FINARAND

1. Denominazione del medicinale

Finarand 4 mg/5 mg compressa rivestita con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di doxazosina (come mesilato) e 5 mg di finasteride. Eccipienti con effetto noto Contiene 105,97 mg di lattosio monoidrato per compressa (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Compressa rivestita con film, bianca, rotonda, biconvessa, con un diametro di 7 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Finarand è indicato per il trattamento dell’iperplasia prostatica benigna (IPB) come terapia di sostituzione nei pazienti già adeguatamente controllati con doxazosina e finasteride somministrati contemporaneamente allo stesso livello di dosaggio della combinazione (4 mg di doxazosina al giorno e 5 mg di finasteride al giorno).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose giornaliera raccomandata è di una compressa rivestita con film. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale o per la titolazione del dosaggio e può essere somministrata solo dopo la stabilizzazione della dose di doxazosina. L'associazione è indicata per ridurre il rischio di ritenzione urinaria acuta e di intervento chirurgico e dovrebbe essere utilizzata principalmente nei pazienti con volume prostatico aumentato (oltre i 40 cm3 ) Sebbene si possa osservare un miglioramento precoce dei sintomi, potrebbe essere necessario un trattamento di almeno sei mesi per valutare se è stata ottenuta una risposta favorevole alla finasteride. Il rischio di ritenzione urinaria acuta si riduce entro quattro mesi dal trattamento con finasteride. Pazienti con insufficienza renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con vari gradi di insufficienza renale dal momento che non ci sono modifiche nella farmacocinetica di doxazosina o finasteride in pazienti con funzionalità renale compromessa. La doxazosina non è dializzabile. Non ci sono dati sulla finasteride nei pazienti sottoposti a dialisi. Pazienti con compromissione epatica Sono disponibili solo dati limitati sulla doxazosina nei pazienti con compromissione epatica e non sono disponibili informazioni sulla finasteride nei pazienti con compromissione epatica. Finarand deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata e solo nel caso in cui la combinazione libera sia stata ben tollerata. È richiesto un attento monitoraggio.

Finarand non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Pazienti anziani Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose. Modo di somministrazione Uso orale. Le compresse rivestite con film devono essere somministrate una volta al giorno con una quantità sufficiente di acqua, con o senza cibo. La durata del trattamento è determinata dal medico curante.

4.3 Controindicazioni

Finarand non è indicato per l'uso nelle donne o nei bambini ed è controindicato in: • Pazienti con ipersensibilità nota alla finasteride e alle chinazoline (ad esempio prazosina, terazosina, doxazosina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Pazienti con ipotensione o anamnesi di ipotensione ortostatica. • Pazienti affetti da iperplasia prostatica benigna e concomitante congestione delle vie urinarie superiori, infezione cronica delle vie urinarie o calcoli alla vescica. • Gravidanza – donne che sono o potrebbero potenzialmente essere incinte (vedere 4.6 'Gravidanza e allattamento', Esposizione alla finasteride – rischio per il feto maschio).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generale Per evitare complicazioni ostruttive, è importante che i pazienti con un considerevole residuo urinario e/o con flusso urinario fortemente ridotto siano controllati attentamente. La possibilità di un intervento chirurgico dovrebbe essere un’opzione. Effetti sull’antigene prostatico specifico (PSA) e sulla rilevazione del cancro alla prostata Il carcinoma della prostata causa molti dei sintomi associati alla IPB e i due disturbi possono coesistere. Il carcinoma della prostata dovrebbe quindi essere escluso prima di iniziare la terapia per il trattamento dei sintomi della IPB. Non è stato ancora dimostrato alcun beneficio clinico nei pazienti con cancro alla prostata trattati con finasteride. I pazienti con IPB e PSA elevato sono stati monitorati in studi clinici controllati con dosaggi periodici di PSA e biopsie prostatiche. In questi studi sulla IPB, la finasteride non sembrava alterare il tasso di rilevamento del cancro alla prostata e l’incidenza complessiva del cancro alla prostata non è stata significativamente diversa nei pazienti trattati con finasteride o placebo. L’esame rettale digitale, così come altre valutazioni per il cancro alla prostata, deve essere eseguito periodicamente sui pazienti con IPB durante la terapia con Finarand. Il PSA sierico è anche utilizzato per la rilevazione del cancro alla prostata. In genere, un PSA basale >10 ng/ml (Hybritech) richiede un’ulteriore valutazione e la considerazione di una biopsia; per livelli di PSA tra 4 e 10 ng/ml, è consigliabile un’ulteriore valutazione. Vi è una notevole sovrapposizione nei livelli di PSA tra uomini con e senza cancro alla prostata. Pertanto, negli uomini con IPB, i valori di PSA all'interno del normale intervallo di riferimento non escludono il cancro alla prostata indipendentemente dal trattamento con Finarand. Un PSA basale <4 ng/ml non esclude il cancro alla prostata. La finasteride determina una diminuzione delle concentrazioni sieriche di PSA di circa il 50% nei pazienti con IPB anche in presenza di cancro alla prostata. Questa riduzione dei livelli sierici di PSA nei pazienti con IPB trattati con Finarand deve essere presa in considerazione quando si valutano i dati del PSA e non esclude un cancro alla prostata concomitante. Questa diminuzione è applicabile all'intero range di valori del PSA, sebbene possa variare nei singoli pazienti. L'analisi dei dati del PSA di oltre 3.000 pazienti nello studio di 4 anni, in doppio cieco, controllato con placebo “Proscar Long

4 term Efficacy and Safety Study” (PLESS) ha confermato che nei pazienti tipici trattati con finasteride per sei mesi o più, i valori del PSA devono essere raddoppiati per il confronto con il range normale degli uomini non trattati. Questo aggiustamento preserva la sensibilità e la specificità del test del PSA e mantiene la sua capacità di rilevare il cancro alla prostata. Qualsiasi aumento persistente dei livelli di PSA nei pazienti trattati con finasteride deve essere attentamente valutato, tenendo conto anche della non compliance alla terapia con Finarand. La percentuale di PSA libero (rapporto PSA libero/PSA totale) non diminuisce significativamente con la finasteride e rimane costante anche sotto l'effetto della finasteride. Quando la percentuale di PSA libero viene utilizzata come ausilio nella rilevazione del cancro alla prostata, non è necessario alcun aggiustamento. Interazioni tra farmaci e test di laboratorio Effetto sui livelli di PSA La concentrazione sierica di PSA è correlata all’età del paziente e al volume prostatico, e il volume prostatico è correlato all’età del paziente. Quando si valutano i valori di laboratorio del PSA, si deve tenere in considerazione il fatto che i livelli di PSA diminuiscono nei pazienti trattati con finasteride. Nella maggior parte dei pazienti, si osserva una rapida diminuzione del PSA entro i primi mesi di terapia, dopodiché i livelli di PSA si stabilizzano a un nuovo valore basale. Il valore basale posttrattamento si avvicina alla metà del valore pre-trattamento. Pertanto, nei pazienti tipici trattati con Finarand per sei mesi o più, i valori del PSA devono essere raddoppiati se confrontati con i range normali negli uomini non trattati. Per l'interpretazione clinica, vedere sopra, Effetti sul PSA e sulla rilevazione del cancro alla prostata. Cancro della mammella negli uomini Il cancro della mammella è stato riportato negli uomini che assumevano finasteride 5 mg durante gli studi clinici e il periodo post-marketing. I medici devono istruire i loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario come tumefazioni, dolore, ginecomastia o secrezione dal capezzolo. Alterazioni dell’umore e depressione Alterazioni dell’umore, tra cui umore depresso, depressione e, meno frequentemente, ideazione suicidaria sono state riportate in pazienti trattati con finasteride 5 mg. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi psichiatrici e, se questi si verificano, si deve consigliare al paziente di consultare un medico. Condizioni cardiache acute Come con qualsiasi altro agente antipertensivo vasodilatatore, è prudente pratica medica consigliare cautela quando si somministra doxazosina a pazienti con le seguenti condizioni cardiache acute: - edema polmonare dovuto a stenosi aortica o mitralica. - insufficienza cardiaca ad alta gittata. - insufficienza ventricolare destra dovuta a embolia polmonare o versamento pericardico. - insufficienza ventricolare sinistra con ridotta pressione di riempimento. Intervento di cataratta La "Intra-operative Iris Syndrome" (IFIS, una variante della sindrome dell’iride a bandiera) è stata osservata durante l'intervento di cataratta in alcuni pazienti precedentemente trattati o in trattamento con tamsulosina. Sono stati ricevuti anche casi isolati con altri alfa-1 bloccanti e non si può escludere la possibilità di un effetto di classe. Poiché l'IFIS può portare a maggiori complicazioni chirurgiche durante l'intervento di cataratta, l'uso presente o pregresso di alfa-1 bloccanti deve essere reso noto al chirurgo oftalmico prima dell'intervento. Insufficienza epatica Sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con compromissione epatica che assumono doxazosina. Non è stato studiato nemmeno l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride. Poiché entrambe le sostanze vengono eliminate principalmente attraverso il metabolismo epatico, il trattamento dei pazienti con grave compromissione epatica non è raccomandato.

I pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata devono essere trattati con cautela e solo nel caso in cui la combinazione libera di doxazosina e finasteride sia stata ben tollerata. Può essere consigliabile un monitoraggio regolare della funzionalità epatica. Inibitori della PDE-5 La somministrazione concomitante di questo prodotto combinato con inibitori della fosfodiesterasi-5 (ad esempio sildenafil, tadalafil e vardenafil) non è raccomandata. Non sono disponibili dati. La doxazosina e gli inibitori della PDE-5 hanno effetti vasodilatatori e possono portare a ipotensione sintomatica. Priapismo Erezioni prolungate e priapismo sono stati riportati con alfa-1 bloccanti, tra cui doxazosina, nell'esperienza post-marketing. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, potrebbe causare danni ai tessuti del pene e perdita permanente di potenza, pertanto il paziente deve rivolgersi immediatamente ad un medico. Popolazione pediatrica Finarand non è indicato per l’uso nei bambini. La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite. Informazioni sugli eccipienti Lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente 'senza sodio'.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni relative alla combinazione a dose fissa Studi clinici hanno dimostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra doxazosina e finasteride. Non sono stati condotti studi di interazione farmacologica con Finarand e altri farmaci. Poiché Finarand contiene doxazosina e finasteride, qualsiasi interazione identificata per questi farmaci individualmente è rilevante per Finarand. Si consiglia cautela soprattutto quando somministrato con inibitori o induttori del CYP3A4 poiché entrambe le sostanze sono substrato di questo citocromo. Doxazosina La somministrazione concomitante di un alfa-bloccante con un inibitore della PDE-5 può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4). La doxazosina è altamente legata alle proteine plasmatiche (98%). I dati sul plasma umano indicano che la doxazosina non ha alcun effetto sul legame proteico dei farmaci testati (digossina, fenitoina, warfarin o indometacina); tuttavia, si deve tenere presente il potenziale teorico di interazione con altri farmaci legati alle proteine. Studi in vitro suggeriscono che la doxazosina è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Si deve usare cautela quando si somministra contemporaneamente doxazosina con un forte inibitore del CYP 3A4, come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo (vedere paragrafo 5.2). La doxazosina nelle formulazioni standard è stata somministrata senza alcuna interazione farmacologica avversa nell’esperienza clinica con diuretici tiazidici, furosemide, betabloccanti, farmaci antinfiammatori non steroidei, antibiotici, farmaci ipoglicemizzanti orali, agenti uricosurici e anticoagulanti. Tuttavia, non sono presenti dati da studi formali di interazione farmaco/farmaco. La doxazosina potenzia l’attività ipotensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antipertensivi.

La doxazosina può ridurre gli effetti della dopamina, dell’efedrina, dell’adrenalina, del metaraminolo, della metoxamina e della fenilefrina sulla pressione sanguigna e sui vasi. In uno studio randomizzato, aperto, controllato con placebo su 22 volontari maschi sani, la somministrazione di una dose singola da 1 mg di doxazosina al giorno 1 di un regime di quattro giorni con cimetidina per via orale (400 mg due volte al giorno), ha determinato un aumento del 10% della AUC media di doxazosina e nessuna variazione statisticamente significativa della Cmax media e dell’emivita media di doxazosina. L’aumento del 10% della AUC media per doxazosina con cimetidina rientra nella variazione inter-soggetto (27%) della AUC media per doxazosina con placebo. La doxazosina può aumentare l’attività della renina plasmatica e portare a un'aumentata escrezione di acido vanilmandelico nelle urine. Ciò deve essere preso in considerazione con alcune indagini di laboratorio (ad esempio feocromocitoma) Finasteride Non sono state identificate interazioni farmacologiche clinicamente importanti per quanto riguarda la finasteride. La finasteride viene metabolizzata principalmente tramite il sistema del citocromo P450 3A4, tuttavia non sembra interferire in modo significativo. Sebbene si ritenga che sia basso il rischio che la finasteride influenzi la farmacocinetica di altri farmaci, è probabile che gli inibitori e gli induttori del citocromo P450 3A4 influenzino la concentrazione plasmatica della finasteride. Comunque, sulla base dei margini di sicurezza consolidati, è improbabile che qualsiasi aumento dovuto all’uso concomitante di tali inibitori abbia rilevanza clinica. Le sostanze che sono state testate nell’uomo comprendono propranololo, digossina, glibenclamide, warfarin, teofillina e fenazone e non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Finarand è controindicato nelle donne in gravidanza o che possono essere incinte. A causa della capacità degli inibitori della 5α-reduttasi di tipo II di inibire la conversione del testosterone in diidrotestosterone, questi farmaci, tra cui la finasteride, possono causare malformazioni dei genitali esterni di un feto di sesso maschile se somministrati a una donna incinta. Esposizione alla finasteride - rischio per il feto di sesso maschile Le donne non devono maneggiare compresse rivestite con film di Finarand sgretolate o spezzate quando sono o potenzialmente possono essere incinte, a causa della possibilità di assorbimento di finasteride e del conseguente potenziale rischio per un feto di sesso maschile (vedere Gravidanza). Le compresse rivestite con film di Finarand sono rivestite e impediranno il contatto con il principio attivo durante la normale manipolazione, a condizione che le compresse rivestite con film non siano sgretolate o spezzate. Piccole quantità di finasteride sono state rinvenutenello liquido seminale di soggetti che hanno ricevuto finasteride 5 mg/giorno. Non è noto se un feto di sesso maschile possa essere influenzato negativamente se la madre è esposta al liquido seminale di un paziente in trattamento con finasteride. Quando la partner sessuale del paziente è o potrebbe potenzialmente essere incinta, si raccomanda al paziente di ridurre al minimo l’esposizione della sua partner al liquido seminale. Allattamento Finarand non è indicato per l’uso nelle donne. È stato dimostrato che l’escrezione di doxazosina nel latte materno è molto bassa (con la corrispondente dose nei lattanti inferiore all’1%), tuttavia i dati sull’uomo sono molto limitati. Non è noto se la finasteride venga escreta nel latte materno. Fertilità Studi sui ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi trattati con doxazosina (vedere anche 5.3). Questo effetto è risultato reversibile entro 2 settimane dalla sospensione del farmaco.

Post-marketing ci sono state segnalazioni spontanee di infertilità e/o scarsa qualità del liquido seminale con altri prodotti contenenti finasteride. È stata riportata una normalizzazione o un miglioramento della qualità del liquido seminale dopo la sospensione del trattamento con finasteride.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

La capacità di svolgere attività come guidare o usare macchinari potrebbe essere compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

In un ampio studio, che ha confrontato la combinazione di doxazosina 4 o 8 mg con finasteride 5 mg con le singole sostanze e placebo (studio MTOPS; vedere paragrafo 5.1), il profilo di sicurezza e tollerabilità della terapia di combinazione è stato generalmente coerente con i profili delle singole componenti. Le reazioni avverse osservate più frequentemente sono state vertigini, ipotensione posturale e astenia. L’incidenza di eventi di disturbo dell’eiaculazione senza riguardo alla relazione farmacologica è stata: doxazosina 5,3%, finasteride 8,3%, combinazione 15.0%, placebo 3,9%. Le reazioni più comuni associate alla doxazosina somministrata separatamente sono di tipo posturale (raramente associate a svenimento) o aspecifiche. Le reazioni avverse più frequenti osservate per la finasteride somministrata separatamente sono impotenza e diminuzione della libido. Queste reazioni avverse si verificano precocemente nel corso della terapia e si risolvono con il trattamento continuato con la finasteride nella maggior parte dei pazienti. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con doxazosina o finasteride somministrati separatamente con le seguenti frequenze: Molto comune (≥1/10), Comune (da ≥1/100 a <1/10), Non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), Raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). FREQUENZA EVENTO AVVERSO Infezioni ed infestazioni Comune Infezione delle vie respiratoried , infezione delle vie urinaried Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raro Leucopeniad , trombocitopeniad Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazione allergica a farmacod * (incluso angioedema) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Gottad , appetito aumentatod , anoressiad , seted Disturbi psichiatrici Comune Diminuzione della libidof , ansiad *, insonniad , nervosismod Non comune Agitazioned , depressioned *, disturbo del sonnod , amnesiad , sofferenza affettivad Non nota Libido diminuita che continua anche dopo l’interruzione del trattamentof , Ideazione suicidaria Patologie del sistema nervoso Molto comune Capogirod , cefalead Comune Sonnolenzad , capogiro posturaled , parestesiad Non comune Accidente cerebrovascolared , ipoestesiad , sincoped , tremored , alterazione dell’attenzioned Patologie dell’occhio Comune Disturbo dell’accomodazioned Non comune Congiuntivited , affezione lacrimaled Raro Fotofobiad Molto raro Visione offuscata

Non nota Sindrome dell’iride a bandiera intraoperatoria (vedere paragrafo 4.4)d Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigined Non comune Tinnitod Patologie cardiache Comune Palpitazioned *, tachicardiad Non comune Angina pectorisd , infarto miocardicod , aritmia cardiacad Molto raro Bradicardiad Patologie vascolari Molto comune Ipotensione posturaled Comune Ipotensioned , Non comune Vampate di calored , ischemia perifericad , pallored Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Bronchited , tossed , dispnead , rinited , gonfiore della mucosa nasaled , infezione delle vie respiratorie superiorid Non comune Epistassid , faringited , Molto raro Broncospasmod , edema della laringed Patologie gastrointestinali Comune Dolore addominaled , dispepsiad , bocca seccad , nausea, diarread Non comune Stipsid , flatulenzad , vomitod , gastroenterited , disgeusiad Raro Ostruzione gastrointestinaled Patologie epatobiliari Non comune Test della funzionalità epatica anormale/aumentatod,f Molto raro Colestasid , epatited , itteriziad Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Pruritod *, iperidrosid Non comune Rash cutaneof,d , alopeciad , porporad Molto raro Orticariad * Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Dolore dorsaled , mialgiad Non comune Artralgiad , crampi muscolarid , debolezza muscolared , contrazione muscolared , rigidità muscolared Patologie renali e urinarie Comune Cistited , incontinenza urinariad Non comune Disuriad , frequenza della minzioned , ematuriad , poliuriad Molto raro Aumento della diuresid , disturbo della minzioned , nicturiad Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Impotenzaf * Non comune Disturbo dell’eiaculazionef , disfunzione erettilef , tensione mammariaf , aumento di volume della mammella f * Molto raro Priapismod Non nota Disfunzione sessuale (disfunzione erettile e disturbi dell’eiaculazione) che continua dopo l’interruzione del trattamentof , dolore testicolaref , ematospermiaf , eiaculazione retrogradad , infertilità maschile e/o scarsa qualità del liquido seminale - sono state riportate normalizzazione o miglioramento della qualità del liquido seminale dopo l’interruzione di finasteridef , cancro della mammella dell’uomof Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Asteniad Comune Dolore toracicod , sintomi simili-influenzalid , edema perifericod , stanchezzad , malessered Non comune Dolored , edema faccialed , piressiad , brividid Raro Temperatura corporea diminuita negli anzianid Esami diagnostic

Comune Diminuzione del volume dell’eiaculatof Non comune Peso aumentatod Raro Aumento di BUN e creatininad ; ipokaliemiad ; riduzione dell’ematocrito, eritrociti, leucociti e trombocitid d – Reazione avversa osservata con monoterapia con doxazosina f – Reazione avversa osservata con monoterapia con finasteride * – Reazioni avverse che sono più frequenti con un monocomponente ma sono state osservate anche con l’altro monocomponente con una frequenza inferiore Altri dati a lungo termine sulla finasteride In uno studio controllato con placebo della durata di 7 anni che ha arruolato 18.882 uomini sani, di cui 9.060 avevano dati di biopsia prostatica con ago disponibili per l’analisi, il cancro alla prostata è stato rilevato in 803 (18,4%) uomini trattati con finasteride e 1.147 (24,4%) uomini trattati con placebo. Un numero maggiore di tumori di alto grado (punteggio di Gleason 7-10) è stato rilevato tramite biopsia con ago nei pazienti nel gruppo finasteride, 280 (6,4%) contro 237 (5,1%). Ulteriori analisi suggeriscono che l’incremento della prevalenza di cancro della prostata di grado elevato osservato nel gruppo finasteride può essere spiegato da un errore sistematico di rilevamento dovuto all’effetto della finasteride sul volume della prostata. La relazione tra l’uso a lungo termine di finasteride e tumori con punteggi di Gleason 7-10 non è nota. Risultati dei test di laboratorio La concentrazione sierica di PSA è correlata all’età del paziente e al volume prostatico, e il volume prostatico è correlato all’età del paziente. Quando si valutano le determinazioni di laboratorio del PSA, si deve tenere in considerazione il fatto che i livelli di PSA diminuiscono di circa il 50% nei pazienti trattati con finasteride (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio di Finarand potrebbe causare ipotensione dovuta alla doxazosina. In caso di ipotensione, il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina, a testa in giù. Devono essere adottate altre misure di supporto, se ritenute appropriate nei singoli casi. Se questa misura è inadeguata, lo shock deve essere trattato prima con espansori di volume. Se necessario, deve essere utilizzato un vasopressore. La funzionalità renale deve essere monitorata e supportata secondo necessità. Poiché la doxazosina è fortemente legata alle proteine, la dialisi non è indicata. I pazienti hanno ricevuto dosi singole di finasteride fino a 400 mg e dosi multiple di finasteride fino a 80 mg/giorno per un massimo di tre mesi senza alcun effetto avverso.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci usati nell’ipertrofia prostatica benigna, codice ATC: G04CA55 doxazosina e finasteride Meccanismo d’azione/Effetti farmacodinamici Doxazosin

La somministrazione di doxazosina a pazienti con IPB sintomatica determina un miglioramento significativo dell’urodinamica e dei sintomi. Si ritiene che l’effetto nella IPB derivi dal blocco selettivo degli alfa-adrenocettori situati nello stroma muscolare e nella capsula della prostata e nel collo della vescica. La somministrazione di doxazosina riduce la pressione sanguigna grazie a una diminuzione della resistenza vascolare sistemica. Con una dose giornaliera, le riduzioni clinicamente significative della pressione sanguigna vengono mantenute per tutto il giorno e a 24 ore dalla somministrazione. Durante l’inizio della terapia, si verifica una graduale riduzione della pressione sanguigna e gli effetti ortostatici sono paragonabili a quelli di altri antipertensivi. È stato dimostrato che la doxazosina è priva di effetti metabolici avversi ed è adatta all'uso nei pazienti affetti contemporaneamente da diabete mellito, insulino-resistenza e gotta. La doxazosina è adatta all’uso nei pazienti con asma concomitante, ipertrofia ventricolare sinistra e nei pazienti anziani. È stato dimostrato che il trattamento con doxazosina determina la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica e un’attività potenziata dell’attivatore tissutale del plasminogeno. Inoltre, la doxazosina migliora la sensibilità all’insulina nei pazienti con compromissione. La doxazosina produce effetti favorevoli sui lipidi sierici, con un aumento significativo del rapporto lipoproteine ad alta densità (HDL)/colesterolo totale e una tendenza verso una riduzione favorevole dei trigliceridi totali. Finasteride La finasteride è un inibitore competitivo della 5 α-reduttasi umana di tipo II, un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone in un androgeno più potente, il diidrotestosterone (DHT). Nell’iperplasia prostatica benigna (IPB), l’ingrossamento della ghiandola prostatica dipende dalla conversione del testosterone in DHT all’interno della prostata. La finasteride è altamente efficace nel ridurre il DHT circolante e intraprostatico. Mentre i livelli plasmatici di finasteride fluttuano, il livello plasmatico di DHT rimane costante per 24 ore. Ciò dimostra che le concentrazioni plasmatiche di finasteride e DHT non sono direttamente correlate tra loro. La finasteride non ha affinità per il recettore degli androgeni. Efficacia e sicurezza clinica Doxazosina È stato dimostrato che la doxazosina è un bloccante efficace del sottotipo 1A dell'alfa-1adrenorecettore che rappresenta oltre il 70% dei sottotipi nella prostata. Ciò spiega l'azione nei pazienti affetti da IPB. La doxazosina ha dimostrato un’efficacia e una sicurezza sostenute nel trattamento a lungo termine della IPB. Rispetto alle misure basali e all’effetto placebo, la doxazosina ha determinato un miglioramento statisticamente significativo sia nei LUTS, sia nel flusso. I miglioramenti tendevano a essere più pronunciati nei sintomi ostruttivi (flusso debole, esitazione urinaria, svuotamento incompleto della vescica e gocciolamento terminale) che nei sintomi irritativi (frequenza e urgenza urinaria). La doxazosina fornisce un miglioramento medio nei punteggi della scala dei sintomi urinari di circa 2 punti rispetto al placebo, che si mantiene per 4 anni. Riduce la percentuale di uomini che hanno un aumento di almeno 4 punti nei punteggi della scala dei sintomi urinari del 7% rispetto al placebo. L'efficacia è stata paragonabile a quella di altri α1-bloccanti. Finasteride Negli studi clinici su pazienti con sintomi da moderati a gravi di IPB, prostata ingrossata all’esame rettale digitale e bassi volumi urinari residui, la finasteride ha ridotto l’incidenza di ritenzione acuta di urina da 7/100 a 3/100 in quattro anni e la necessità di intervento chirurgico (TURP o prostatectomia) da 10/100 a 5/100. Queste riduzioni sono state associate a un miglioramento di 2 punti nel punteggio dei sintomi QUASI-AUA (intervallo 0-34), a una regressione sostenuta del volume della prostata di circa il 20% e a un aumento sostenuto della portata urinaria. La riduzione dei livelli di DHT e l

11 riduzione della prostata iperplastica insieme a livelli di PSA diminuiti sono rimasti negli studi clinici di somministrazione fino a quattro anni di terapia. Durante questo processo i livelli di testosterone sono aumentati di circa il 10-20%, rimanendo quindi entro i limiti fisiologici. La finasteride non ha avuto alcun effetto sui livelli di idrocortisone, estradiolo, prolattina, ormone tireostimolante (TSH) e tiroxina in studi controllati con placebo. Nei pazienti trattati per 12 mesi, l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH) sono aumentati rispettivamente di circa il 15% e il 9%. Questi valori sono rimasti nell’intervallo fisiologico. I livelli di LH e FSH stimolati dall’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) non erano alterati; ciò significa che il controllo ipofisario delle gonadi non è influenzato. La concentrazione, la mobilità e la morfologia degli spermatozoi o il pH non sono stati influenzati in modo clinicamente rilevante nei volontari sani dopo 24 settimane di somministrazione di finasteride. Il volume dell’eiaculato è diminuito di una media di 0,6 ml con una riduzione simultanea del numero totale di spermatozoi per eiaculato. Questi parametri sono rimasti nell’intervallo normale e sono tornati ai valori iniziali dopo la fine del trattamento. Combinazione Terapia medica dei sintomi prostatici Lo studio Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) è stato uno studio in doppio cieco della durata di 4-6 anni su 3047 uomini con IPB sintomatica che sono stati randomizzati a ricevere doxazosina 4 o 8 mg/die (n = 756), finasteride 5 mg/die (n = 768), la combinazione di doxazosina 4 o 8 mg/die e finasteride 5 mg/die (n = 786) o placebo (n = 737). La dose di doxazosina è stata aumentata settimanalmente in base alla tolleranza, partendo da 1 mg, passando per 2 mg, quindi 4 mg fino a 8 mg. Solo i pazienti che hanno tollerato una dose di 4 mg o 8 mg sono rimasti nello studio. L'endpoint primario era il tempo alla progressione clinica dell’IPB, definito come un aumento confermato di >4 punti rispetto al basale nel punteggio dei sintomi, ritenzione urinaria acuta, insufficienza renale correlata all’IPB, infezioni ricorrenti del tratto urinario o urosepsi, o incontinenza. Rispetto al placebo, il trattamento con doxazosina, finasteride o terapia di combinazione ha determinato una significativa riduzione del rischio di progressione clinica dell’IPB rispettivamente del 34 (p=0,002), 39 (p<0,001) e 67% (p<0,001) (Figura 1). La maggior parte degli eventi (274 su 351) che costituivano la progressione dell’IPB erano aumenti confermati di >4 punti nel punteggio dei sintomi; il rischio di progressione del punteggio dei sintomi è stato ridotto del 30 (95% CI 6-48%), 46 (95% CI 25-60%) e 64% (95% CI 48-75%) rispettivamente nei gruppi doxazosina, finasteride e combinazione, rispetto al placebo. La ritenzione urinaria acuta ha rappresentato 41 dei 351 eventi di progressione di IPB; il rischio di sviluppare ritenzione urinaria acuta è stato ridotto del 67 (p=0,011), 31 (p=0,296) e 79% (p=0,001) rispettivamente nei gruppi doxazosina, finasteride e combinazione, rispetto al placebo. Solo i gruppi finasteride e terapia di combinazione erano significativamente diversi dal placebo. Figura 1 - Incidenza cumulativa della progressione clinica di IP

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5.2 Proprietà farmacocinetiche

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la combinazione fissa di doxazosina/finasteride e la somministrazione concomitante di compresse separate di doxazosina e finasteride. Combinazione di doxazosina e finasteride I dati di uno studio di interazione farmacologica allo stato stazionario condotto su 8 mg di doxazosina e 5 mg di finasteride in soggetti sani non hanno mostrato alterazioni significative della AUC o della Cmax di entrambi i farmaci dopo somministrazione concomitante. Doxazosina A seguito della somministrazione orale nell’uomo (giovani maschi adulti o anziani di entrambi i sessi), la doxazosina è ben assorbita e circa il 63% della dose è biodisponibile. I livelli plasmatici di picco vengono raggiunti dopo circa 2 ore. La doxazosina è altamente legata alle proteine nel plasma (circa il 98%). La doxazosina è principalmente metabolizzata tramite O-demetilazione e idrossilazione. La doxazosina è ampiamente metabolizzata nel fegato. La 6'-idrossi-doxazosina è una sostanza bloccante dei recettori alfaadrenergici forte e selettiva e nell’uomo il 5% della dose orale è metabolizzata a questa sostanza. Studie in vitro suggeriscono che la via primaria di eliminazione è tramite CYP 3A4; tuttavia, anche le vie metaboliche CYP 2D6 e CYP 2C9 sono coinvolte nell’eliminazione, ma in misura minore. La doxazosina viene ampiamente metabolizzata nell’uomo e nelle specie animali testate, con le feci come via di escrezione predominante (63-65%); meno del 5% della dose viene escreta come doxazosina immodificata. L'eliminazione plasmatica avviene in due fasi, con un’emivita media di eliminazione plasmatica di 17 e 22 ore, rendendo il farmaco adatto alla somministrazione una volta al giorno. Dopo somministrazione orale di doxazosina le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti sono basse. Il metabolita più attivo (6'-idrossi) è presente nell'uomo a un quarantesimo della concentrazione plasmatica del composto originale, il che suggerisce che l’attività antipertensiva sia dovuta principalmente alla doxazosina. Studi di farmacocinetica su pazienti anziani e su pazienti con insufficienza renale non hanno mostrato alterazioni significative rispetto a pazienti più giovani con funzionalità renale normale. Ci sono solo dati limitati su pazienti con compromissione epatica e sugli effetti di farmaci noti per influenzare il metabolismo epatico (ad esempio cimetidina). In uno studio clinico su 12 soggetti con compromissione epatica moderata, la somministrazione di una dose singola di doxazosina ha Evento (%) Doxazosina Combinazione Durata dello studio (anni)

13 determinato un aumento della AUC del 43% e una diminuzione della clearance orale apparente del 40%. Come con qualsiasi farmaco interamente metabolizzato dal fegato, l’uso di Finarand in pazienti con funzionalità epatica compromessa deve essere intrapreso con cautela (vedere paragrafo 4.4). Finasteride Dopo una dose orale di finasteride marcata con 14 C nell'uomo, il 39% della dose è stato escreto nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente non è stato escreto nelle urine farmaco immodificato) e il 57% della dose totale è stato escreto nelle feci. La biodisponibilità orale della finasteride è di circa l’80%, rispetto a una dose endovenosa di riferimento, e non è influenzata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione e l’assorbimento è completo entro 6-8 ore. Il legame proteico è di circa il 93%. La clearance plasmatica e il volume di distribuzione sono rispettivamente di circa 165 ml/min e 76 l. Allo stato stazionario, la concentrazione plasmatica massima di finasteride dopo 1 mg/die era in media di 9,2 ng/ml ed è stata raggiunta 1-2 ore dopo la somministrazione; la AUC (0-24 ore) era di 53 ng x h/ml. La finasteride viene metabolizzata principalmente tramite il sistema del citocromo P450, ma non lo influenza. Sono stati identificati due metaboliti che possiedono solo una piccola frazione dell’attività 5 α-reduttasi della finasteride Negli anziani, il tasso di eliminazione della finasteride è in qualche modo diminuito. L’emivita è prolungata da un’emivita media di circa 6 ore negli uomini di età compresa tra 18 e 60 anni a 8 ore negli uomini di età superiore ai 70 anni. Ciò non ha alcuna rilevanza clinica e non giustifica una riduzione del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 ml/min, la eliminazione di una singola dose di finasteride 14 C non era diversa da quella nei volontari sani. Anche il legame proteico non differiva nei pazienti con insufficienza renale. Una parte dei metaboliti che normalmente viene escreta per via renale veniva escreta nelle feci. Sembra quindi che l’escrezione fecale aumenti in modo proporzionale alla diminuzione dell’escrezione urinaria dei metaboliti. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti non dializzati con insufficienza renale. Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica. È stato scoperto che la finasteride attraversa la barriera ematoencefalica. Piccole quantità di finasteride sono state recuperate nel liquido seminale dei pazienti trattati.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Doxazosina I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi su conigli e ratti gravidi a dosi giornaliere che hanno portato a concentrazioni plasmatiche pari a 4 e 10 volte l'esposizione umana (Cmax e AUC), rispettivamente, non hanno rivelato alcuna prova di danno al feto. Un regime di dosaggio di 82 mg/kg/giorno (8 volte l’esposizione umana) è stato associato a una ridotta sopravvivenza fetale. Studi sui ratti hanno mostrato una ridotta fertilità nei maschi trattati con doxazosina a dosi orali di 20 (ma non 5 o 10) mg/kg/die, circa 4 volte le esposizioni AUC ottenute con una dose umana di 12 mg/die. Questo effetto è stato reversibile entro 2 settimane dall'interruzione del farmaco. Non ci sono state segnalazioni di effetti della doxazosina sulla fertilità maschile nell’uomo. Studi su ratti in allattamento a cui è stata somministrata una singola dose orale di 1 mg/kg di [2-14 C]- doxazosina indicano che la doxazosina si accumula nel latte materno dei ratti con una concentrazione massima circa 20 volte maggiore della concentrazione plasmatica materna. È stato riscontrato che la radioattività attraversa la placenta in seguito alla somministrazione orale di doxazosina marcata a ratti gravidi. Finasteride I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Studi di tossicologia riproduttiva su ratti maschi hanno dimostrato una riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali, secrezione ridotta dalle ghiandole genitali accessorie e riduzione dell’indice di fertilità (causato dall’effetto farmacologico primario di finasteride). La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara. Come con altri inibitori della 5-alfa-reduttasi, è stata osservata una femminilizzazione dei feti di ratto maschio con la somministrazione di finasteride nel periodo della gestazione. La somministrazione endovenosa di finasteride a scimmie rhesus gravide a dosi fino a 800 ng/die durante l’intero periodo di sviluppo embrionale e fetale non ha causato anomalie nei feti maschi. Questa dose è circa 60-120 volte superiore alla quantità stimata nel liquido seminale di un uomo che ha assunto 5 mg di finasteride e a cui una donna potrebbe essere esposta tramite illiquido seminale. A conferma della rilevanza del modello Rhesus per lo sviluppo fetale umano, la somministrazione orale di finasteride 2 mg/kg/die (l'esposizione sistemica (AUC) delle scimmie era leggermente superiore (3x) rispetto a quella degli uomini che avevano assunto 5 mg di finasteride, o circa 1-2 milioni di volte la quantità stimata di finasteride nel liquido seminale) a scimmie gravide ha causato anomalie genitali esterne nei feti maschi. Non sono state osservate a nessuna dose altre anomalie nei feti maschi e non sono state osservate anomalie correlate alla finasteride nei feti femmine.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Lattosio monoidrato Amido di mais Ipromellosa Sodio laurilsulfato Amido pregelatinizzato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento Alcool polivinilico (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b)

6.2 Incompatibilità

Non applicabile.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/TE/PVDC/Alu di colore bianco opaco. Confezioni: 30 compresse rivestite con film

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Le donne non devono maneggiare le compresse rivestite con film di Finarand frantumate o rotte quando sono o potrebbero potenzialmente essere in gravidanza (vedere 4.3 'Controindicazioni', 4.6 'Fertilità, gravidanza e allattamento', Esposizione a finasteride - rischio per il feto maschio). Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Proge Medica S.r.l., Largo Donegani 4/A, 28100 Novara

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051943013 - "4 MG/5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER PVC/TE/PVDC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’ autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 02 Luglio 2025

10. Data di revisione del testo