BENDAMUSTINA ACCORD

1. Denominazione del medicinale

Bendamustina Accord 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 25 mg di bendamustina cloridrato come bendamustina cloridrato monoidrato . Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bendamustina cloridrato come bendamustina cloridrato monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile). Soluzione limpida da incolore a gialla.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie – Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti di età superiore ai 65 anni che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte. Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab 120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120-150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2 e 60 mg/m² per superficie corporea di prednisone e.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte.

Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2-3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza relativa a pazienti con compromissione renale grave è limitata. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato non sono state stabilite nei bambini. Al momento i dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni sulla posologia. Pazienti anziani Non ci sono evidenze che aggiustamenti di dose siano necessari nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30–60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’uso di agenti chemioterapici. La riduzione della funzione midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o posticipato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/μl e quelli delle piastrine a > 100.000/ μl. Il valore minimo (Nadir) di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sui peggiori gradi dei Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservati nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

− Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − Durante l’allattamento al seno. − Compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl). − Ittero. − Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesi rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl).

− Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento. − Infezioni, soprattutto con leucocitopenia. − Vaccinazione contro la febbre gialla.

4.4 Speciali avvertenze e precauzioni d’uso

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/μl o > 100.000/μl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse le infezioni batteriche (sepsi, polmonite) e opportunistiche quali polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP), virus della varicella zoster (VZV) e citomegalovirus (CMV). A seguito dell’uso di bendamustina, prevalentemente in associazione con rituximab o obinutuzumab, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche letali. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (< 600/μl) e bassa conta (< 200/μl) di cellule T CD4-positive (cellule T-helper) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di cellule T CD4-positive T sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e bassa conta di cellule T CD4-positive dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di cellule T CD4-positive (< 200/μl) deve essere considerata la profilassi per Pneumocystis jirovecii (PJP). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante il trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni d’infezione, inclusi febbre e sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina cloridrato deve essere tenuto in considerazione se ci sono segni di infezioni (opportunistiche). Considerare la LMP nella diagnosi differenziale dei pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta LMP, devono essere eseguite le valutazioni diagnostiche appropriate e sospendere il trattamento fino all’esclusione della LMP. Riattivazione da epatite B La riattivazione dell'epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento di epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e per i pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV, che richiedono un trattamento con bendamustina cloridrato, devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee E’ stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), e Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi di queste reazioni dai medici prescrittori e deve essere detto loro di cercare assistenza medica immediatamente se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancro, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se l

reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina deve essere interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi con sospetta relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso. Patologie cardiache Durante il trattamento con bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con patologie cardiache, deve essere somministrata una supplementazione di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l (o < 3,5 mmol/l), e devono essere eseguiti monitoraggi ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati. Nausea, vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come un’adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbe essere considerato prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens – Johnson e di Necrolisi Epidermica Tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito ed eruzione cutanea. Gravi reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni da infusione dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni da infusione. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, di solito non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non devono iniziare una gravidanza. I pazienti maschi devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso Una iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio. Cancro della cute non melanomatoso Negli studi clinici, nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanomatoso (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose). Si raccomanda un esame cutaneo periodico per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per il cancro della cute. Diluizione Bendamustina Accord richiede un'adeguata diluizione prima dell'uso. La concentrazione di bendamustina in Bendamustina Accord differisce da quella di altri prodotti a base di bendamustina (vedere paragrafo 6.6 per ulteriori istruzioni sulla diluizione).

4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando bendamustina è somministrata in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di bendamustina e/o dei medicinali co-somministrati può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca il performance status del paziente o che peggiori la funzione midollare può aumentare la tossicità di bendamustina. L’associazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro patologia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir o cimetidina. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di bendamustina nelle donne in gravidanza non sono sufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrioe feto-letale, teratogena e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza bendamustinad non deve essere usata, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Contraccezione negli uomini e nelle donne Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 6 mesi e 10 giorni dopo l’ultima dose. Agli uomini con partner di sesso femminile in età fertile deve essere raccomandato di usare una contraccezione efficace durante il trattamento con bendamustina e per almeno 3 mesi e 10 giorni dopo l’ultima dose. Fertilità Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi contraccettivi, sia prima che durante la terapia con bendamustina. Agli uomini in trattamento con bendamustina si raccomanda di conservare lo sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con bendamustina (vedere paragrafo 4.4). Allattamento Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò bendamustina è controindicata durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina.

4.7 Effetti sulle capacità di guidare veicoli e sull’ uso di macchinari

Bendamustina Accord ha un grande effetto sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchinari. Sono state segnalate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con Bendamustina Accord (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare ed utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito). La tabella seguente riflette i dati ottenuti negli studi clinici con bendamustina cloridrato. Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Infezione NAS*, incluse infezioni opportunistic he (Herpes zoster, citomegalovi rus, epatite B) Polmonite da Pneumocysti s jirovecii Sepsi Polmonite primaria atipica Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale Sidrome mielodisplast ica; leucemia mieloide acuta Patologie del sistema emolinfopoietic o Leucopenia NAS*, trombocitopen ia, linfopenia Emorragia, anemia, neutropenia Pancitopenia Insufficienza midollare Emolisi Disturbi del sistema immunitario Ipersensibil ità NAS* Reazione anafilattica, reazione anafilattoide Shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Mal di testa Insonnia, vertigini Sonnolenza, afonia Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergi ca, patologie neurologiche , atassia, encefalite Patologie cardiache Disfunzion e cardiaca Versamento pericardico, Tachicardia Fibrillazione atrial

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) come palpitazioni , angina pectoris, aritmia infarto miocardico, insufficienza cardiaca Patologie vascolari Ipotensione , ipertension e Insufficienza circolatoria acuta Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfunzion e polmonare Fibrosi polmonare Polmonite, emorragia alveolare polmonare Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Diarrea, stipsi, stomatite Esofagite emorragica, emorragia gastrointesti nale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, patologie della cute, NAS*, orticaria Eritema, dermatite, prurito, esantema maculopapulare, iperidrosi Sindrome di StevensJohnson; necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea Infertilità Patologie renali e urinarie Insufficienza renale, diabete insipido nefrogeno Patologie epatobiliari Insufficienza epatica Patologie sistemiche e condizioni Infiammazio ne delle mucose, Dolore, brividi, disidratazio Insufficienza multiorgan

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune ≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) relative alla sede di somministrazio ne affaticament o, piressia ne, anoressia Esami diagnostici Diminuizione dell’emoglobin a, aumento di creatinina, aumento di urea Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, iperbilirubine mia, ipokalemia NAS = non altrimenti specificato (*= terapia in combinazione con rituximab) Descrizione di reazioni avverse selezionate Ci sono stati casi isolati di necrosi dopo la somministrazione accidentale extra–vascolare, sindrome da lisi tumorale e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo che la chemioterapia sia stata interrotta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati “dose limitanti”. In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante” è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo “dose-limitante”. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

5. Proprieta’ farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Agenti Antineoplastici, agenti alchilanti Codice ATC: L01AA09 Bendamustina cloridrato è un agente alchilante antitumorale con peculiare attività. L’azione antineoplastica e citocida della bendamustina cloridrato si basa fondamentalmente sul cross-linking per alchilazione del DNA a singola e doppia elica. Di conseguenza, le funzioni di matrice, sintesi e riparazione del DNA sono compromesse. L’azione antitumorale della bendamustina cloridrato è stata dimostrata in numerosi studi in vitro condotti su differenti linee cellulari di tumori umani (tumore della mammella, tumore polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, carcinoma ovarico e differenti leucemie) e studi in vivo in differenti modelli sperimentali di tumore con tumori del topo, ratto e di origine umana (melanoma, tumore della mammella, sarcoma, linfoma, leucemia e tumore polmonare a piccole cellule). Bendamustina cloridrato ha mostrato un profilo d’attività in linee di cellule tumorali umane differente da quello di altri agenti alchilanti. Il principio attivo ha rivelato una bassa o nulla resistenza crociata nelle linee cellulari di tumori umani con differenti meccanismi di resistenza, almeno in parte legati ad una interazione relativamente persistente sul DNA. E’ stato inoltre dimostrato in studi clinici che non sussiste una completa resistenza crociata della bendamustina con antracicline, agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia il numero di pazienti valutati è esiguo. Leucemia linfatica cronica L’indicazione per l’impiego nella leucemia linfatica cronica è supportata da un solo studio in aperto, che ha confrontato bendamustina con clorambucil. In uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato sono stati inclusi 319 pazienti con leucemia linfatica cronica stadio Binet B o C non precedentemente trattati. Il trattamento di prima linea con bendamustina cloridrato 100 mg/m² e.v. nei giorni 1 e 2 (BEN) è stato confrontato con clorambucil 0,8mg/kg nei giorni 1 e 15 (CLB), per 6 cicli in entrambi i gruppi di trattamento. Ai pazienti è stato somministrato allopurinolo al fine di prevenire la sindrome da lisi tumorale. I pazienti con BEN hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione significativamente più lunga rispetto a pazienti trattati con CLB (21,5 mesi versus 8,3 mesi, p < 0,0001 nell’ultimo follow-up). La sopravvivenza complessiva non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (mediana non raggiunta). La durata mediana della remissione è 19 mesi con BEN, e 6 mesi con CLB (p < 0,0001). La valutazione della sicurezza in entrambi i gruppi trattati non ha mostrato effetti indesiderati inaspettati per tipologia e frequenza. Il dosaggio di BEN è stato ridotto nel 34% dei pazienti. Il trattamento con BEN è stato interrotto nel 3,9% dei pazienti a seguito di reazioni allergiche. Linfoma non-Hodgkin indolente L’indicazione nel linfoma non-Hodgkin indolente si basa su due studi non controllati di fase II. Nel principale studio prospettico multicentrico in aperto, 100 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente a cellule B refrattario a rituximab in monoterapia o in associazione, sono stati trattati con BEN in monoterapia. I pazienti hanno ricevuto mediamente 3 cicli preliminari di chemioterapia o terapia biologica. Il numero mediano di cicli precedenti contenenti rituximab era 2. I pazienti non hanno avuto risposta o sono progrediti entro 6 mesi dal trattamento con rituximab. Il dosaggio di BEN è stato 120 mg/m² e.v. nei giorni 1 e 2, pianificato per almeno 6 cicli. La durata del trattamento era legata alla risposta (6 cicli pianificati). Il tasso complessivo della risposta è stato del 75%, includendo il 17% di risposte complete (CR e CRu) ed il 58% di risposte parziali, come valutato da un comitato revisore indipendente. La durata mediana della remissione è stata 40 settimane. BEN è stata generalmente ben tollerata quando somministrata con questo schema e questa dose. L’indicazione è inoltre supportata da un altro studio prospettico multicentrico in aperto su 77 pazienti. La popolazione dei pazienti era più eterogenea e comprendeva linfomi non-Hodgkin indolenti o trasformati a cellule B refrattari a rituximab in monoterapia o in associazione. I pazienti non hanno avuto risposta o sono progrediti entro 6 mesi dal trattamento, o hanno avuto una reazione sfavorevole al precedente trattamento co

rituximab. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 3 precedenti cicli di chemioterapia o di terapia biologica. Il numero mediano dei precedenti cicli di terapia con rituximab era 2. Il tasso complessivo di risposta è stato del 76%, con una durata mediana di risposta di 5 mesi (29 settimane [95% CI 22,143,1]). Mieloma multiplo In uno studio clinico prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto, sono stati inclusi 131 pazienti con mieloma multiplo in fase avanzata (Durie-Salmon stadio II con progressione, o stadio III). La terapia di prima linea con bendamustina cloridrato associata a prednisone (BP) è stata confrontata con un trattamento con melphalan e prednisone (MP). La tollerabilità in entrambi i bracci di trattamento era in linea con il profilo di sicurezza noto dei rispettivi medicinali con una riduzione significativamente maggiore della dose nel braccio BP. Il dosaggio usato è stato bendamustina cloridrato 150 mg/m² e.v. nei giorni 1 e 2, oppure melphalan 15 mg/m² e.v. nel giorno 1, ciascuno in associazione con prednisone. La durata del trattamento era dipendente dalla risposta, ed è stata mediamente di 6,8 cicli nel gruppo BP e 8,7 cicli nel gruppo MP. I pazienti trattati con BP hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione più lunga rispetto ai pazienti trattati con MP (15 mesi [95% Cl 12-21] versus 12 mesi [95% Cl 10-14]) (p = 0,0566). Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato 14 mesi nel gruppo trattato con BP e 9 mesi con MP. La durata della remissione è stata 18 mesi con il trattamento BP e 12 mesi con MP. La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente (35 mesi con BP versus 33 mesi con MP). La tollerabilità in entrambi i gruppi di trattamento è stata in linea con il profilo di sicurezza conosciuto dei rispettivi medicinali, con una riduzione della dose significativamente maggiore nel gruppo trattato con BP.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione L’emivita di eliminazione t1/2ß dopo 30 minuti di infusione e.v. di 120 mg/m² per superficie corporea in 12 soggetti è stata pari a 28,2 minuti. Dopo 30 minuti di infusione e.v. il volume centrale di distribuzione è stato 19,3 l. In condizioni stabili a seguito di un’iniezione in bolo e.v., il volume di distribuzione è stato 15,8–20,5 l. Oltre il 95% della sostanza è legata alle proteine plasmatiche (principalmente albumina). Biotrasformazione La principale via d’eliminazione di bendamustina è l’idrolisi a monoidrossie diidrossibendamustina. La formazione di Ndesmetil-bendamustina e gamma-idrossi-bendamustina da parte del metabolismo epatico è ad opera del citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2. Un’altra importante via metabolica della bendamustina è la coniugazione con il glutatione. Negli studi in vitro, bendamustina non inibisce CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP2E1 e CYP 3A4. Eliminazione La clearance media totale dopo 30 minuti di infusione e.v. di 120 mg/m² di superficie corporea in 12 soggetti è stata 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro le 24 ore. Le quantità escrete nelle urine sono state nell’ordine: monoidrossi-bendamustina> bendamustina> diidrossibendamustina > metabolita ossidato >N-desmetil-bendamustina. Nella bile sono principalmente eliminati i metaboliti polari. Compromissione epatica In pazienti con il 30 – 70% di coinvolgimento tumorale del fegato e compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2mg/dl), il comportamento farmacocinetico non è cambiato. Non ci sono state significative differenze rispetto ai pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume di distribuzione e clearance. AUC e clearance corporea totale di bendamustina correlano inversamente con la bilirubina sierica. Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min, compresi i pazienti dipendenti da dialisi, non sono state osservate significative differenze rispetto a pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volume di distribuzione e clearance.

Pazienti anziani Soggetti di età fino a 84 anni sono stati inclusi negli studi di farmacocinetica. L’età più elevata non influenza la farmacocinetica di bendamustina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate durante gli studi clinici, ma osservate in studi animali per livelli di esposizione simili all’esposizione clinica e con possibile rilevanza per uso clinico, sono state le seguenti: indagini istologiche nei cani hanno mostrato iperemia macroscopica della mucosa e emorragia nel tratto gastrointestinale. Indagini microscopiche hanno mostrato estese modifiche del tessuto linfatico, indicanti immuno-soppressione e modifiche tubulari dei reni e dei testicoli, così come modifiche atrofiche necrotiche dell’epitelio della prostata. Studi negli animali hanno mostrato che bendamustina è embriotossica e teratogena. Bendamustina induce aberrazione dei cromosomi ed è mutagena in vivo come in vitro. Bendamustina è risultata cancerogena in studi di lungo termine nei topi femmina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Butilidrossitoluene (E 321) Macrogol

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo l’apertura del flaconcino La stabilità chimica, fisica e microbiologica in uso è stata dimostrata per 28 giorni a 2 - 8°C. Una volta aperto, il prodotto può essere conservato per un massimo di 28 giorni a 2 - 8°C. Soluzione per infusione Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C e per 2 giorni a 2 - 8°C in sacche di polietilene. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore. La riduzione al minimo del rischio di contaminazione del flaconcino multidose durante il ritiro di ciascuna dose è responsabilità dell'utilizzatore. Annotare la data e l'ora della prima dose di prelievo sull'etichetta del flaconcino. Tra un uso e l'altro non bilanciare la soluzione del prodotto con acqua per preparazioni iniettabili o qualsiasi diluente e riportare il flaconcino multidose alla condizione di conservazione raccomandata di 2 - 8°C.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare e trasportare in frigorifero (2 - 8°C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini in vetro ambrato (volume del flaconcino 6 ml) con tappo in gomma clorobutilica e sigillo in alluminio con cappuccio a strappo in plastica. I flaconcini sono rivestiti in una custodia protettiva. Ogni flaconcino contiene 4 ml di concentrato per soluzione per infusione. Ogni confezione contiene 1 o 5 flaconcini. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si maneggia Bendamustina Accord deve essere evitata l’inalazione, il contatto con la pelle o il contatto con le mucose (indossare guanti ed abiti di protezione!). Parti del corpo contaminate devono essere accuratamente risciacquate con acqua e sapone, gli occhi devono essere risciacquati con soluzione fisiologica salina. Se possibile, si raccomanda di lavorare su speciali banchi di sicurezza (flusso laminare) utilizzando foglio assorbente usa e getta impermeabile a liquidi. Il personale in gravidanza deve essere escluso dal maneggiare citotossici. Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e poi somministrato tramite infusione endovenosa. Deve essere usata una tecnica asettica. 1. Diluizione Prelevare in modo asettico il volume necessario per la dose richiesta dal flaconcino da 25 mg/ml di Bendamustina Accord. Diluire la dose totale raccomandata di Bendamustina Accord 25 mg/ml con una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per produrre un volume finale di circa 500 ml. Durante la diluizione del prodotto, va notato che la concentrazione (25 mg/ml) di bendamustina in Bendamustina Accord è superiore a quella dei normali concentrati di bendamustina risultanti dalla ricostituzione di medicinali contenenti polvere di bendamustina. Bendamustina Accord 25 mg/ml deve essere diluito con una soluzione di NaCl allo 0,9% e non con altre soluzioni iniettabili. La diluizione, come raccomandato, dà come risultato una soluzione limpida da incolore a giallastra, praticamente priva di particelle visibili. Il prodotto deve essere ispezionato prima dell'uso. All'ispezione, le particelle visibili nella soluzione o lo scolorimento della soluzione sono un segno di deterioramento. Il medicinale deteriorato non deve essere utilizzato. 2. Somministrazione La soluzione è somministrata tramite infusione endovenosa della durata di 30–60 min. I flaconcini sono per l'uso a dosi multiple. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivanti da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,

Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spagna

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044327068 - "25 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 1 Flaconcino In Vetro Da 4 ml 044327070 - "25 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione" 5 Flaconcini In Vetro Da 4 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 giugno 2022

10. Data di revisione del testo

Luglio 2024