FLUARIX

1. Denominazione del medicinale

FLUARIX sospensione iniettabile in siringa preriempita. Vaccino antinfluenzale trivalente (virus split frammentato, inattivato).

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Virus influenzali (frammentati, inattivati), dei seguenti ceppi*: A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09 – ceppo equivalente (A/Victoria/4897/2022, IVR-238) HA**15 microgrammi A/Thailand/8/2022 (H3N2) – ceppo equivalente (A/Thailand/8/2022, IVR-237) HA**15 microgrammi B/Austria/1359417/2021– ceppo equivalente (B/Austria/1359417/2021, BVR-26) HA**15 microgrammi Per una dose da 0,5 ml * propagati in uova fertilizzate di galline provenienti da allevamenti sani ** emoagglutinina Questo vaccino è conforme alle raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (emisfero nord) e alle raccomandazioni dell’Unione Europea per la stagione influenzale 2024/2025. Fluarix può contenere tracce di ovalbumina, idrocortisone, gentamicina solfato, formaldeide e sodio desossicolato, utilizzati durante il processo di produzione (vedere paragrafo 4.3). Eccipiente(i) con effetti noti Questo vaccino contiene non più di 0,415 mg di polisorbato 80 per dose (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile in siringa preriempita. La sospensione si presenta incolore e lievemente opalescente.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Fluarix è indicato per l'immunizzazione attiva di adulti e bambini a partire dai 6 mesi di età per la prevenzione della malattia influenzale causata dai due sottotipi del virus dell'influenza A e da un lignaggio del virus dell'influenza B contenuti nel vaccino (vedere paragrafo 5.1). L'uso di Fluarix deve essere basato sulle raccomandazioni ufficiali.

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4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti Una dose da 0,5 ml. Popolazione pediatrica Bambini dai 6 mesi ai 17 anni di età: una dose da 0,5 ml. Bambini dai 6 mesi a meno di 9 anni che non sono stati precedentemente vaccinati devono ricevere una seconda dose da 0,5 ml dopo un intervallo di almeno 4 settimane. La sicurezza e l’efficacia di Fluarix in bambini di età inferiore ai 6 mesi non sono state stabilite. Modo di somministrazione La somministrazione di Fluarix deve essere effettuata mediante iniezione intramuscolare, preferibilmente nel muscolo deltoide o nella parte anterolaterale della coscia (a seconda della massa muscolare). Devono essere prese precauzioni prima della manipolazione o somministrazione del medicinale. Per le istruzioni relative alla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 o a qualsiasi componente che possa essere presente in tracce come ovoalbumina, idrocorticone, gentamicina solfato, formaldeide e sodio desossicolato.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Prima dell'immunizzazione È buona pratica clinica far precedere la vaccinazione da una revisione dell'anamnesi (soprattutto per quanto riguarda le precedenti vaccinazioni e l'eventuale insorgenza di eventi indesiderati) e da un esame clinico. Come per tutti i vaccini iniettabili, un trattamento medico e una supervisione appropriati devono essere sempre prontamente disponibili in caso di un evento anafilattico dopo la somministrazione del vaccino. La sincope (svenimento) può verificarsi in seguito, o anche prima, di qualsiasi vaccinazione, soprattutto negli adolescenti come risposta psicogena all'iniezione con ago. Questo può essere accompagnato da diversi segni neurologici come disturbi visivi transitori, parestesia e movimenti tonico-clonici degli arti durante il recupero. È importante che siano in atto procedure per evitare lesioni da svenimenti.

Come con altri vaccini, la vaccinazione con Fluarix deve essere posticipata nei soggetti affetti da malattia febbrile acuta grave. La presenza di un'infezione minore, come un raffreddore, non deve comportare il rinvio della vaccinazione. Fluarix ha lo scopo di fornire protezione contro i ceppi virali con i quali è preparato il vaccino e contro i ceppi strettamente correlati. Fluarix può non essere efficace contro tutti i possibili ceppi di virus influenzale. Come con qualsiasi vaccino, una risposta immunitaria protettiva può non essere ottenuta in tutti i soggetti vaccinati. Precauzioni per l'uso Fluarix non deve essere somministrato per via intravascolare. Come con altri vaccini somministrati per via intramuscolare, Fluarix deve essere somministrato con cautela ai soggetti con trombocitopenia o qualsiasi disturbo della coagulazione, poiché a seguito di una somministrazione intramuscolare a questi soggetti può verificarsi sanguinamento. Farmaci immunosoppressori sistemici e immunodeficienza Ci si può aspettare che nei pazienti sottoposti a trattamento immunosoppressivo o nelle persone con immunodeficienza, possa non essere indotta una risposta immunitaria adeguata. Interferenza con i test sierologici Dopo la vaccinazione antinfluenzale possono verificarsi test sierologici ELISA falsi positivi per l'HIV1, l'epatite C e soprattutto l'HTLV-1. Questi risultati transitori falsi positivi possono essere dovuti a IgM cross-reattive suscitate dal vaccino. Per questo motivo, una diagnosi definitiva di infezione da HIV-1, epatite C o HTLV-1 richiede un risultato positivo da un test di conferma specifico per il virus (ad es. Western Blot o immunoblot o PCR). Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente ‘senza sodio’. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, cioè è praticamente ‘senza potassio’. Questo medicinale contiene non più di 0,415 mg di polisorbato 80 per dose. I polisorbati possono causare reazioni allergiche.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

La somministrazione concomitante di vaccini è stata valutata in studi condotti con Fluarix Tetra (vaccino antinfluenzale quadrivalente). Se Fluarix deve essere somministrato contemporaneamente a un altro vaccino iniettabile, i vaccini devono essere sempre somministrati in siti di iniezione diversi. I dati che dimostrano che Fluarix può essere somministrato in concomitanza con altri vaccini sono disponibili per i seguenti vaccini: vaccino polisaccaridico pneumococcico (in soggetti di età pari o superiore a 50 anni), vaccino adiuvato contro l'herpes zoster (Shingrix) o vaccini contro l'acido ribonucleico messaggero (mRNA) per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) (vedere paragrafo 5.1).

La frequenza del dolore al sito di iniezione riportata nei soggetti vaccinati in concomitanza con Fluarix Tetra e il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPV23) è simile a quella osservata con PPV23 da solo e più alta rispetto a Fluarix Tetra da solo. L'incidenza di stanchezza, cefalea, mialgia, artralgia, sintomi gastrointestinali (inclusi nausea, vomito, diarrea e/o dolore addominale) e brividi riportati nei soggetti vaccinati in concomitanza con Fluarix Tetra e Shingrix è più alta rispetto a Fluarix Tetra da solo. L'incidenza degli eventi avversi sollecitati riportati in soggetti vaccinati in concomitanza con Fluarix Tetra e con vaccino COVID-19 a mRNA è simile a quella osservata con il solo vaccino COVID-19 a mRNA e più alta rispetto al solo Fluarix Tetra.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I vaccini antinfluenzali inattivati, come Fluarix, possono essere somministrati in qualsiasi fase della gravidanza. Sono disponibili set di dati di sicurezza più ampi sull'uso del vaccino durante il secondo o il terzo trimestre, rispetto al primo trimestre. La sicurezza di Fluarix quando somministrato a donne in gravidanza non è stata valutata in studi clinici. I dati post-commercializzazione disponibili su Fluarix non indicano un aumento del rischio di esiti avversi della gravidanza. Gli studi sugli animali con Fluarix non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la tossicità riproduttiva e dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). I dati sulla sicurezza derivanti dall'uso a livello mondiale e dalla revisione sistematica della letteratura sui vaccini antinfluenzali stagionali inattivati somministrati durante la gravidanza non indicano un aumento del rischio di eventi avversi sul feto e sulla madre attribuibili al vaccino. Allattamento Non è noto se Fluarix sia escreto nel latte umano. Non sono previsti effetti negativi sui neonati/bambini allattati al seno. Fluarix può essere somministrato durante l'allattamento. Fertilità Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti per quanto riguarda la fertilità nelle femmine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi con Fluarix sugli effetti della capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Alcuni degli effetti menzionati nella sezione Effetti indesiderati (ad es. stanchezza o capogiro) possono temporaneamente alterare in modo lieve la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza per il Fluarix attualmente autorizzato è stato dedotto dal Fluarix precedentemente autorizzato. Riassunto del profilo di sicurezz

Per gli adulti, la maggior parte delle reazioni sollecitate si è verificata solitamente entro i primi 2 giorni successivi alla vaccinazione, è durata 3 giorni ed è stata per lo più segnalata come di intensità da lieve a moderata. Per i bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni, la maggior parte delle reazioni sollecitate si è verificata solitamente il giorno della vaccinazione, è durata 2 giorni ed è stata per lo più segnalata come di intensità da lieve a moderata. In tutte le fasce d'età, la reazione avversa locale più frequentemente riportata dopo la vaccinazione è stata il dolore al sito di iniezione (dal 21,5% al 52,7%). Negli adulti di età pari o superiore a 18 anni, le reazioni avverse generali riportate più frequentemente dopo la vaccinazione sono state stanchezza (dal 12,2% al 31,4%), cefalea (dal 9,0% al 21,9%) e mialgia (dal 12,2% al 14,3%). Nei soggetti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni, le reazioni avverse generali riportate più frequentemente dopo la vaccinazione sono state stanchezza (dal 10,5% al 16,7%), mialgia (dal 10,7% al 24,6%) e cefalea (dal 9,3% al 14,4%). Nei soggetti di età compresa tra 3 e meno di 6 anni, le reazioni avverse generali riportate più frequentemente dopo la vaccinazione sono state sonnolenza (dal 7,3% al 14,8%), perdita di appetito (dal 5,5% all'8,7%) e irritabilità/capricciosità (dall'8,1% al 15,4%). Nei soggetti di età compresa tra 6 e meno di 36 mesi, le reazioni avverse generali riportate più frequentemente dopo la vaccinazione sono state irritabilità/capricciosità (dal 19% al 30,1%), sonnolenza (dal 13,5% al 19,8%) e perdita di appetito (dal 7,5% al 18%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate sono elencate in base alle seguenti categorie di frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100) Raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000) Molto raro (< 1/10 000) Dati degli studi clinici In studi clinici controllati, Fluarix è stato somministrato a più di 24 500 soggetti di età pari o superiore a 18 anni e a più di 8 600 soggetti di età compresa tra 6 mesi e meno di 18 anni. Sono state riportate le seguenti reazioni avverse per dose: Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Da 6 a < 36 (mesi) da 3 a < 6 (anni) da 6 a < 18 (anni) ≥ 18 (anni) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Perdita di appetito Molto comune Molto comune N/A N/R Disturbi psichiatrici Irritabilità Molto comune Molto comune N/A N/R Patologie del sistema nervoso Cefalea N/A N/A Molto comune Molto comun

Sonnolenza Molto comune Molto comune N/A N/R Capogiro N/R N/R N/R Non comune Patologie gastrointestinali Sintomi gastrointestinali (inclusi nausea, vomito, diarrea e/o dolore addominale) Comune Comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Sudorazione N/R N/R N/R Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia N/A N/A Molto comune Molto comune Artralgia N/A N/A Comune Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza N/A N/A Molto comune Molto comune Brividi N/A N/A Comune Comune Febbre Comune Comune Comune Non comune Dolore nel sito di iniezione Molto comune Molto comune Molto comune Molto comune Arrossamento nel sito di iniezione Molto comune Molto comune Molto comune Comune Gonfiore nel sito di iniezione Molto comune Molto comune Molto comune Comune Indurimento nel sito di iniezione N/R N/R N/R Comune N/A=Non richiesto in questa fascia d'età N/R=Non segnalato Dati post-commercializzazione Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Linfoadenopatia transitoria Disturbi del sistema immunitario Raro Reazioni allergiche (comprese reazioni anafilattiche) Patologie del sistema nervoso Raro Neurite, encefalomielite acuta disseminata, sindrome di Guillain-Barré* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Orticaria, prurito, eritema, eruzione cutanea, angioedema Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Malattia simil-influenzale, malessere *Sono state ricevute segnalazioni spontanee di sindrome di Guillain-Barré a seguito della vaccinazione con Fluarix; tuttavia, non è stata stabilita un'associazione causale tra la vaccinazione e la sindrome di Guillain-Barré. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

8 sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. .

4.9 Sovradosaggio

I dati disponibili sono insufficienti.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Vaccino antinfluenzale, Codice ATC: J07BB02 Meccanismo d'azione Fluarix fornisce un'immunizzazione attiva contro tre ceppi di virus influenzali contenuti nel vaccino. Fluarix induce anticorpi umorali contro le emoagglutinine. Questi anticorpi neutralizzano i virus dell'influenza. Livelli specifici di titolo degli anticorpi inibenti l'emoagglutinazione (HI) dopo la vaccinazione con vaccini a virus influenzali inattivati non sono stati correlati con la protezione dalla malattia influenzale, ma i titoli anticorpali HI sono stati utilizzati come misura dell'attività vaccinale. In alcuni studi di infezione umana controllata, titoli anticorpali HI di 1:40 sono stati associati alla protezione dalla malattia influenzale fino al 50% dei soggetti. Si consiglia una rivaccinazione annuale perché l'immunità diminuisce durante l'anno successivo alla vaccinazione e perché i ceppi circolanti del virus dell'influenza possono cambiare di anno in anno. Effetti farmacodinamici I dati immunologici e le stime dell'efficacia di Fluarix sono stati valutati in studi condotti con Fluarix o con Fluarix Tetra. Efficacia del vaccino Efficacia nei bambini di età compresa tra 6 e 35 mesi L'efficacia di Fluarix Tetra è stata valutata nello studio clinico D-QIV-004, uno studio randomizzato, in cieco per gli osservatori, con un vaccino di controllo non antinfluenzale, condotto durante le stagioni influenzali dal 2011 al 2014. Soggetti sani di età compresa tra 6 e 35 mesi sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Fluarix Tetra (N=6 006) o un vaccino di controllo non antinfluenzale (N=6 012). Ad essi sono state somministrate 1 dose (in caso di anamnesi di vaccinazione antinfluenzale) o 2 dosi, a distanza di circa 28 giorni l'una dall'altra. L’efficacia di Fluarix Tetra è stata valutata per la prevenzione della sindrome influenzale A e/o B (da moderata a grave e di qualsiasi gravità), confermata con reazione a catena della polimerasi-trascrittasi inversa (RT-PCR), dovuta ad un qualsiasi ceppo d’influenza stagionale. A partire da 2 settimane dopo la vaccinazione fino alla fine della stagione influenzale (circa 6 mesi dopo), i tamponi nasali sono stati raccolti a seguito di un evento simil-influenzale e testati per l'influenza A e/o B mediante RT-PCR. Tutti i campioni positivi alla RT-PCR sono stati ulteriormente testati per verificarne la vitalità in coltura cellulare e per determinare se i ceppi virali corrispondevano a quelli del vaccino. Fluarix Tetra ha soddisfatto i criteri predefiniti per gli obiettivi primari e secondari di efficacia del vaccino presentati nella Tabella 1.

Tabella 1: Fluarix Tetra: tassi di attacco ed efficacia del vaccino nei bambini di età compresa tra 6 e 35 mesi (coorte ATP (secondo protocollo) per efficacia-tempo all'evento) Fluarix Tetra Comparatore attivo1 Efficacia del vaccino N2 =5 707 N2 =5 697 n3 Tasso d'attacco (n/N) (%) n3 Velocità d'attacco (n/N) (%) % IC Influenza di qualsiasi gravità 6 Confermata con RT-PCR 344 6,03 662 11,62 49,8 41,8; 56,84 Confermata con colture cellulari 303 5,31 602 10,57 51,2 44,1; 57,65 Ceppi che crociano con quelli del vaccino confermati con coltura 88 1,54 216 3,79 60,1 49,1; 69,05 Influenza 7 da moderata a grave Confermata con RT-PCR 90 1,58 242 4,25 63,2 51,8; 72,34 Confermata con colture cellulari 79 1,38 216 3,79 63,8 53,4; 72,25 Ceppi che crociano con quelli del vaccino confermati con coltura 20 0,35 88 1,54 77,6 64,3; 86,65 Malattia del tratto respiratorio inferiore confermata con RTPCR 28 0,49 61 1,07 54,0 28,9; 71,05 Otite media acuta confermata con RT-PCR 12 0,21 28 0,49 56,6 16,7; 78,85 IC: intervallo di confidenza 1 I bambini hanno ricevuto un vaccino non antinfluenzale di controllo adeguato all'età 2 Numero di soggetti inclusi nella coorte ATP per efficacia-tempo all'evento. Questa coorte comprendeva soggetti che soddisfacevano tutti i criteri di ammissibilità, che sono stati seguiti per l'efficacia e hanno rispettato il protocollo di studio fino all'episodio. 3 Numero di soggetti che hanno segnalato almeno un caso nel periodo di riferimento 4 Intervallo di confidenza bilaterale al 97,5% 5 Intervallo di confidenza bilaterale al 95% 6 La malattia influenzale di qualsiasi gravità è stata definita come un episodio di malattia simil-influenzale (ILI, cioè febbre ≥ 38 °C con uno dei seguenti sintomi: tosse, naso che cola, congestione nasale o respirazione difficoltosa) o come conseguenza di un’ infezione da virus influenzale [otite media acuta (AOM) o malattia delle vie respiratorie inferiori (LRI)]. 7 L'influenza da moderata a grave era un sottogruppo di una qualsiasi sindrome influenzale, con uno dei seguenti sintomi: febbre > 39 °C, AOM diagnosticata dal medico, infezione del tratto respiratorio inferiore diagnosticata dal medico, gravi complicanze extrapolmonari diagnosticate dal medico, ricovero in unità di terapia intensiva o necessità di supplementazione di ossigeno per più di 8 ore. Le analisi esplorative sono state condotte sulla coorte totale vaccinata, comprendente 12 018 soggetti (N=6 006 per Fluarix Tetra, N=6 012 per il controllo). Fluarix Tetra si è dimostrato efficace nella prevenzione dell'influenza da moderata a grave causata da ciascuno dei 4 ceppi (Tabella 2), anche quando c’era un mismatch antigenico significativo con 2 dei ceppi vaccinali (A/H3N2 e B/Victoria). Tabella 2: Fluarix Tetra: tassi di attacco ed efficacia del vaccino per la malattia da moderata a grave dovuta ai sottotipi A dell’influenza e ai lignaggi B dell’influenza confermata da RT-PCR nei bambini di età compresa tra 6 e 35 mesi (coorte totale vaccinata) Fluarix Tetra Comparatore attivo1 Efficacia del vaccino N2 =6 006 N2 =6 012 Ceppo n3 Tasso d'attacco (n/N) (%) n3 Tasso d'attacco (n/N) (%) % IC 95%

A H1N14 13 0,22 46 0,77 72,1 49,9; 85,5 H3N25 53 0,88 112 1,86 52,7 34,8; 66,1 B Vittoria6 3 0,05 15 0,25 80,1 39,7; 95,4 Yamagata7 22 0,37 73 1,21 70,1 52,7; 81,9 IC: intervallo di confidenza 1 I neonati hanno ricevuto un vaccino non antinfluenzale di controllo adeguato all'età 2 Numero di soggetti inclusi nella coorte totale vaccinata 3 Numero di soggetti che hanno riportato almeno un caso nel periodo di riferimento Da 4 a 7 Percentuale di ceppi antigenici corrispondenti del 84,8%, 2,6%, 14,3% e 66,6%, rispettivamente per A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria e B/Yamagata. Inoltre, per i casi confermati da RT-PCR di qualsiasi gravità, Fluarix Tetra ha ridotto il rischio di visite dal medico di base del 47% (Rischio relativo (RR): 0,53 [IC 95%: 0,46; 0,61], ovvero 310 contro 583 visite) e al pronto soccorso del 79% (RR: 0,21 [IC 95%: 0,09; 0,47], cioè 7 contro 33 visite). L'uso di antibiotici è stato ridotto del 50% (RR: 0,50 [IC 95%: 0,42; 0,60], cioè 172 contro 341 soggetti). Efficacia negli adulti di età pari o superiore a 18 anni L'efficacia di Fluarix è stata valutata nello studio clinico Fluarix-US-006, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Lo studio ha valutato l'efficacia in 7 652 soggetti (N=5 103 per Fluarix e N=2 549 per Placebo) per prevenire i casi di influenza A e/o B confermati con coltura cellulare per i ceppi antigenicamente corrispondenti del vaccino. I soggetti sono stati monitorati per malattie simil-influenzali successivamente confermate da coltura positiva per influenza (Tabella 3). La malattia simil-influenzale è stata definita come almeno un sintomo generale (febbre ≥ 37,8 °C e/o mialgia) e almeno un sintomo respiratorio (tosse e/o mal di gola). Tabella 3: Tassi di attacco ed efficacia del vaccino contro la malattia associata con evidenza di infezione da influenza A o B negli adulti di età compresa tra 18 e 64 anni (coorte totale vaccinata) Fluarix Placebo Efficacia del vaccino N1 =5 103 N1 =2 549 n2 Velocità d'attacco (n/N) (%) n2 Velocità d'attacco (n/N) (%) % IC 95% Casi di influenza antigenicamente corrispondenti, confermati con coltura 3 49 1,0 74 2,9 66,9 51,9; 77,4 Tutti i casi di influenza confermati con coltura (corrispondenti, non corrispondenti e non tipizzati)4 63 1,2 82 3,2 61,6 46,0; 72,8 IC: intervallo di confidenza 1 Numero totale di soggetti 2 Numero di casi 3 Non ci sono stati casi confermati con coltura corrispondenti con il vaccino di ceppi influenzali A/New Caledonia/20/1999 (H1N1) o B/Malaysia/2506/2004 con Fluarix o placebo 4 Dei 22 casi aggiuntivi, 18 non corrispondevano e 4 non erano tipizzati; 15 dei 22 casi erano A (H3N2) (11 casi con Fluarix e 4 casi con placebo) Dati di immunogenicit

L'immunogenicità di Fluarix Tetra è stata valutata in termini di titolo anticorpale medio geometrico HI (GMT) e tasso di sieroconversione HI (aumento di 4 volte del titolo reciproco o passaggio da non rilevabile [< 10] a un titolo reciproco di ≥ 40) al giorno 28 (bambini) o al giorno 21 (adulti) dopo l'ultima dose. Immunogenicità nei bambini di età compresa tra 6 e 35 mesi Nello studio D-QIV-004, la valutazione è stata eseguita in una sottocoorte di 1 332 bambini (753 nel gruppo Fluarix Tetra e 579 nel gruppo di controllo). I risultati sono presentati nella Tabella 4. Tabella 4: GMT post-vaccinazione e tassi di sieroconversione nei bambini (6-35 mesi) (secondo la coorte del protocollo) Fluarix Tetra Controllo3 N1 =750-753 N2 =742-746 N1 =578-579 N2 =566-568 GMT4 (IC 95%) Tasso di sieroconversione2 (IC 95%) GMT4 (IC 95%) Tasso di sieroconversione4 (IC 95%) A/H1N1 165,3 (148,6; 183,8) 80,2 % (77,2; 83,0) 12,6 (11,1; 14,3) 3,5 % (2,2; 5,4) A/H3N2 132,1 (119,1; 146,5) 68,8 % (65,3; 72,1) 14,7 (12,9; 16,7) 4,2 % (2,7; 6,2) B (Victoria) 92,6 (82,3; 104,1) 69,3 % (65,8; 72,6) 9,2 (8,4; 10,1) 0,9 % (0,3; 2,0) B (Yamagata) 121,4 (110,1; 133,8) 81,2 % (78,2; 84,0) 7,6 (7,0; 8,3) 2,3 % (1,2; 3,9) IC: intervallo di confidenza 1 Numero di soggetti con risultati post-vaccinazione disponibili (per GMT) 2 Numero di soggetti con risultati sia pre che post-vaccinazione disponibili (per SCR) 3 Vaccino di controllo non anti-influenzale 4 Risultati della sottocoorte di immunogenicità L'effetto della schedula primaria a 2 dosi nello studio D-QIV-004 è stato misurato valutando la risposta immunitaria dopo la rivaccinazione un anno dopo con 1 dose di Fluarix Tetra nello studio DQIV-009. Questo studio ha dimostrato che 7 giorni dopo la vaccinazione, la memoria immunitaria nei bambini di età compresa tra 6 e 35 mesi era stata suscitata per tutti e quattro i ceppi vaccinali. Immunogenicità nei bambini di età compresa tra 3 anni e meno di 18 anni In uno studio di fase III, in doppio cieco (D-QIV-003), i bambini sono stati randomizzati a ricevere 1 o 2 dosi (a seconda dell'anamnesi della vaccinazione antinfluenzale) di Fluarix (N=818) o Fluarix Tetra (N=791). Le risposte immunitarie suscitate da Fluarix e Fluarix Tetra sono presentate nella Tabella 5. Tabella 5: GMT post-vaccinazione e tassi di sieroconversione nei bambini (da 3 a < 18 anni) (secondo la coorte del protocollo) Fluarix3 Fluarix Tetra N1 =818 N2 =818 N1 =791 N2 =790 GMT (IC 95%) Tasso di sieroconversione (IC 95%) GMT (IC 95%) Tasso di sieroconversione (IC 95%) A/H1N1 433,2 (401,0; 468,0) 89,9 % (87,6; 91,8) 386,2 (357,3; 417,4) 91,4 % (89,2; 93,3) A/H3N2 227,3 (213,3; 242,3) 70,7 % (67,4; 73,8) 228,8 (215,0; 243,4) 72,3% (69,0; 75,4)

B (Victoria) 245,6 (229,2; 263,2) 68,5 % (65,2; 71,6) 244,2 (227,5; 262,1) 70,0 % (66,7; 73,2) B (Yamagata) 224,7 (207,9; 242,9) 37,0 % (33,7; 40,5) 569,6 (533,6; 608,1) 72,5 % (69,3; 75,6) IC: Intervallo di confidenza 1 Numero di soggetti con risultati post-vaccinazione disponibili (per GMT) 2 Numero di soggetti con risultati sia pre che post-vaccinazione disponibili (per SCR) 3 Il ceppo B (Yamagata) non è stato incluso in Fluarix Immunogenicità negli adulti di età pari o superiore a 18 anni In uno studio di fase III, randomizzato, parzialmente in cieco (D-QIV-008), circa 600 soggetti hanno ricevuto 1 dose di Fluarix e circa 1 800 soggetti hanno ricevuto 1 dose di Fluarix Tetra. Le risposte immunitarie suscitate da Fluarix e Fluarix Tetra sono presentate nella Tabella 6. Tabella 6: GMT post-vaccinazione e tassi di sieroconversione negli adulti di età pari o superiore a 18 anni (secondo la coorte del protocollo) Fluarix3 Fluarix Tetra N1 =608 N2 =605 N1 =1 809 N2 =1 801 GMT (IC 95%) Tasso di sieroconversione (IC 95%) GMT (IC 95%) Tasso di sieroconversione (IC 95%) A/H1N1 218,4 (194,2; 245,6) 77,2 % (73,6; 80,5) 201,1 (188,1; 215,1) 77,5 % (75,5; 79,4) A/H3N2 298,2 (268,4; 331,3) 65,8 % (61,9; 69,6) 314,7 (296,8; 333,6) 71,5 % (69,3; 73,5) B (Victoria) 393,8 (362,7; 427,6) 55,4 % (51,3; 59,4) 404,6 (386,6; 423,4) 58,1 % (55,8; 60,4) B (Yamagata) 386,6 (351,5; 425,3) 45,6 % (41,6; 49,7) 601,8 (573,3; 631,6) 61,7 % (59,5; 64,0) IC: Intervallo di Confidenza 1 Numero di soggetti con risultati post-vaccinazione disponibili (per GMT) 2 Numero di soggetti con risultati sia pre che post-vaccinazione disponibili (per SCR) 3 Il ceppo B (Yamagata) non è stato incluso in Fluarix Somministrazione concomitante Somministrazione concomitante con vaccini antipneumococcici Nello studio clinico D-QIV-010 che ha coinvolto 356 adulti di età ≥ 50 anni a rischio di complicanze delle malattie influenzali e pneumococciche, i soggetti hanno ricevuto Fluarix Tetra e il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPV23) in concomitanza o non in concomitanza. Per tutti e quattro i ceppi di vaccino Fluarix Tetra e i sei sierotipi pneumococcici (1, 3, 4, 7F, 14 e 19A) in PPV23 valutati nell'analisi primaria pre-specificata, la risposta immunitaria non è stata inferiore tra i due gruppi di trattamento. La non inferiorità immunologica è stata dimostrata sulla base dei dati pubblicati per tutti e 3 i ceppi di Fluarix e per tutti i sierotipi del vaccino pneumococcico coniugato 13-valente (PCV13) negli adulti di età compresa tra 50 e 59 anni, nonché per 2 dei 3 ceppi di Fluarix e 12 dei 13 sierotipi di PCV13 negli adulti di età > 65 anni. Una risposta immunitaria inferiore ad alcuni sierotipi pneumococcici è stata osservata quando PCV13 è stato somministrato in concomitanza con Fluarix rispetto alla somministrazione non concomitante, tuttavia la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Somministrazione concomitante con vaccino adiuvato contro l'herpes zoster (Shingrix)

Nello studio clinico Zoster-004, 828 adulti di età ≥ 50 anni sono stati randomizzati a ricevere 2 dosi di Shingrix a distanza di 2 mesi, somministrate in concomitanza alla prima dose (N=413) o in modo non concomitante (N=415) con una dose di Fluarix Tetra. La non inferiorità immunologica tra somministrazione concomitante e non concomitante è stata dimostrata per tutti e quattro i ceppi inclusi in Fluarix Tetra in termini di GMT di anticorpi HI. Somministrazione concomitante con il vaccino mRNA COVID-19 Nello studio clinico Zoster-091, 988 adulti di età ≥ 18 anni hanno ricevuto Fluarix Tetra e il vaccino monovalente COVID-19 mRNA-1273 booster (50 microgrammi) (ceppo originale di SARS-CoV-2) in concomitanza (N=498) o non in modo non concomitante, somministrato a due settimane di distanza (N=490). La non inferiorità immunologica tra somministrazione concomitante e non concomitante è stata dimostrata per tutti e quattro i ceppi inclusi in Fluarix Tetra in termini di GMT di anticorpi HI e per il vaccino di richiamo COVID-19 mRNA-1273 in termini di GMC di anticorpi anti-proteina S.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La valutazione delle proprietà farmacocinetiche non è richiesta per i vaccini.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base degli studi convenzionali sulla sicurezza. Lo studio sulla riproduzione e lo sviluppo con Fluarix non ha rivelato effetti correlati al vaccino sulla fertilità femminile, sulla gravidanza o sullo sviluppo embrio-fetale o della prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cloruro di sodio Sodio fosfato dibasico dodecaidrato Potassio fosfato monobasico Cloruro di potassio Cloruro di magnesio esaidrato -tocoferolo succinato acido Polisorbato 80 Ottoxinolo 10 Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

6.3 Periodo di validità

1 anno

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

I dati di stabilità indicano che Fluarix rimane stabile a temperature fino a 25 °C per 72 ore. Se non viene utilizzato alla fine di questo periodo, il vaccino deve essere eliminato. Questi dati hanno lo scopo di guidare gli operatori sanitari solo in caso di escursione temporanea della temperatura.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

0,5 ml di sospensione in una siringa preriempita (vetro di tipo I) con tappo a stantuffo (gomma butilica) e con cappuccio protettivo in gomma. Il cappuccio protettivo e il tappo a stantuffo in gomma della siringa preriempita sono prodotti con gomma sintetica. Confezioni da 1 e 10 pezzi, con o senza aghi. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Prima della somministrazione, i vaccini devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e/o variazioni di aspetti fisici. Prima dell'uso, il vaccino deve essere ben agitato per ottenere un liquido incolore e leggermente opalescente. Scartare se il contenuto appare diverso. L'intero contenuto della siringa deve essere iniettato. Istruzioni per la siringa pre-riempita Tenere la siringa per il corpo, non per lo stantuffo. Svitare il cappuccio della siringa ruotando in senso antiorario. Per attaccare l’ago alla siringa, collegare il mozzo dell’ago all’Adattatore Luer Lock e ruotare di un quarto di giro in senso orario fino a quando se ne avverte il blocco. Non estrarre lo stantuffo della siringa dal corpo. Se ciò accade, non somministrare il vaccino. Smaltimento Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. Mozzo dell’ago Stantuffo Corpo Cappuccio Adattatore Luer Loc

15

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

GlaxoSmithKline S.p.A. – Viale dell’Agricoltura, 7 - 37135 Verona, Italia.

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051402016 - "SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA PRERIEMPITA IN VETRO DA 0,5 ML CON AGO 051402028 - "SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 10 SIRINGHE PRERIEMPITE IN VETRO DA 0,5 ML CON AGO 051402030 - "SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA PRERIEMPITA IN VETRO DA 0,5 ML CON 2 AGHI 051402042 - "SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 1 SIRINGA PRERIEMPITA IN VETRO DA 0,5 ML SENZA AGO 051402055 - "SOSPENSIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA" 10 SIRINGHE PRERIEMPITE IN VETRO DA 0,5 ML SENZA AGO

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}> <Data del rinnovo più recente: {GG mese AAAA}>

10. Data di revisione del testo

<{GG mese AAAA}> Informazioni dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Italiana del Farmac