FILSUVEZ

1. Denominazione del medicinale

Filsuvez gel

2. Composizione qualitativa e quantitativa

1 g di gel contiene 100 mg di estratto (come estratto secco raffinato) di corteccia di Betula pendula Roth, Betula pubescens Ehrh. e ibridi di entrambe le specie (equivalenti a 0,5-1,0 g di corteccia di betulla), di cui 84-95 mg di triterpeni calcolati come la somma di betulina, acido betulinico, eritrodiolo, lupeolo e acido oleanolico. Solvente di estrazione: n-eptano. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Gel Gel da incolore a leggermente giallastro, opalescente, non acquoso.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di lesioni a spessore parziale associate a epidermolisi bollosa (EB) distrofica e giunzionale nei pazienti di età pari o superiore a 6 mesi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Deve essere applicato uno strato di gel dello spessore di circa 1 mm sulla superficie della ferita, coprendo con una medicazione sterile non adesiva, oppure il gel deve essere applicato sulla medicazione in modo che sia a contatto diretto con la ferita. La quantità di gel applicato deve essere abbondante. Il gel non va strofinato sulla ferita. Il gel deve essere applicato nuovamente a ogni cambio di medicazione. L’area totale massima delle ferite trattate negli studi clinici è stata pari a 5 300 cm2 , con un valore mediano di 735 cm2 . Se i sintomi persistono o si aggravano dopo l’uso o se si manifestano complicazioni della ferita, prima di proseguire il trattamento deve essere condotta una valutazione clinica completa delle condizioni del paziente, che dovrà essere ripetuta successivamente a intervalli regolari. Popolazioni speciali Compromissione renale o epatica Non sono stati condotti studi con Filsuvez su pazienti con compromissione renale o epatica. Non si prevedono aggiustamenti della dose o considerazioni particolari per i pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica La posologia nei pazienti pediatrici (a partire dai 6 mesi di età) è identica a quella degli adulti. La sicurezza e l’efficacia di Filsuvez nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione Solo per applicazione cutanea. Filsuvez deve essere applicato su ferite pulite. Questo medicinale non è indicato per l’uso oftalmico e non deve essere applicato sulle mucose. Ogni tubo è solo monouso. Il tubo deve essere gettato dopo l’uso.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o all’eccipiente elencato al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Ipersensibilità Nei pazienti trattati con Filsuvez si sono verificati casi di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.8). Se si manifestano segni e sintomi di ipersensibilità locale o sistemica, Filsuvez deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviata una terapia adeguata. Infezione delle ferite Il gel è sterile. Tuttavia, l’infezione delle ferite è una complicazione grave e importante che può verificarsi durante il processo di guarigione. In caso di infezione si raccomanda di interrompere il trattamento. Possono essere necessarie ulteriori terapie standard (vedere paragrafo 4.5). Il trattamento potrà essere ripreso una volta risolta l’infezione. Carcinoma a cellule squamose e altre neoplasie cutanee maligne I pazienti con EB distrofica (DEB) e giunzionale (JEB) possono presentare un maggior rischio di sviluppare un carcinoma a cellule squamose. Sebbene finora Filsuvez non sia stato associato a un aumento del rischio di neoplasie cutanee, non può escludersi un maggior rischio teorico di neoplasie cutanee maligne associato all’uso di Filsuvez. In caso di diagnosi di carcinoma a cellule squamose o altre neoplasie cutanee maligne, il trattamento della zona colpita deve essere interrotto. Impiego nell’EB distrofica dominante (DDEB) e nell’EB giunzionale (JEB) La quantità di dati clinici relativi all’uso di Filsuvez in pazienti con DDEB e JEB è limitata (vedere paragrafo 5.1). Le condizioni del paziente devono essere controllate regolarmente per valutare il beneficio della prosecuzione del trattamento. Allergia ai pollini di betulla L’uso di Filsuvez nelle persone allergiche ai pollini di betulla è sicuro poiché il medicinale non contiene questi allergeni. Esposizione accidentale degli occhi In caso di esposizione degli occhi, il medicinale deve essere rimosso mediante irrigazione oculare.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati effettuati studi d’interazione. Dal momento che l’esposizione sistemica al componente principale betulina in seguito ad applicazione cutanea è trascurabile, non si prevedono interazioni con i trattamenti sistemici. Le interazioni con prodotti topici non sono state oggetto di studi clinici. Altr

4 medicinali topici non devono essere usati in concomitanza con Filsuvez, ma in alternativa o successivamente, a seconda delle esigenze cliniche.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di Filsuvez in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non si prevede che Filsuvez possa causare effetti durante la gravidanza, dal momento che l’esposizione sistemica a Filsuvez è trascurabile. Filsuvez può essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se l’estratto di corteccia di betulla/metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si prevede che Filsuvez possa causare effetti su neonati/lattanti, dal momento che l’esposizione sistemica a Filsuvez di donne che allattano è trascurabile. Filsuvez può essere usato durante l’allattamento, a meno che la zona da trattare non sia quella toracica. Fertilità In ratti di entrambi i sessi a cui è stato somministrato estratto di corteccia di betulla non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità. Non si prevede che Filsuvez possa causare effetti sulla fertilità umana, dal momento che l’esposizione sistemica è trascurabile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Filsuvez non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state complicazione da ferita (nell’11,6% dei pazienti EB e nel 2,9% dei pazienti con altre ferite a spessore parziale (FSP)), reazione in sede di applicazione (nel 5,8% dei pazienti EB), infezioni di ferita (nel 4,0% dei pazienti EB), prurito (nel 3,1% dei pazienti EB e 1,3% dei pazienti con altre FSP), dolore cutaneo (nel 2,5% dei pazienti con altre FSP) e reazioni di ipersensibilità (nel 1,3% dei pazienti EB). Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti nelle reazioni riportate nei pazienti EB rispetto ai pazienti con altre FSP. Tabella delle reazioni avverse Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito secondo MedDRA. Nell’ambito di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nella Tabella 1 sono elencate tutte le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici.

Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Infezioni ed infestazioni Infezioni di ferita Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazione da ferita* Prurito Dermatitea Eruzione cutanea pruriginosaa Porporaa Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazioni in sede di applicazione* (ad es., dolore in sede di applicazione e prurito in sede di applicazione) Dolorea Traumatismo, avvelenamento, e complicazioni da procedura Complicazione da ferita*a Secrezione della ferita * Vedere Descrizione di reazioni avverse selezionate a Reazioni avverse osservate in studi su pazienti con ustioni di grado 2A o innesti cutanei a spessore parziale Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipersensibilità Durante gli studi clinici su pazienti EB sono stati osservati casi comuni di reazioni simili a reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono eruzione cutanea, orticaria ed eczema che erano lievi nel 1,3% dei pazienti e severi nello 0,4% dei pazienti. Per le raccomandazioni specifiche, vedere paragrafo 4.4. Reazioni in sede di applicazione Reazioni lievi o moderate in corrispondenza della sede di applicazione sono comuni e includono dolore in sede di applicazione e prurito in sede di applicazione. Complicazione da ferita Negli studi condotti su pazienti con EB, le complicazioni da ferita hanno incluso tipologie diverse di complicazioni locali come aumento dell’estensione della ferita, riapertura della ferita, dolore della ferita e sanguinamento della ferita. Negli studi condotti su pazienti con ustioni cutanee o sottoposti a innesti cutanei a spessore parziale, le complicazioni da ferita hanno incluso tipologie diverse di complicazioni locali come complicazioni post-procedurali, necrosi della ferita, secrezione della ferita, compromissione della cicatrizzazione o infiammazione della ferita. Popolazione pediatrica Il 70% (n = 156) dei pazienti randomizzati nello studio cardine (vedere paragrafo 5.1) aveva un’età inferiore a 18 anni, con un’età mediana di 12 anni. L’8% (n = 17) dei pazienti aveva un’età inferiore a 4 anni e 2 pazienti avevano meno di 1 anno. Le reazioni avverse osservate nella popolazione generale sono state simili a quelle osservate nella popolazione pediatrica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di Filsuvez è improbabile. Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio quando è stata usata la quantità massima di 69 g ogni giorno per oltre 90 giorni. Non sono disponibili dati per stabilire gli effetti dell’ingestione accidentale di Filsuvez. Per un’ulteriore gestione, fare riferimento a quanto clinicamente indicato.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparati per il trattamento di ferite e ulcere, altri cicatrizzanti; codice ATC: D03AX13. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Saggi colturali con cheratinociti e fibroblasti primari umani e studi ex vivo sulla cute porcina indicano un’attività modulatrice sui mediatori flogistici da parte dell’estratto che include il componente principale betulina, che è associato all’attivazione di vie intracellulari note per il loro coinvolgimento nei processi di differenziazione e migrazione dei cheratinociti e di guarigione e chiusura delle ferite. L’esatto meccanismo d’azione di Filsuvez nel processo di guarigione delle ferite non è noto. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia e la sicurezza di Filsuvez nel trattamento di ferite a spessore parziale associate a EB ereditaria sono state valutate in uno studio cardine globale di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato, condotto su adulti e bambini (Studio BEB-13; EASE). Pazienti con DEB e JEB sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Filsuvez (n = 109) oppure un gel di controllo in cieco (costituito da olio di semi di girasole raffinato, cera d’api e cera gialla di carnauba) (n = 114) e istruiti ad applicare il medicinale sperimentale con uno spessore di circa 1 mm su tutte le lesioni a ogni cambio di medicazione (ogni 1-4 giorni) per 90 giorni. Al momento della randomizzazione, una lesione è stata scelta dallo sperimentatore come lesione target per la valutazione dell’endpoint primario di efficacia. La lesione target è stata definita come una ferita a spessore parziale con una superficie variabile da 10 a 50 cm2 e presente da 21 giorni a 9 mesi prima dello screening. L’endpoint primario è stato definito come la percentuale di pazienti con chiusura completa di prima intenzione della lesione target entro il 45° giorno della fase in doppio cieco (DBP) di 90 giorni dello studio. Al termine della DBP i pazienti sono stati inclusi in una fase in aperto (OLP) dello studio della durata di 24 mesi, durante la quale tutte le lesioni sono state trattate con Filsuvez. I 223 pazienti randomizzati avevano un’età mediana di 12 anni (range: da 6 mesi a 81 anni), il 70% aveva meno di 18 anni e l’8% aveva meno di 4 anni. Il 60% dei pazienti randomizzati era di sesso maschile. Di questi 223 pazienti, 195 erano affetti da DEB: 175 presentavano DEB recessiva (RDEB), 20 presentavano DEB dominante (DDEB); inoltre, 26 pazienti erano affetti da JEB. Durante la DBP, la maggioranza dei pazienti ha applicato il trattamento dello studio su tutte le lesioni ogni giorno oppure a giorni alterni (tra il 70% e il 78%). I dati relativi a pazienti neri e asiatici sono limitati. I risultati, inclusi i dati dell’endpoint primario, sono presentati nella Tabella 2.

Tabella 2. Risultati di efficacia (studio BEB-13; fase in doppio cieco della durata di 90 giorni, serie completa di analisi) Parametro di efficacia Filsuvez n = 109 Gel di controllo n = 114 valore p Percentuale di pazienti con prima chiusura completa della lesione target entro 45 giorni 41,3% 28,9% 0,013 Per sottotipo di EB RDEB (n = 175) 44,0% 26,2% 0,008 DDEB (n = 20) 50,0% 50,0% 0,844 JEB (n = 26) 18,2% 26,7% 0,522 Percentuale di pazienti con prima chiusura completa della lesione target entro 90 giorni* 50,5% 43,9% 0,296 *Endpoint secondario principale L’entità dell’esposizione mediana giornaliera per tutti i pazienti nelle fasi combinate DBP e OLP è presentata nella Tabella 3. La durata mediana del trattamento con Filsuvez per tutti i pazienti nelle fasi DBP e OLP è stata di 733 giorni, con una durata massima di 931 giorni. Tabella 3. Entità dell’esposizione mediana giornaliera e cumulativa e numero di tubi usati mensilmente nelle fasi combinate DBP e OLP – per tutti i pazienti e per fascia d’età. Tutti i pazienti 0 - < 4 anni 4 - < 12 anni 12 - < 18 anni ≥ 18 anni Entità dell’esposizione mediana giornaliera (grammi/die) 10 15 10 10 9 Entità dell’esposizione mediana cumulativa (grammi) 6 117 8 240 7 660 5 769 3 467 Numero mediano di tubi usati mensilmente 19 24 17 20 19

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento L’esposizione sistemica al componente principale betulina è stata valutata al basale e ad intervalli periodici durante lo studio BEB-13 mediante un metodo bioanalitico su campioni di sangue secco. Le concentrazioni di betulina nel sangue venoso sono risultate al di sotto dei limiti di quantificazione (10 ng/mL) nella grande maggioranza dei soggetti. In una minoranza di soggetti sono state osservate concentrazioni misurabili di betulina nel sangue venoso, che suggeriscono la presenza di un minimo assorbimento della betulina somministrata per via topica. Queste concentrazioni nel sangue venoso, non superiori a 207 ng/mL, sono risultate simili a quelle osservate con l’ingestione di fonti alimentari contenenti betulina. Distribuzione Il legame alle proteine plasmatiche della betulina è maggiore del 99,9%.

Metabolismo Il metabolismo in vitro della betulina è stato valutato in una sospensione di epatociti umani, in cui il 99% è stato completamente metabolizzato in cinque ore. Il metabolita più abbondante in vitro si è formato per ossidazione, metilazione e solfatazione. Altri tre metaboliti si sono formati per solfatazione o glucuronazione. Si presume che il ruolo predominante nel metabolismo essenzialmente epatico della betulina sia svolto da vie enzimatiche non CYP (75%), mentre le vie mediate dal CYP (25%) sono principalmente dovute all’isoenzima CYP3A4/5. La betulina ha mostrato un’inibizione diretta di CYP2C8 (con amodiachina come substrato del test) e CYP3A (con testosterone e midazolam come substrati del test), con valori IC50 pari rispettivamente a 0,60 µM (266 ng/mL), 0,17 µM (75 ng/mL) e 0,62 µM (275 ng/mL) negli epatociti umani. Inoltre, la betulina è responsabile di una lievissima induzione dell’mRNA di CYP3A4 (2,7 volte). Tuttavia, considerata l’esposizione sistemica trascurabile, non si prevedono interazioni con i trattamenti sistemici. Eliminazione Non sono stati condotti studi di eliminazione in vivo.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo, fototossicità. Dopo un trattamento topico di 4 settimane con Filsuvez gel nei minipig, sono state osservate svariate reazioni in sede di somministrazione, tra cui effetti infiammatori, infiltrazione di cellule infiammatorie linfo-istiocitiche e iperplasia epiteliale. Dopo 9 mesi di trattamento dermico nei minipig, in alcuni animali sono state osservate iperplasia epidermica, ipercheratosi ortocheratosica, infiltrazione nel derma di linfociti e/o neutrofili e pustole nello strato corneo. Gli studi di genotossicità in vitro sono risultati negativi. Non sono stati condotti ulteriori studi di genotossicità o cancerogenicità.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Olio di semi di girasole raffinato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni. Una volta aperto, il medicinale deve essere usato immediatamente e gettato dopo l’uso.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a una temperatura inferiore a 30 °C.

9

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Tubo in alluminio bianco pieghevole, laccato internamente con rivestimento epossifenolico e con un composto sigillante sul fondo. Il tubo è chiuso da una membrana di alluminio antimanomissione e dotato di un tappo a vite in polipropilene bianco. Il tubo è confezionato in una scatola di cartone. Confezioni: 1 tubo, 10 tubi e 30 tubi di gel da 23,4 g. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Filsuvez gel, tubo da 23,4 g EU/1/22/1652/002 EU/1/22/1652/004 EU/1/22/1652/005

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 21 Giugno 2022

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Amryt GmbH Streiflingsweg 11 75223 Niefern-Öschelbronn GERMANIA B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica. C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).