimostrato una riduzione dell'incidenza delle riacutizzazioni della gotta con meno del 4% dei pazienti che ha richiesto trattamento per una riacutizzazione (ovvero oltre il 96% dei pazienti non ha richiesto trattamento per una riacutizzazione) dopo 16-24 mesi e 30-36 mesi. Il 46% e 38% dei pazienti in trattamento finale stabile con febuxostat 80 mg o 120 mg una volta aldì, rispettivamente, hanno avuto una completa risoluzione del tofo primario palpabile dal valore basale alla visita finale. Studio FOCUS (TMX-01-005): FOCUS era uno studio di 5 anni di fase 2,in aperto, multicentrico, studio di estensione di sicurezza per i pazienti che avevano completato le 4 settimane di dosaggio di febuxostat nello studio in doppio cieco TMX-00-004. 116 pazienti sono statiarruolati ed hanno ricevuto inizialmente febuxostat 80 mg una volta al dì. Il 62% dei pazienti non ha richiesto alcun adeguamento della dose per mantenere l’uricemia <6 mg / dL ed il 38% dei pazienti ha richiesto un adeguamento della dose per ottenere una dose finale stabile. La proporzione di pazienti con livelli sierici di urato <6,0 mg/dL (357 μmol / L) alla visita finale è stata superiore all’80% (81-100%) per ciascuna dose di febuxostat. Durante gli studi clinici di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi alterazioni nei valori dei test di funzionalità epatica (5,0%). Tali valori erano simili a quelli riportati per l'allopurinolo (4,2%) (vedere paragrafo 4.4). Negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 µUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%) ed in pazienti trattati con allopurinolo (5,8%) (vedere paragrafo 4.4).

5.2 Proprietàfarmacocinetiche

Neisoggetti sani, la Cmax (concentrazione plasmatica massima) e l'AUC (area sotto la curva) di febuxostat sono aumentate proporzionalmente alla dose dopo la somministrazione di dose singola e dosi ripetute da 10 mg a 120 mg. Per le dosi di febuxostat comprese tra 120 mg e 300 mg, si osserva un aumento dell'AUC maggiore rispetto a quello proporzionale alla dose. Non è evidente alcun apprezzabile accumulo dopo la somministrazione di dosi da 10 mg a 240 mg ogni 24 ore. Febuxostat possiede un'emivita di eliminazione terminale apparente (t1/2) dicirca 5-8 ore. Sono state condotte analisi di farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione su 211 pazienti con iperuricemia e gotta, i quali erano statitrattati con febuxostat alla dose di 40-240 mg una volta al dì. In generale, i parametrifarmacocineticidi febuxostat, stimati mediante queste analisi, sono coerenti con quelli osservatinei soggetti sani, ad indicazione che i soggetti sanisono rappresentativi aifini di una valutazione farmacocinetica/farmacodinamica nella popolazione di pazienti affettida gotta. Assorbimento Febuxostat è assorbito in modo rapido (tmax pari a 1,0-1,5 h) e quasi completo (almeno 84%). Dopo la somministrazione di una dose orale singola o di dosi orali multiple da 80 e 120 mg una volta al giorno, la Cmax risulta di circa 2,8-3,2 µg/mL, e di 5,0-5,3 µg/mL, rispettivamente. La biodisponibilità assoluta della formulazione di febuxostat in compresse non è stata studiata. Dopo la somministrazione di dosi multiple orali da 80 mg una volta al giorno o di una dose singola da 120 mg insieme ad un pasto ad elevato contenuto lipidico, è stata osservata una riduzione nella Cmax rispettivamente del 49% e del 38% e una diminuzione nell'AUC rispettivamente del 18% e del 16%. Tuttavia, non è stata osservata alcuna variazione clinicamente significativa nella percentuale di riduzione della concentrazione sierica dell'acido urico laddove questa è stata valutata (dosiripetute da 80 mg). Pertanto, febuxostat può essere assunto indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Distribuzion

Il volume di distribuzione apparente allo steady state (Vss/F) difebuxostat varia tra 29 e 75 l dopo somministrazione di dosi orali da 10-300 mg. Il legame con le proteine plasmatiche da parte di febuxostat è di circa il 99,2%, (principalmente albumina), e rimane costante nell'arco delle concentrazioni ottenute con le dosi da 80 a 120 mg. Il legame con le proteine plasmatiche dei metaboliti attivi è compreso tra l' 82% ed il 91% circa. Biotrasformazione Febuxostat è ampiamente metabolizzato per coniugazione attraversoil sistema enzimatico dell'uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDPGT) e per ossidazione attraverso ilsistema del citocromo P450 (CYP). Sonostatiidentificati quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tre dei quali si possono osservare nelplasma umano. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che questi metaboliti ossidativi erano formati principalmente da CYP1A1, CYP1A2,CYP2C8 oCYP2C9 e febuxostat glucuronide principalmente da UGT 1A1, 1A8, e 1A9. Eliminazione Febuxostat è eliminato sia per via epatica sia per via renale. Dopo somministrazione orale di una dose di 80 mg di febuxostat marcato con 14 C, circa il 49% della dose è stato recuperato nelle urine sotto forma di febuxostat immodificato (3%), di acilglucoronide del principio attivo (30%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ailoro coniugati (13%), e di altri metaboliti non noti (3%). Oltre all'eliminazione attraverso le urine, circa il 45% della dose è stato recuperato nelle fecisotto forma di febuxostat immodificato (12%), di acilglucuronide del principio attivo (1%), di suoi metaboliti ossidativi noti insieme ai loro coniugati (25%), e di altri metaboliti non noti (7%). Compromissione renale Dopo la somministrazione di dosi ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, la Cmax di febuxostat non è risultata diversa rispetto a quella di soggetti con funzionalità renale normale. L'AUC media complessiva di febuxostat è aumentata dicirca 1,8 volte passando da 7,5 g.h/mL nel gruppo con funzionalità renale normale a 13,2 g.h/mL nel gruppo con compromissione renale grave. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi sono aumentate fino a 2 e 4 volte, rispettivamente. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica Dopo somministrazioni ripetute di 80 mg di febuxostat in pazienti con compromissione epatica lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderata (Classe B diChild-Pugh), la Cmax e l' AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti non sono variate in misura significativa rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Non sono staticondotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Età Non sono state osservate variazioni significative nell'AUC di febuxostat o dei suoi metaboliti dopo somministrazioni ripetute di dosi orali di febuxostat in soggetti anziani rispetto ai soggetti sanipiù giovani. Genere Dopo somministrazione di dosi orali ripetute di febuxostat,la Cmax e AUC sono risultate più elevate rispettivamente del 24% e del 12% nelle femmine che neimaschi. Tuttavia la Cmax e l'AUC corrette per il peso sono risultate simili per i due sessi. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

5.3 Dati preclinicidisicurezza

Gli effettiche sisono manifestati nel corso di studi non-clinici sono statiosservati, generalmente, con esposizioni al medicinale in eccesso rispetto alla massima esposizione umana. La modellizzazione farmacocinetica e la simulazione dei dati sui ratti suggeriscono che la dose clinica di mercaptopurina/azatioprina, quando somministrate in concomitanza con febuxostat, deve esser

15 ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta per evitare possibili effettiematologici (vedere paragrafi4.4 e 4.5). Carcinogenesi,mutagenesi, compromissione della fertilità Neiratti maschiè stato osservato un aumento statisticamente significativo dei tumori della vescica (papilloma a cellule transizionali e carcinoma) soltanto in presenza di calcoli di xantina nel gruppo trattato con la dose più elevata, corrispondente a dosi di circa 11 volte maggiori rispetto all'esposizione umana. Non né stato osservato un aumento significativo di nessuno degli altri tipi di tumore, né nei topi o rattimaschi, né nei topi o ratti femmina. Tali osservazioni sono considerate una conseguenza del metabolismo specie-specifico delle purine e della composizione delle urine e non è di alcuna rilevanza ai fini dell'uso clinico del medicinale. Una batteria standard ditest di genotossicità non ha rivelato alcun effetto genotossico rilevante di febuxostat. Febuxostat a dosi orali fino a 48 mg/kg/die non ha manifestato alcun effetto sulla fertilità e sulle prestazioni riproduttive dei ratti, sia maschiche femmine. Non è emersa alcuna evidenza di compromissione della fertilità, di effettiteratogenio di conseguenze dannose per il feto dovute all'azione di febuxostat. Neiratti, a dosaggi elevati e con un'esposizione di circa 4,3 volte quella umana, è stata osservata una tossicità per la madre accompagnata ad una riduzione dell'indice di svezzamento e da un ritardo dello sviluppo della prole. Studi teratologici condotti su ratte e coniglie in stato di gravidanza con esposizione rispettivamente di circa 4,3 e 13 volte quella per la specie umana non hanno rivelato alcun effetto teratogeno difebuxostat.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco deglieccipienti

Nucleo dellacompressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Idrossipropilcellulosa Croscarmellosio sodico Silice, colloidale idrato Rivestimento dellacompressa Opadry II, giallo, 85F42129 contenente: Alcol polivinilico Titanio biossido (E171) Macrogol tipo 3350 Talco Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità.

Non pertinente.

6.3 Periodo divalidità

2 anni.

6.4 Precauzioniparticolari perla conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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6.5 Natura e contenuto delcontenitore

Blister trasparente (Aclar/PVC/Alluminio o PVC/PE/PVDC/Alluminio). FEBUXOSTAT TECNIGEN 80 mg è disponibile in confezioni da 28 compresse rivestite con film. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioniparticolari perlo smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o materiale di scarto deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

7. Titolaredell'autorizzazione all'immissioneincommercio

TECNIGEN S.r.l. Via Galileo Galilei, 40 20092 Cinisello Balsamo (MI)

8. Numero(i)dell’autorizzazione all’immissioneincommercio

046424014 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER ACLAR/PVC/AL 046424026 “80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PE/PVDC/AL

9. Data dellaprimaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data direvisionedeltesto

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