FINASTERIDE AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Finasteride Aurobindo 5 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di finasteride. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato (97,5 mg). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film rotonda, biconvessa, di colore blu, con bordi smussati con impresso “E” su di un lato e “61” sull’altro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Finasteride Aurobindo è indicato nel trattamento e nel controllo dell’iperplasia prostatica benigna, anche detta ipertrofia prostatica, in quanto induce la regressione dell’ingrossamento prostatico, migliora il flusso urinario ed i sintomi associati alla iperplasia prostatica benigna. Riduce inoltre l’incidenza della ritenzione acuta urinaria e riduce la necessità di intervento chirurgico, inclusa la resezione transuretrale della prostata e la prostatectomia. Finasteride Aurobindo può essere somministrata in pazienti con prostata ingrossata (volume prostatico circa 40 ml).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il dosaggio raccomandato è una compressa da 5 mg al giorno, con o lontano dai pasti. Sebbene sia possibile osservare un precoce miglioramento, una azione terapeutica di almeno 6 mesi può essere necessaria per stabilire se è stata ottenuta una risposta favorevole. Dosaggio nell’insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale di vario grado (riduzione della clearance della creatinina fino a 9 ml/min) non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio, dal momento che studi di farmacocinetica non hanno indicato alcuna modificazione nella distribuzione della finasteride. La finasteride non è stata studiata in pazienti in emodialisi. Dosaggio negli anziani Sebbene gli studi di farmacocinetica abbiano indicato che l’eliminazione della finasteride diminuisce di poco nei pazienti di oltre 70 anni di età, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio. Modo di somministrazione Finasteride Aurobindo è solo per uso orale.

La compressa deve essere deglutita intera e non deve essere rotta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).

4.3 Controindicazioni

Finasteride Aurobindo non è indicato per l’uso in donne o bambini. Finasteride Aurobindo è controindicato in caso di:  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.  Gravidanza - Uso in donne che sono o possono potenzialmente essere in gravidanza (vedere paragrafo 4.6, Fertilità, gravidanza e allattamento - Esposizione alla finasteride/rischio per il feto di sesso maschile).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Generale Per evitare complicazioni ostruttive è importante che i pazienti con un considerevole residuo urinario e/o con un flusso urinario severamente ridotto siano attentamente controllati. Deve essere presa in considerazione la possibilità di un intervento chirurgico. La consultazione di un urologo deve essere presa in considerazione nei pazienti trattati con la finasteride. L’ostruzione dovuta a crescita di tipo trilobulare della prostata deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con la finasteride. Effetti sull’antigene specifico della prostata (PSA) e rilevamento di cancro alla prostata Non è ancora stato dimostrato alcun beneficio clinico in pazienti con cancro della prostata trattati con finasteride. Pazienti con IPB e antigene prostatico specifico (PSA) elevato sono stati monitorati in studi clinici controllati con dosaggi periodici di PSA e biopsie prostatiche. In questi studi sulla IPB, la finasteride non è apparsa alterare il tasso di rilevamento di cancro della prostata, e l’incidenza globale del cancro della prostata non è stata significativamente differente nei pazienti trattati con finasteride o con placebo. Si raccomanda, prima di iniziare il trattamento con finasteride e in seguito periodicamente, di eseguire nei pazienti esplorazioni rettali digitali come pure altre valutazioni per il cancro della prostata. La determinazione dell’Antigene Prostatico Specifico (PSA) nel siero viene anche usata per il rilevamento di cancro della prostata. In genere un valore basale di PSA > 10 ng/ml (Hybritech) suggerisce una ulteriore valutazione e suggerisce di prendere in considerazione una biopsia; per i livelli di PSA compresi tra 4 e 10 ng/ml è consigliabile un’ulteriore valutazione. Vi è una considerevole sovrapposizione nei livelli di PSA tra uomini con e senza cancro alla prostata. Quindi, negli uomini affetti da IPB, valori di PSA entro il range normale di riferimento non escludono un cancro della prostata, indipendentemente dal trattamento con finasteride. Un valore basale di PSA < 4 ng/ml non esclude un cancro della prostata. La finasteride determina una diminuzione della concentrazione sierica di PSA di circa il 50% in pazienti con IPB, anche in presenza di un cancro della prostata. Questa riduzione dei livelli sierici di PSA nei pazienti con IPB trattati con la finasteride deve essere tenuta in considerazione quando si valutano i dati relativi al PSA, e non esclude un concomitante cancro alla prostata. Questa riduzione, sebbene possa variare nei singoli pazienti, è applicabile all’intero range di valori del PSA. L’analisi dei dati del PSA effettuata su più di 3.000 pazienti in uno studio della durata di 4 anni, in doppio cieco, controllato con placebo, su efficacia e sicurezza a lungo termine di finasteride (PLESS) ha confermato che nei pazienti tipici trattati con finasteride per sei mesi o più, i valori del PSA devono essere raddoppiati se confrontati con il range normale degli uomini non trattati. Con tale aggiustamento vengono conservate la sensibilità e la specificità del dosaggio del PSA, che mantiene la sua capacità di rilevare il cancro della prostata. Qualsiasi aumento persistente dei livelli sierici di PSA nei pazienti trattati con finasteride deve essere attentamente valutato, prendendo anche in considerazione l’assenza di compliance alla terapia con finasteride. La percentuale di PSA libero (rapporto fra PSA libero e PSA totale) non viene diminuita significativamente dalla finasteride. Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento co

finasteride. Quando si usa il valore percentuale di PSA libero come ausilio nella diagnosi di cancro della prostata, non è necessario aggiustarne il valore in alcun modo. Interazioni farmaco/test di laboratorio Effetto sui livelli di PSA La concentrazione sierica di PSA è correlata con l’età del paziente e con il volume prostatico, e il volume prostatico è correlato con l’età del paziente. Quando si valutano i valori di laboratorio del PSA, si deve tener conto che i livelli di PSA diminuiscono nei pazienti trattati con finasteride. Nella maggior parte dei pazienti, si osserva una rapida diminuzione dei livelli di PSA nel primo mese di terapia, successivamente i livelli di PSA si stabilizzano ad un nuovo valore basale. Il valore basale successivo al trattamento corrisponde a circa la metà del valore antecedente al trattamento. Pertanto, nei pazienti tipici trattati con finasteride per sei mesi o più, i valori del PSA devono essere raddoppiati se confrontati con il range normale degli uomini non trattati. Per l’interpretazione clinica, vedere il paragrafo 4.4, Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego - Effetti su PSA e rilevamento di cancro della prostata. Cancro della mammella negli uomini Negli studi clinici e nel periodo post-marketing è stato segnalato cancro della mammella in uomini che assumevano finasteride. I medici devono istruire i loro pazienti a riferire prontamente ogni variazione a carico del tessuto mammario come tumefazioni, dolore, ginecomastia o secrezione dal capezzolo. Alterazioni dell’umore e depressione Alterazioni dell’umore, inclusi umore depresso, depressione e, meno frequentemente, ideazione suicidaria sono stati riportati nei pazienti trattati con finasteride 5 mg. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di sintomi psichiatrici e, se questi si dovessero verificare, il paziente deve essere avvisato di richiedere il consiglio del medico. Popolazione pediatrica Finasteride Aurobindo non è indicato per uso pediatrico. La sicurezza e l’efficacia nei bambini non sono state stabilite. Insufficienza epatica Non è stato studiato l’effetto della insufficienza epatica sulla farmacocinetica della finasteride. Eccipienti Finasteride Aurobindo contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Finasteride Aurobindo contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono state identificate interazioni farmacologiche di importanza clinica. La finasteride è metabolizzata essenzialmente tramite il sistema del citocromo P450 3A4, tuttavia non sembra interferire in modo significativo con quest’ultimo. Sebbene si ritenga che sia basso il rischio che la finasteride modifichi la farmacocinetica di altri farmaci, è probabile che gli inibitori e gli induttori del citocromo P450 3A4 modificheranno la concentrazione plasmatica della finasteride. Comunque, sulla base dei margini di sicurezza consolidati, è improbabile che un qualsiasi incremento dovuto all’uso concomitante di tali inibitori sia di rilevanza clinica. Non sembra che la finasteride interferisca significativamente con il sistema enzimatico metabolizzante farmaci legato al citocromo P450. Le sostanze studiate nell’uomo comprendono propanololo, digossina, glibenclamide, warfarin, teofillina e fenazone e non sono state riscontrate interazioni clinicamente significative.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Finasteride Aurobindo è controindicato nelle donne che sono o possono potenzialmente essere in gravidanza (vedere il paragrafo 4.3). A causa della capacità degli inibitori della 5-alfa-reduttasi tipo II di inibire la conversione del testosterone a diidrotestosterone, questi medicinali, inclusa la finasteride, se somministrati ad una gestante, nel caso di un feto di sesso maschile possono causare malformazioni dei genitali esterni. Esposizione alla finasteride/rischio per il feto di sesso maschile Le donne non devono venire a contatto con compresse di Finasteride Aurobindo sgretolate o spezzate quando sono o possono potenzialmente essere in gravidanza, a causa del possibile assorbimento della finasteride e del conseguente potenziale rischio per il feto di sesso maschile (vedere il paragrafo 4.6, Gravidanza). Le compresse di finasteride hanno un rivestimento che previene il contatto con il principio attivo durante il normale contatto manuale, purché le compresse non siano state sgretolate o spezzate. Nel liquido seminale di persone che assumevano finasteride 5 mg/die sono state rinvenute piccole quantità di finasteride. Non è noto se il feto di sesso maschile può essere esposto ad eventi sfavorevoli in caso di esposizione della madre al liquido seminale di un paziente in trattamento con finasteride. Quando la partner sessuale del paziente è o potrebbe essere in gravidanza, si deve raccomandare al paziente di minimizzare l’esposizione della partner al proprio liquido seminale. Allattamento Finasteride Aurobindo non è indicato nelle donne. Non è noto se la finasteride sia escreta nel latte umano.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non vi sono dati che suggeriscano che Finasteride Aurobindo interferisca sulla capacità di guidare o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Impotenza e diminuzione della libido sono le reazioni avverse più frequenti. Queste reazioni avverse si manifestano nella fase iniziale della terapia e nella maggior parte dei pazienti si risolvono nel corso della terapia. Nella tabella sottostante sono elencate le reazioni avverse riportate negli studi clinici e/o nell’uso postmarketing. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: Molto comune (≥1/10), Comune (≥ 1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). La frequenza o la relazione causale delle reazioni avverse riportate durante l’uso post-marketing con finasteride a dosi più basse non può essere determinata poiché sono derivate da segnalazioni spontanee. Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza: reazioni avverse Esami diagnostici Comune:diminuzione del volume di eiaculato. Patologie cardiache Non nota:palpitazioni. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune:eruzione cutanea. Disturbi del sistema immunitario Non nota:reazioni di ipersensibilità come prurito, orticaria e angioedema (incluso gonfiore delle labbra, della lingua, della gola e del volto).

Patologie epatobiliari Non nota:aumento degli enzimi epatici. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune:impotenza. Non comune:disturbi dell’eiaculazione, tensione mammaria, aumento di volume della mammella. Non nota:dolore testicolare, disfunzione erettile che è proseguita dopo l’interruzione del trattamento, infertilità maschile e/o scarsa qualità del liquido seminale. Normalizzazione o miglioramento della qualità del liquido seminale è stata riportata dopo l’interruzione della finasteride. Cancro della mammella nell’uomo (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici Comune:diminuzione della libido. Non nota:depressione, disfunzione sessuale persistente*, ansia. * Durante l’uso post-marketing è stata riportata: disfunzione sessuale persistente (riduzione della libido, disfunzione erettile e disturbi dell’eiaculazione) dopo l’interruzione del trattamento con finasteride. Terapia medica dei sintomi alla prostata (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms, MTOPS) Lo studio MTOPS ha confrontato finasteride 5 mg/die (n= 768), doxazosina 4 o 8 mg/die (n=756), l’associazione di finasteride 5mg/die e doxazosina 4 o 8 mg/die (n= 786) ed il placebo (n= 737). In questo studio, il profilo di sicurezza e tollerabilità della terapia di associazione è stato generalmente coerente con i profili dei componenti individuali della terapia di associazione. L’incidenza di disturbi dell’eiaculazione nei pazienti trattati con l’associazione è risultata paragonabile alla somma delle incidenze di tale esperienza avversa per le due monoterapie. Altri dati a lungo termine In uno studio clinico controllato con placebo durato 7 anni che ha arruolato 18.882 uomini sani, 9.060 dei quali con dati agobioptici disponibili per l’analisi, è stato rilevato un carcinoma della prostata in 803 (18,4%) degli uomini trattati con finasteride e in 1.147 (24,4%) degli uomini trattati con placebo. Nel gruppo di finasteride, 280 (6,4%) uomini avevano un carcinoma della prostata con punteggio di Gleason di 7-10 rilevato all’agobiopsia vs 237 (5,1%) uomini nel gruppo placebo. Ulteriori analisi suggerirono che l’incremento della prevalenza del carcinoma della prostata di grado elevato osservato nel gruppo trattato con finasteride può essere spiegato da un errore sistematico di identificazione dovuto all’effetto di finasteride sul volume della prostata. Del totale dei casi del carcinoma della prostata diagnosticati in questo studio, circa il 98% è stato classificato come intracapsulare (stadio clinico T1 o T2) all’atto della diagnosi. La rilevanza clinica dei dati sul punteggio di Gleason 7-10 non è nota. Test di laboratorio In caso di misurazione dei livelli di PSA, si deve tenere presente che i livelli di PSA risultano diminuiti nel corso del trattamento con finasteride (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I pazienti hanno ricevuto singole dosi di finasteride fino a 400 mg e dosi multiple di finasteride fino a 80 mg/die per tre mesi senza effetti avversi. In caso di sovradosaggio con finasteride non è raccomandato nessun trattamento specifico.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Inibitori della testosterone-5-alfa reduttasi; Codice ATC: G04CB01 La finasteride è descritta chimicamente: N-(1,1-dimetiletil)-3osso4-aza-5-alfa-androst-1-ene-17-betacarbossamide. È una sostanza cristallina di colore bianco liberamente solubile nel cloroformio e negli alcoli inferiori, ma praticamente insolubile in acqua. La finasteride è un inibitore competitivo della 5-alfa reduttasi Tipo II, con la quale lentamente forma un complesso enzimatico stabile. La 5-alfa reduttasi Tipo II è un enzima intracellulare che metabolizza il testosterone in un androgeno più potente, il diidrotestosterone (DHT). Il turnover di questo complesso è estremamente lento (t1/2 = 30 giorni circa). In vitro ed in vivo, la finasteride ha mostrato di essere un inibitore specifico per la 5-alfa reduttasi Tipo II e di non possedere nessuna affinità con i recettori per gli androgeni. Lo sviluppo e l’ingrandimento della ghiandola prostatica, e successivamente della IPB, dipende dal potente androgeno DHT. Il testosterone, secreto dai testicoli e dalle ghiandole surrenali, è rapidamente convertito in DHT dalla 5-alfa reduttasi Tipo II soprattutto nella ghiandola prostatica, nel fegato e nella cute dove è legato preferenzialmente ai nuclei delle cellule di quei tessuti. Una dose singola di 5 mg di finasteride ha provocato una rapida diminuzione della concentrazione sierica di DHT, con l’effetto massimo osservato dopo 8 ore. Mentre i livelli plasmatici della finasteride variano nel corso delle 24 ore, i livelli sierici di DHT durante questo periodo permangono costanti, il che sta a significare che le concentrazioni plasmatiche del farmaco non si correlano direttamente con quelle del DHT. In pazienti con IPB, la somministrazione di finasteride per 4 anni alla dose di 5 mg/die ha mostrato di ridurre le concentrazioni circolanti di DHT di circa il 70%, ed è stata associata ad una riduzione mediana del volume prostatico di circa il 20%. Inoltre, il PSA si è ridotto di circa il 50% rispetto ai valori di base, il che suggerisce una riduzione della crescita delle cellule epiteliali prostatiche. In studi sino a 4 anni, si è avuto il mantenimento della soppressione dei livelli di DHT e della regressione della prostata iperplasica associati alla diminuzione dei livelli del PSA. In questi studi i livelli circolanti di testosterone erano aumentati di circa il 10-20%, rimanendo ancora entro valori fisiologici. Quando finasteride è stata somministrata per 7-10 giorni a pazienti in attesa di essere sottoposti a prostatectomia, il farmaco ha provocato una diminuzione di circa l’80% del DHT intraprostatico. Le concentrazioni intraprostatiche di testosterone erano aumentate fino a 10 volte oltre i livelli di pretrattamento. In volontari sani trattati con finasteride per 14 giorni, con la sospensione della terapia i valori del DHT sono ritornati ai livelli di pretrattamento in circa 2 settimane. In pazienti trattati per 3 mesi, il volume prostatico, che si è ridotto di circa il 20%, è ritornato vicino ai valori basali dopo circa 3 mesi dalla sospensione della terapia. La finasteride non ha presentato alcun effetto, rispetto al placebo, sui livelli circolanti di cortisolo, estradiolo, prolattina, ormone tireotropo o tiroxina. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sul profilo dei lipidi plasmatici (ad es., colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità, lipoproteine ad alta densità e trigliceridi) o sulla densità minerale ossea. In pazienti trattati per 12 mesi è stato osservato un aumento di circa il 15% dell’ormone luteinizzante (LH) e di circa il 9% dell’ormone follicolo-stimolante (FSH); comunque questi livelli sono rimasti ben entro i valori fisiologici. I livelli di LH ed FSH in seguito a stimolazione con l’ormone stimolante il rilascio di gonadotropina (GnRH) non sono risultati alterati, il che sta ad indicare che il controllo dell’asse ipofisigonadi non è stato influenzato. In seguito al trattamento con finasteride per 24 settimane di volontari sani di sesso maschile per valutare i parametri del liquido seminale, non si sono rilevati effetti clinicamente significativi su concentrazione, motilità, morfologia degli spermatozoi, o pH dello sperma. È stata osservata una diminuzione mediana del volume dell’eiaculato di 0,6 ml, con una contemporanea riduzione del totale nemaspermico per eiaculato. Questi parametri sono rimasti entro il normale range ed erano reversibili con la sospensione della terapia. La finasteride ha mostrato di inibire il metabolismo degli steroidi C19 e C21 mostrando, quindi, di possedere un effetto inibitorio sia sull’attività epatica che periferica della 5-alfa reduttasi Tipo II.

Studi clinici PROSCAR Long-Term Efficacy and Safety Study (PLESS) Il PLESS è uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, della durata di 4 anni condotto per valutare l’effetto della terapia con finasteride sui sintomi dell’IPB e sugli eventi urologici ad essa correlati (chirurgia e ritenzione urinaria acuta [RUA]) su 3.040 pazienti (45-78 anni) con sintomi di IPB moderato-severi e prostata ingrossata all’esplorazione rettale digitale. Lo studio è stato completato da 1.883 pazienti (finasteride n=1.000; placebo n=883). Nello studio PLESS gli interventi chirurgici o la ritenzione urinaria acuta si sono verificati nel 13,2% dei pazienti che assumevano placebo confrontati al 6,6% dei pazienti in terapia con finasteride (riduzione del rischio 51%). Finasteride ha ridotto il rischio di intervento chirurgico del 55% (10,1% per il placebo vs 4,6% per finasteride) e di ritenzione urinaria del 57% (6,6% per il placebo vs 2,8% per finasteride). Finasteride ha migliorato il punteggio sintomatologico di 3,3 punti rispetto agli 1,3 punti del gruppo placebo (p<0,001). Un miglioramento del punteggio sintomatologico è stato evidente ad un anno nei pazienti trattati con finasteride e durante i 4 anni tale miglioramento è continuato. I pazienti con sintomi da moderati a severi al basale, hanno avuto la tendenza ad ottenere il maggiore miglioramento nel punteggio sintomatologico. Medical Therapy Of Prostatic Symptoms (MTOPS) L’MTOPS è uno studio di durata da quattro a sei anni nel quale 3.047 uomini con IPB sintomatica sono stati randomizzati al trattamento con finasteride 5 mg/die, doxazosina 4 o 8 mg/die*, associazione di finasteride 5 mg/die e doxazosina 4 o 8 mg/die, o placebo. Rispetto a placebo il trattamento con finasteride, doxazosina, o terapia di associazione ha dato luogo ad una significativa riduzione del rischio di progressione clinica della IPB (definita dalla comparsa di: aumento del punteggio sintomatologico rispetto al basale di ≥ 4 punti, ritenzione urinaria, insufficienza renale IPB-correlata, infezioni urinarie od urosepsi ricorrenti, incontinenza) del 34% (p=0,002), 39% (p<0,001) e 67% (p=0,011), rispettivamente. La maggior parte degli eventi (274 su 351) che hanno costituito la progressione della IPB sono stati aumenti confermati del punteggio dei sintomi ≥ 4; il rischio di progressione è stato ridotto del 30% (95% IC 6 a 48%), 46% (95% IC 25 a 60%) e 64% (95% IC 48 a 75%) nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo. La ritenzione urinaria acuta ha reso ragione di 41 su 351 eventi di progressione di IPB; il rischio di sviluppare una ritenzione urinaria acuta è stato ridotto del 67, 31 e 79% nei gruppi finasteride, doxazosina e terapia di associazione, rispettivamente, rispetto a placebo. * Titolato da 1 mg a 4 o 8 mg come tollerato in un periodo di 3 settimane. In questo studio, il profilo di sicurezza e di tollerabilità del trattamento combinato è stato sostanzialmente simile al profilo di ciascuno dei farmaci assunti separatamente. Tuttavia, effetti indesiderati riguardanti le classi di organi “sistema nervoso” e “sistema urogenitale” sono stati osservati più frequentemente quando i due farmaci sono stati usati in combinazione (vedere paragrafo 4.8). Ulteriori studi clinici Gli effetti urodinamici della finasteride nel trattamento dell’ostruzione al deflusso vescicale dovuto ad IPB sono stati valutati mediante tecniche invasive in uno studio della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su 36 pazienti con sintomi di ostruzione urinaria da moderati a severi e una velocità massima di flusso minore di 15 ml/sec. Nei pazienti trattati con 5 mg di finasteride è stata dimostrata, rispetto al placebo, una diminuzione dell’ostruzione evidenziata da un significativo miglioramento della pressione detrusoriale e da un aumento della velocità media di flusso. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di un anno sono stati valutati mediante RMN, gli effetti della finasteride sul volume delle zone periferiche e periuretrali della prostata in 20 uomini affetti da IPB. I pazienti trattati con PROSCAR, ma non quelli trattati con placebo, hanno mostrato una significativa diminuzione 11,5 3,2 cc (SE) delle dimensioni della ghiandola in toto, attribuibile in larga misura ad una riduzione 6,2 3 cc delle dimensioni della zona periuretrale. Poiché la zona periuretrale è responsabile dell’ostruzione al deflusso, questa riduzione può spiegare la risposta clinica favorevole osservata in questi pazienti. In uno studio clinico controllato con placebo durato 7 anni che ha arruolato 18.882 uomini sani di età ≥ 55 anni, con reperto digito-rettale normale e PSA ≤ 3,0 ng/ml, 9.060 dei quali con dati agobioptici disponibili per l’analisi, è stato rilevato un carcinoma della prostata in 803 (18,4%) degli uomini trattati con finasterid

in 1.147 (24,4%) degli uomini trattati con placebo. Nel gruppo finasteride, 280 (6,4%) uomini avevano un carcinoma della prostata con punteggio di Gleason di 7-10 rilevati all’agobiopsia vs 237 (5,1%) uomini nel gruppo placebo. Ulteriori dati suggeriscono che l’incremento della prevalenza del carcinoma della prostata di grado elevato osservato nel gruppo trattato con finasteride può essere spiegato da un errore sistematico di identificazione (detection bias) dovuto all’effetto di finasteride sul volume della prostata. Del totale dei casi di carcinoma della prostata diagnosticati in questo studio, circa il 98% è stato classificato come intracapsulare (stadio clinico T1 o T2) all’atto della diagnosi. La rilevanza clinica dei dati sul punteggio di Gleason 7-10 non è nota. Queste informazioni possono assumere un certo rilievo per gli uomini in corso di trattamento con finasteride per IPB. Finasteride non ha l’indicazione per la riduzione del rischio di carcinoma della prostata. Gli studi clinici mostrano una rapida riduzione dei livelli sierici di DHT del 70%, che determina a sua volta una riduzione del volume della prostata. Dopo 3 mesi, si verifica una riduzione del volume della ghiandola prostatica pari a circa il 20%, e la riduzione prosegue raggiungendo una percentuale di circa il 27% dopo 3 anni. Marcate riduzioni sono apprezzabili nella zona periuretrale immediatamente adiacente all’uretra. Le misurazioni urodinamiche hanno altresì confermato una significativa riduzione della pressione detrusoriale come risultato della ridotta ostruzione. Significativi miglioramenti del volume massimo di flusso urinario e della sintomatologia sono stati ottenuti dopo poche settimane, rispetto all’inizio della terapia. Differenze rispetto al placebo sono state documentate rispettivamente dopo 4 e 7 mesi. Tutti i parametri di efficacia sono stati mantenuti per un periodo di follow-up di 3 anni. Effetti di un trattamento quadriennale con finasteride sull’incidenza di ritenzione urinaria acuta, necessità di intervento chirurgico, punteggio dei sintomi e volume prostatico: In studi clinici condotti in pazienti con sintomi di IPB da moderati a gravi, prostata ingrossata all’esame rettale digitale e bassi volumi urinari residui, la finasteride ha ridotto l’incidenza di ritenzione acuta di urina da 7/100 a 3/100 nell’arco di quattro anni e la necessità di intervento chirurgico (TURP o prostatectomia) da QUASI-AUA (intervallo da 0 a 34), una marcata riduzione del volume prostatico di circa il 20% ed un costante incremento del volume di flusso urinario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento La biodisponibilità della finasteride è di circa l’80% e non viene influenzata dal cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime di finasteride vengono raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione e l’assorbimento è completo dopo 6-8 ore. Distribuzione Dopo somministrazione giornaliera di 5 mg la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio era di 8-10 ng/ml ed è rimasta stabile nel tempo. Il legame proteico è di circa il 93% anche nei pazienti con compromissione renale (clearance della creatinina da 9 a 55 ml/min). La finasteride è stata ritrovata nel liquido cerebrospinale (LCS) di pazienti trattati con un ciclo terapeutico di 7-10 giorni di finasteride ma non sembra che il farmaco si concentri preferenzialmente a livello del LCS. La finasteride è stata anche ritrovata nel liquido seminale di soggetti trattati con 5 mg/die di finasteride. Nell’uomo adulto la quantità di finasteride nel liquido seminale è risultata da 50 a 100 volte inferiore rispetto alla dose di finasteride (5 μg) e non ha avuto effetti sui livelli di DHT circolanti (vedere anche paragrafo 5.3). Piccole quantità di finasteride sono state ritrovate nel liquido seminale dei soggetti trattati. In 2 studi su soggetti sani (n=69) che hanno ricevuto finasteride 5 mg/die per 6-24 settimane, le concentrazioni di finasteride nello sperma sono variate da non rilevabili (<0,1 ng/ml) a 10,54 ng/ml. In uno studio precedente che utilizzava un test meno sensibile, le concentrazioni di finasteride nello sperma di 16 soggetti ch

ricevevano 5 mg/die di finasteride variavano da non rilevabili (<1,0 ng/ml) a 21 ng/ml. Pertanto, sulla base di un volume di eiaculato di 5 ml, la quantità di finasteride nello sperma è stata stimata da 50 a 100 volte inferiore alla dose di finasteride (5 μg) che non ha avuto effetto sui livelli di DHT circolanti negli uomini (vedere anche paragrafo 5.3). Biotrasformazione/eliminazione La finasteride è metabolizzata nel fegato. La finasteride non influenza significativamente il sistema enzimatico del citocromo P 450. Due metaboliti con bassi effetti 5-alfa reduttasi-inibenti sono stati identificati. Nell’uomo, dopo una dose orale di finasteride marcata con 14 C, il 39% della dose è stata escreta nelle urine sotto forma di metaboliti (praticamente, nelle urine, non è stato escreto farmaco immodificato) ed il 57% (51-64%) della dose totale è stata escreta con le feci. La finasteride mostra un’emivita media di eliminazione plasmatica di 6 ore. La clearance plasmatica ed il volume di distribuzione della finasteride sono circa 165 ml/min (70-279 ml/min) e 76 litri (44-96 litri), rispettivamente. Si osserva un accumulo di piccole quantità di finasteride dopo somministrazioni ripetute. La velocità di eliminazione della finasteride è di poco diminuita nell’anziano. Con l’avanzare dell’età l’emivita è prolungata da un’emivita media di circa 6 ore (4-12 ore) in uomini di 18-60 anni di età ad 8 ore (6-15 ore) in uomini di oltre 70 anni di età. Questa osservazione non ha alcun significato clinico e quindi, non è giustificata una riduzione del dosaggio. In pazienti con compromissione renale cronica la cui clearance della creatinina variava da 9 a 55 ml/min, la distribuzione di una dose singola di finasteride 14 C non è stata diversa da quella dei volontari sani. Una parte dei metaboliti che di norma viene escreta per via renale è stata escreta nelle feci. Pertanto sembra che l’escrezione fecale aumenti proporzionalmente alla diminuzione dell’escrezione urinaria di metaboliti. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti non dializzati con compromissione renale.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Tossicologia animale I dati non-clinici non evidenziano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dose ripetuta, genotossicità, e potenziale carcinogenetico. La DL50 orale della finasteride in topi maschi e femmine è di circa 500 mg/kg. La DL50 orale della finasteride in ratti maschi e femmine è circa 400 e 1.000 mg/kg, rispettivamente. In un test di epatotossicità, 40 mg/kg/die di finasteride sono stati somministrati per os a cani per 28 giorni. Il sangue venoso è stato analizzato per controllare le transaminasi (SGPT/SGOT). Nessuna delle due transaminasi è risultata aumentata, dimostrando che la finasteride non ha provocato danno epatico. Con la finasteride, inoltre non sono state osservate importanti modificazioni né delle funzioni renale, gastrica e respiratoria nel cane né del sistema cardiovascolare nel cane e nel ratto. In uno studio della durata di 24 mesi non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto cancerogeno in ratti riceventi dosi di finasteride sino a 320 mg/kg/die (3.200 volte la dose di 5 mg/die raccomandata nell’uomo). Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test in vitro di mutagenesi batterica, in un test di mutagenesi su cellule di mammiferi o in un test di eluzione alcalina in vitro. Tossicità su sviluppo e riproduzione Studi di tossicologia riproduttiva in ratti maschi hanno dimostrato una riduzione del peso della prostata e delle vescicole seminali, secrezione ridotta dalle ghiandole genitali accessorie e una riduzione dell’indice di fertilità (causato dall’effetto farmacologico primario di finasteride). La rilevanza clinica di questi dati non è chiara. Come con altri inibitori della 5-alfa reduttasi, è stata osservata femminizzazione dei feti di ratti maschi con la somministrazione di finasteride nel periodo gestatorio. Gli effetti intrauterini dell’esposizione alla finasteride durante lo sviluppo embrio-fetale sono stati valutati nella scimmia rhesus (periodo di gestazione 20°-100° giorno), una specie animale più assimilabile all’uomo, rispetto al ratto e al coniglio, per quanto riguarda lo sviluppo intrauterino. La somministrazione endovenosa di finasteride a scimmie rhesus in gravidanza a dosaggi fino a 800 ng/die nel corso dell’intero periodo di sviluppo embrionale e fetale non ha dato luogo ad anormalità nei feti maschi. Questo dosaggio è di circa 60120 volte superiore alla quantità stimata presente nel liquido seminale di un uomo che ha assunto finasteride 5 mg, e alla quale una donna potrebbe essere esposta attraverso il liquido seminale. Si ritiene che la tossicità riproduttiva sia mediata attraverso la prevista inibizione della 5-alfa riduttasi. Prendendo in esame l

differenza di specie dell’enzima nella sensibilità all’inibizione della finasteride, il margine di esposizione farmacologica sarebbe di 4 volte. A conferma della rilevanza del modello rhesus per lo sviluppo del feto umano, la somministrazione per os di finasteride 2 mg/kg/die (l’esposizione sistemica (AUC) delle scimmie era lievemente superiore (3x) a quella degli uomini che hanno assunto finasteride 5 mg, o circa 1 milione di volte la quantità stimata di finasteride presente nel liquido seminale) a scimmie in gravidanza ha dato luogo ad anormalità dei genitali esterni dei feti maschi. Nei feti maschi non sono state osservate altre anormalità e non sono state osservate anormalità finasteride-correlate in feti femmine per nessuno dei dosaggi utilizzati.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (Tipo A) Amido pregelatinizzato (mais) Sodio docusato Magnesio stearato Film di rivestimento Idrossipropil cellulosa Ipromellosa Titanio diossido Talco Indigo carmine alluminio (E 132) Ferro ossido giallo (E 172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister PVC/PE/PVDC/Alluminio. Confezioni: 15 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Donne in gravidanza, o che possono diventarlo, non devono maneggiare compresse di finasteride rotte o frantumate a causa della possibilità di assorbimento della finasteride ed il conseguente potenziale rischio per un feto maschio. Le compresse di finasteride hanno un film di rivestimento che previene il contatto con il principio attivo se le compresse non sono rotte o frantumate. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. Via San Giuseppe 102, 21047 Saronno (VA)

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Finasteride Aurobindo 5 mg compresse rivestite con film, 15 compresse - AIC n. 039905017

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 12/10/2010 Data del rinnovo più recente: 28/04/2015

10. Data di revisione del testo