FEMELIX

1. Denominazione del medicinale

FEMELIX 2,5 mg Compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo. Eccipienti con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 77,5 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compresse rotonde con nucleo bianco e rivestimento giallo scuro con un diametro di 6,0 mm ± 0,2 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

- Trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in post-menopausa con stato recettoriale ormonale positivo. - Trattamento adiuvante prolungato del carcinoma mammario ormono-dipendente invasivo in donne in post-menopausa che hanno effettuato una precedentemente un trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. - Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormono-dipendente in fase avanzata in donne in post-menopausa. - Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in post-menopausa naturale o artificialmente indotta dopo ripresa o progressione della malattia, in donne, che siano state precedentemente trattate con antiestrogeni. - Trattamento neoadiuvante in donne in post-menopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER-2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato. L'efficacia non è stata dimostrata in pazienti con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale negativo.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Pazienti adulte e anziane La dose raccomandata di letrozolo è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nelle pazienti anziane.

Nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, il trattamento con letrozolo deve essere continuato fino a quando la progressione del tumore risulta evidente. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante prolungato, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 5 anni o fino alla comparsa di recidiva del tumore, a seconda di cosa si verifichi prima. Nel trattamento adiuvante può essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Nel trattamento neoadiuvante, il trattamento con letrozolo deve essere continuato per 4-8 mesi in modo da stabilire una riduzione ottimale del tumore. Se la risposta non è adeguata, il trattamento con letrozolo deve essere interrotto e deve essere programmato un intervento chirurgico e/o devono essere discusse con la paziente ulteriori alternative terapeutiche. Popolazione pediatrica Letrozolo non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti. La sicurezza e l'efficacia del letrozolo nei bambini e negli adolescenti di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Sono disponibili dati limitati e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di letrozolo per i pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina ≥10 mL/min. Non sono disponibili dati sufficienti nei casi di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 10 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di letrozolo per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh A o B). Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti con compromissione epatica severa. I pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) richiedono un'attenta supervisione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione FEMELIX deve essere assunto per via orale e può essere assunto con o senza cibo. La dose dimenticata deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, se è quasi il momento di passare alla dose successiva (entro 2 o 3 ore), la dose dimenticata non deve essere assunta e la paziente deve tornare al suo normale schema posologico. Le dosi non devono essere raddoppiate perché con dosi giornaliere superiori alla dose raccomandata di 2,5 mg, è stata osservata un'esposizione sistemica sovraproporzionale (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Stato endocrino in premenopausa - Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) - Allattamento (vedere paragrafo 4.6)

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'uso

Stato della menopausa Nelle pazienti il cui stato della menopausa non è chiaro, prima di iniziare il trattamento con letrozolo devono essere misurati i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e/o estradiolo. Solo le donne in stato endocrino post-menopausale devono ricevere letrozolo. Compromissione renale Il letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 mL/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo.

Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child-Pugh C), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale sono state approssimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Tali pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sull’osso Il letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le donne con anamnesi di osteoporosi e/o fratture, o che sono ad aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte a valutazione formale della densità minerale ossea prima dell'inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante prolungato e monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell'osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e attentamente monitorati. Nel trattamento adiuvante potrebbe anche essere preso in considerazione uno schema di trattamento sequenziale (letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Tendinite e rottura tendinea Possono verificarsi tendiniti e rotture tendinee (rare). Deve essere avviato un attento monitoraggio delle pazienti e misure appropriate (ad es. immobilizzazione) per il tendine interessato (vedere paragrafo 4.8). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata poiché queste sostanze possono diminuire l'azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, FEMELIX non è raccomandato per pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da grave deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosiogalattosio. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, vale a dire essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il metabolismo del letrozolo è in parte mediato dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un debole inibitore aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L'effetto degli inibitori potenti del CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica sull'uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti-estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l'azione farmacologica del letrozolo. Inoltre, è stato dimostrato che la somministrazione concomitante di tamoxifene con letrozolo riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri antiestrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Si raccomanda quindi cautela quando si somministra letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende principalmente da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (ad es. fenitoina, clopidrogel).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in stato perimenopausale o in età fertile Il letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post-menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché ci sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato post-menopausale all'inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità.

Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), il letrozolo può causare malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. Il letrozolo è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L'azione farmacologica del letrozolo è quella di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l'inibizione dell'aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l'inibizione della sintesi degli estrogeni porta ad un aumento dei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l'ovulazione.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Il letrozolo altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Deve essere usata cautela quando si guida o si utilizzano macchinari poiché con l'uso di letrozolo sono stati osservati affaticamento e capogiro e non comunemente è stata segnalata sonnolenza.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono basate principalmente su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l'80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante prolungato hanno manifestato reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza negli studi clinici sono state vampate di calore, ipercolesterolemia, artralgia, stanchezza, aumento della sudorazione e nausea. Importanti reazioni avverse aggiuntive che possono verificarsi con il letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (inclusi eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per il letrozolo sono basate principalmente su dati raccolti dagli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella Tabella 1, sono state riportate da studi clinici e dall'esperienza post-marketing con letrozolo:

Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, prima le più frequenti, utilizzando la seguente convenzione: molto comune ≥10%, comune da ≥1% a <10%, non comune da ≥0,1% a <1%, raro da ≥0,01% a <0,1%, molto raro <0,01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni Non comune: Infezione delle vie urinarie Tumori, benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) Non comune: Dolore tumorale1 Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: Leucopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota: Reazione anafilattica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Ipercolesterolemia Comune: Anoressia, aumento dell'appetito Disturbi psichiatrici Comune: Depressione Non comune: Ansia (incluso nervosismo), irritabilità Patologie del sistema nervoso Comune: Cefalea, capogiro Non comune: Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia (incluse parestesia, ipoestesia), alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare Patologie dell’occhio Non comune Cataratta, irritazione oculare, visione offuscata Patologie cardiache Comune Palpitazioni1 Non comune: tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusi angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica) Patologie vascolari Molto comune: Vampate di calore Comune: Ipertensione Non comune: Tromboflebiti (incluse tromboflebiti incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde) Raro: Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrale Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: Dispnea, tosse Patologie gastrointestinali Comune: Nausea, dispepsia1 , stipsi, dolore addominale, diarrea, vomito Non comune: Bocca secca, stomatite1 Patologie epatobiliari Non comune: Enzimi epatici aumentati; iperbilirubinemia; ittero Non nota: Epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Iperidrosi Comune: Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi e vescicolare), cute secca Non comune: Prurito, orticari

Non nota: Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Artralgia Comune: Mialgia, dolore osseo1 , osteoporosi, fratture ossee; artrite Non comune Tendinite Raro Rottura del tendine Patologie renali e urinarie Non comune: Pollachiuria Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Comune: Sanguinamento vaginale Non comune: Secrezioni vaginali, secchezza vaginale, dolore al seno Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Stanchezza (inclusi astenia, malessere) Comune: Edema periferico; Dolore toracico Non comune: Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia Esami diagnostici Comune: Aumento di peso Non comune: Perdita di peso 1 Reazioni avverse al farmaco riportate solo nel contesto metastatico Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel contesto del trattamento adiuvante. Le seguenti tabelle forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo con verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo-tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative Letrozolo, tasso di incidenza Tamoxifene, tasso di incidenza N=2448 N=2447 Durante il trattamento (Mediana 5 anni) In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni) Durante il trattamento (Mediana 5 anni) In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni) Fratture ossee 10,2% 14,7% 7,2% 11,4% Osteoporosi 5,1% 5,1% 2,7% 2,7% Eventi tromboembolici 2,1% 3,2% 3,6% 4,6% Infarto del miocardio 1,0% 1,7% 0,5% 1,1% Iperplasia endometriale / cancro endometriale 0,2% 0,4% 2,3% 2,9% Nota: "Durante il trattamento" comprende 30 giorni dopo l'ultima dose. "In qualsiasi momento" comprende il periodo di follow-up dopo il completamento o l'interruzione del trattamento in studio. Le differenze erano basate su rapporti di rischio egli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenze significative Letrozolo in monoterapia Letrozolo->tamoxifene Tamoxifene->Letrozolo N=1535 N=1527 N=1541 5 anni 2 anni-> 3 anni 2 anni-> 3 anni Fratture ossee 10,0% 7,7%* 9,7% Disturbi della proliferazione endometriale 0,7% 3,4%** 1,7%** Ipercolesterolemia 52,5% 44,2%* 40,8%* Vampate di calore 37,6% 41,7%** 43,9%** Sanguinamento vaginale 6,3% 9,6%** 12,7%** * Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia ** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transitorio (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante prolungato sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante prolungato, un numero significativamente maggiore di pazienti trattate con letrozolo ha manifestato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi, 12,2%) rispetto ai pazienti nel braccio placebo (5,8% e 6,4%, rispettivamente). La durata mediana del trattamento è stata di 5 anni per il letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio con letrozolo.

Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina. Antagonista ormonale e agenti correlati: inibitore dell'aromatasi, codice ATC: L02B G04 Effetti farmacodinamici L'inibizione della stimolazione della crescita cellulare mediata da estrogeni è un prerequisito per la risposta tumorale nei casi in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in postmenopausa, gli estrogeni derivano principalmente dall'azione dell'enzima aromatasi, che converte gli androgeni surrenalici - principalmente androstenedione e testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi degli estrogeni nei tessuti periferici e nel tessuto neoplastico stesso può quindi essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell'enzima aromatasi. Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell'aromatasi. Inibisce l'enzima aromatasi legandosi competitivamente all'eme del citocromo P450 dell'aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi degli estrogeni in tutti i tessuti in cui è presente. Nelle donne sane in post-menopausa, dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo sopprimono l'estrone sierico e l'estradiolo rispettivamente del 75%, 78% e 78% rispetto ai valori basali. La soppressione massima si ottiene in 48-78 ore. Nelle pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg hanno ridotto la concentrazione plasmatica di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% rispetto ai valori basali in tutte le pazienti trattate. Con dosi di 0,5 mg e superiori, molti valori di estrone ed estrone solfato erano al di sotto del limite di rilevazione nei saggi, indicando che con queste dosi si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la durata del trattamento in tutte le pazienti. L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata osservata compromissione della steroidogenesi surrenalica. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo, aldosterone, 11-deossicortisolo, 17idrossiprogesterone e ACTH o nell'attività della renina plasmatica nelle pazienti in post-menopausa trattate con una dose giornaliera di letrozolo da 0,1 a 5 mg. Il test di stimolazione con ACTH eseguito dopo 6 e 12 settimane di trattamento con dosi giornaliere di 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg e 5 mg non ha indicato alcuna riduzione della produzione di aldosterone o cortisolo. Pertanto, non è necessaria l'integrazione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi. Non sono stati osservati cambiamenti nelle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) tra le donne sane in post-menopausa dopo dosi singole di 0,1 mg, 0,5 mg e 2,5 mg di letrozolo o nelle concentrazioni plasmatiche di androstenedione tra le pazienti in post-menopausa trattate con dosi giornaliere da 0,1 mg a 5 mg, indicando che il blocco della biosintesi degli estrogeni non determina l'accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH e FSHné la funzione tiroidea valutata in base al test dell’uptake di, di TSH T3 e T4 vengono influenzati dal letrozolo nelle pazienti.

Trattamento adiuvante Studio BIG 1-98 BIG 1-98 è stato uno studio multicentrico in doppio cieco in cui oltre 8 000 donne in post-menopausa con cancro della mammella in fase precoce positivo al recettore ormonale sono state randomizzate ad uno dei seguenti trattamenti: A. tamoxifene per 5 anni; B. letrozolo per 5 anni; C. tamoxifene per 2 anni seguito da letrozolo per 3 anni; D. letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia (DFS, Disease-Free Survival); gli endpoint secondari di efficacia erano il tempo alle metastasi a distanza (TDM, Time to Distant Metastasis), la sopravvivenza libera da malattia a distanza (DDFS, Distant Disease-Free Survival), la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival), la sopravvivenza libera da malattia sistemica (SDFS, Systemic DiseaseFree Survival), il tasso di carcinoma invasivo mammario controlaterale e il tempo alla recidiva di cancro della mammella. Risultati di efficacia al follow-up mediano di 26 e 60 mesi I dati della Tabella 4 riflettono i risultati del Primary Core Analysis (PCA) basati sui dati dei gruppi in monoterapia (A e B) e sui dati dei due gruppi in cui era previsto lo switch (C e D) ad un trattamento della durata mediana di 24 mesi ed un follow-up mediano di 26 mesi e ad un trattamento della durata mediana di 32 mesi e un follow-up mediano di 60 mesi. Le frequenze per la DFS a 5 anni erano dell'84% per il letrozolo e dell'81,4% per il tamoxifene. Tabella 4 Primary Core Analysis: sopravvivenza libera da malattia e globale, ad un follow-up mediano di 26 mesi e ad un follow-up mediano di 60 mesi (Popolazione ITT) Primary Core Analysis Follow-up mediano 26 mesi Follow-up mediano 60 mesi Letrozolo N=4003 Tamoxifene N=4007 HR1 (IC 95%) Letrozolo N=4003 Tamoxifene N=4007 HR1 (IC 95%) P P Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario) - eventi (definizione da protocollo2 ) 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 585 664 0,86 (0,77, 0,96) 0,008 Sopravvivenza globale (endpoint secondario) Numero di decessi 166 192 0,86 (0,70, 1,06) 330 374 0,87 (0,75, 1,01) HR = Hazard ratio; CI = Intervallo di confidenza 1 Log rank test, stratificato per opzione di randomizzazione e uso della chemioterapia (sì/no) 2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro della mammella invasivo controlaterale, secondo tumore maligno primario (non mammario), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. Risultati ad un follow-up mediano di 96 mesi (solo gruppi in monoterapia) L'analisi dei gruppi in monoterapia (MAA, Monotherapy Arms Analysis) con aggiornamento a lungo termine dell'efficacia della monoterapia con letrozolo rispetto alla monoterapia con tamoxifene (durata mediana del trattamento adiuvante: 5 anni) è presentata nella Tabella 5.

Tabella 5 Analisi dei gruppi in monoterapia: sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale ad un follow-up mediano di 96 mesi (popolazione ITT) Letrozolo N=2463 Tamoxifene N=2459 Hazard Ratio1 (95% IC) Valore di P Eventi di sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario)2 626 698 0,87 (0,78, 0,97) 0,01 Tempo alla comparsa di metastasia distanza (endpoint secondario) 301 342 0,86 (0,74, 1,01) 0,06 Sopravvivenza globale (endpoint secondario) - decessi 393 436 0,89 (0,77, 1,02) 0,08 Analisi di casi censurati di DFS3 626 649 0,83 (0,74, 0,92) Analisi di dati censurati di OS3 393 419 0,81 (0,70, 0,93) 1 Logrank test, stratificato per opzionedirandomizzazione e uso di chemioterapia (si/no) 2 Eventi DFS: recidiva loco-regionale, metastasi a distanza, cancro della mammella invasivo controlaterale, secondo tumore maligno primario (non al seno), decesso per qualsiasi causa senza un precedente evento tumorale. 3 Osservazioni nel gruppo di trattamento con tamoxifene al momento dello switch selettivo a letrozolo Analisi dei trattamenti sequenziali (STA) L'analisi dei Trattamenti Sequenziali (STA, Sequential Treatments Analysis) affronta il secondo quesito principale dello studio BIG 1-98, ovvero se la sequenza di tamoxifene e letrozolo sia alla monoterapia. Non sono state osservate differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS tralo switch e la monoterapia (Tabella 6). Tabella 6 Analisi dei trattamenti sequenziali per la sopravvivenza libera da malattia con letrozolo come agente iniziale endocrino (STA per la popolazione sottoposta a switch) 1 Definizione da protocollo, comprendente i secondi tumori maligni primari non della mammella, dopo lo switch di terapia / oltre i due anni 2 Aggiustata per l’uso di chemioterapia Non ci sono state differenze significative nella DFS, OS, SDFS o DDFS in nessuna delle STA dai confronti a coppie randomizzate (Tabella 7). Tabella 7 Analisi dei trattamenti sequenziali dalla randomizzazione (STA-R) della sopravvivenza libera da malattia (popolazione ITT STA-R) Letrozolo →Tamoxifene Letrozolo Numero di pazienti 1540 1546 Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) 330 319 Hazard ratio1 (99% IC) 1,04 (0,85, 1,27) N Numero di eventi1 Hazard Ratio2 (97,5% intervallo di confidenza) Valore di P Cox modelvalue [Letrozolo →] Tamoxifene 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 Letrozolo 1464 249

Letrozolo → Tamoxifene Tamoxifene 2 Numero di pazienti 1540 1548 Numero di pazienti con eventi DFS (secondo la definizione da protocollo) 330 353 Hazard ratio1 (99% IC) 0,92 (0,75, 1,12) 1 Aggiustato per l’uso di chemioterapia (si/no) 2 626 (40%) pazienti selettivamente trasferite a letrozolo dopo l’apertura del gruppo di trattamento con tamoxifene nel 2005 Studio D2407 Lo studio D2407 è uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico, sulla sicurezza effettuato dopo l’approvazione, disegnato per confrontare gli effetti del trattamento adiuvante con letrozolo e tamoxifene sulla densità minerale ossea (BMD, Bone Mineral Density) e i profili lipidici serici. Un totale di 262 pazienti era stato assegnato o al trattamento con letrozolo per 5 anni o a quello con tamoxifene per 2 anni, seguito da letrozolo per 3 anni. A 24 mesi c'era una differenza statisticamente significativa nell'endpoint primario; la BMD della colonna lombare (L2-L4) ha mostrato una diminuzione mediana del 4,1% nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto ad un aumento mediano dello 0,3% nel gruppo di trattamento con tamoxifene. Nessuna paziente con una BMD normale al basale è diventata osteoporotica durante 2 anni di trattamento e solo 1 paziente con osteopenia al basale (punteggio T di -1,9) ha sviluppato osteoporosi durante il periodo di trattamento (valutazione da revisione centralizzata). I risultati per la BMD totale dell'anca erano simili a quelli osservati per la colonna lombare, ma meno pronunciati. Non ci sono state differenze significative nelle percentuali di fratture tra i trattamenti: 15% nel gruppo di trattamento con letrozolo, 17% nel gruppo di trattamento con tamoxifene. I livelli mediani di colesterolo totale nel gruppo di trattamento con tamoxifene erano diminuiti del 16% dopo 6 mesi rispetto al basale e questa diminuzione è stata mantenuta nelle visite successive fino a 24 mesi. Nel gruppo di trattamento con letrozolo, i livelli di colesterolo totale erano relativamente stabili nel tempo, mostrando una differenza statisticamente significativa in favore del tamoxifene in ciascun time-point. Trattamento adiuvante prolungato (MA-17) In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (MA-17), oltre 5 100 donne in post-menopausa con cancro primitivo della mammella con stato recettoriale positivo o sconosciuto che avevano completato il trattamento adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con letrozolo o con placebo per 5 anni. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia, definita come l'intervallo tra la randomizzazione e il primo evento di recidiva loco-regionale, metastasi a distanza o carcinoma mammario controlaterale. La prima analisi ad interim programmata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% dei pazienti era seguito per almeno 38 mesi), ha dimostrato che il letrozolo ha ridotto significativamente il rischio di recidiva del cancro della mammella del 42% rispetto al placebo (HR 0,58; IC 95% 0,45, 0,76; P=0,00003). Il beneficio in favore del letrozolo è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale. Non ci sono state differenze significative nella sopravvivenza globale: (letrozolo 51 decessi; placebo 62; HR 0,82; IC 95% 0,56, 1,19). Di conseguenza, dopo la prima analisi ad interim, lo studio è stato continuato in aperto e i pazienti nel gruppo di trattamento con placebo sono stati autorizzati al passaggio a letrozolo per un massimo di 5

12 anni. Oltre il 60% delle pazienti eleggibili (libere da malattia all'apertura dello studio) ha scelto di passare a letrozolo. L'analisi finale ha incluso 1 551 donne che sono passate dal placebo a letrozolo in un periodo mediano di 31 mesi (range da 12 a 106 mesi) dopo il completamento della terapia adiuvante con tamoxifene. La durata mediana del trattamento con letrozolo dopo lo switch è stata di 40 mesi. Le analisi finali condotte ad un follow-up mediano di 62 mesi hanno confermato la significativa riduzione del rischio di recidiva del cancro della mammella con letrozolo. Tabella 8 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (Popolazione ITT modificata) Follow-up mediano 28 mesi Follow-up mediano 62 mesi Letrozolo N=2582 Placebo N=2586 HR (95% IC)2 Valore di P Letrozolo N=2582 Placebo N=2586 HR (95% IC)2 Valore di P Sopravvivenza libera da malattia3 Eventi 92 (3,6%) 155 (6,0%) 0,58 (0,45, 0,76) 0,00003 209 (8,1%) 286 (11,1%) 0,75 (0,63, 0,89) Tasso di DFS a 4-anni 94,4% 89,8% 94,4% 91,4% Sopravvivenza libera da malattia3 , inclusi decessi per qualsiasi causa Eventi 122 (4,7%) 193 (7,5%) 0,62 (0,49, 0,78) 344 (13,3%) 402 (15,5%) 0,89 (0,77, 1,03) Tasso di DFS a 5-anni 90,5% 80,8% 88,8% 86,7% Metastasi a distanza Eventi 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,61 (0,44, 0,84) 142 (5,5%) 169 (6,5%) 0,88 (0,70, 1,10) Sopravvivenza globale Decessi 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,82 (0,56, 1,19) 236 (9,1%) 232 (9,0%) 1,13 (0,95, 1,36) Decessi4 - - - - - - 2365 (9,1%) 1706 (6,6%) 0,78 (0,64, 0,96) HR = Hazard ratio; IC = Intervallo di confidenza 1 Quando lo studio è stato aperto nel 2003, 1551 pazienti nel gruppo di trattamento randomizzato con placebo (60% di queste erano eleggibili per il passaggio, ad esempio erano libere da malattia) sono passate al trattamento con letrozolo ad un tempo mediano di 31 mesi dopo la randomizzazione. Le analisi qui presentate ignorano il crossover selettivo. 2 Stratificati in base allo stato del recettore,lo stato linfonodale e precedente chemioterapia adiuvante. 3 Definizione da protocollo di eventi di sopravvivenza libera da malattia: recidiva loco-regionale, metastasia distanza o cancro della mammella controlaterale. 4 Analisi esplorative dei tempi di follow-up alla data del passaggio (se verificatosi) nel gruppo di trattamento con placebo. 5 Follow-up mediano di 62 mesi. 6 Follow-up mediano fino al passaggio (se verificatosi) 37 mesi. Nel sottostudio per la valutazione dell’osso MA-17 in cui sono stati somministrati in concomitanza calcio e vitamina D, si è verificata una maggiore riduzione della BMD rispetto al basale con il letrozolo rispetto al placebo. L'unica differenza statisticamente significativa si è verificata a 2 anni ed è stata nella BMD totale dell'anca (diminuzione mediana con letrozolo del 3,8% rispetto alla diminuzione mediana con placebo del 2,0%).

Nel sottostudio per la valutazione dei lipidi MA-17 non ci sono state differenze significative tra letrozolo e placebo nel colesterolo totale o in qualsiasi frazione lipidica. Nel sottostudio aggiornato per la valutazione della qualità della vita non ci sono state differenze significative tra i trattamenti riguardo il punteggio di sintesi della componente fisica o mentale, o in qualsiasi dominio di punteggio nella scala SF-36. Nella scala MENQOL, una significativa maggioranza di donne nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo sono state più disturbate (generalmente nel primo anno di trattamento) da quei sintomi che derivano dalla deprivazione degli estrogeni – vampate di calore e secchezza vaginale. Il sintomo che ha recato maggior disturbo nella maggior parte delle pazienti in entrambi i gruppi di trattamento è stato il dolore muscolare, con una differenza statisticamente significativa in favore del placebo. Trattamento neoadiuvante Uno studio in doppio cieco (P024) è stato condotto su 337 pazienti in post-menopausa con cancro della mammella randomizzate per ricevere ognuna letrozolo 2,5 mg per 4 mesi o tamoxifene per 4 mesi. Al basale tutte le pazienti presentavano tumori allo stadio T2-T4c, N0-2, M0, ER e/o PgR positivo e nessuna delle pazienti poteva essere eleggibile per la chirurgia conservativa della mammella. Sulla base della valutazione clinica, sono state registrate risposte obiettive nel 55% del gruppo di trattamento con letrozolo rispetto al 36% per il gruppo di trattamento con tamoxifene (P<0,001). Questo risultato è stato consistentemente confermato dall'ecografia (letrozolo 35% verso tamoxifene 25%, P=0,04) e dalla mammografia (letrozolo 34% verso tamoxifene 16%, P<0,001). In totale, il 45% delle pazienti nel gruppo di trattamento con letrozolo rispetto al 35% delle pazienti nel gruppo di trattamento con tamoxifene (P=0,02) sono state sottoposte a terapia conservativa della mammella). Durante i 4 mesi del periodo di trattamento preoperatorio di, il 12% delle pazienti trattate con letrozolo e il 17% delle pazienti trattate con tamoxifene hanno avuto una progressione della malattia alla valutazione clinica. Trattamento di prima linea Uno studio controllato in doppio cieco è stato condotto per confrontare letrozolo 2,5 mg con tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea in donne in postmenopausa con cancro della mammella avanzato. In 907 donne, letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per il tempo alla progressione (endpoint primario), la risposta obiettiva complessiva, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico. I risultati sono riassunti nella Tabella 9: Tabella 9 Risultati ad un follow-up mediano di 32 mesi Variabile Statistica Letrozolo N=453 Tamoxifene N=454 Tempo alla progressione Mediana 9,4 mesi 6,0 mesi (95% IC per mediana) (8,9, 11,6 mesi) (5,4, 6,3 mesi) Hazard ratio (HR) 0,72 (95% IC per HR) (0,62, 0,83) P < 0,0001 Tasso di risposta (ORR) RC+PR 145 (32%) 95 (21%) (95% IC per tasso) (28, 36%) (17, 25%) Odds ratio 1,78 (IC 95% per odds ratio) (1,32, 2,40) P 0,0002 Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo e il tasso di risposta significativamente più elevato per letrozolo, indipendentemente dal fatto che fosse stata somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica o meno. Il tempo alla progressione è stato significativamente più lungo per letrozolo, indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione è stato di 12,1 mesi per letrozolo e di 6,4 mesi per tamoxifene nelle pazienti con sede di malattia solo nei tessut

14 molli e un tempo mediano di 8,3 mesi per letrozolo e 4,6 mesi per tamoxifene nelle pazienti con metastasi viscerali. Il disegno dello studio ha permesso alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross over alla terapia alternativa o l’interruzione dello studio. Circa il 50% delle pazienti ha eseguito il cross over al gruppo di trattamento opposto e il crossover è stato di fatto completato entro 36 mesi. Il tempo mediano per il crossover è stato di 17 mesi (da letrozolo a tamoxifene) e 13 mesi (da tamoxifene a letrozolo). Il trattamento con letrozolo nella terapia di prima linea del carcinoma mammario avanzato ha determinato una sopravvivenza globale mediana di 34 mesi rispetto a 30 mesi per il tamoxifene (test logrank P=0,53, non significativo). L'assenza di un vantaggio per il letrozolo sulla sopravvivenza globale può essere spiegata dal disegno crossover dello studio. Trattamento di seconda linea In donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato precedentemente trattate con antiestrogeni Sono stati condotti due studi clinici ben controllati che hanno confrontato due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) rispettivamente con megestrolo acetato e aminoglutetimide. Il tempo alla progressione non è stato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e megestrolo acetato (P=0,07). Sono state osservate differenze statisticamente significative a favore di letrozolo 2,5 mg rispetto a megestrolo acetato nel tasso di risposta obiettiva globale del tumore (24% verso 16%, P=0,04) e nel tempo al fallimento del trattamento (P=0,04). La sopravvivenza globale non è stata significativamente diversa tra i 2 gruppi (P=0,2). Nel secondo studio, il tasso di risposta non è stato significativamente diverso tra letrozolo 2,5 mg e aminoglutetimide (P=0,06). Il letrozolo 2,5 mg è risultato statisticamente superiore all'aminoglutetimide per il tempo alla progressione (P=0,008), il tempo al fallimento del trattamento (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002). Cancro della mammella dell’uomo L'uso di letrozolo negli uomini con cancro della mammella non è stato studiato.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastrointestinale (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo riduce leggermente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto e Cmax media: 129 ± 20,3 nmol/litro a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto), ma l'entità dell'assorbimento (AUC) non viene modificata. L'effetto minore sulla velocità di assorbimento non è considerato di rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto indipendentemente dall'orario dei pasti. Distribuzione Il legame del letrozolo con le proteine plasmatiche è di circa il 60%, principalmente all'albumina (55%). La concentrazione di letrozolo negli eritrociti è circa l'80% di quella nel plasma. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con 14 C, circa l'82% della radioattività nel plasma è rappresentata dal composto immodificato. L'esposizione sistemica ai metaboliti è quindi bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e ampiamente ai tessuti. Il suo volume apparente di distribuzione allo stato stazionario è di circa 1,87 ± 0,47 L/kg. Biotrasformazione La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita farmacologicamente inattivo il carbinolo (CLm = 2,1 L/h), ma è relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno epatico (circa 90 L/h). Gli isoenzimi del citocromo P450 3A4 e 2A6 sono risultati in grado di convertire il letrozolo in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l'escrezione diretta renale e fecale svolgono solo un ruolo minore nell'eliminazione complessiva del letrozolo. Entro 2 settimane dalla somministrazione di 2,5 mg d

15 letrozolo marcato con 14 C a volontarie sane in post-menopausa, l'88,2 ± il 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 3,8 ± lo 0,9% nelle feci. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati e il 6% al letrozolo immodificato. Eliminazione L'apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2-4 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg i livelli allo stato stazionario vengono raggiunti entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono circa 7 volte superiori alle concentrazioni rilevate dopo una singola dose di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte superiori rispetto ai valori allo stato stazionario previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose singola, indicando una leggera non linearità nella farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Poiché i livelli allo stato stazionario vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non si verifica un accumulo continuo di letrozolo. Linearità/non linearità La farmacocinetica del letrozolo era proporzionale alla dose dopo dosi orali singole fino a 10 mg (intervallo di dosaggio: da 0,01 a 30 mg) e dopo dosi giornaliere fino a 1,0 mg (intervallo di dosaggio: da 0,1 a 5 mg). Dopo una dose singola orale di 30 mg si è verificato un aumento leggermente sovraproporzionale rispetto alla dose del valore dell'AUC. È probabile che la sovraproporzionalità della dose sia il risultato di una saturazione dei processi di eliminazione metabolica. I livelli stazionari sono stati raggiunti dopo 1-2 mesi in tutti i regimi posologici testati (0,1-5,0 mg al giorno). Popolazioni speciali Pazienti anziani L'età non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo. Compromissione renale In uno studio che ha coinvolto 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina nelle 24 ore pari a 9-116 mL/min) non è stato rilevato alcun effetto sulla farmacocinetica del letrozolo dopo una dose singola di 2,5 mg. Oltre a questo studio che ha valutato l'influenza della compromissione renale sul letrozolo, è stata effettuata un’analisi covariata sui dati di due studi pivotal (Studio AR/BC2 e Studio AR/BC3). La clearance della creatinina (CLcr) calcolata [Studio AR/BC2: range: 19 - 187 mL/min; Studio AR/BC3: range: 10 -180 mL/min] non ha dimostrato un’associazione statisticamente significativa tra i livelli plasmatici minimi di letrozolo allo steady-state (Cmin). Inoltre, i dati dello Studio AR/BC2 e dello Studio AR/BC3 nel carcinoma mammario metastatico in seconda linea non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto negativo del letrozolo sulla CLcr o su una compromissione della funzione renale. Pertanto, nessun aggiustamento del dosaggio è necessario nei pazienti con compromissione renale (CLcr ≥ 10 mL/min). Poche informazioni sono disponibili nei pazienti con compromissione severa della funzione renale (CLcr <10 mL/min). Compromissione epatica In uno studio simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC nelle volontarie con una moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B secondo la scala ChildPugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali, ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in otto soggetti di sesso maschile con cirrosi epatica e compromissione epatica severa (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l’area sotto la curva AUC e l’emivita t½ sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, il letrozolo deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio individuale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

In una serie di studi preclinici di sicurezza condotti su specie animali standard, non vi è stata alcuna evidenza di tossicità sistemica a carico di organi bersaglio.

Il letrozolo ha mostrato un basso grado di tossicità acuta nei roditori esposti fino a 2000 mg/kg. Nei cani, il letrozolo ha determinato segni di tossicità moderata a 100 mg/kg. Negli studi di tossicità a dosi ripetute in ratti e cani fino a 12 mesi, i principali risultati osservati possono essere attribuiti all'azione farmacologica del composto. Il livello senza effetti avversi è stato di 0,3 mg/kg in entrambe le specie. Sia gli studi in vitro che quelli in vivo sul potenziale mutageno del letrozolo non hanno rivelato indicazioni di genotossicità. In uno studio di carcinogenesi su ratti della durata di 104 settimane, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento nei ratti maschi. In ratti femmina è stata riscontrata una ridotta incidenza di tumori mammari benigni e maligni a tutte le dosi di letrozolo impiegate. In uno studio di carcinogenesi sui topi della durata di 104 settimane, non sono stati osservati tumori correlati al trattamento nei topi maschi. Nei topi femmine, è stato osservato un aumento generalmente dose-correlato dell'incidenza di tumori benigni a cellule della granulosa-teca dell’ovaio a tutte le dosi di letrozolo testate. Questi tumori sono stati considerati correlati all'inibizione farmacologica della sintesi degli estrogeni e possono essere dovuti all'aumento dell'LH derivante dalla diminuzione degli estrogeni circolanti. Il letrozolo è risultato embriotossico e fetotossico nei ratti e nei conigli gravidi dopo somministrazione orale a dosi clinicamente rilevanti. Nei ratti che hanno partorito feti vivi, c'è stato un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali comprendenti testa a cupola e fusione vertebrale cervicale/centrale. Nel coniglio non è stato osservato un aumento dell'incidenza di malformazioni fetali. Non è noto se ciò sia dovuto a una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche (inibizione della biosintesi degli estrogeni) o a un effetto diretto del farmaco (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Le osservazioni precliniche sono state limitate a quelle associate all'azione farmacologica nota, che rappresenta l'unico motivo di preoccupazione in termini di sicurezza per l’impiego nell’uomo derivante dall’estrapolazione da studi sugli animali.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Amido di mais Silice colloidale anidra Carbossimetilamido sodico (tipo A) Magnesio stearato Rivestimento di compresse Alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato) Talco Titanio diossido di (E171) Macrogol 3350 Giallo chinolina lacca di alluminio (E 104) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro nero (E172)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

17

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni speciali per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse sono confezionate in blister di alluminio duro 20 μm + PVDC 20 g/m2 (foglio di copertura) con PVC trasparente 200 + PE 25 + PVDC 60 g/m2 (foglio di formazione). Sono disponibili confezioni in blister da 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

Elleva Pharma S.r.l., Via S. Francesco 5-7, 80034 Marigliano (Napoli), Italia

8. Numeri dell'autorizzazione all'immissione in commercio

051500015 - "2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVDC-PVC/PE/PVDC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

Data della prima autorizzazione:

10. Data di revisione del testo