FILGRASTIM HEXAL

4.1 Indicazioni terapeutiche

-

Riduzione della durata della neutropenia e dell’incidenza di neutropenia febbrile nei pazienti
trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l’eccezione della
leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della
neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
considerati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata.
La sicurezza e l’efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a
chemioterapia citotossica.

-

Mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

-

Nei pazienti, bambini o adulti, con severa neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una
conta assoluta di neutrofili (ANC) ≤ 0,5 × 109/L e una storia di infezioni severe o ricorrenti, la
somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei
neutrofili e ridurre l’incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

-

Trattamento della neutropenia persistente (ANC ≤ 1,0 × 109/L) nei pazienti con infezione
avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per il
trattamento della neutropenia siano inadeguate.

2

4.2 Posologia e modo di somministrazione

La terapia con filgrastim deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico
con esperienza nel trattamento con il G-CSF e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature
diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in
collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza accettabile nel campo e presso il
quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.
Chemioterapia citotossica standard
Posologia
La dose raccomandata di filgrastim è di 0,5 MU/kg/die (5 μg/kg/die). La prima dose di filgrastim deve
essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Nelle sperimentazioni cliniche
randomizzate è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 μg/m2/die (4,0 -8,4 μg/kg/die).
La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso nadir dei
neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo
chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, si prevede che la durata del
trattamento richiesta per soddisfare questi criteri sia di un massimo di 14 giorni. Dopo il trattamento di
induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta (LMA), la durata del trattamento può essere
considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di
chemioterapia citotossica utilizzata.
Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, si osserva tipicamente un aumento transitorio della
conta dei neutrofili 1 - 2 giorni dopo l’inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una
risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim deve proseguire fino a quando l’atteso
nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale.
Si sconsiglia l’interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell’atteso
nadir dei neutrofili.
Modo di somministrazione
Filgrastim può essere somministrato tramite iniezione sottocutanea quotidiana o tramite infusione
endovenosa quotidiana diluita in soluzione di glucosio al 5% e somministrata in 30 minuti (vedere
paragrafo 6.6). Nella maggior parte dei casi è preferibile la via sottocutanea. Esistono evidenze
ottenute da uno studio con somministrazione di dosi singole che l’uso endovenoso possa ridurre la
durata dell’effetto. La rilevanza clinica di tale dato per la somministrazione di dosi multiple non è
chiara. La scelta della via di somministrazione deve essere basata sulle condizioni cliniche del singolo
paziente.
In pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo
Posologia
La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 1,0 MU/kg/die (10 µg/kg/die). La prima dose di
filgrastim deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica e almeno 24 ore
dopo l’infusione di midollo osseo.
Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere titolata in base
alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito:
Conta dei neutrofili
Aggiustamento posologico per filgrastim
> 1,0 × 109/L per 3 giorni consecutivi
Ridurre a 0,5 MU/kg/die (5 μg/kg/die)
Quindi, se l’ANC rimane > 1,0 × 109/L per
Sospendere filgrastim
altri 3 giorni consecutivi
Se l’ANC scende a valori < 1,0 × 109/L durante il trattamento, la dose di filgrastim deve
essere ripristinata in modo scalare in base alle indicazioni precedenti
ANC = conta assoluta dei neutrofili (absolute neutrophil count)
Modo di somministrazione
Filgrastim può essere somministrato tramite infusione endovenosa in 30 minuti o in 24 ore o tramite
infusione sottocutanea continua in 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 mL di soluzione di
glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).
Per la mobilizzazione delle PBPC nei pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa
seguita da trapianto di PBPC autologhe
Posologia
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è
di 1,0 MU/kg/die (10 μg/kg/die) per 5 - 7 giorni consecutivi. Programmazione delle leucaferesi: spesso
sono sufficienti 1 o 2 leucaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori
leucaferesi. La somministrazione di filgrastim deve essere proseguita fino all’ultima leucaferesi.
La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia
mielosoppressiva è di 0,5 MU/kg/die (5 μg/kg/die), dal primo giorno successivo al completamento
della chemioterapia fino a quando l’atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei
neutrofili non sia tornata a un livello normale. La leucaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui
l’ANC aumenta da < 0,5 × 109/L a > 5,0 × 109/L. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva,
un’unica leucaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucaferesi.
Modo di somministrazione
Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC quando utilizzato da solo:
Filgrastim può essere somministrato tramite infusione sottocutanea continua in 24 ore o tramite
iniezione sottocutanea. Per le infusioni, filgrastim deve essere diluito in 20 mL di soluzione di
glucosio al 5% (vedere paragrafo 6.6).
Filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva:
Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.
Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani prima del trapianto di PBPC allogeniche
Posologia
Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato a dosi
di 1,0 MU/kg/die (10 μg/kg/die) per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucaferesi deve iniziare il giorno 5 e
proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 × 106 cellule CD34+/kg di peso
corporeo del ricevente.
Modo di somministrazione
Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.
In pazienti con neutropenia cronica severa (NCS)
Posologia
Neutropenia congenita:
La dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU/kg/die (12 μg/kg/die) in dose singola o in dosi frazionate.
Neutropenia idiopatica o ciclica:
La dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU/kg/die (5 µg/kg/die) in dose singola o in dosi frazionate.
Aggiustamento posologico:
Filgrastim deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la
conta dei neutrofili non abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 × 109/L.
Quando si è ottenuta la risposta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale
livello. Per mantenere una conta dei neutrofili adeguata è necessaria una somministrazione giornaliera
a lungo termine. Dopo 1 - 2 settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata in
base alla risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere modificata individualmente
ogni 1 - 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 × 109/L
e 10 × 109/L. Nei pazienti con infezioni severe può essere preso in considerazione uno schema più
rapido di incremento progressivo della dose. Nelle sperimentazioni cliniche, il 97% dei pazienti
responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 μg/kg/die. La sicurezza a lungo termine della
somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 μg/kg/die nei pazienti con NCS non è stata
stabilita.
Modo di somministrazione
Neutropenia congenita, idiopatica o ciclica: filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione
sottocutanea.
In pazienti con infezione da HIV
Posologia
Per la reversione della neutropenia:
La dose iniziale raccomandata di filgrastim è di 0,1 MU/kg/die (1 μg/kg/die), con titolazione fino a un
massimo di 0,4 MU/kg/die (4 μg/kg/die) fino a quando non sia stata raggiunta e possa essere
mantenuta una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 × 109/L). Negli studi clinici, > 90% dei
pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo la reversione della neutropenia in un periodo mediano
di 2 giorni.
In un piccolo numero di pazienti (< 10%) sono state necessarie dosi fino
a 1,0 MU/kg/die (10 μg/kg/die) per ottenere la reversione della neutropenia.
Per il mantenimento di una conta dei neutrofili normale:
Quando si è ottenuta la reversione della neutropenia, deve essere determinata la dose minima efficace
per mantenere una conta dei neutrofili normale. Si consiglia un aggiustamento posologico iniziale con
somministrazione a giorni alterni di 30 MU/die (300 μg/die). Possono essere necessari ulteriori
aggiustamenti posologici, a seconda dell’ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili
a valori > 2,0 × 109/L. Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU/die (300 μg/die)
da 1 a 7 giorni alla settimana per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L, con una frequenza mediana di
somministrazione di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria una somministrazione a lungo
termine per mantenere l’ANC > 2,0 × 109/L.
Modo di somministrazione
Reversione della neutropenia o mantenimento della conta dei neutrofili normale: filgrastim deve essere
somministrato tramite iniezione sottocutanea.
Anziani
Gli studi clinici condotti con filgrastim hanno incluso un piccolo numero di pazienti anziani. Tuttavia,
non sono stati effettuati studi particolari in questo gruppo e pertanto non possono essere formulate
raccomandazioni specifiche sulla dose.
Compromissione renale
Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con severa compromissione renale o epatica dimostrano
che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In
questi casi non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Utilizzo pediatrico in NCS e patologie maligne
Il 65% dei pazienti inclusi nel programma di studio NCS aveva un’età inferiore a 18 anni. L’efficacia
del trattamento è stata evidente in questa fascia di età, comprendente soprattutto pazienti con
neutropenia congenita. Non sono state osservate differenze nei profili di sicurezza dei pazienti
pediatrici trattati a causa di NCS.
I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di
filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica.
Posologia
Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici sono identiche alle raccomandazioni valide per
gli adulti sottoposti a chemioterapia citotossica mielosoppressiva.
Modo di somministrazione
A causa del meccanismo a molla, la siringa preriempita non è progettata per misurare volumi inferiori
a 0,3 mL. Con questo prodotto non devono essere somministrate dosi inferiori a 0,3 mL.
Se necessario, la soluzione iniettabile può essere diluita (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF), il nome e il
numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Avvertenze speciali e precauzioni per le indicazioni
Ipersensibilità
Reazioni da ipersensibilità, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate in pazienti trattati
con filgrastim, in occasione del trattamento iniziale o di trattamenti successivi. Interrompere
Filgrastim HEXAL definitivamente nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa. Non
somministrare Filgrastim HEXAL ai pazienti con precedenti di ipersensibilità a filgrastim o a
pegfilgrastim.
Effetti avversi polmonari
In seguito a somministrazione di G-CSF sono stati descritti effetti avversi a carico dei polmoni, in
particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o
polmonite possono essere a maggior rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e
dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità
polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). In
questi casi, la somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un
trattamento adeguato.
Glomerulonefrite
Nei pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In
genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di
filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine.
Sindrome da perdita capillare
La sindrome da perdita capillare, che può essere pericolosa per la vita se il trattamento viene ritardato,
è stata riportata a seguito di somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti, ed è
caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che
sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e
ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva
(vedere paragrafo 4.8).
Splenomegalia e rottura splenica
Dopo la somministrazione di filgrastim, nei pazienti e nei donatori normali sono stati osservati casi
generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica
sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante
esame fisico, ecografia). La diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei
donatori e/o nei pazienti che presentino dolore al quadrante addominale superiore sinistro o all’apice
della spalla. È stato osservato che le riduzioni della dose di filgrastim hanno rallentato o arrestato la
progressione dell'ingrossamento della milza nei pazienti affetti da neutropenia cronica severa e nel 3%
dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.
Proliferazione di cellule maligne
Il G-CSF può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere
osservati su alcune cellule non mieloidi in vitro.
Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim ai pazienti con sindrome
mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L’uso di filgrastim non è
indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra
trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e LMA.
Leucemia mieloide acuta
A causa dei dati limitati sulla sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve
essere somministrato con cautela. La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di filgrastim nei
pazienti di età < 55 anni con LMA de novo e citogenetica favorevole [t(8;21), t(15;17) e inv(16)] non
sono state stabilite.
Trombocitopenia
La trombocitopenia è stata segnalata nei pazienti che ricevono filgrastim. La conta piastrinica deve
essere monitorata attentamente, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim.
L'interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim devono essere prese
in considerazione nei pazienti con neutropenia cronica severa che sviluppano trombocitopenia (conta
piastrinica < 100 × 109/L).
Leucocitosi
In meno del 5% dei pazienti affetti da cancro trattati con filgrastim a dosi superiori
a 0,3 MU/kg/die (3 μg/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 × 109/L.
Non sono stati osservati effetti indesiderati direttamente attribuibili a un tale grado di leucocitosi.
Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, durante la terapia
con filgrastim devono essere effettuati controlli a intervalli regolari della conta leucocitaria. Il
trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera il
valore di 50 × 109/L dopo il nadir atteso. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il
trattamento con filgrastim deve essere interrotto o il dosaggio deve essere ridotto se la conta
leucocitaria raggiunge valori > 70 × 109/L.
Immunogenicità
Come con tutte le proteine terapeutiche, esiste un rischio di immunogenicità. Il tasso di produzione di
anticorpi nei confronti di filgrastim è generalmente basso. Come con tutti i farmaci biologici è prevista
la formazione di anticorpi leganti, che tuttavia al momento non sono stati associati a un'attività
neutralizzante.
Avvertenze speciali e precauzioni associate a co-morbosità
Precauzioni speciali per tratto falciforme e malattia a cellule falciformi
Nei pazienti con tratto falciforme o malattia a cellule falciformi, con l'uso di filgrastim sono state
descritte crisi falciformi, in alcuni casi letali. Nei pazienti con tratto falciforme o malattia a cellule
falciformi i medici devono usare cautela nel prescrivere filgrastim.
Osteoporosi
Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con osteoporosi sottostante
sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.
Precauzioni speciali nei pazienti oncologici
Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre il
regime di dose standard.
Rischi associati alla chemioterapia ad alte dosi
Deve essere prestata particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi,
perché una risposta tumorale più favorevole non è stata dimostrata e perché la somministrazione di
chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, compresi gli effetti cardiaci, polmonari,
neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli specifici agenti
chemioterapici utilizzati).
Effetto della chemioterapia su eritrociti e trombociti
Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito
alla chemioterapia mielosoppressiva. A seguito della possibilità di ricevere dosi più alte di
chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere
esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli
regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Particolare attenzione deve essere prestata durante la
somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente
inducono trombocitopenia severa.
È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la gravità e la durata
della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.
Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e
polmonare
Nello studio osservazionale post-marketing, l’insorgenza di sindrome mielodisplastica (MDS) e di
leucemia mieloide acuta (LMA) è risultata associata all’uso di pegfilgrastim, un medicinale G-CSF
alternativo, abbinato alla chemioterapia e/o alla radioterapia in pazienti con carcinoma mammario o
polmonare. Non è stata osservata un’associazione simile tra filgrastim e la MDS/LMA. Ciononostante,
i pazienti con carcinoma mammario o polmonare devono essere monitorati per i segni e sintomi di
MDS/LMA.
Altre precauzioni speciali
Non è stato studiato l'effetto di filgrastim nei pazienti con riduzione significativa dei progenitori
mieloidi. Per aumentare la conta dei neutrofili, filgrastim agisce principalmente sui precursori dei
neutrofili. Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (ad es., pazienti trattati con
radioterapia o chemioterapia estensive o pazienti con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la
risposta dei neutrofili può essere ridotta.
Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati
occasionalmente disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume
idrico.
Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di
malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) e decessi (vedere paragrafo 4.8 e 5.1).
L’aumento dell’attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è
stato associato a referti anomali transitori nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in
considerazione quando si interpretano i referti di immagini ossee.
È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti
oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei
marcatori dell’infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte
dei casi, l’aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta
dopo l’interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8.
Precauzioni particolari nei pazienti sottoposti a mobilizzazione delle PBPC
Mobilizzazione
Non vi sono studi comparativi prospettici randomizzati riguardo ai due metodi di mobilizzazione
raccomandati (solo filgrastim o filgrastim associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa
popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra i metodi di determinazione in
laboratorio delle cellule CD34+ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È pertanto
difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli
obiettivi generali del trattamento in ogni singolo paziente.
Esposizione pregressa ad agenti citotossici
Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva, è possibile che la mobilizzazione
di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule
(≥ 2,0 × 106 cellule CD34+/kg) o che l’accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.
Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare sulle cellule progenitrici emopoietiche e
possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino,
se somministrate per un periodo prolungato prima dei tentativi di mobilizzazione di cellule
progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Comunque, la somministrazione di melfalan,
carboplatino o BCNU in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle
cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la
mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente.
Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti
prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata
secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione
trattamenti alternativi che non richiedano l’impiego di cellule progenitrici.
Valutazione della raccolta di cellule progenitrici
Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve
essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati della conta delle cellule CD34+
mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; le raccomandazioni
relative a numeri ricavati da studi condotti in altri laboratori devono essere interpretate con cautela.
L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34+ reinfuse e la velocità di recupero delle
piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.
La raccomandazione di raccogliere un numero minimo ≥ 2,0 × 106 di cellule CD34+/kg si basa sulle
esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità
superiori a questa appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più
lento.
Precauzioni speciali nei donatori sani sottoposti alla mobilizzazione delle PBPC
La mobilizzazione delle PBPC non comporta un beneficio clinico diretto nei donatori sani e deve
essere presa in considerazione soltanto con l’obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.
La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione solo nei donatori che soddisfino i
normali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, per la donazione di cellule staminali, prestando
particolare attenzione ai parametri ematologici e alla presenza di malattie infettive.
La sicurezza e l’efficacia di filgrastim non sono state valutate in donatori sani di età < 16 anni o
> 60 anni.
Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine
< 100 × 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi. Tra questi, sono stati descritti due
casi con piastrine < 50 × 109/L attribuiti alla procedura di leucaferesi.
Se fosse richiesta più di una leucaferesi, i donatori con piastrine < 100 × 109/L prima della leucaferesi
devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se
il numero di piastrine è < 75 × 109/L.
Non deve essere effettuata la leucaferesi nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentino
alterazioni note dell’emostasi.
I donatori che ricevono il G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla
normalizzazione dei parametri ematologici.
Precauzioni speciali nei riceventi di PBPC allogeniche mobilizzate con filgrastim
I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono
essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica, in confronto al trapianto di midollo
osseo.
Precauzioni speciali nei pazienti con NCS
Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti affetti da NCS che sviluppano una leucemia o
presentano evidenza di evoluzione leucemica
Emocromo
Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei
progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell’emocromo.
Trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica
Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCS e altre patologie
ematologiche quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del
trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica,
nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e un cariotipo.
In un numero esiguo (circa il 3%) di pazienti con NCS trattati con filgrastim in sperimentazioni
cliniche sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Tale evenienza è stata
osservata solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze
naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In
circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate
anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è chiaro
se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCS possa predisporre i pazienti ad anomalie
citogenetiche, a SMD o a una trasformazione leucemica. In questi pazienti si raccomandano analisi
morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente
ogni 12 mesi).
Altre precauzioni speciali
Le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali, devono essere escluse.
L’ematuria è stata comune e in un numero esiguo di pazienti si è verificata proteinuria. L’esame delle
urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.
La sicurezza e l’efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state
stabilite.
Precauzioni speciali nei pazienti con infezione da HIV
Emocromo
La conta assoluta dei neutrofili (ANC) deve essere monitorata attentamente, in particolare durante le
prime settimane della terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e
con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si
raccomanda di determinare quotidianamente l’ANC durante i primi 2 - 3 giorni di somministrazione di
filgrastim. Successivamente, si consiglia di determinare l’ANC almeno due volte alla settimana
durante le prime 2 settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante
la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU/die (300 μg/die) di
filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell’ANC. Per determinare il valore
minimo o nadir dell’ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati
alla determinazione dell’ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.
Rischi associati ad alte dosi di medicinali mielosoppressivi
Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia in seguito a
terapia mielosoppressiva. Poiché, con l’impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori
o un numero maggiore di agenti mielosoppressivi, il paziente può andare incontro a un rischio
aumentato di trombocitopenia e anemia. Si raccomanda un monitoraggio regolare dell’emocromo
(vedere sopra).
Infezioni e neoplasie maligne causa di mielosoppressione
Una neutropenia può essere dovuta all’infiltrazione midollare da infezioni opportunistiche, come
Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o
neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato
trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento
della neutropenia. Non sono stati definitivamente stabiliti gli effetti di filgrastim sulla neutropenia
dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo.
Eccipienti
Filgrastim HEXAL contiene sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non
deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.
Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al
fruttosio. I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in
pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia
evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.
Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza
ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza
sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La sicurezza e l’efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica
mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in
rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l’uso di filgrastim non
è consigliato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia.
Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim
e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.
Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono state ancora
studiate nell’ambito di sperimentazioni cliniche.
Poiché il litio favorisce il rilascio dei granulociti neutrofili, è probabile che potenzi l’effetto di
filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è evidenza che sia
nociva.

12

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza
I dati relativi all’uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli
studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva. Nel coniglio è stato osservato un
aumento dell’incidenza della perdita di embrioni a livelli di esposizione molto più alti di quelli
osservati in clinica, e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). In letteratura sono
descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio transplacentare di filgrastim in donne in
gravidanza.
Filgrastim HEXAL non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non è noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non
può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la
terapia/astenersi dalla terapia con Filgrastim HEXAL tenendo in considerazione il beneficio
dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Filgrastim non ha avuto effetti sulle prestazioni riproduttive o sulla fertilità nei ratti maschi e femmine
(vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Filgrastim può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può presentarsi
capogiro a seguito della somministrazione di filgrastim (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

a.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le più gravi reazioni avverse che si possono verificare durante il trattamento con filgrastim includono:
reazione anafilattica, gravi eventi avversi polmonari (incluse polmonite interstiziale e ARDS),
sindrome da perdita capillare, splenomegalia severa/rottura splenica, trasformazione in sindrome
mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCS, GvHD nei pazienti che ricevono trasferimento
allogenico di midollo osseo o trapianto di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi falciformi
nei pazienti con malattia a cellule falciformi.
Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che include
dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore muscoloscheletrico, dolore
toracico muscolo-scheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici in pazienti
oncologici, il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% dei pazienti e severo nel 3% dei
pazienti.
b.

Riassunto tabellare delle reazioni avverse

I dati riportati nelle tabelle in basso descrivono le reazioni avverse riferite negli studi clinici e nelle
segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono
riportati in ordine decrescente di gravità.
Classificazione
per sistemi e
organi secondo
MedDRA

Reazioni avverse
Molto comune
Comune
(≥ 1/10)
(≥ 1/100, < 1/10)

Infezioni ed
infestazioni

Sepsi
Bronchite
Infezione delle vie
respiratorie
superiori
Infezione delle vie
urinarie
Trombocitopenia Splenomegaliaa
Anemiae
Emoglobina
diminuitae

Patologie del
sistema
emolinfopoietico

Disturbi del
sistema
immunitario

Cefaleaa

Patologie
vascolari
Patologie
respiratorie,
toraciche e
mediastiniche

Patologie
gastrointestinali

Raro
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)

Leucocitosia

Rottura splenicaa
Anemia a cellule
falciformi con
crisi
Ematopoiesi
extramidollare
Reazione
anafilattica

Ipersensibilità
Ipersensibilità a
farmacia
Malattia del
trapianto contro
l’ospiteb
Appetito ridottoe
Iperuricemia
Glucosio ematico
Latticodeidrogenasi Acido urico
diminuito
ematica aumentata ematico aumentato Pseudogottaa
(condrocalcinosi da
pirofosfato)
Disturbi del
volume idrico
Insonnia

Disturbi del
metabolismo e
della nutrizione

Disturbi
psichiatrici
Patologie del
sistema nervoso

Non comune
(≥ 1/1 000,
< 1/100)

Capogiro
Ipoestesia
Parestesia
Ipertensione
Ipotensione
Emottisi
Dispnea
Tossea
Dolore
orofaringeoa, e
Epistassi

Diarreaa, e
Vomitoa, e
Nauseaa

Dolore orale
Stipsie
Malattia
veno-occlusivad
Sindrome da
distress
respiratorio acutoa
Insufficienza
respiratoriaa
Edema polmonarea
Emorragia
polmonare
Malattia
polmonare
interstizialea
Infiltrazione
polmonarea
Ipossia

Sindrome da
perdita capillarea
Aortite

Classificazione
per sistemi e
organi secondo
MedDRA

Reazioni avverse
Molto comune
Comune
(≥ 1/10)
(≥ 1/100, < 1/10)

Patologie
epatobiliari

Patologie della
cute e del tessuto
sottocutaneo

Epatomegalia
Fosfatasi alcalina
ematica aumentata

Alopeciaa

Eruzione cutaneaa
Eritema

Patologie del
Dolore muscolo- Spasmi muscolari
sistema
scheletricoc
muscoloscheletric
o e del tessuto
connettivo
Patologie renali e
Disuria
urinarie
Ematuria

Non comune
(≥ 1/1 000,
< 1/100)
Aspartato aminotransferasi
aumentata
Gamma-glutamil
transferasi
aumentata
Eruzione maculopapulosa

Osteoporosi

Proteinuria

Raro
(≥ 1/10 000,
< 1/1 000)

Vasculite
cutaneaa
Sindrome di
Sweet (dermatosi
neutrofila
febbrile acuta)
Densità ossea
ridotta
Peggioramento dell’artrite
reumatoide
Glomerulonefrite
Alterazione
dell’urina

Patologie generali Stanchezzaa
Dolore toracicoa
Reazione in sede di
e condizioni
Infiammazione
Dolorea
iniezione
a
a
relative alla sede della mucosa
Astenia
Piressia
di
Malesseree
somministrazione
Edema perifericoe
Traumatismi,
Reazione da
intossicazioni e
trasfusione
complicazioni da
procedura
a
Vedere paragrafo c (Descrizione di reazioni avverse selezionate)
b
Nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e
decessi (vedere paragrafo c)
c
Comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore a un arto, dolore
muscoloscheletrico, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore al collo
d
Sono stati osservati casi nell’esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo
osseo o mobilizzazione delle PBPC
e
Eventi avversi con incidenza più elevata nei pazienti che assumono filgrastim rispetto a quelli che
assumono placebo e associati con le complicanze della neoplasia maligna sottostante o di
chemioterapia citotossica
c.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Ipersensibilità
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni tipo ipersensibilità
comprendenti anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione durante il
trattamento iniziale o successivo. In generale, le segnalazioni sono state più comuni dopo
somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati con la ripresa del
trattamento: ciò è indicativo di una relazione causale. Nei pazienti che manifestano una grave reazione
allergica, il trattamento con filgrastim deve essere definitivamente interrotto.
Eventi avversi polmonari
Negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing, in alcuni casi sono stati descritti effetti avversi
polmonari comprendenti malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrazione polmonare,
talvolta con esito di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che
possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).
Splenomegalia e rottura splenica
Casi di splenomegalia e rottura splenica sono stati segnalati dopo la somministrazione di filgrastim.
Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da perdita capillare
Casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati con l’utilizzo di fattori stimolanti le colonie
di granulociti. Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che
stanno assumendo più farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).
Vasculite cutanea
Nei pazienti trattati con filgrastim è stata segnalata vasculite cutanea. Il meccanismo della vasculite
nei pazienti che assumono filgrastim non è noto. Durante l’uso a lungo termine è stata segnalata
vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCS.
Leucocitosi
Nel 41% dei donatori sani è stata riscontrata leucocitosi (leucociti > 50 × 109/L) e una trombocitopenia
transitoria (piastrine < 100 × 109/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucaferesi è stata osservata
nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome di Sweet
Sono stati segnalati casi di sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazienti trattati
con filgrastim.
Pseudogotta (condrocalcinosi da pirofosfato)
Nei pazienti oncologici trattati con filgrastim è stata osservata pseudogotta (condrocalcinosi da
pirofosfato).
GvHD
Nei pazienti trattati con il G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di
GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.4 e 5.1).
d.

Popolazione pediatrica

I dati ottenuti negli studi clinici con pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l’efficacia di
filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica: ciò depone per
l’assenza di differenze correlate all’età nella farmacocinetica di filgrastim. L’unico evento avverso
segnalato costantemente è stato il dolore muscoloscheletrico, non diverso da quanto osservato nella
popolazione adulta.
Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l’uso di filgrastim in soggetti pediatrici.
e.

Altre popolazioni particolari

Uso geriatrico
Non sono state osservate differenze complessive di sicurezza o efficacia nei soggetti di età superiore
a 65 anni in confronto ai soggetti adulti più giovani (> 18 anni d’età) sottoposti a chemioterapia
citotossica e nell’esperienza clinica non sono state riscontrate differenze della risposta tra pazienti
adulti anziani e più giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l’uso di filgrastim in soggetti
geriatrici per altre indicazioni approvate di filgrastim.
Pazienti pediatrici con NCS
Casi di ridotta densità ossea e osteoporosi sono stati segnalati in pazienti pediatrici con severa
neutropenia cronica sottoposti a trattamento cronico con filgrastim.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale
è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il
sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Gli effetti di un sovradosaggio di filgrastim non sono stati stabiliti. Con l’interruzione della terapia con
filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1 o 2 giorni,
con ritorno ai livelli normali entro 1-7 giorni.