FIGOZAP

1. Denominazione del medicinale

Figozap 5 mg compresse rivestite con film Figozap 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Figozap 5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene dapagliflozin propandiolo monoidrato equivalente a 5 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa da 5 mg contiene 25 mg di lattosio. Figozap 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene dapagliflozin propandiolo monoidrato equivalente a 10 mg di dapagliflozin. Eccipiente con effetto noto Ogni compressa da 10 mg contiene 50 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa). Figozap 5 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film gialle, biconvesse, rotonde con un diametro di 7 mm, lisce su entrambi i lati. Figozap10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film gialle, biconvesse, a forma di diamante con diagonale approssimativamente di circa 11 mm x 8 mm, lisce su entrambi i lati.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Diabete mellito di tipo 2 Figozap è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 10 anni non adeguatamente controllati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico - in monoterapia quando la metformina è considerata inappropriata a causa di intolleranza. - in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete di tipo 2. Per i risultati degli studi rispetto alle associazioni con altri medicinali, agli effetti sul controllo glicemico, agli eventi cardiovascolari e renali e alle popolazioni studiate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1. Insufficienza cardiac

Figozap è indicato negli adulti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sintomatica. Malattia renale cronica Figozap è indicato negli adulti per il trattamento della malattia renale cronica.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Diabete mellito di tipo 2 La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno. Quando dapagliflozin è usato in associazione con insulina o con un medicinale insulino secretagogo, come una sulfanilurea, può essere presa in considerazione la somministrazione di una dose più bassa di insulina o del medicinale insulino secretagogo per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Insufficienza cardiaca La dose raccomandata è di 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno. Malattia renale cronica La dose raccomandata è 10 mg di dapagliflozin una volta al giorno. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun adeguamento della dose sulla base della funzionalità renale. A causa della limitata esperienza, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin nei pazienti con GFR < 25 mL/min. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin è ridotta quando la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è < 45 mL/min ed è probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa. Pertanto, se la GFR scende al di sotto di 45 mL/min, deve essere preso in considerazione un ulteriore trattamento ipoglicemizzante nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 se è necessario un ulteriore controllo glicemico (vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione epatica severa, è raccomandata una dose iniziale di 5 mg. Se ben tollerata, la dose può essere aumentata a 10 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani (≥ 65 anni) Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in base all’età. Popolazione pediatrica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 nei bambini di età pari o superiore a 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 10 anni. La sicurezza e l'efficacia di dapagliflozin per il trattamento dell'insufficienza cardiaca o per il trattamento della malattia renale cronica nei bambini < 18 età non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazion

Figozap può essere assunto per via orale una volta al giorno in qualsiasi momento della giornata con o senza cibo. Le compresse vanno deglutite intere.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Generale Dapagliflozin non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (vedere "Chetoacidosi diabetica" nel paragrafo 4.4). Compromissione renale A causa dell'esperienza limitata, non è raccomandato iniziare il trattamento con dapagliflozin nei pazienti con GFR < 25 mL/min. L'efficacia ipoglicemizzante di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale ed è ridotta nei pazienti con GFR < 45 mL/min ed è probabilmente assente nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). In uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 con compromissione renale moderata (GFR < 60 mL/min), una percentuale più elevata di pazienti trattati con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse quali aumento di creatinina, fosforo, ormone paratiroideo (PTH) e ipotensione, rispetto al placebo. Compromissione epatica C’è un'esperienza limitata negli studi clinici in pazienti con compromissione epatica. L'esposizione a dapagliflozin è aumentata nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso nei pazienti a rischio di deplezione di volume, e/o ipotensione Grazie al suo meccanismo d'azione, dapagliflozin aumenta la diuresi, che può portare alla modesta diminuzione della pressione arteriosa osservata negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1). Questa può essere più pronunciata nei pazienti con concentrazioni molto elevate di glucosio nel sangue. Deve essere usata cautela nei pazienti per i quali un calo della pressione arteriosa indotto da dapagliflozin potrebbe rappresentare un rischio, come i pazienti in terapia antipertensiva con anamnesi di ipotensione o i pazienti anziani. In caso di condizioni intercorrenti che possono portare alla deplezione di volume (ad es. malattie gastrointestinali), è raccomandato un attento monitoraggio dello stato del volume (ad es. visita medica, misurazioni della pressione sanguigna, esami di laboratorio che includono ematocrito ed elettroliti). E’ raccomandata l'interruzione temporanea del trattamento con dapagliflozin per i pazienti che sviluppano deplezione di volume fino a quando la deplezione non viene corretta (vedere paragrafo 4.8). Chetoacidosi Diabetica Sono stati riportati rari casi, inclusi casi potenzialmente letali e fatali, di chetoacidosi diabetica (CAD) in pazienti trattati con inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), incluso dapagliflozin. In un certo numero di casi, la condizione clinica si è presentata in maniera atipica, con livelli di glucosio nel sangue solo moderatamente aumentati, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL).

Il rischio di chetoacidosi diabetica deve essere considerato in caso di sintomi non-specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficoltà a respirare, confusione, stanchezza insolita o sonnolenza. Se si verificano questi sintomi, i pazienti devono essere valutati immediatamente per la chetoacidosi, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue. Nei pazienti in cui si sospetta o viene diagnosticata la CAD, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto immediatamente. Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti ricoverati in ospedale per interventi chirurgici importanti o per gravi malattie in fase acuta. In questi pazienti è raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livelli di chetoni nel sangue è preferita rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con dapagliflozin può essere ripreso quando i valori dei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabilizzate. Prima di iniziare il trattamento con dapagliflozin, devono essere presi in considerazione i fattori dell'anamnesi del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi. I pazienti che possono essere a più alto rischio di CAD includono pazienti con una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es. pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente negli adulti (LADA, latent autoimmune diabetes in adults) oppure pazienti con una storia di pancreatite), pazienti con condizioni che portano a un'assunzione limitata di cibo o severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti con un aumentato fabbisogno di insulina a causa di patologia acuta, intervento chirurgico o abuso di alcol. Gli inibitori SGLT2 devono essere usati con cautela in questi pazienti. La ripresa del trattamento con inibitori SGLT2 in pazienti con precedente CAD non è raccomandata, a meno che non sia stato identificato un altro chiaro fattore scatenante e questo sta stato risolto. Negli studi sul diabete mellito di tipo 1 con dapagliflozin, la CAD è stata riportata con una frequenza comune. Dapagliflozin non deve essere usato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 1. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio sono stati segnalati casi di fascite necrotizzante del perineo (nota anche come gangrena di Fournier) in pazienti di sesso femminile e maschile trattati con inibitori del SGLT2 (vedere paragrafo 4.8). Si tratta di un evento raro ma grave e potenzialmente letale che richiede interventi chirurgici urgenti e terapie antibiotiche urgenti. I pazienti devono essere invitati a contattare il medico se manifestano una combinazione di sintomi di dolore, dolorabilità, eritema o tumefazione nell'area genitale o perineale, con febbre o malessere. Va ricordato che l'infezione uro-genitale o l'ascesso perineale possono precedere la fascite necrotizzante. Qualora si sospetti la gangrena di Fournier, Figozap deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento immediato (comprendente antibiotici e rimozione chirurgica dei tessuti chirurgico). Infezioni delle vie urinarie L'escrezione urinaria di glucosio può essere associata ad un aumentato rischio di infezione del tratto urinario; Pertanto, l'interruzione temporanea di dapagliflozin deve essere presa in considerazione durante il trattamento della pielonefrite o della sepsi urinaria. Anziani (≥ 65anni) I pazienti anziani possono essere a maggior rischio di deplezione di volume e hanno più probabilità di essere trattati con diuretici. I pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale compromessa e/o di esser

5 trattati con medicinali antipertensivi che possono causare alterazioni della funzionalità renale, come gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina I (ACE, angiotensin converting enzyme)) e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (ARB, angiotensin receptor blockers).). Le stesse raccomandazioni per la funzionalità renale valgono per pazienti anziani come per tutti i pazienti (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1). Insufficienza cardiaca L’esperienza con dapagliflozin nelle classi NYHA IV è limitata. Cardiomiopatia infiltrativa I pazienti con cardiomiopatia infiltrativa non sono stati studiati. Malattia renale cronica Per il trattamento della malattia renale cronica in pazienti senza diabete che non hanno albuminuria non c'è esperienza con dapagliflozin. I pazienti con albuminuria possono trarre maggiori benefici dal trattamento con dapagliflozin. Ematocrito aumentato E’ stato osservato un aumento dell'ematocrito con il trattamento con dapagliflozin (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con pronunciati aumenti dell'ematocrito devono essere monitorati e indagati per eventuali malattie ematologiche preesistenti. Amputazioni a carico degli arti inferiori E’ stato osservato un aumento dei casi di amputazione degli arti inferiori (principalmente delle dita dei piedi) in studi clinici a lungo termine sul diabete mellito di tipo 2 con inibitori SGLT2. Non è noto se ciò costituisca un effetto di classe. È importante consigliare i pazienti con diabete di eseguire regolarmente in maniera preventiva la cura dei piedi. Esami delle urine A causa del suo meccanismo d'azione, i pazienti che assumono Figozap risulteranno positivi al test del glucosio nelle urine. Lattosio Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compresse rivestite con film, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Diuretici Dapagliflozin può aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dell'ansa e può aumentare il rischio d

6 disidratazione e ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Insulina e medicinali secretagoghi dell’insulina L'insulina e i medicinali secretagoghi dell'insulina, come le sulfaniluree, causano ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di insulina o di un medicinale secretagogo dell'insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usato in associazione con dapagliflozin in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Interazioni farmacocinetiche Dapagliflozin viene metabolizzato principalmente attraverso la coniugazione con glucuronide mediata dalla UDP glucuronosiltransferasi 1A9 (UGT1A9). Negli studi in vitro, dapagliflozin non ha inibito né il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, né ha indotto il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Pertanto, non si prevede che dapagliflozin alteri la clearance metabolica dei medicinali co-somministrati che vengono metabolizzati da questi enzimi. Effetto di altri medicinali su dapagliflozin Studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, suggeriscono che il profilo farmacocinetico di dapagliflozin non è alterato da metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina. In seguito della co-somministrazione di dapagliflozin con rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi ed enzimi che metabolizzano i farmaci) è stata osservata una riduzione del 22% dell'esposizione sistemica (AUC) di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Non ci si aspetta un effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital). In seguito della co-somministrazione di dapagliflozin con acido mefenamico (un inibitore di UGT1A9), è stato osservato un aumento del 55% nell'esposizione sistemica di dapagliflozin, ma senza alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose. Effetto di dapagliflozin su altri medicinali Dapagliflozin può aumentare l'escrezione renale di litio e i livelli di litio nel sangue possono essere diminuiti. La concentrazione sierica di litio deve essere monitorata più frequentemente dopo l'inizio di dapagliflozin e le modifiche della dose. Si prega di indirizzare il paziente al medico che ha prescritto il litio per monitorare la concentrazione sierica di litio. In studi di interazione condotti in soggetti sani, utilizzando principalmente un disegno a dose singola, dapagliflozin non ha alterato i profili farmacocinetici di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9), nè gli effetti anticoagulanti del warfarin misurati attraverso l’INR. L'associazione di una singola dose di dapagliflozin 20 mg e simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha determinato un aumento del 19% dell'AUC di simvastatina e un incremento del 31% dell'AUC di simvastatina acido. L'aumento dell'esposizione alla simvastatina e alla simvastatina acida non è considerato clinicamente rilevante. Interferenza con l’analisi del 1,5-anidro-glucitolo (1,5 AG) Il monitoraggio del controllo glicemico attraverso l’analisi dell'1,5-AG non è raccomandato in quanto le misurazioni dell'1,5-AG non sono attendibili nella valutazione del controllo glicemico nei pazienti ch

7 assumono inibitori SGLT2. Si consiglia l'uso di metodi alternativi per monitorare il controllo glicemico. Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati relativi all'uso di dapagliflozin in donne in gravidanza. Gli studi sui ratti hanno mostrato tossicità durante la fase di sviluppo dei reni nel periodo di tempo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gravidanza nell’essere umano (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, l'uso di dapagliflozin non è raccomandato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza. Quando è accertata la gravidanza, il trattamento con dapagliflozin deve essere interrotto. Allattamento Non è noto se dapagliflozin e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di dapagliflozin/metaboliti nel latte, nonché effetti farmacologicamente mediati nella progenie allattata (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Dapagliflozin non deve essere usato durante l'allattamento. Fertilità L’effetto di dapagliflozin sulla fertilità non è stato studiato nell’uomo. In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a qualsiasi dose testata.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Figozap non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia quando dapagliflozin è usato in associazione con una sulfanilurea o insulina.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Diabete mellito di tipo 2 Negli studi clinici nel diabete di tipo 2, più di 15 000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin. La valutazione primaria della sicurezza e della tollerabilità è stata condotta in un'analisi aggregata predefinita di 13 studi a breve termine (fino a 24 settimane) controllati con placebo con 2 360 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg e 2 295 trattati con placebo. Nello studio sugli esiti cardiovascolari di dapagliflozin nel diabete mellito di tipo 2 (studio DECLAVE, vedere paragrafo 5.1), 8 574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8 569 hanno ricevuto placebo per un tempo di esposizione medio di 48 mesi. In totale, ci sono stati 30 623 pazienti-anno di esposizione a dapagliflozin. Le reazioni avverse riportate più frequentemente segnalate negli studi clinici sono state le infezioni genitali.

Insufficienza cardiaca Nello studio sui risultati cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (studio DAPA-HF), 2 368 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2 368 pazienti con placebo per un tempo di esposizione medio di 18 mesi. La popolazione di pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete e pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 . Nello studio sugli esiti cardiovascolari di dapagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% (DELIVER), 3 126 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 3 127 pazienti con placebo per un tempo di esposizione medio di 27 mesi. La popolazione di pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete e pazienti con eGFR ≥ 25 mL/min/1,73 m2 . Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza cardiaca è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di dapagliflozin. Malattia renale cronica Nello studio sui risultati renali di dapagliflozin in pazienti con malattia renale cronica (DAPA-CKD), 2 149 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg e 2 149 pazienti con placebo per un tempo di esposizione medio di 27 mesi. La popolazione di pazienti comprendeva pazienti con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete, con eGFR da ≥ 25 a ≤ 75 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (rapporto albumina-creatinina urinaria [UACR] ≥ 200 e ≤ 5 000 mg/g). Il trattamento è stato continuato se l'eGFR scendeva a livelli inferiori a 25 mL/min/1,73 m2 . Il profilo di sicurezza complessivo di dapagliflozin nei pazienti con malattia renale cronica è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di dapagliflozin. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate negli studi clinici controllati con placebo e nella sorveglianza successiva all’immissione in commercio. Nessuno è risultato correlato alla dose. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi (SOC). Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< Tabella 1. Reazioni avverse osservate in studi clinici controllati con placebo e nell’esperienza successiva all’immisione in commercio Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune* Non comune** Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate*,b,c Infezione delle vie urinarie*,b,d Infezione micotica** Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) b,i Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia (quando usato con SU o insulina)b Deplezione di volumeb,e Sete** Chetoacidosi Diabetica (quando usata nel diabete mellito di tipo 2)b,i,

Patologie del sistema nervoso Capogiro Patologie gastrointestinali Stipsi** Bocca secca** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutaneaj Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletric o e del tessuto connettivo Dolore dorsale* Patologie renali e urinarie Disuria Poliuria*,f Nicturia** Nefrite tubulointerstiziale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Prurito vulvovaginale** Prurito genitale** Esami diagnostici Ematocrito aumentatog Clearance renale della creatinina ridotta durante il trattamento inizialeb Dislipidemiah Creatinina ematica aumentata durante il trattamento iniziale**,b Urea ematica aumentata** Peso diminuito** a La tabella mostra dati fino a 24 settimane (a breve termine) a prescindere dalla terapia di salvataggio glicemica. b Per ulteriori informazioni, vedere la sottosezione corrispondente riportata di seguito. c Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate comprende, ad esempio, i termini predefiniti preferiti: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, balanite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, balanite da candida, candidosi genitale, infezione genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, vulvite, vaginite batterica, ascesso della vulva. d L'infezione delle vie urinarie comprende i seguenti termini preferiti, elencati in ordine di frequenza riportata: infezione delle vie urinarie, cistite, infezione delle vie urinarie da Escherichia, infezione dell’apparato genitourinario, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione renale e prostatite. e La deplezione di Volume comprende, ad esempio, i termini predefiniti preferiti: disidratazione, ipovolemia, ipotensione. f Poliuria include i termini preferiti: pollachiuria, poliuria, aumento della produzione di urina. g Le variazioni medie rispetto al basale dell'ematocrito sono state del 2,30% per dapagliflozin 10 mg rispetto a -0,33% per il placebo. Valori di ematocrito >55% sono stati riportati nell'1,3% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto allo 0,4% dei soggetti trattati con placebo. h La variazione percentuale media rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo, rispettivamente, è stata: colesterolo totale 2,5% vs 0,0%; colesterolo HDL 6,0% vs 2,7%; colesterolo LDL 2,9% vs -1,0%; trigliceridi -2,7% vs - 0,7%. i Vedere la sezione 4.4. j La reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza successiva all’immisione in commercio. L'eruzione cutanea include i seguenti termini, elencati in ordine di frequenza negli studi clinici: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare ed esantema eritematoso. Negli studi clinici controllati con attivo e con placebo (dapagliflozin, N=5936, Tutti i controlli, N=3403), la frequenza dell'eruzione cutanea è stata simile per dapagliflozin (1,4%) e per tutti i controlli (1,4%), rispettivamente. k Riportata nello studio sugli esiti cardiovascolari in pazienti con diabete di tipo 2 (DECLARE). La frequenza si basa s

10 tasso annuale. * Riportata nel ≥ 2% dei soggetti e ≥ 1% in più e almeno in più di 3 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo. ** Segnalata dallo sperimentatore come possibilmente correlata, probabilmente correlata o correlata al trattamento in studio e riportata nel ≥ 0,2% dei soggetti e ≥ 0,1% in più e almeno in più di 3 soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate Nel pool dei 13 studi di sicurezza, vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate sono state riportate nel 5,5% e nello 0,6% dei soggetti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate e i soggetti hanno risposto a un ciclo iniziale di trattamento standard e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni erano più frequenti nelle femmine (8,4% e 1,2% rispettivamente per dapagliflozin e placebo) e i soggetti con una storia pregressa avevano maggiori probabilità di avere un'infezione ricorrente. Nello studio DECLARE, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni genitali è stato basso ed equilibrato: 2 pazienti in ciascuno dei gruppi dapagliflozin e placebo. Nello studio DAPA-HF, nessun paziente ha riportato eventi avversi gravi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e uno nel gruppo placebo. Ci sono stati 7 pazienti (0,3%) con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, un paziente (< 0,1%) in ciascun gruppo di trattamento ha riportato un grave evento avverso di infezioni genitali. Ci sono stati 3 pazienti (0,1%) con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezione genitale nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-CKD, ci sono stati 3 pazienti (0,1%) con gravi eventi avversi di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Ci sono stati 3 pazienti (0,1%) con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni genitali nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Eventi avversi gravi di infezioni genitali o eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni genitali non sono stati riportati per nessun paziente senza diabete. Casi di fimosi/fimosi acquisita sono stati riportati in concomitanza con infezioni genitali e in alcuni casi, è stata necessaria la circoncisione. Fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier) Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di gangrena di Fournier in pazienti che assumevano inibitori SGLT2, incluso dapagliflozin (vedere paragrafo 4.4). Nello studio DECLARE con 17 160 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e un tempo di esposizione medio di 48 mesi, sono stati riportati un totale di 6 casi di gangrena di Fournier, uno nel gruppo trattato con dapagliflozin e 5 nel gruppo placebo. Ipoglicemia La frequenza dell'ipoglicemia dipendeva dal tipo di terapia di base utilizzata negli studi clinici sul diabete mellito. Per gli studi su dapagliflozin in monoterapia, in aggiunta a metformina o in aggiunta a sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza di episodi minori di ipoglicemia è stata simile (< 5%) tra i gruppi di trattamento, incluso il placebo fino a 102 settimane di trattamento. In tutti gli studi, gli eventi maggiori di ipoglicemia sono stati non comuni e comparabili tra i gruppi trattati con dapagliflozin o placebo. Gli studi con sulfanilurea aggiuntiva e terapie insuliniche aggiuntive hanno avuto tassi più elevati di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5).

In uno studio di associazione aggiuntiva a glimepiride, alle settimane 24 e 48, sono stati riportati episodi minori di ipoglicemia più frequentemente nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più glimepiride (6,0% e 7,9%, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo più glimepiride (2,1% e 2,1%, rispettivamente). In uno studio di associazione aggiuntiva all'insulina, sono stati riportati episodi di ipoglicemia maggiore nello 0,5% e nell'1,0% dei soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina rispettivamente alle settimane 24 e 104 e nello 0,5% dei soggetti trattati con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Alle settimane 24 e 104, sono stati riportati episodi minori di ipoglicemia, rispettivamente, nel 40,3% e nel 53,1% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più insulina e nel 34,0% e nel 41,6% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più insulina. In uno studio di associazione aggiuntiva alla metformina e alla sulfanilurea, fino a 24 settimane, non sono stati riportati episodi di ipoglicemia maggiore. Episodi minori di ipoglicemia sono stati riportati nel 12,8% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg più metformina e una sulfanilurea e nel 3,7% dei soggetti che avevano ricevuto placebo più metformina e una sulfanilurea. Nello studio DECLARE, non è stato osservato alcun aumento del rischio di ipoglicemia maggiore con la terapia con dapagliflozin rispetto al placebo. Eventi maggiori di ipoglicemia sono stati riportati in 58 (0,7%) pazienti trattati con dapagliflozin e in 83 (1,0%) pazienti trattati con placebo. Nello studio DAPA-HF, eventi maggiori di ipoglicemia sono stati riportati in 4 pazienti (0,2%) sia nel gruppo di trattamento con dapagliflozin che in quello con placebo. Nello studio DELIVER, sono stati riportati eventi maggiori di ipoglicemia in 6 pazienti (0,2%) nel gruppo dapagliflozin e 7 (0,2%) nel gruppo placebo. Eventi maggiori di ipoglicemia sono stati osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Nello studio DAPA-CKD, eventi maggiori di ipoglicemia sono stati riportati in 14 (0,7%) pazienti nel gruppo dapagliflozin e 28 (1,3%) pazienti nel gruppo placebo e osservati solo in pazienti con diabete mellito di tipo 2. Deplezione di volume Nel pool dei 13 studi di sicurezza, sono state segnalate reazioni indicative di deplezione di volume (incluse segnalazioni di disidratazione, ipovolemia o ipotensione) nell'1,1% e nello 0,7% dei soggetti che avevano ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente; Reazioni gravi si sono verificate in < 0,2% dei soggetti bilanciati tra dapagliflozin 10 mg e placebo (vedere paragrafo 4.4). Nello studio DECLARE, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato bilanciato tra i gruppi di trattamento: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) nei gruppi dapagliflozin e placebo, rispettivamente. sono stati riportati 81 (0,9%) e 70 (0,8%) eventi avversi gravi nel gruppo dapagliflozin e placebo, rispettivamente. Gli eventi sono stati generalmente bilanciati tra i gruppi di trattamento in sottogruppi di età, uso di diuretici, pressione sanguigna e uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-I)/bloccanti del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (ARB). Nei pazienti con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 al basale, si sono verificati 19 eventi di eventi avversi gravi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin e 13 eventi nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato 170 (7,2%) nel gruppo dapagliflozin e 153 (6,5%) nel gruppo placebo. Ci sono stati meno pazienti con gravi eventi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin (23 [1,0%]) rispetto al gruppo placebo (38 [1,6%]). I risultati sono stati simili indipendentemente dalla presenza di diabete al basale e all'eGFR basale. Nello studio DELIVER, il numero di pazienti con eventi gravi di sintomi indicativi di deplezione di volume è stato di 35 (1,1%) nel gruppo dapagliflozin e di 31 (1,0%) nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con eventi indicativi di deplezione di volume è stato 120 (5,6%) nel gruppo dapagliflozin e 84 (3,9%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 16 pazienti (0,7%) con eventi gravi di sintomi indicativi di deplezione di volume nel gruppo dapagliflozin e 15 pazienti (0,7%) nel gruppo placebo.

Chetoacidosi diabetica nel diabete mellito di tipo 2 Nello studio DECLARE, con un tempo medio di esposizione di 48 mesi, sono stati riportati eventi di CAD in 27 pazienti nel gruppo dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti nel gruppo placebo. Gli eventi si sono verificati uniformemente durante il periodo di studio. Dei 27 pazienti con eventi di CAD nel gruppo dapagliflozin, 22 ricevevano un trattamento insulinico concomitante al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati quelli attesi in una popolazione con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 4.4). Nello studio DAPA-HF, sono stati riportati eventi di CAD in 3 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DELIVER, sono stati riportati eventi di CAD in 2 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo dapagliflozin e nessuno nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-CKD, non sono stati osservati eventi di CAD in nessun paziente nel gruppo dapagliflozin e in 2 pazienti con diabete mellito di tipo 2 nel gruppo placebo. Infezioni delle vie urinarie Nel pool dei 13 studi di sicurezza, le infezioni del tratto urinario sono state riportate più frequentemente per dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo (4,7% vs 3,5%, rispettivamente; vedere paragrafo 4.4). La maggior parte delle infezioni sono state da lievi a moderate e i soggetti hanno risposto a un ciclo iniziale di trattamento standard e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni erano più frequenti nelle femmine e i soggetti con una storia precedente avevano maggiori probabilità di avere un'infezione ricorrente. Nello studio DECLARE, eventi gravi di infezioni del tratto urinario sono stati riportati meno frequentemente per dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo, rispettivamente 79 (0,9%) eventi rispetto a 109 (1,3%). Nello studio DAPA-HF, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario è stato di 14 (0,6%) nel gruppo dapagliflozin e di 17 (0,7%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 5 pazienti (0,2%) con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario in ciascuno dei gruppi dapagliflozin e placebo. Nello studio DELIVER, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario è stato di 41 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e di 37 (1,2%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 13 (0,4%) pazienti con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario nel gruppo dapagliflozin e 9 (0,3%) nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-CKD, il numero di pazienti con eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario è stato di 29 (1,3%) nel gruppo dapagliflozin e di 18 (0,8%) nel gruppo placebo. Ci sono stati 8 (0,4%) pazienti con eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario nel gruppo dapagliflozin e 3 (0,1%) nel gruppo placebo. Il numero di pazienti senza diabete che hanno riportato eventi avversi gravi di infezioni del tratto urinario o eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento a causa di infezioni del tratto urinario è stato simile tra i gruppi di trattamento (6 [0,9%] contro 4 [0,6%] per eventi avversi gravi e 1 [0,1%] contro 0 per eventi avversi che hanno portato all'interruzione, nei gruppi dapagliflozin e placebo, rispettivamente). Creatinina aumentata Le reazioni avverse correlate all'aumento della creatinina sono state raggruppate (ad es. diminuzione della clearance renale della creatinina, compromissione renale, aumento della creatinina ematica e diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare). Nel pool dei 13 studi di sicurezza, questo raggruppamento di reazioni è stato riportato nel 3,2% e nell'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente dapagliflozin 10 mg e placebo. Nei pazienti con funzionalità renale normale o compromissione renale lieve (eGFR basale ≥ 60 mL/min/1,73 m2) questo raggruppamento di reazioni è stato riportato nell'1,3% e nello 0,8% dei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente. Queste reazioni sono state più comuni nei pazienti con eGFR basale ≥ 30 e < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5% dapagliflozin 10 mg vs 9,3% placebo). Un'ulteriore valutazione dei pazienti che avevano avuto eventi avversi correlati ai reni ha mostrato che la maggior parte aveva variazioni nei livelli di creatinina sierica di ≤ 44 micromoli/L (≤ 0,5 mg/dL) rispetto al basale. Gli aumenti della creatinina erano generalmente transitori durante il trattamento continuo o reversibil

13 dopo l'interruzione del trattamento. Nello studio DECLARE, che ha incluso pazienti anziani e pazienti con compromissione renale (eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m2 ), l'eGFR è diminuito nel tempo in entrambi i gruppi di trattamento. A 1 anno, l'eGFR medio era leggermente inferiore e a 4 anni, l'eGFR medio era leggermente più alto nel gruppo dapagliflozin rispetto al gruppo placebo. Negli studi DAPA-HF e DELIVER, l'eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. Nel DAPA-HF, la diminuzione iniziale dell'eGFR medio è stata di -4,3 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -1,1 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. A 20 mesi, la variazione rispetto al basale dell'eGFR è stata simile tra i gruppi di trattamento: -5,3 mL/min/1,73 m2 per dapagliflozin e -4,5 mL/min/1,73 m2 per il placebo. Nello studio DELIVER, la diminuzione dell'eGFR medio a un mese è stata di -3,7 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -0,4 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. A 24 mesi, la variazione rispetto al basale dell'eGFR è stata simile tra i gruppi di trattamento: -4,2 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e -3,2 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. Nello studio DAPA-CKD, l'eGFR è diminuito nel tempo sia nel gruppo dapagliflozin che nel gruppo placebo. La diminuzione iniziale (giorno 14) dell'eGFR medio è stata di -4,0 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -0,8 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. A 28 mesi, la variazione rispetto al basale dell'eGFR è stata di - 7,4 mL/min/1,73 m2 nel gruppo dapagliflozin e di -8,6 mL/min/1,73 m2 nel gruppo placebo. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di dapagliflozin osservato in uno studio clinico in bambini di età pari o superiore a 10 anni con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo 5.1) è stato simile a quello osservato negli studi negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dapagliflozin somministrato a dosi orali singole fino a 500 mg (50 volte la dose massima raccomandata nell'uomo). non ha mostrato alcuna tossicità in soggetti sani. Questi soggetti avevano livelli rilevabili di glucosio nelle urine per un periodo di tempo correlato alla dose (almeno 5 giorni per la dose da 500 mg), senza segnalazioni di disidratazione, ipotensione o squilibrio elettrolitico e senza alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc. L'incidenza dell'ipoglicemia è risultata simile a quella del placebo. Negli studi clinici in cui sono state somministrate singole dosi una volta al giorno fino a 100 mg (10 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) per 2 settimane in soggetti sani e soggetti con diabete di tipo 2, l'incidenza dell’ipoglicemia è stata leggermente superiore a quella del placebo e non è risultata correlata alla dose. I tassi di frequenza degli eventi avversi, tra cui disidratazione o ipotensione, sono stati simili a quelli del placebo e non sono stati osservati cambiamenti clinicamente significativi correlati alla dose nei parametri di laboratorio, inclusi gli elettroliti sierici e i biomarcatori della funzionalità renale. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto in base allo stato clinico del paziente. L’eliminazione di dapagliflozin tramite emodialisi non è stata studiata.

5. Proprietà farmacologiche

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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nel diabete, inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), codice ATC: A10BK01 Meccanismo d'azione Dapagliflozin è un inibitore altamente potente (Ki: 0,55 nM), selettivo e reversibile di SGLT2. L'inibizione di SGLT2 da parte di dapagliflozin riduce il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel tubulo renale prossimale con una concomitante riduzione del riassorbimento del sodio che porta all'escrezione urinaria di glucosio e alla diuresi osmotica. Dapagliflozin aumenta quindi il rilascio di sodio al tubulo distale, aumentando il feedback tubuloglomerulare e riducendo la pressione intraglomerulare. Questo, combinato con la diuresi osmotica, porta a una riduzione del sovraccarico di volume, a una riduzione della pressione sanguigna e a una riduzione del pre-carico e del post-carico, che possono avere effetti benefici sul rimodellamento cardiaco e sulla funzione diastolica e preservare la funzione renale. I benefici cardiaci e renali di dapagliflozin non dipendono esclusivamente dall'effetto ipoglicemizzante e non sono limitati ai pazienti con diabete, come dimostrato negli studi DAPA-HF, DELIVER e DAPA-CKD. Altri effetti includono un aumento dell'ematocrito e una riduzione del peso corporeo. Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici di glucosio sia a digiuno che postprandiale riducendo il riassorbimento renale del glucosio che porta all'escrezione urinaria di glucosio. Questa escrezione di glucosio (effetto glucuretico) si osserva dopo la prima dose, è continua nell'intervallo di somministrazione di 24 ore e si mantiene per tutta la durata del trattamento. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dal GFR. Pertanto, nei soggetti con glicemia normale, dapagliflozin ha una bassa propensione a causare ipoglicemia. Dapagliflozin non compromette la normale produzione endogena di glucosio in risposta all'ipoglicemia. Dapagliflozin agisce indipendentemente dalla secrezione di insulina e dall'azione dell'insulina. Negli studi clinici con dapagliflozin, è stato osservato un miglioramento nella valutazione del modello di omeostasi per la funzione delle cellule beta (HOMA beta-cell). L'SGLT2 è espresso selettivamente nel rene. Dapagliflozin non inibisce altri trasportatori del glucosio importanti per il trasporto del glucosio nei tessuti periferici ed è > 1 400 volte più selettivo per SGLT2 rispetto a SGLT1, il principale trasportatore nell'intestino responsabile dell'assorbimento del glucosio. Effetti farmacodinamici Aumenti della quantità di glucosio escreto nelle urine sono stati osservati in soggetti sani e in soggetti con diabete mellito di tipo 2 in seguito alla somministrazione di dapagliflozin. Circa 70 g di glucosio sono stati escreti nelle urine al giorno (corrispondenti a 280 kcal/die) alla dose di dapagliflozin di 10 mg/die in soggetti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane. Evidenze di escrezione prolungata di glucosio sono state osservate in soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con dapagliflozin 10 mg/die fino a 2 anni. Questa escrezione urinaria di glucosio, indotta da dapagliflozin, provoca anche diuresi osmotica e aumento del volume urinario nei soggetti con diabete mellito di tipo 2. Gli aumenti del volume urinario nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 trattati con dapagliflozin 10 mg sono perdurati fino a 12 settimane e sono stati pari a circa 375 mL/die. L'aumento del volume urinario è stato associato a un aumento piccolo e transitorio dell'escrezione urinaria di sodio che non è stato associato a variazioni delle concentrazioni sieriche di sodio. Anche l'escrezione urinaria di acido urico è risultata aumentata transitoriamente (per 3-7 giorni) ed è stata associata da una riduzione sostenuta della concentrazione sierica di acido urico. A 24 settimane, le riduzioni delle concentrazioni sieriche di acido urico variavano da -48,3 a -18,3 micromoli/L (da -0,87 a -0,33 mg/dL). Efficacia e sicurezza clinic

Diabete mellito di tipo 2 Il miglioramento del controllo glicemico e la riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare e renale sono parti integranti del trattamento del diabete di tipo 2. Quattordici studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati sono stati condotti su 7 056 soggetti adulti con diabete di tipo 2 per valutare l'efficacia glicemica e la sicurezza di dapagliflozin; 4 737 soggetti in questi studi sono stati trattati con dapagliflozin. Dodici studi avevano un periodo di trattamento di 24 settimane, 8 studi avevano fasi di estensioni a lungo termine da 24 a 80 settimane (fino a una durata totale dello studio di 104 settimane), uno studio aveva un periodo di trattamento di 28 settimane e uno studio aveva una durata di 52 settimane con estensioni a lungo termine di 52 e 104 settimane (durata totale dello studio di 208 settimane). La durata media del diabete variava da 1,4 a 16,9 anni. Il 50% aveva una lieve compromissione renale e l'11% aveva una compromissione renale moderata. Il 51% dei soggetti erano uomini, l'84% erano bianchi, l'8% erano asiatici, il 4% erano neri e il 4% appartenevano ad altri gruppi etnici. L'81% dei soggetti aveva un indice di massa corporea (BMI) ≥ 27. Inoltre, sono stati condotti due studi di 12 settimane, controllati con placebo, in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione. Uno studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE) è stato condotto con dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo in 17 160 pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare accertata per valutare l'effetto sugli eventi cardiovascolari e renali. Controllo glicemico Monoterapia È stato condotto uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (con un periodo di estensione aggiuntivo) per valutare la sicurezza e l'efficacia della monoterapia con dapagliflozin in soggetti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllato. Il trattamento con dapagliflozin una volta al giorno ha determinato riduzioni statisticamente significative (p < 0,0001) di emoglobina glicata dell'HbA1c rispetto al placebo (Tabella 2). Nella fase di estensione, le riduzioni di HbA1c sono perdurate fino alla settimana 102 (-0,61% e -0,17% di variazione media aggiustata rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente). Tabella 2. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa ) di uno studio clinico con dapagliflozin in monoterapia controllato con placebo Monoterapia Dapagliflozin 10 mg Placebo Nb 70 75 HbA1c (%) Basale (media) 8,01 7,79 Variazione rispetto al basalec -0,89 -0,23 Differenza rispetto al placeboc -0,66* (IC 95%) (-0,96; -0,36) Soggetti (%) che hanno ottenuto: HbA1c < 7% Aggiustato per i valori basali 50,8§ 31,6 Peso corporeo (kg) Basale (medio) 94,13 88,77 Variazione rispetto al basalec -3,16 -2,19 Differenza rispetto al placeboc -0,97 (IC 95%) (-2,20; 0,25) a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento).

16 b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali. * valore di p < 0,0001 rispetto al placebo. § Non valutati in termini di significatività statistica come risultato della procedura di test sequenziale per gli endpoint secondari. Terapia di associazione aggiuntiva In uno studio di non inferiorità con controllo attivo di 52 settimane (con periodi di estensione di 52 e 104 settimane), dapagliflozin è stato valutato come terapia aggiuntiva alla metformina rispetto a una sulfonilurea (glipizide) come terapia aggiuntiva alla metformina in soggetti con controllo glicemico inadeguato (HbA1c > 6,5% e ≤ 10%). I risultati hanno mostrato una riduzione media simile dell'HbA1c dal basale alla settimana 52, rispetto a glipizide, dimostrando così la non inferiorità (Tabella 3). Alla settimana 104, la variazione media aggiustata rispetto al basale di HbA1c è stata di -0,32% per dapagliflozin e -0,14% per glipizide. Alla settimana 208, la variazione media aggiustata rispetto al basale di HbA1c è stata di -0,10% per dapagliflozin e 0,20% per glipizide. A 52, 104 e 208 settimane, una percentuale significativamente più bassa di soggetti nel gruppo trattato con dapagliflozin (3,5%, 4,3% e 5,0%, rispettivamente) ha manifestato almeno un evento di ipoglicemia rispetto al gruppo trattato con glipizide (40,8%, 47,0% e 50,0%, rispettivamente). La percentuale di soggetti rimasti nello studio alla settimana 104 e alla settimana 208 è stata del 56,2% e del 39,7% per il gruppo trattato con dapagliflozin e del 50,0% e del 34,6% per il gruppo trattato con glipizide. Tabella 3. Risultati rilevati alla settimana 52 (LOCFa ) di uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin rispetto glipizide come terapia aggiuntiva alla metformina Parametro Dapagliflozin + metformina Glipizide + metformina Nb 400 401 HbA1c (%) Basale (media) 7,69 7,74 Variazione rispetto al basalec -0,52 -0,52 Differenza rispetto a glipizide + metforminac 0,00d (IC 95%) (-0,11; 0,11) Peso corporeo (kg) Basale (medio) 88,44 87,60 Variazione rispetto al basalec -3,22 1,44 Differenza rispetto a glipizide + metforminac -4,65* (IC 95%) (-5,14; -4,17) a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti. b Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali. d Non inferiore a glipizide + metformina. * valore di p < 0,0001. Dapagliflozin in aggiunta a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24, in confronto a quanto osservato nei soggetti che hanno ricevuto il placebo (p < 0,0001; Tabelle 4, 5 e 6). Le riduzioni di HbA1c rilevate alla settimana 24 permanevano negli studi sulla terapia di associazione (glimepiride e insulina) in base ai dati alla settimana 48 (glimepiride) e fino alla settimana 104 (insulina). Alla settimana 48, quando aggiunto a sitagliptin (con o senza metformina), le variazioni medie aggiustate rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per il placebo erano rispettivamente - 0,30% e 0,38%. Secondo lo studio sulla terapia aggiuntiva a metformina, le riduzioni di HbA1c si sono mantenute fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata dal basale, pari rispettivamente a -0,78% e 0,02% per 10 mg e placebo). All

17 settimana 104 per insulina (con o senza l’associazione di ipoglicemizzanti orali), le riduzioni medie di HbA1c rispetto al basale erano -0,71% e -0,06% rispettivamente per dapagliflozin 10 mg e placebo. Alle settimane 48 e 104 la dose di insulina è rimasta stabile rispetto al basale in soggetti trattati con dapagliflozin 10 mg ad una dose media di 76 UI/die. Nel gruppo con placebo c’era un incremento medio dal basale rispettivamente di 10,5 UI/die e 18,3 UI/die (media della dose media di 84 e 92 UI/die) alle settimane 48 e 104. La percentuale di soggetti presenti nello studio alla settimana 104 era del 72,4% per il gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e del 54,8% per il gruppo placebo. Tabella 4. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa) degli studi clinici di dapagliflozin controllati con placebo in terapia di associazione aggiuntiva con metformina, o sitagliptin (con o senza metformina) Terapia di associazione aggiuntiva Metformina1 Inibitori di DPP-4 (sitagliptin2 ) ± metformina1 Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo Nb 135 137 223 224 HbA1c (%) Basale (media) 7,92 8,11 7,90 7,97 Variazione rispetto al basalec -0,84 -0,30 -0,45 0,04 Differenza rispetto al placeboc -0,54* -0,48* (IC 95%) (-0,74; -0,34) (-0,62; -0,34) Soggetti (%) che hanno ottenuto: HbA1c < 7% Aggiustato per i valori basali 40,6** 25,9 Peso corporeo (kg) Basale (medio) 86,28 87,74 91,02 89,23 Variazione rispetto al basalec -2,86 -0,89 -2,14 -0,26 Differenza rispetto al placeboc -1,97* -1,89* (IC 95%) (-2,63; -1,31) (-2,37; -1,40) 1 Metformina ≥ 1500 mg/die; 2 sitagliptin 100 mg/die. a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento). b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali. * valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale. ** valore di p < 0,05 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

Tabella 5. Risultati rilevati alla settimana 24 in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione aggiuntiva con sulfanilurea (glimepiride) o metformina e una sulfanilurea Terapia di associazione aggiuntiva Sulfanilurea (glimepiride1 ) Sulfanilurea + metformina2 Dapagliflozin 10 mg Placebo Dapagliflozin 10 mg Placebo Na 151 145 108 108 HbA1c (%)b Basale (media) 8,07 8,15 8,08 8,24 Variazione rispetto al basalec -0,82 -0,13 -0,86 -0,17 Differenza rispetto al placeboc -0,68* -0,69* (IC 95%) (-0,86; -0,51) (-0,89; -0,49) Soggetti (%) che hanno ottenuto: HbA1c < 7% (LOCF)d Aggiustato per i valori basali 31,7* 13,0 31,8* 11,1 Peso corporeo (kg) (LOCF)d Basale (medio) 80,56 80,94 88,57 90,07 Variazione rispetto al basalec -2,26 -0,72 -2,65 -0,58 Differenza rispetto al placeboc -1,54* -2,07* (IC 95%) (-2,17; -0,92) (-2,79; -1,35) 1 glimepiride 4 mg/die. 2 Metformina (formulazioni a rilascio immediato o prolungato) ≥1500 mg/die più massima dose tollerata di sulfanilurea, che deve essere almeno la metà della dose massima, per almeno 8 settimane prima dell’arruolamento. a Soggetti randomizzati e trattati con una valutazione di efficacia al basale e almeno 1 successiva al basale. b Colonne 1 e 2, HbA1c analizzata usando LOCF (vedere nota d); Colonne 3 e 4, HbA1c analizzato usando LRM (vedere nota e). c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali. d LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento). e LRM, longitudinal repeated measures: analisi longitudinali di misure ripetute. * valore di p < 0,0001 vs placebo + medicinale ipoglicemizzante orale.

Tabella 6. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa ) in uno studio clinico controllato con placebo riguardante l’impiego di dapagliflozin in associazione con l’insulina (da sola o con farmaci ipoglicemizzanti orali) Parametro Dapagliflozin 10 mg + insulina ± farmaci ipoglicemizzanti orali2 Placebo + insulina ± farmaci ipoglicemizzanti orali2 Nb 194 193 HbA1c (%) Basale (media) 8,58 8,46 Variazione rispetto al basalec -0,90 -0,30 Differenza rispetto al placeboc -0,60* (IC 95%) (-0,74; -0,45) Peso corporeo (kg) Basale (medio) 94,63 94,21 Variazione rispetto al basalec -1,67 0,02 Differenza rispetto al placeboc -1,68* (IC 95%) (-2,19; -1,18) Dose giornaliera media di insulina (UI)1 Basale (medio) 77,96 73,96 Variazione rispetto al basalec -1,16 5,08 Differenza rispetto al placeboc -6,23* (IC 95%) (-8,84; -3,63) Soggetti con riduzione della dose giornaliera media di insulina almeno del 10% (%) 19,7** 11,0 a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima o alla data del primo incremento della dose di insulina mediante titolazione, se necessario). b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali e la presenza di un medicinale ipoglicemizzante orale. * valore di p < 0,0001 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale. ** valore di p < 0,05 vs placebo + insulina ± medicinale ipoglicemizzante orale. 1 L’aumento dei regimi di dosaggio mediante titolazione dell’insulina (fra cui insulina a breve durata d’azione, intermedia e basale) era consentito soltanto se i soggetti erano conformi ai criteri predefiniti per la glicemia a digiuno (FPG). 2 Il 50% dei soggetti era sottoposto alla monoterapia con insulina alla visita basale; il 50% assumeva 1 o 2 farmaci ipoglicemizzanti orali in aggiunta all’insulina: di quest’ultimo gruppo, l’80% dei soggetti era in terapia con metformina da sola, il 12% era in terapia con l’associazione metformina + sulfanilurea e la percentuale restante dei soggetti assumeva altri farmaci ipoglicemizzanti orali. In associazione con metformina in pazienti naïve alla terapia Un totale di 1 236 pazienti naïve alla terapia con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato (HbA1c ≥ 7,5% e ≤ 12%) hanno partecipato a due studi controllati in attivo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di dapagliflozin (5 mg o 10 mg) in associazione a metformina in pazienti naïve alla terapia rispetto alla terapia con i monocomponenti. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg in associazione a metformina (fino a 2 000 mg al giorno) ha fornito miglioramenti significativi in HbA1c rispetto ai singoli componenti (Tabella 7) e ha portato a una maggiore riduzione della glicemia a digiuno (FPG, fasting plasma glucose) (rispetto ai singoli componenti) e del peso corporeo (rispetto a metformina).

Tabella 7. Risultati rilevati alla settimana 24 (LOCFa ) in uno studio clinico controllato con attivo riguardante la terapia di combinazione di dapagliflozin e metformina in pazienti naïve alla terapia Parametro Dapagliflozin 10 mg + metformina Dapagliflozin 10 mg Metformina Nb 211b 219b 208b HbA1c (%) Basale (media) 9,10 9,03 9,03 Variazione rispetto al basalec -1,98 -1,45 -1,44 Differenza rispetto a dapagliflozinc -0,53* (-0,74; -0,32) (IC 95%) Differenza rispetto a metforminac -0,54* (-0,75; -0,33) -0,01 (-0,22; 0,20) (IC 95%) a LOCF, last observation carried forward: ultima osservazione portata avanti (prima della terapia di salvataggio per i pazienti sottoposti a tale trattamento). b Tutti i soggetti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del medicinale in studio in doppio cieco durante il periodo a breve termine in doppio cieco. c Metodo dei minimi quadrati aggiustato per i valori basali. * valore di p <0,0001. Terapia di combinazione con exenatide a rilascio prolungato In uno studio clinico controllato, a 28 settimane, in doppio cieco, con farmaco di confronto, la combinazione di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato (un agonista del recettore GPL-1) è stata confrontata con dapagliflozin da solo e con exenatide a rilascio prolungato da solo nei pazienti con un inadeguato controllo glicemico con metformina da sola (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%). Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione dell’HbA1c rispetto al basale. Il trattamento in combinazione con dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato una riduzione superiore dell’HbA1c dal basale rispetto a dapagliflozin da solo e a exenatide a rilascio prolungato da solo (Tabella 8).

Tabella 8: Risultati di uno studio a 28 settimane di dapagliflozin e exenatide a rilascio prolungato versus dapagliflozin da solo e exenatide a rilascio prolungato da solo, in associazione con metformina (pazienti “intent to treat”) Parametro Dapagliflozin 10 mg QD + exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW Dapagliflozin 10 mg QD + placebo QW Exenatide a rilascio prolungato 2 mg QW + placebo QD N 228 230 227 HbA1c (%) Basale (media) 9,29 9,25 9,26 Variazione rispetto al basalea -1,98 -1,39 -1,60 Differenza media della variazione dal basale tra combinazione e singolo farmaco -0,59* -0,38** (IC 95%) (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) Pazienti (%) che hanno ottenuto un HbA1c < 7% 44,7 19,1 26,9 Peso corporeo (kg) Basale (medio) 92,13 90,87 89,12 Variazione rispetto al basalea -3,55 -2,22 -1,56 Differenza media della variazione dal basale tra combinazione e singolo farmaco -1,33* -2,00* (IC 95%) (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) QD=quaque die (once daily)=una volta al giorno, QW=(quaque) once weekly=una volta alla settimana, N=numero di pazienti, IC=intervallo di confidenza. a Metodo dei minimi quadrati aggiustato (Metodo LS) e differenza(e) tra i gruppi di trattamento nella variazione dal basale alla settimana 28 sono stati messi in un modello usando un modello misto con misurazioni ripetute (MMRM) che ha incluso trattamento, area geografica, HbA1c basale per stratum (< 9,0% o ≥ 9,0%), settimana, e interazione trattamento per settimana come fattori fissi e il valore basale come covariata. * p < 0,001, ** p < 0,01. I valori della p sono tutti valori di p aggiustati per molteplicità. Le analisi escludono misurazioni effettuate dopo terapia di salvataggio e dopo sospensione prematura del medicinale in uso. Glicemia a digiuno Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia o come terapia aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto riduzioni statisticamente significative della FPG (da -1,90 a -1,20 mmol/L [da -34,2 a -21,7 mg/dL]) rispetto al placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/L [da -6,0 a 3,8 mg/dL]). Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento ed è persistito negli studi di estensione fino alla settimana 104. La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della FPG alla settimana 28: -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), rispetto a -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) per dapagliflozin da solo (p < 0,001) e -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) per exanatide da solo (p < 0,001). In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 , il trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della FPG alla settimana 24: -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) rispetto a -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) per il placebo (p=0,001).

Glicemia postprandiale Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a glimepiride ha prodotto alla settimana 24 riduzioni statisticamente significative della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore, che sono persistite fino alla settimana 48. Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a sitagliptin (con o senza metformina) ha prodotto alla settimana 24 riduzioni della glicemia postprandiale misurata a distanza di 2 ore che sono persistite fino alla settimana 48. La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato riduzioni significativamente più grandi della glicemia postprandiale a 2 ore dal pasto alla settimana 28 rispetto ad un altro farmaco da solo. Peso corporeo Dapagliflozin 10 mg come terapia di associazione aggiuntiva a metformina, glimepiride, metformina e una sulfanilurea, sitagliptin (con o senza metformina) o insulina ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo alla settimana 24 (p < 0,0001, Tabelle 4 e 5). Questi effetti sono persistiti negli studi clinici a lungo termine. A 48 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a sitagliptin (con o senza metformina) rispetto al placebo era -2,22 kg. A 102 settimane la differenza per dapagliflozin in associazione a metformina rispetto al placebo, o in associazione a insulina rispetto al placebo era rispettivamente di -2,14 e -2,88 kg. Come terapia aggiuntiva a metformina in uno studio di non inferiorità con controllo attivo, dapagliflozin ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del peso corporeo rispetto a glipizide di -4,65 kg alla settimana 52 (p < 0,0001, Tabella 3) che persisteva alle settimane 104 e 208 (- 5,06 kg e -4,38 kg, rispettivamente). La combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha mostrato riduzioni di peso corporeo significativamente più grandi rispetto ad un altro farmaco da solo (Tabella 8). Uno studio clinico a 24 settimane in 182 soggetti diabetici utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DXA, X-ray absorptiometry) per valutare la composizione della massa corporea ha mostrato una riduzione con dapagliflozin 10 mg più metformina in confronto al placebo più metformina, rispettivamente del peso corporeo e della massa grassa corporea, secondo quanto misurato mediante DXA, piuttosto che della massa magra o della perdita di liquidi. Il trattamento con Figozap più metformina ha prodotto una riduzione numerica nel tessuto adiposo viscerale rispetto al placebo più metformina in un sottostudio mediante immagini di risonanza magnetica. Pressione sanguigna In un’analisi aggregata predefinita di 13 studi controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha prodotto una variazione dal basale della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg e della pressione arteriosa diastolica di -1,8 mmHg vs -0,5 mmHg (pressione arteriosa sistolica) e -0,5 mmHg (pressione arteriosa diastolica) per il gruppo placebo alla settimana 24. Riduzioni simili sono state osservate fino alla settimana 104. La terapia di combinazione di dapagliflozin 10 mg e exenatide a rilascio prolungato ha determinato una riduzione nella pressione sanguigna sistolica alla settimana 28 significativamente più grande (- 4,3 mmHg) rispetto a dapagliflozin da solo (-1,8 mmHg, p < 0,05) e exenatide a rilascio prolungato da solo (-1,2 mmHg, p < 0,01). In due studi di 12 settimane controllati verso placebo, un totale di 1 062 pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato e ipertensione (nonostante il preesistente trattamento stabile con ACE-I o ARB in uno studio e ACE-I o ARB più un altro trattamento antipertensivo nell’altro studio) sono stati trattati con dapagliflozin 10 mg o placebo. Alla settimana 12 in entrambi gli studi, dapagliflozin 10 mg più un trattamento antidiabetico usuale ha prodotto un miglioramento di HbA1c e ha ridotto la pressione sanguigna sistolica corretta per il placebo in media di 3,1 e 4,3 mmHg, rispettivamente. In uno studio dedicato, in pazienti diabetici con una eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 , i

23 trattamento con dapagliflozin ha dimostrato una riduzione della pressione arteriosa sistolica alla settimana 24: -4,8 mmHg rispetto a -1,7 mmHg per il placebo (p < 0,05). Controllo glicemico in pazienti con compromissione renale moderata CKD 3A (eGFR da ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 ) L’efficacia di dapagliflozin è stata valutata in uno studio dedicato con pazienti diabetici con eGFR ≥ 45 a < 60 mL/min/1,73 m2 che hanno un controllo inadeguato della glicemia con un trattamento abituale. Il trattamento con dapaglifozin ha portato a una diminuzione dell’HbA1c e del peso corporeo rispetto al placebo (Tabella 9). Tabella 9. Risultati alla settimana 24 di uno studio con dapaglifozin controllato verso placebo in pazienti diabetici con una eGFR ≥ 45 a < 60 mL/min/1.73 m2 Dapagliflozina 10 mg Placeboa Nb 159 161 HbA1c (%) Basale (media) 8,35 8,03 Variazione rispetto al basaleb -0,37 -0,03 Differenza rispetto al placebob -0,34* (IC 95%) (-0,53; -0,15) Peso corporeo (kg) Basale (medio) 92,51 88,30 Percentuale di variazione rispetto al basalec -3,42 -2,02 Differenza in percentuale rispetto al placeboc -1,43* (IC 95%) (-2,15; -0,69) a Metformina o metformina cloridrato fanno parte del trattamento abituale nel 69,4% e 64,0% dei pazienti per i gruppi trattati con dapagliflozin e placebo, rispettivamente. b Media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale c Derivati dalla media dei minimi quadrati aggiustata per valore basale * p<0,001 Pazienti con HbA1c al basale ≥ 9% In un’analisi predefinita di soggetti con HbA1c al basale ≥ 9,0% il trattamento con dapagliflozin 10 mg come monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative di HbA1c alla settimana 24 (variazione media dal basale aggiustata: -2,04% e 0,19% per dapagliflozin 10 mg e placebo, rispettivamente) e in associazione aggiuntiva alla metformina (variazione media aggiustata dal basale: -1,32% e -0,53% per dapagliflozin e placebo, rispettivamente). Risultati cardiovascolari e renali Lo studio Effetti di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events, DECLARED) è uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto per determinare l’effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sugli esiti cardiovascolari quando aggiunto alla terapia in atto. Tutti i pazienti avevano diabete mellito di tipo 2 ed almeno altri due fattori di rischio cardiovascolare aggiuntivi (età ≥ di 55 anni negli uomini o ≥ di 60 anni nelle donne e uno o più di dislipidemia, ipertensione o consumo di tabacco) o patologia cardiovascolare accertata. Dei 17 160 pazienti randomizzati, 6 974 (40,6%) avevano patologia cardiovascolare accertata e 10.186 (59,4%) non avevano patologia cardiovascolare nota. 8 582 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 8 578 a placebo, e sono stati seguiti per una media di 4,2 anni. L’età media della popolazione dello studio era di 63,9 anni, il 37,4% erano donne. In totale, 22,4 % avevano ricevuto diagnosi di diabete da ≤ 5 anni, la durata media del diabete era di 11,9 anni. La media di HbA1c era di 8,3% e la media di IMC era di 32,1 kg/m2 . Al basale, il 10,0% dei pazienti aveva una storia di insufficienza cardiaca. La media di eGFR era d

24 85,2 mL/min/1,73 m2 , il 7,4% dei pazienti aveva un eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 , e il 30,3% dei pazienti aveva microo macroalbuminuria (ACR ≥ 30 a ≤ 300 mg/g o > 300 mg/g, rispettivamente). Molti dei pazienti (98%) utilizzavano uno o più medicinali per il diabete al basale, inclusa metformina (82%), insulina (41%) e sulfonilurea (43%). Gli endpoints primari sono stati il tempo del primo evento del composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus ischemico (MACE) e del tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare. Gli endpoints secondari sono stati un endpoint renale composito e mortalità per tutte le cause. Eventi avversi cardiovascolari maggiori Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato la non inferiorità versus il placebo per il composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus ischemico (p ad una coda < 0,001). Insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare Dapagliflozin 10 mg ha dimostrato superiorità versus il placebo nella prevenzione del composito di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte cardiovascolare (Figura 1). La differenza nell’effetto terapeutico è stata guidata dall’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, senza nessuna differenza nella morte cardiovascolare (Figura 2). Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo è stato osservato per i pazienti con o senza una patologia cardiovascolare accertata e con o senza insufficienza cardiaca al basale, ed è stata consistente attraverso i sottogruppi inclusi età, genere, funzionalità renale (eGFR) e regione. Figura 1: Tempo del primo evento di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o per morte cardiovascolare. Pazienti a rischio è il numero di pazienti a rischio all’inizio del periodo. HR=Hazard ratio IC=Intervallo di confidenza. I risultati degli endpoints primari e secondari sono illustrati nella Figura 2. La superiorità di dapagliflozin rispetto al placebo non è stata dimostrata per MACE (p=0,172). L’endpoint composito renale e mortalità per tutte le cause non sono stati, pertanto, testati nell’ambito della procedura di test di conferma. HR (IC 95%)

Figura 2: Effetti del trattamento per gli endpoints compositi primari e dei loro componenti, ed endpoints secondari L’endpoint composito renale è stato definito come: decremento sostenuto e confermato ≥ 40% dell’eGFR a eGFR <60 mL/min/1,73 m2 e/o stadio finale malattia renale (dialisi ≥ 90 giorni o trapianto di rene, eGFR sostenuto e confermato < 15 mL/min/1,73 m2 ) e/o morte renale o cardiovascolare. I valori di p erano a due code. I valori di p degli endpoints secondari e per i singoli componenti sono nominali. Il tempo del primo evento è stato analizzato nel modello dei rischi proporzionali di Cox. Il numero dei primi eventi avversi per i singoli componenti è il numero attuale dei primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell'endpoint composito. IC=intervallo di confidenza. Nefropatia Dapagliflozin ha ridotto l’incidenza degli eventi del composito di decremento del eGFR sostenuto e confermato, dello stadio finale della malattia renale, della morte renale o cardiovascolare. La differenza tra i gruppi è stata guidata dalle riduzioni degli eventi dei componenti renali; dal decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale (Figura 2). L’hazard ratio (HR) per il tempo di nefropatia (decremento sostenuto di eGFR, stadio finale della malattia renale e morte renale) è stato di 0,53 (95% IC 0,43; 0,66) per dapagliflozin versus il placebo. In aggiunta, dapaglifozin ha ridotto la nuova insorgenza dell'albuminuria sostenuta (HR 0,79 [95% IC 0,72; 0,87]) e ha portato ad una maggiore regressione di macroalbuminuria (HR 1,82 [95% IC 1,51; 2,20]) confrontato con placebo. Insufficienza cardiaca Studio DAPA-HF: Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (LVEF ≤ 40%) Dapagliflozin e la prevenzione degli esiti avversi nell’insufficienza cardiaca (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart, DAPA-HF, ) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con insufficienza cardiaca (New York Heart Association [NYHA] classe funzionale II-IV) con frazione di eiezione ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] ≤ 40%) per determinare l'effetto di dapagliflozin rispetto al placebo, quando aggiunto alla terapia di base secondo lo standard di cura, sull'incidenza della morte cardiovascolare e peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Dei 4 744 pazienti, 2 373 sono stati randomizzati con dapagliflozin 10 mg e 2 371 con placebo e seguiti per un tempo mediano di 18 mesi. L'età media della popolazione studiata era di 66 anni, il 77% era di genere maschile. Al basale, il 67,5% dei pazienti sono stati classificati come NYHA classe II, il 31,6% nella classe II

26 lo 0,9% nella classe IV, LVEF mediana era 32%, il 56% delle insufficienze cardiache erano di origine ischemica, il 36% erano di origine non-ischemica e l’8% erano di eziologia sconosciuta. In ogni gruppo di trattamento, il 42% dei pazienti aveva una storia di diabete mellito di tipo 2, e un ulteriore 3% dei pazienti in ciascun gruppo sono stati classificati come aventi diabete mellito di tipo 2 sulla base di un HbA1c ≥ 6,5% misurato sia all'arruolamento che alla randomizzazione. I pazienti erano in terapia secondo lo standard di cura per insufficienza cardiaca; il 94% dei pazienti erano in trattamento con ACE-I, ARB o inibitore del recettore dell'angiotensina-neprilisina (ARNI, 11%), il 96% con betabloccante, il 71% con un antagonista recettore mineralcorticoide (MRA), il 93% con diuretico e il 26% aveva un dispositivo impiantabile (con funzione di defibrillatore). I pazienti con eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2 sono stati inclusi nello studio al momento dell'arruolamento. L'eGFR medio era di 66 mL/min/1,73 m2 , il 41% dei pazienti aveva eGFR< 60 mL/min/1,73 m2 e il 15% aveva eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 . Morte cardiovascolare e peggioramento dell'insufficienza cardiaca Dapagliflozin è stato superiore al placebo nella prevenzione dell'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca (HR 0,74 [95% CI 0,65; 0,85], p < 0,0001). L'effetto è stato osservato precocemente ed è stato mantenuto per tutta la durata dello studio (Figura 3). Figura 3: Tempo dal primo evento dell’endpoint composito di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente, non pianificata, da parte di un medico, ad es. in un Pronto Soccorso, e che richiede un trattamento per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali). Pazienti a rischio è il numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo. Pazienti a rischio Mesi dalla randomizzazione HR (IC 95%): Pazienti con evento (%)

Tutti e tre i componenti dell'endpoint composito primario hanno contribuito individualmente all'effetto del trattamento (Figura 4). Ci sono state poche visite urgenti per insufficienza cardiaca. Figura 4: Effetti del trattamento per l'endpoint composito primario, i suoi componenti e la mortalità per tutte le cause Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente, non pianificata, da parte di un medico, ad es. in un Pronto Soccorso, e che richiede un trattamento per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (oltre a un semplice aumento dei diuretici orali). Il numero dei primi eventi per i singoli componenti è il numero effettivo dei primi eventi per ogni componente e non si somma al numero degli eventi nell'endpoint composito. I tassi di evento sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti negli anni di follow-up. I p-value per singoli componenti e la mortalità per tutte le cause sono nominali. Dapagliflozin ha anche ridotto il numero totale di eventi di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (primo e ricorrente) e morte cardiovascolare; ci sono stati 567 eventi nel gruppo dapagliflozin contro 742 eventi nel gruppo placebo (Rate Ratio 0,75 [95% IC 0,65;0,88]; p=0,0002). Il beneficio del trattamento di dapagliflozin è stato osservato nei pazienti con insufficienza cardiaca sia con diabete mellito di tipo 2 che senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto l'endpoint composito primario di incidenza di morte cardiovascolare e peggioramento dell'insufficienza cardiaca con un HR di 0,75 (95% IC 0,63; 0,90) in pazienti con diabete e 0,73 (95% IC 0,60; 0,88) in pazienti senza diabete. Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo sull'endpoint primario è stato coerente anche in altri sottogruppi chiave, tra cui quelli con concomitante terapia per insufficienza cardiaca, funzione renale (eGFR), età, genere e regione.

Esito segnalato dal paziente - sintomi di insufficienza cardiaca L'effetto del trattamento di dapagliflozin sui sintomi di insufficienza cardiaca è stato valutato mediante il Total Symptom Score del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-TSS), che quantifica la frequenza e la severità dei sintomi di insufficienza cardiaca, tra cui stanchezza, edema periferico, dispnea e ortopnea. Il punteggio varia da 0 a 100, con punteggi più alti che rappresentano un migliore stato di salute. Il trattamento con dapagliflozin ha portato ad un beneficio statisticamente significativo e clinicamente significativo rispetto al placebo nei sintomi dell’insufficienza cardiaca, come misurato dal cambiamento dal basale al mese 8 nel KCCQ-TSS, (Win Ratio 1,18 [95% CI 1,11; 1,26]; p < 0,0001). Sia la frequenza che la severità dei sintomi hanno contribuito ai risultati. Il beneficio è stato visto sia nel miglioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca che nel prevenire il peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca. Nell’analisi dei pazienti con risposta al trattamento, la proporzione dei pazienti con un miglioramento clinicamente significativo sul KCCQ-TSS rispetto al basale a 8 mesi, definito come un aumento di 5 punti o più, era più alta per il gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. La proporzione di pazienti con un peggioramento clinicamente significativo, definito come una riduzione di 5 punti o più, era inferiore per il gruppo di trattamento con dapagliflozin rispetto al placebo. I benefici osservati con dapagliflozin rimanevano quando si applicavano limiti più conservativi per un cambiamento clinicamente più significativo (Tabella 10). Tabella 10. Numero e percentuale di pazienti con miglioramento clinicamente significativo e deterioramento sul KCCQ-TSS a 8 mesi Variazione rispetto al basale a 8 mesi: Dapagliflozin 10 mg na =2086 Placebo na =2062 Miglioramento n (%) miglioratib n (%) miglioratib Rapporto Oddsc (95% CI) p-valuef ≥ 5 punti 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 (1,06; 1,22) 0,0002 ≥ 10 punti 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 (1.05; 1.22) 0,0018 ≥ 15 punti 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 (1,01; 1,19) 0,0300 Deterioramento n (%) deterioratid n (%) deterioratid Rapporto Oddse (95% CI) p-valuef ≥ 5 punti 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 (0,78; 0,89) <0,0001 ≥ 10 punti 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 (0,79; 0,92) <0,0001 a Numero di pazienti con KCCQ-TSS osservato o deceduti prima degli 8 mesi. b Numero di pazienti che hanno osservato un miglioramento di almeno 5, 10 o 15 punti rispetto al basale. I pazienti che sono morti prima del momento indicato sono considerati non migliorati. c Per il miglioramento, un rapporto di odds > 1 favorisce dapagliflozin 10 mg. d Numero di pazienti che hanno osservato un deterioramento o di almeno 5 o 10 punti rispetto al basale. I pazienti che sono morti prima del momento indicato sono considerati deteriorati. e Per il deterioramento, un rapporto di odds < 1 favorisce dapagliflozin 10 mg. f I p-value sono nominali.

Nefropatia Ci sono stati pochi eventi dell'endpoint composito renale (una diminuzione confermata e sostenuta di eGFR ≥ 50%, ESKD, o morte renale); l'incidenza è stata dell'1,2% nel gruppo dapagliflozin e dell'1,6% nel gruppo placebo. Studio DELIVER: insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ventricolare sinistra > 40% Lo studio Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto in pazienti di età ≥ 40 anni con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV) con LVEF > 40% ed evidenza di cardiopatia strutturale, per determinare l'effetto di dapagliflozin rispetto al placebo sull'incidenza di morte cardiovascolare e peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Dei 6 263 pazienti, 3 131 sono stati randomizzati con dapagliflozin 10 mg e 3 132 con placebo e seguiti per una mediana di 28 mesi. Lo studio ha incluso 654 (10%) pazienti con insufficienza cardiaca subacuta (definiti come randomizzati durante il ricovero per insufficienza cardiaca o entro 30 giorni dalla dimissione). L'età media della popolazione in studio era di 72 anni e il 56% era di sesso maschile. Al basale, il 75% dei pazienti era classificato come classe NYHA II, il 24% classe III e lo 0,3% classe IV. La LVEF mediana era del 54%, il 34% dei pazienti aveva LVEF ≤ 49%, il 36% aveva LVEF 5059% e il 30% aveva LVEF ≥ 60%. In ciascun gruppo di trattamento, il 45% aveva una storia di diabete mellito di tipo 2. La terapia di base includeva ACEi/ARB/ARNI (77%), beta-bloccanti (83%), diuretici (98%) e MRA (43%). L'eGFR medio era di 61 mL/min/1,73 m2 , il 49% dei pazienti aveva eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 , il 23% aveva eGFR < 45 mL/min/1,73 m2 e il 3% aveva eGFR < 30 mL/min/ 1,73 m2 . Dapagliflozin è risultato superiore al placebo nel ridurre l'incidenza dell'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca (HR 0,82 [IC 95% 0,73, 0,92]; p=0,0008) (Figura 5). Figura 5: Tempo alla prima occorrenza del composito di morte cardiovascolare, ricovero per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca Placebo Dapagliflozin Dapagliflozin vs. Placebo HR (IC 95%): 0,82 (0,73, 0,92) P-value: 0.0008 Mesi dalla randomizzazione Pazienti a rischio Dapagliflozin: Placebo: Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente e non pianificata da parte di un medico, ad es. in un pronto soccorso, che richiedesse un trattamento per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (diverso da un semplice aumento dei diuretici orali). Pazienti a rischio: numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo. Pazienti con evento (%)

La Figura 6 presenta il contributo delle tre componenti dell'endpoint composito primario all'effetto del trattamento. Figura 6: Effetti del trattamento per l'endpoint composito primario e per i suoi componenti Una visita urgente per insufficienza cardiaca è stata definita come una valutazione urgente e non pianificata da parte di un medico, ad es. in un pronto soccorso, che richiedesse un trattamento per il peggioramento dell'insufficienza cardiaca (diverso da un semplice aumento dei diuretici orali). Il numero di primi eventi per i singoli componenti è il numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell'endpoint composito. I tassi di eventi sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti anno di osservazione (follow-up). La morte cardiovascolare, qui presentata come componente dell'endpoint primario, è stata testata sotto il controllo formale dell'errore di tipo 1 anche come endpoint secondario. Dapagliflozin è risultato superiore al placebo nel ridurre il numero totale di eventi di insufficienza cardiaca (definiti come ricovero, primo e ricorrente, per insufficienza cardiaca o visite urgenti per insufficienza cardiaca) e morte cardiovascolare; si sono verificati 815 eventi nel gruppo dapagliflozin rispetto a 1057 eventi nel gruppo placebo (Rate Ratio 0,77 [95% CI 0,67, 0,89]; p=0,0003). Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo sull'endpoint primario è stato osservato nei sottogruppi di pazienti con LVEF ≤ 49%, 50-59% e ≥ 60%. Gli effetti erano coerenti anche in altri sottogruppi chiave classificati ad es. per età, sesso, classe NYHA, livello di NT-proBNP, stato subacuto e stato di diabete mellito di tipo 2. Esito riferito dal paziente - sintomi di insufficienza cardiaca Il trattamento con dapagliflozin ha determinato un beneficio statisticamente significativo rispetto al placebo nei sintomi di insufficienza cardiaca, come misurato dalla variazione nel KCCQ-TSS al mese 8 rispetto al basale, (Win Ratio 1,11 [95% CI 1,03, 1,21]; p=0,0086). Sia la frequenza dei sintomi che il carico dei sintomi hanno contribuito ai risultati. Nelle analisi dei responder, la percentuale di pazienti che hanno manifestato un deterioramento moderato (≥ 5 punti) o ampio (≥ 14 punti) del KCCQ-TSS al mese 8 rispetto al basale era inferiore nel gruppo di trattamento con dapagliflozin; Il 24,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto al 29,1% con placebo ha manifestato un deterioramento moderato (Odds Ratio 0,78 [95% CI 0,64, 0,95]) e il 13,5% dei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto al 18,4% con placebo ha registrato un ampio deterioramento (Odds Ratio 0,70 [95 %CI 0,55, 0,88]). La proporzione di pazienti con un miglioramento da piccolo a moderato (≥ 13 punti) o un miglioramento ampio (≥ 17 punti) non differiva tra i gruppi di trattamento.

Insufficienza cardiaca negli studi DAPA-HF e DELIVER In un'analisi aggregata di DAPA-HF e DELIVER, l'HR per dapagliflozin rispetto al placebo sull'endpoint composito di morte cardiovascolare, ricovero per insufficienza cardiaca o visita urgente per insufficienza cardiaca era 0,78 (95% CI 0,72, 0,85), p < 0,0001. L'effetto del trattamento è stato coerente in tutto il range della LVEF, senza attenuazione dell'effetto in funzione della LVEF. In un'analisi aggregata pre-specificata a livello di soggetto degli studi DAPA-HF e DELIVER, dapagliflozin rispetto al placebo ha ridotto il rischio di morte cardiovascolare (HR 0,85 [IC 95% 0,75, 0,96], p=0,0115). Entrambi gli studi hanno contribuito all'effetto. Malattia renale cronica Lo studio per valutare l'effetto di Dapagliflozin sugli esiti renali e sulla mortalità cardiovascolare nei pazienti con malattia renale cronica (DAPA-CKD) è stato uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con malattia renale cronica (CKD) con eGFR da ≥ 25 a 75 mL/min/1,73 m2 e albuminuria (ACR ≥ 200 e ≤ 5000 mg/g) per determinare, rispetto al placebo, l'effetto di dapagliflozin, quando aggiunto alla terapia standard di base, sull'incidenza dell’obiettivo (endpoint) composito di declino sostenuto ≥ 50% di eGFR, malattia renale allo stadio terminale (ESKD) (definito come eGFR sostenuto < 15 mL/min/1,73 m2 , trattamento cronico di dialisi o trapianto renale), morte cardiovascolare o renale. Dei 4 304 pazienti, 2 152 sono stati randomizzati con dapagliflozin 10 mg e 2 152 con placebo e seguiti per una mediana di 28,5 mesi. Il trattamento è stato continuato se, durante lo studio, l'eGFR era sceso a livelli inferiori a 25 mL/min/1,73 m2 e poteva continuare nei casi in cui era necessaria la dialisi. L'età media della popolazione in studio era di 61,8 anni, il 66,9% era di sesso maschile. Al basale, l'eGFR medio era 43,1 mL/min/1,73 m2 e l'ACR mediano era 949,3 mg/g, il 44,1% dei pazienti aveva eGFR da 30 a < 45 mL/min/1,73 m2 e il 14,5% aveva eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 . Il 67,5% dei pazienti aveva il diabete mellito di tipo 2. I pazienti erano in terapia standard (SOC); il 97,0% dei pazienti è stato trattato con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) o un bloccante del recettore dell'angiotensina (ARB). Lo studio è stato interrotto anticipatamente per efficacia prima dell'analisi pianificata sulla base di una raccomandazione del Comitato Indipendente di monitoraggio dei dati. Dapagliflozin è risultato superiore al placebo nel prevenire l'obiettivo (endpoint) composito primario di un calo sostenuto ≥ 50% dell'eGFR, raggiungimento dello stadio terminale della malattia renale, morte cardiovascolare o renale. Sulla base della curva di Kaplan-Meier, il tempo per il primo raggiungimento dell'obiettivo (endpoint) composito primario, l'effetto del trattamento è stato evidente a partire dai 4 mesi ed è stato mantenuto fino alla fine dello studio (Figura 7).

Figura 7: Tempo per il raggiungimento dell'obiettivo (endpoint) composito primario, di un calo sostenuto ≥ 50% dell'eGFR, malattia renale allo stadio terminale, morte cardiovascolare o renale Pazienti a rischio è il numero di pazienti a rischio all'inizio del periodo. Tutti e quattro i componenti dell'obiettivo (endpoint) composito primario hanno, individualmente, contribuito all'effetto del trattamento. Dapagliflozin ha anche ridotto l'incidenza dell'obiettivo (endpoint) composito di un calo sostenuto ≥ 50% dell'eGFR, malattia renale allo stadio terminale o morte renale e l'obiettivo (endpoint) composito di morte cardiovascolare e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Nei pazienti con malattia renale cronica, il trattamento con dapagliflozin ha migliorato la sopravvivenza globale, con una significativa riduzione della mortalità per tutte le cause (Figura 8).

Figura 8: Effetti del trattamento per gli obiettivi (endpoints) compositi primari e secondari, i loro singoli componenti e la mortalità per tutte le cause Il numero di primi eventi per i singoli componenti è il numero effettivo di primi eventi per ciascun componente e non si somma al numero di eventi nell'obiettivo (endpoint) composito. I tassi di eventi sono presentati come il numero di soggetti con evento per 100 pazienti anno di osservazione (follow-up). Le stime del rapporto di rischio (hazard ratio) non sono presentate per i sottogruppi con un totale di meno di 15 eventi combinazione di entrambi i bracci.

Il beneficio del trattamento di dapagliflozin è stato coerente nei pazienti con malattia renale cronica con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete. Dapagliflozin ha ridotto l'obiettivo (endpoint) composito primario di un calo sostenuto ≥ 50% dell'eGFR, malattia renale allo stadio terminale, morte cardiovascolare o renale con un HR di 0,64 (95% IC 0,52; 0,79) in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e 0,50 (95% IC 0,35; 0,72) in pazienti senza diabete. Il beneficio del trattamento di dapagliflozin rispetto al placebo sull'obiettivo (endpoint) primario è stato coerente anche in altri sottogruppi chiave, che includevano livelli di eGFR, età, sesso e regione. Popolazione pediatrica Diabete mellito di tipo 2 In uno studio clinico su bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 24 anni con diabete mellito di tipo 2, 39 pazienti sono stati randomizzati a dapagliflozin 10 mg e 33 a placebo, in aggiunta a metformina, insulina o una combinazione di metformina e insulina. Al momento della randomizzazione, il 74% dei pazienti aveva <18 anni di età. La variazione media aggiustata di HbA1c per dapagliflozin rispetto al placebo dal basale alla settimana 24 è stata di -0,75% (95% IC -1,65, 0,15). Nel gruppo di età < 18 anni la variazione media aggiustata di HbA1c per dapagliflozin rispetto al placebo è stata di -0,59% (95% IC -1,66, 0,48). Nel gruppo di età ≥ 18 anni, la variazione media rispetto al basale di HbA1c è stata -1,52% nel gruppo trattato con dapagliflozin (n=9) e 0,17% nel gruppo trattato con placebo (n=6). L'efficacia e la sicurezza sono state simili a quelle osservate nella popolazione adulta trattata con dapagliflozin. La sicurezza e la tollerabilità sono state ulteriormente confermate in un'estensione di sicurezza dello studio di 28 settimane. Insufficienza cardiaca e malattia renale cronica L'Agenzia europea per i medicinali ha previsto l‘esonero all’obbligo di presentare i risultati di studi con dapagliflozin in tutti i sottogruppi di popolazione pediatrica per la prevenzione di eventi cardiovascolari in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e nel trattamento della malattia renale cronica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dapagliflozin è assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) di dapagliflozin vengono raggiunte generalmente entro 2 ore dalla somministrazione in condizioni di digiuno. La media geometrica dei valori di Cmax e AUCτ di dapagliflozin allo stato stazionario, rilevati in seguito alla somministrazione in singola dose giornaliera di dapagliflozin 10 mg, sono rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng ora/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin in seguito alla somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la Cmax di dapagliflozin fino ad un massimo del 50% e ha prolungato il Tmax di circa 1 ora, ma non ha alterato l’AUC in confronto a quanto osservato in condizioni di digiuno. Queste variazioni non sono considerate clinicamente significative. Pertanto, Figozap può essere assunto in concomitanza o meno dei pasti. Distribuzione Dapagliflozin è legato alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in presenza di vari stati di malattia (es. compromissione renale o compromissione epatica). Il volume medio di distribuzione di dapagliflozin allo stato stazionario è risultato pari a 118 litri. Biotrasformazion

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, principalmente a dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide o gli altri metaboliti non contribuiscono a produrre gli effetti ipoglicemizzanti. La formazione di dapagliflozin 3-O-glucuronide è mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nel rene, e il processo metabolico mediato da CYP rappresentava una via secondaria di clearance nell’uomo. Eliminazione L’emivita plasmatica terminale media (t1/2) di dapagliflozin è risultata di 12,9 ore in seguito alla somministrazione di una dose orale singola di dapagliflozin 10 mg in soggetti sani. La clearance sistemica media totale di dapagliflozin, somministrato per via endovenosa era pari a 207 mL/min. Dapagliflozin e i relativi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso l’escrezione urinaria, con meno del 2% come dapagliflozin in forma immodificata. Dopo la somministrazione di una dose di [14 C]-dapagliflozin 50 mg, è stato recuperato il 96%, il 75% nelle urine e il 21% nelle feci. Nelle feci, il 15% circa della dose è stata escreta sotto forma di farmaco progenitore. Linearità L’esposizione a dapagliflozin è aumentata in modo proporzionale rispetto all’incremento della dose di dapagliflozin nell’intervallo di 0,1-500 mg e il suo profilo farmacocinetico non è mutato nel tempo in seguito a somministrazioni giornaliere ripetute fino a un massimo di 24 settimane. Popolazioni speciali Compromissione renale Allo stato stazionario (20 mg di dapagliflozin somministrati una volta al giorno per 7 giorni), i soggetti con diabete mellito di tipo 2 e compromissione renale lieve, moderata o severa (secondo quanto stabilito in base alla clearance plasmatica dello ioexolo) evidenziavano esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin rispettivamente del 32%, del 60% e più dell’87%, rispetto a quelle dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale. L’escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore allo stato stazionario è risultata altamente dipendente dalla funzione renale e nei soggetti con diabete mellito di tipo 2 e una funzione renale normale o compromissione renale lieve, moderata o severa sono stati escreti rispettivamente 85, 52, 18 e 11 g di glucosio/giorno. Non è noto l’impatto dell’emodialisi sull’esposizione a dapagliflozin. L'effetto della ridotta funzionalità renale sull'esposizione sistemica è stato valutato in un modello farmacocinetico di popolazione. In linea con i risultati precedenti, l'AUC prevista dal modello era più alta nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai pazienti con funzione renale normale e non era significativamente diversa nei pazienti con malattia renale cronica con diabete mellito di tipo 2 e senza diabete. Compromissione epatica Nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (classi Child-Pugh A e B), valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente fino al 12% e 36% maggiori, in confronto a quelli rilevati nei soggetti sani di controllo appaiati. Queste differenze non sono state considerate clinicamente significative. Nei soggetti con compromissione epatica grave (classe Child-Pugh C), i valori medi di Cmax e AUC di dapagliflozin erano rispettivamente del 40% e del 67% superiori rispetto ai controlli sani appaiati. Anziani (≥ 65 anni) Non si mostra alcun incremento clinicamente rilevante nell’esposizione in base unicamente all’età nei soggetti fino a 70 anni. Tuttavia, si può prevedere un aumento dell’esposizione dovuto a una diminuzione della funzione renale correlata all’età. Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni in merito all’esposizione nei pazienti di età > 70 anni. Popolazione pediatrica Il profilo farmacocinetico e farmacodinamico (glicosuria) nei bambini con diabete mellito di tipo 2 d

36 10-17 anni di età erano simili a quelle osservate negli adulti con diabete mellito di tipo 2. Genere L’AUCss media di dapagliflozin nelle donne è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella rilevata negli uomini. Etnia Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nelle esposizioni sistemiche tra i soggetti di etnia bianca, nera o asiatica. Peso corporeo È stato riscontrato che l’esposizione a dapagliflozin diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. Di conseguenza, i pazienti con un peso corporeo ridotto possono avere talvolta un’esposizione aumentata e i soggetti con un peso corporeo elevato possono avere talvolta un’esposizione ridotta. Tuttavia, le differenze relative all’esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità. Dapagliflozin non induce tumori nei topi o nei ratti a qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità a due anni. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo La somministrazione diretta di dapagliflozin in ratti giovani appena svezzati e l’esposizione indiretta nel corso dell’ultima fase della gravidanza (periodi di tempo corrispondenti al secondo e al terzo trimestre di gravidanza rispetto allo sviluppo renale nell’uomo) e durante l’allattamento sono associate ciascuna a un aumento dell’incidenza e/o della gravità delle dilatazioni tubulari e pelviche renali nella progenie. Nell’ambito di uno studio di tossicità condotto su animali giovani, quando dapagliflozin è stato somministrato direttamente a ratti giovani a partire dal 21° giorno fino al 90° giorno successivo alla nascita, sono state rilevate dilatazioni tubulari e pelviche renali a tutti i livelli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa testata erano ≥ 15 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Questi risultati sono stati associati ad incrementi dose-correlati del peso del rene e all’ingrossamento macroscopico del rene rilevato a tutti i dosaggi. Le dilatazioni della pelvi renale e tubulari, osservate negli animali giovani, non sono completamente scomparse entro il periodo approssimativo di recupero pari a 1 mese. In uno studio isolato sullo sviluppo prenatale e postnatale, alcune madri di ratti sono state trattate a partire dal 6° giorno di gestazione fino al 21° giorno dopo la nascita, mentre la progenie è stata esposta indirettamente in utero e durante l’intero periodo di allattamento (è stato condotto uno studio satellite per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nella progenie). È stato osservato un aumento dell’incidenza o della gravità della dilatazione della pelvi renale nella progenie adulta delle madri trattate, benché soltanto alla dose massima testata (le esposizioni delle madri associate e della progenie a dapagliflozin erano rispettivamente 1 415 volte e 137 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). L’ulteriore tossicità inerente allo sviluppo era limitata alle riduzioni dosecorrelata del peso corporeo della progenie ed è stata osservata soltanto a dosaggi ≥ 15 mg/kg/die (associati ad esposizioni della progenie che sono ≥ 29 volte i valori osservati nell’uomo alla dose massima raccomandata). La tossicità nelle madri è risultata evidente soltanto alla dose massima testata, ed era limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e del consumo di cibo alla somministrazione della dose. Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per la tossicità sullo sviluppo, alla dose minima testata, è associato a un’esposizione sistemica materna multipla che è circa 19 volte il valore umano alla dose massima raccomandata nell’uomo.

In ulteriori studi sullo sviluppo embrio-fetale condotti su ratti e conigli, dapagliflozin è stato somministrato ad intervalli coincidenti con le fasi più importanti dell’organogenesi in ogni specie. Non è stata osservata nei conigli alcuna forma di tossicità nelle madri o nello sviluppo a qualsiasi dose testata; il dosaggio massimo testato è associato a un’esposizione sistemica multipla di circa1.191 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. Nei ratti, dapagliflozin non è risultato embrioletale né teratogeno ad esposizioni fino a 1.441 volte la dose massima raccomandata nell’uomo.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460i) Crospovidone (E1202) Lattosio anidro Silice colloidale anidra (E551) Sodio stearil fumarato Rivestimento con film: Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol MW 3350 (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister laminato a freddo (struttura: poliammide orientata/ foglio di alluminio/ PVC) con il supporto di un foglio di alluminio temperato a caldo rivestito con lacca termosaldata sul lato interno. Figozap 5 mg compresse rivestite con film Confezioni da 10, 14, 28, 30, 60, 98 compresse rivestite con film ciascuna. Figozap 10 mg compresse rivestite con film Confezioni da 10, 14, 28, 30, 60, 98 compresse rivestite con film ciascuna. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformit

38 alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051945018 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945020 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945032 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945044 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945057 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945069 - "5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945071 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 10 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945083 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945095 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945107 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945119 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC 051945121 - "10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 98 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo