FERACCRU

1. Denominazione del medicinale

Feraccru 30 mg capsule rigide

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni capsula contiene 30 mg di ferro (come maltolo ferrico). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni capsula contiene 91,5 mg di lattosio monoidrato, 0,3 mg di rosso allura AC (E129) e 0,1 mg di giallo tramonto FCF (E 110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide. Capsula di colore rosso (19 mm di lunghezza x 7 mm di diametro) su cui è impresso “30”.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Feraccru è indicato per il trattamento della carenza di ferro negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni La dose raccomandata è di una capsula due volte al giorno, mattina e sera, a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.5). La durata del trattamento dipende dalla severità della carenza di ferro, ma generalmente sono necessarie almeno 12 settimane. Si consiglia di proseguire il trattamento per il periodo necessario al ripristino delle riserve di ferro nell’organismo, sulla base dei risultati delle analisi del sangue. Anziani e pazienti con compromissione epatica o renale Nei pazienti anziani o con compromissione renale (eGFR ≥15 ml/min/1,73 m2 ) non sono necessari aggiustamenti della dose. Non sono disponibili dati clinici sulla necessità di aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale (eGFR <15 ml/min/1,73 m2 ). Popolazione pediatrica I dati al momento disponibili sull’efficacia e sulla sicurezza nella popolazione pediatrica sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1. Questo medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché le capsule non permettono un dosaggio appropriato (vedere paragrafo 5.1).

Modo di somministrazione Uso orale. Le capsule devono essere ingerite intere a stomaco vuoto (con mezzo bicchiere d’acqua), poiché l’assunzione del medicinale con il cibo riduce l’assorbimento del ferro (vedere paragrafo 4.5).

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Emocromatosi e altre sindromi da sovraccarico di ferro.  Pazienti sottoposti a trasfusioni di sangue ripetute.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Prima di iniziare il trattamento, la diagnosi di carenza di ferro o di anemia sideropenica (IDA) deve essere confermata sulla base dei risultati delle analisi del sangue; è importante approfondire la causa della carenza di ferro ed escludere che l’anemia non abbia cause preesistenti diverse dalla carenza di ferro. Feraccru non è raccomandato nei pazienti con riacutizzazione della malattia infiammatoria intestinale (IBD) o in pazienti affetti da IBD con emoglobina (Hb) <9,5 g/dL. La somministrazione concomitante di maltolo ferrico e ferro per via endovenosa, dimercaprolo, clormafenicolo o metildopa deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene anche rosso allura AC (E 129) e giallo tramonto FCF (E 110) che possono causare reazioni allergiche. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione con maltolo ferrico. Sulla base di uno studio in vitro, il maltolo è glucuronizzato tramite l’UGT1A6 (vedere paragrafo 5.2). È stato dimostrato che il cibo inibisce l’assorbimento di Feraccru, pertanto il trattamento deve essere assunto a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2). Somministrazione di sali di ferro per via endovenosa La somministrazione concomitante di Feraccru e di ferro per via endovenosa può provocare ipotensione o persino collasso: la somministrazione endovenosa di ferro causa saturazione della transferrina che, a sua volta, è all’origine del rilascio rapido del ferro. Medicinali che possono influire sull’assorbimento e la distribuzione del ferro contenuto in Ferracru L’assorbimento del ferro per via orale può essere ridotto dall’assunzione di sali di calcio e di magnesio (ad esempio trisilicato di magnesio). La somministrazione di preparati a base di ferro e di tali composti deve avvenire a distanza di almeno 2 ore. Impatto di Feraccru sull’assorbimento di altri medicinal

È noto che il ferro per via orale riduce l’assorbimento di penicillamina, bifosfonati, ciprofloxacina, entacapone, levodopa, levofloxacina, levotiroxi na (tiroxina), moxifloxacina, micofenolato, norfloxacina e ofloxacina. Questi medicinali devono essere somministrati ad almeno 2 ore di distanza dall’assunzione di Feraccru. In caso di assunzione concomitante di ferro per via orale e tetraciclina, potrebbe risultare ridotto sia l’assorbimento del ferro sia quello dell’antibiotico. La somministrazione di tetracicline e preparati a base di ferro deve avvenire a distanza di 2-3 ore. Interazioni farmacodinamiche L’uso concomitante di ferro e dimercaprolo è nefrotossico (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di cloramfenicolo ritarda la clearance plasmatica del ferro, la sua incorporazione nei globuli rossi e interferisce con l’eritropoiesi (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di ferro e metildopa può antagonizzare l’effetto ipotensivo di metildopa (vedere paragrafo 4.4).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Un numero moderato di dati sull’uso orale di ferro ferrico in donne in gravidanza indica che il medicinale non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale. L’esposizione sistemica al complesso maltolo-ferro ferrico intatto è trascurabile. L’uso di Ferracru durante la gravidanza può essere considerato, se necessario. Allattamento Non è stato mostrato alcun effetto del ferro ferrico per via orale su neonati/lattanti allattati da donne trattate. Il maltolo ferrico non è disponibile a livello sistemico, pertanto è improbabile che passi nel latte materno. Ferracru può essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario. Fertilità Non sono disponibili dati relativi all’effetto del maltolo ferrico sulla fertilità umana. Non sono previsti effetti sulla fertilità poiché l’esposizione sistemica al maltolo ferrico è trascurabile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ferracru non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza sono state di natura gastrointestinale (dolore addominale [8%], flatulenza [4%], stipsi [4%], fastidio [2%]/distensione addominale [2%] e diarrea [3%]) e principalmente di severità da lieve a moderata. Le reazioni avverse severe segnalate sono state dolore addominale [4%], stipsi [0,9%] e diarrea [0,9%]. Tabella delle reazioni avverse La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse riscontrate nel corso degli studi clinici condotti finora con Feraccru La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000) e molto raro (<1/10 000).

Tabella 1: Reazioni avverse osservate durante gli studi clinici condotti finora Classificazione per sistemi e organi Comune Non comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Patologie gastrointestinali Dolore addominale (incluso l’addome superiore) Flatulenza Stipsi Fastidio/distensione addominale Diarrea Alterazione del colore delle feci Nausea Proliferazione batterica eccessiva nell’intestino tenue Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Eritema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Rigidità articolare Dolore alle estremità Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sete Esami diagnostici Fosfatasi alcalina ematica aumentata Ormone tireostimolante ematico aumentato Gamma-glutamiltransferasi aumentata Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del maltolo ferrico nei pazienti pediatrici è stato valutato in due studi randomizzati in aperto, uno studio di fase 1 e uno di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Nello studio di fase 1 sono stati arruolati 37 pazienti di età compresa tra 10 e < 18 anni, ai quali sono state somministrate capsule di maltolo ferrico. Nello studio di fase 3 sono stati arruolati 31 pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni, ai quali è stata somministrata una sospensione orale di maltolo ferrico. Nel complesso, il profilo di sicurezza riportato in questi due studi è risultato coerente con il profilo di sicurezza segnalato nei pazienti adulti con carenza di ferro. Segnalazione delle reazioni avverse sospette: La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di ferro è pericoloso, può essere pericoloso per la vita nei bambini, nei bambini piccoli e nei neonati e richiede un intervento immediato. Sintomi del sovradosaggio di ferro I segni e i sintomi precoci comprendono nausea, vomito, dolore addominale e diarrea. Il vomito e le feci possono assumere una colorazione grigia o nera. Nei casi lievi i sintomi precoci migliorano, ma in quelli più gravi si possono riscontrare evidenze di ipoperfusione (estremità fredde e ipotensione), acidosi metabolica e tossicità sistemica. Nei casi gravi, vomito e sanguinamento gastrointestinale possono ripresentarsi fino a 12 ore dopo l’assunzione . Ipovolemia o cardiotossicità diretta possono causare shock. In questa fase sono state riscontrate evidenze di necrosi epatocellulare con ittero, sanguinamento, ipoglicemia, encefalopatia e acidosi metabolica con gap anionico positivo. La scarsa perfusione tissutale può causare insufficienza renale. Raramente, la cicatrizzazione dell’intestino che causa restringimento o stenosi pilorica (da sola o in combinazione) può portare all’ostruzione parziale o completa dell’intestino da 2 a 5 settimane dopo l’ingestione.

L’ingestione di 20 mg/kg di ferro elementare è potenzialmente tossica e di 200-250 mg/kg è potenzialmente letale. Nessun singolo metodo di valutazione è pienamente soddisfacente: devono essere considerate sia le caratteristiche cliniche che le analisi di laboratorio. La misurazione dei livelli sierici di ferro circa 4 ore dopo l’ingestione è il migliore parametro di laboratorio relativo alla severità. Trattamento Devono essere prese misure sintomatiche e di supporto corrispondenti ai migliori standard di cure mediche. È necessario prendere in considerazione l’utilizzo di deferoxamina: per informazioni più dettagliate, consultare le informazioni sul medicinale fornite dal produttore. L’emodialisi non elimina il ferro in modo efficace, ma deve essere presa in considerazione come misura di supporto per l’insufficienza renale acuta, in quanto agevola l’eliminazione del complesso ferro-deferoxamina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Preparati antianemici, ferro trivalente, preparato orale, codice ATC: B03AB10. Meccanismo d’azione Il maltolo ferrico contiene ferro allo stato ferrico stabile, sotto forma di complesso con un ligando di trimaltolo. Il complesso è concepito per fornire, in modo controllato, ferro utilizzabile per l’assorbimento attraverso la parete intestinale e il passaggio nelle proteine di trasporto e di deposito del ferro nell’organismo (rispettivamente transferrina e ferritina). Il complesso si dissocia durante l’assorbimento da parte del tratto gastrointestinale e non entra nella circolazione sistemica. Efficacia clinica Adulti Studi sulla IBD La sicurezza e l’efficacia del maltolo ferrico per il trattamento dell’anemia sideropenica sono state studiate in 128 pazienti (fascia di età 18-76 anni; 45 uomini e 83 donne) con IBD da inattiva a lievemente attiva (58 pazienti con colite ulcerosa [CU] e 70 pazienti con malattia di Crohn [MC]), e concentrazioni rispetto al basale di Hb tra 9,5 g/dL e 12/13 g/dL per donne/uomini. I pazienti sono stati arruolati in uno studio clinico combinato randomizzato controllato con placebo (AEGIS 1/2). Il 69% dei pazienti con CU presentava un punteggio SCCAI ≤2 e il 31% un punteggio SCCAI pari a 3. L’83% dei pazienti con MC presentava un punteggio CDAI <150 e il 17% un punteggio CDAI >150-220. Tutti i pazienti avevano sospeso il trattamento con il precedente medicinale a base di ferro per via orale (oral ferrous product, OFP): più del 60% dei soggetti aveva interrotto l’assunzione dell’OFP precedente a causa di eventi avversi. Il tempo mediano trascorso dall’ultima dose di OFP era di 22 mesi nel gruppo sperimentale e di 17 mesi nel braccio placebo. Il 52% dei pazienti dello studio AEGIS 1 e il 33% di quelli dello studio AEGIS 2 aveva manifestato una riacutizzazione della patologia nei 6 mesi precedenti. Il tempo mediano (min-max) trascorso dall’ultima riacutizzazione della patologia era di circa 7 mesi (0,0-450 mesi). I soggetti sono stati randomizzati per ricevere 30 mg di maltolo ferrico due volte al giorno o un placebo corrispondente come controllo per 12 settimane. La differenza tra maltolo ferrico e il placebo in termini di variazione rispetto al basale alla settimana 12 era di 2,25 g/dL (p<0,0001). Una volta terminata la fase controllata con placebo di 12 settimane degli studi, tutti i soggetti hanno intrapreso il trattamento in aperto con maltolo ferrico 30 mg due volte al giorno per altre 52 settimane. I risultati relativi agli altri principali endpoint di efficacia sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2: Riepilogo degli altri principali endpoint di efficacia (AEGIS 1/2) Endpoint Variazione rispetto al basale* di Hb (g/dL) alla settimana 4 Media (SE) Variazione rispetto al basale* di Hb (g/dL) alla settimana 8 Media (SE) Percentuale di soggetti che ha raggiunto la normalizzazione dell’Hb alla settimana 12 (%) Percentuale di soggetti che ha raggiunto una variazione di Hb ≥1 g/dL alla settimana 12 (%) Percentuale di soggetti che ha raggiunto una variazione di Hb ≥2 g/dL alla settimana 12 (%) Maltolo ferrico (N=64) 1,06 (0,08)*** 1,79 (0,11)*** 66 78 56 Placebo (N=64) 0,02 (0,08) 0,06 (0,11) 12 11 0 * Hb media al basale (SE): maltolo ferrico 11,0 (1 027) g/dL, placebo 11,1 (0,851) g/dL; ***p<0,0001 rispetto al gruppo placebo; Un aumento della variazione di Hb ≥1 g/dL alla settimana 12 è stato raggiunto rispettivamente nel 90% e nel 69% dei sottogruppi di pazienti affetti da colite ulcerosa (N=29) e da malattia di Crohn (N=35). Un aumento della variazione di Hb ≥2 g/dL alla settimana 12 è stato raggiunto rispettivamente nel 62% e nel 51% dei sottogruppi di pazienti affetti da colite ulcerosa e da malattia di Crohn. In entrambi gli studi è stato dimostrato che la carenza di ferro può essere corretta mediante un aumento dei livelli di ferritina. I livelli medi di ferritina (μg/L) in soggetti trattati con maltolo ferrico sono migliorati costantemente dal basale (media 8,6 μg/L [DS 6,77]) alla settimana 12 (media 26,0 μg/L [DS 30,57]), con un miglioramento complessivo medio pari a 17,4 μg/L. La ferritina ha continuato ad aumentare nel corso del trattamento a lungo termine con maltolo ferrico (media 68,9 μg/L [DS 96,24]) alla settimana 64, con un miglioramento complessivo medio di 60,3 μg/L). Studio sulla patologia renale cronica (CKD) L’efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica (PK) del maltolo ferrico per iltrattamento dell’anemia da carenza di ferro in soggetti adulti con patologia renale cronica (CKD) è stata studiata in uno studio clinico randomizzato, controllato con placebo, di fase III (AEGIS-CKD). 167 pazienti (intervallo di età: 30-90 anni; 50 uomini e 117 donne) con un GFR 15 ml/min/1,73 m2 e <60 ml/min/1,73 m2 e un’emoglobina basale 8,0 g/dL e <11,0 g/dL e un valore di ferritina <250 ng/ml con una saturazione di ferritina (TSAT) <25%, o con un valore di ferritina <500 ng/ml con una TSAT <15% sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 a ricevere maltolo ferrico 30 mg in capsule due volte al giorno o placebo due volte al giorno per un periodo di trattamento di 16 settimane. A questo periodo ha fatto seguito una fase di trattamento in aperto, che includeva fino a 36 settimane di trattamento esclusivamente con maltolo ferrico. La somministrazione di maltolo ferrico ha portato ad un aumento dell’emoglobina clinicamente e statisticamente significativo rispetto al placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 16 settimane. La variazione della media dei minimi quadrati (Least Square Mean, LSM) della concentrazione di emoglobina rispetto al basale nella Settimana 16 era di 0,50 g/dL per il gruppo maltolo ferrico e di -0,02 g/dL per il gruppo del placebo, con una differenza nella LSM statisticamente significativa di 0,52 (p=0,0149). La variazione della LSM della concentrazione di ferritina rispetto al basale alla Settimana 16 con LOCF era di 25,42 µg/L per il gruppo maltolo ferrico e di -7,23 µg/L per il gruppo del placebo, con una differenza nella LSM statisticamente significativa di 32,65 (p=0,0007). Popolazione pediatrica Due studi clinici (uno di fase 1 e uno di fase 3) forniscono dati disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia del maltolo ferrico nei pazienti pediatrici (vedere anche paragrafi 4.8). Nello studio di fase 3 randomizzato, in aperto, con controllo attivo, pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni con anemia da carenza di ferro hanno ricevuto maltolo ferrico come sospensione orale, a dosi basate sull’età (pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni: 15 mg per dose; pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni: 30 mg per dose) o solfato ferroso come soluzione orale (3 mg/kg/dose), entrambi somministrati due volte al giorno, per 12 settimane.

Gli endpoint di efficacia dello studio erano rappresentati dalle variazioni dal basale alla settimana 12 nei marcatori del ferro standard. L’endpoint primario di efficacia era la variazione dell’Hb alla settimana 12. Gli endpoint secondari di efficacia erano le variazioni della ferritina, del ferro sierico e della saturazione della transferrina (TSAT) alla settimana 12. I risultati per gli endpoint di efficacia sono mostrati nella Tabella 3. Tabella 3: Riepilogo degli endpoint di efficacia nei pazienti di età compresa tra 2 e < 18 anni Endpoint Maltolo ferrico (N=31) Concentrazioni di Hb (g/dL) Basale 10,54 ± 1,096 Variazione dal basale alla settimana 12 1,25 ± 1,389 Ferritina (µg/L) Basale 12,7 ± 10,69 Variazione dal basale alla settimana 12 8,1 ± 11,06 Ferro sierico (µmol/L) Basale 6,81 ± 5,162 Variazione dal basale alla settimana 12 5,77 ± 8,518 Saturazione della transferrina (%) Basale 8,4 ± 7,60 Variazione dal basale alla settimana 12 7,7 ± 10,14

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento ed eliminazione Le proprietà farmacocinetiche del maltolo ferrico sono state analizzate misurando le concentrazioni di maltolo e glucuronide di maltolo nel plasma e nelle urine, insieme ai parametri sierici del ferro dopo un’unica dose e allo stato stazionario (dopo 1 settimana) in 24 soggetti affetti da carenza di ferro, randomizzati per ricevere 30 mg, 60 mg o 90 mg di maltolo ferrico due volte al giorno. Campioni di sangue e di urine sono stati analizzati per verificare la presenza di maltolo e glucuronide di maltolo. Campioni di siero sono stati analizzati per verificare i parametri relativi al ferro. Il maltolo è stato rilevato transitoriamente nel plasma con un’AUC0-t tra 0,022 e 0,205 h.µg/mL tra tutti i regimi di dosaggio e in entrambe le giornate di studio. Gli studi preclinici hanno dimostrato che il maltolo viene metabolizzato tramite l’UGT1A6 e per solfatazione. Non è noto se i medicinali che inibiscono gli enzimi UGT possano potenzialmente aumentare la concentrazione di maltolo (vedere paragrafo 4.5). È stato osservato che il maltolo è rapidamente metabolizzato a glucuronide di maltolo (AUC0-t tra 9,83 e 30,9 h.µg/mL in tutti i regimi posologici). Le concentrazioni massime di maltolo e glucuronide di maltolo sono state raggiunte tra 1 e 1,5 ore dopo la somministrazione orale di maltolo ferrico. L’esposizione al glucuronide di maltolo è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell’arco dell’intervallo di dosaggio di maltolo ferrico da 30 a 90 mg due volte al giorno e non è stato rilevato alcun accumulo significativo di entrambi dopo un trattamento di 7 giorni con maltolo ferrico. Del maltolo totale ingerito, una media compresa tra il 39,8% e il 60,0% è stata escreta come glucuronide di maltolo. Il picco della saturazione della transferrina (TSAT) e i valori totali di ferro nel siero sono stati raggiunti 1,5-3 ore dopo la somministrazione di maltolo ferrico per via orale. Le concentrazioni totali di ferro nel siero e i valori di TSAT sono risultati generalmente più elevati con l’aumento delle dosi di maltolo ferrico. I profili della TSAT e quelli totali di ferro nel siero sono risultati comparabili tra il giorno 1 e il giorno 8. Le proprietà farmacocinetiche di maltolo ferrico sono state analizzate anche allo stato stazionario in 15 soggetti che stavano già partecipando allo studio AEGIS 1/2 descritto in precedenza e che si trovavano nella fase di trattamento in aperto da almeno 7 giorni (maltolo ferrico 30 mg due volte al giorno). Anche in questo caso, il maltolo è stato misurato transitoriamente nel plasma con un’emivita di 0,7 ore, con un Cmax di 67,3 ± 28,3 ng/mL. È stato osservato che il maltolo è rapidamente metabolizzat

9 a glucuronide di maltolo (Cmax = 4677 ± 1613 ng/mL). Le concentrazioni massime di maltolo e glucuronide di maltolo sono state raggiunte circa 1 ora dopo la somministrazione orale di maltolo ferrico. Le concentrazioni totali massime di ferro nel siero sono state misurate 1-2 ore dopo la somministrazione. I profili farmacocinetici di maltolo/glucuronide di maltolo e i parametri relativi al ferro sono risultati indipendenti l’uno dall’altro. L’influenza del cibo sulle proprietà farmacocinetiche delle capsule di maltolo ferrico (30 mg) è stata studiata in uno studio crossover di fase 1, in aperto, randomizzato, condotto su adulti sani. Il consumo di un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie prima della somministrazione di capsule di maltolo ferrico ha ridotto la Cmax (valore medio corretto rispetto al basale di 44,47 ± 73,06 ng/mL a stomaco pieno e 89,94 ± 50,99 ng/mL a digiuno) e l’AUClast (valore medio corretto rispetto al basale di 3697,5 ± 5587,7 h·ng/mL a stomaco pieno e 6520,3 ± 4449,8 h·ng/mL a digiuno) e ha aumentato la Tmax (valori medi di 7,4 ± 9,2 ore a stomaco pieno e 3,7 ± 4,1 ore a digiuno) di ferro sierico. L’assunzione di cibo ha influenzato l’assorbimento e l’esposizione totale nel tempo del ferro sierico.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Maltolo ferrico Studi preclinici non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi di tossicità a dosi ripetute e di tolleranza locale condotti con maltolo ferrico. È stato riscontrato un deposito di ferro nel sistema reticolo-endoteliale, nel fegato e nella milza in cani a cui erano stati somministrati 250 mg/kg/die di maltolo ferrico. Non sono stati condotti studi di potenziale cancerogeno e di tossicità della riproduzione e dello sviluppo con maltolo ferrico. Maltolo È stata osservata emosiderina nelle cellule di Kupffer di cani cui erano stati somministrati 250 mg/kg/die di maltolo. Alla dose di 500 mg/kg/die sono stati riportati degenerazione testicolare e segni tossici indicativi di chelazione del ferro. Questi effetti non sono stati osservati in un secondo studio in cani che avevano ricevuto fino a 300 mg/kg/die. Non è stato possibile escludere completamente un possibile potenziale genotossico del maltolo. Tuttavia, non sono stati riportati effetti cancerogeni in studi condotti in topi e ratti che avevano ricevuto fino a 400 mg/kg/die di maltolo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Contenuto della capsula: Lattosio monoidrato Sodio laurilsolfato Magnesio stearato Silice colloidale anidra Crospovidone (tipo A) Involucro della capsula: Ipromellosa Blu brillante FCF (E133) Rosso allura AC (E 129) Titanio diossido (E 171) Giallo tramonto FCF (E 110)

Inchiostro di stampa: Gommalacca 45% (20% esterificato) in etanolo Ferro ossido nero Propilenglicole Ammonio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni Periodo di validità dopo la prima apertura del contenitore: 45 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura a pressione in polipropilene a prova di bambino. Ciascuna confezione contiene 14, 50, 56 o 100 (2 flaconi da 50) capsule. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Paesi Bassi

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

EU/1/15/1075/001 EU/1/15/1075/002 EU/1/15/1075/003 EU/1/15/1075/004

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 febbraio 2016 Data del rinnovo più recente: 25 novembre 2020

10. Data di revisione del testo

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Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Patheon France 40 boulevard de champaret 38300 Bourgoin-Jallieu FRANCIA Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO  Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7 della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dei medicinali europei. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).