BENDAMUSTINA AUROBINDO

1. Denominazionedel medicinale

Bendamustina Aurobindo 2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione

2. Composizionequalitativa e quantitativa

Un flaconcino contiene 25 mg di bendamustina cloridrato (come monoidrato). Un flaconcino contiene 100 mg di bendamustina cloridrato (come monoidrato). 1 ml di concentrato contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato (come monoidrato) quando ricostituito come indicato al paragrafo 6.6. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere per concentrato per soluzione per infusione. Polvere liofilizzata da bianca a biancastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina. Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab. Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie-Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l’uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Monoterapia per leucemia linfatica cronica 100 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte. Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab 120 mg/ m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte. Mieloma multiplo 120-150 mg/m2 di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/m2 di superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte.

Compromissione epatica Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2 - 3,0 mg/dl). Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L’esperienza in pazienti con compromissione renale grave è limitata. Pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non è stata ancora determinata. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una posologia. Pazienti anziani Non vi sono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere anche paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6). L’infusione deve avvenire sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell’impiego di agenti chemioterapici. La riduzione della funzionalità midollare è correlata all’aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/μl e quelli delle piastrine a > 100.000/μl. Il Nadir di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4). In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sulgrado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l’interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4. Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento. Per le istruzioni sulla preparazione del farmaco e somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

 Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.  Durante l’allattamento al seno.  Insufficienza epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl).  Ittero.  Grave soppressione midollare e gravi alterazioni della conta ematica (valori di leucociti e piastrine scesirispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl).  Interventi di chirurgia maggiore entro 30 giorni dall’inizio del trattamento.  Infezioni, soprattutto quando comportano leucopenia.

3  Vaccinazione contro la febbre gialla.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Mielosoppressione I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandatii seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/μl o > 100.000/μl. Infezioni Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse infezioni batteriche (sepsi e polmonite) e infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP),il virus della varicella-zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). Sono stati segnalati casidi leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casifatali, a seguito dell’uso di bendamustina principalmente in combinazione con rituximab o obinutuzumab. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (< 600/μl) e basse conte (< 200/μl) di cellule T CD4-positive (cellule T-helper) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di cellule T CD4-positive sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e basse conte di cellule T CD4-positive dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di cellule T CD4-positive (< 200/μl) deve essere considerata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP). Tuttii pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante l’intero trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. L’interruzione del trattamento con bendamustina dovrebbe essere tenuta in considerazione se ci dovessero essere segnidi infezioni (opportunistiche). Considerare la leucemia promielocitica (PML) nella diagnosi differenziale nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta la PML, è necessario intraprendere adeguate valutazioni diagnostiche e sospendere il trattamento fino all’esclusione della PML. Riattivazione dell’epatite B Si è verificata la riattivazione dell’epatite B in pazienti portatori cronici di questo virus dopo trattamento con bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o ad esito fatale. I pazienti devono essere testatiper l’infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Specialisti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e in pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell’infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Reazioni cutanee È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questieventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Casidi sindrome di Stevens-Johnson (SJS) , necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni fatali, sono stati riportati con l’uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dal medico sui segni e sintomi di queste reazioni e devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee,queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.

Cancro della pelle non melanoma Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei diversi dal melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina. L’esame periodico della pelle è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare quelli con fattori di rischio per il cancro della pelle. Disturbi cardiaci Durante il trattamento con Bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con disturbi cardiaci e devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K+ < 3,5 mEq/l , e vanno eseguite registrazioni ECG. Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati. Nausea,vomito Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito. Sindrome da lisi tumorale Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l’uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbero essere considerati prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. Anafilassi Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito e eruzione cutanea. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali. Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati. Contraccezione Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena. Durante il trattamento le donne non dovrebbero intraprendere una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile. Stravaso infusionale Un’ iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L’ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l’area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l’uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Non sono stati condotti studi d’interazione in vivo. Quando bendamustina è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l’effetto sul midollo osseo di bendamustina e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattament

5 che riduca lo stato funzionale del paziente o che comprometta la funzione midollare può aumentare la tossicità di Bendamustina Aurobindo. L’associazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione. I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base. Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2,quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina. Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati sull’uso di bendamustina nelle donne gravide sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrioe feto-letale, teratogenica e genotossica (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, bendamustina non deve essere usato,se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Allattamento Non è noto se bendamustina sia escreta nellatte materno, perciò bendamustina è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina. Fertilità Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con bendamustina. Agli uomini in trattamento con bendamustina si raccomanda di non concepire figli durante e sino a 6 mesi dopo la cessazione del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Bendamustina Aurobindo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bendamustina ha un’elevata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con bendamustina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisatiche, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea,vomito).

La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato. Classificazione sistemica organica MedDRA Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100 a <1/10 Non comune ≥1/1.000 a Raro ≥1/10.000 a <1/1.000 Molto raro <1/10.000 Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili ) Infezioni e infestazioni Infezione NOS incluse infezioni opportunistiche (per esempio Herpes zoster, citomegaloviru s, epatite B) Polmonite da Pneumocystis jiroveci Sepsi Polmonite primaria atipica Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Sindrome da lisi tumorale Sindrome mielodisplastic a, leucemia mieloide acuta Patologie del sistema emolinfopoietic o Leucopenia NOS, trombocitopeni a, linfopenia Emorragia, anemia, neutropenia Pancitopenia Insufficienz a midollare Emolisi Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilit à NOS Reazione anafilattica, reazione anafilattoid e Shock anafilattico Patologie del sistema nervoso Mal di testa Insonnia, capogiro Sonnolenza , afonia Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anticolinergica, patologie neurologich e, atassia, encefalite Patologie cardiache Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca Tachicardia Fibrillazion e atriale Patologie vascolari Ipotensione, ipertensione Insufficienz a circolatoria acuta Flebite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfunzione polmonare Fibrosi polmonare Polmonite, emorragia alveolare polmonare Patologie gastrointestinali Nausea, vomito Diarrea, stipsi, stomatite Esofagite emorragica, emorragi

7 gastrointestinale Patologie epatobiliari Insufficienz a epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Alopecia, patologie della cute NOS, orticaria Eritema, dermatite, prurito, eruzione cutanea maculopapulare, iperidrosi Sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)* Patologie renali e urinarie Insufficienz a renale Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Amenorrea Infertilità Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia Dolore, brividi, disidratazion e, anoressia Insufficienz a multiorgano Esami diagnostici Calo di emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokaliemia NOS = non altrimenti specificato. (* = in combinazione con rituximab) Descrizione di reazioni avverse selezionate Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extravascolare,sindrome da lisi tumorale e anafilassi. Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo dalla sospensione della chemioterapia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m2 . Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell’ECG, e che sono stati considerati dose-limitanti. In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m2 . La tossicità “dose limitante” è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema,la tossicità cardiaca non è stata di tipo dose-limitante. Contromisure Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuatiil trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici. Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:Agenti Antineoplastici, agenti alchilanti; codice ATC: L01AA09. Bendamustina cloridrato è un agente alchilante antitumorale con peculiare attività. L’azione antineoplastica e citocida della bendamustina cloridrato si basa fondamentalmente sul cross-linking per alchilazione sul DNA a singola e doppia elica. Di conseguenza, le funzioni di matrice, sintesi e riparazione del DNA sono compromesse. L’azione antitumorale della bendamustina cloridrato è stata dimostrata in numerosi studi in vitro condotti su differenti linee cellulari di tumori umani (tumore della mammella, tumore polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule, carcinoma dell’ovaio e differenti leucemie) e studi in-vivo in differenti modelli sperimentali di tumore con tumori del topo, ratto e di origine umana (melanoma, tumore della mammella, sarcoma,linfoma, leucemia e tumore polmonare a piccole cellule). Bendamustina cloridrato ha mostrato un profilo d’attività in linee di cellule tumorali umane differente da quello di altri agenti alchilanti. Il principio attivo ha rivelato una bassa o nulla resistenza crociata nelle linee cellulari di tumori umani con differenti meccanismi di resistenza, almeno in parte legati ad una interazione comparativamente persistente sul DNA. È stato inoltre dimostrato in studi clinici che non sussiste una completa resistenza crociata della bendamustina con antracicline, agenti alchilanti o rituximab. Tuttavia il numero di pazienti valutati è esiguo. Leucemia linfatica cronica L’indicazione per l’impiego nella leucemia linfatica cronica è supportata da un solo studio in aperto, che ha confrontato bendamustina con clorambucile. In questo studio prospettico, multicentrico, randomizzato sono stati inclusi 319 pazienti non precedentemente trattaticon leucemia linfatica cronica stadio Binet B o C. Il trattamento di prima linea con bendamustina cloridrato 100 mg/m2 i.v. nei giorni 1 e 2 (BEN) è stato confrontato con clorambucile 0,8 mg/kg nei giorni 1 e 15 (CLB), per 6 cicli in entrambi i gruppi di trattamento. Ai pazienti è stato somministrato allopurinolo al fine di prevenire la sindrome da lisi tumorale. I pazienti con BEN hanno mostrato una sopravvivenza mediana libera da progressione significativamente più lunga rispetto a pazienti trattati con CLB (21,5 mesi versus 8,3 mesi, p<0,0001 nell’ultimo follow-up). La sopravvivenza complessiva non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (mediana non raggiunta). La durata mediana della remissione è stata 19 mesi con BEN, e 6 mesi con CLB (p<0,0001). La valutazione della sicurezza in entrambi i gruppi trattati non ha mostrato effetti indesiderati inaspettati per tipologia e frequenza. Il dosaggio di BEN è stato ridotto nel 34% dei pazienti. Il trattamento con BEN è stato interrotto nel 3,9% dei pazienti a seguito di reazioni allergiche. Linfoma non-Hodgkin indolent

L’indicazione nel linfoma non-Hodgkin indolente si basa su due studi non controllati di fase II. Nel principale studio prospettico multicentrico in aperto, 100 pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente a cellule B refrattario a rituximab in monoterapia o in associazione, sono stati trattati con BEN in monoterapia. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 cicli preliminari di chemioterapia o terapia biologica. Il numero mediano di cicli precedenti contenenti rituximab era 2. I pazienti non avevano mostrato risposta o erano progrediti entro 6 mesi dal trattamento con rituximab. Il dosaggio di BEN è stato 120 mg/m² i.v. nei giorni 1 e 2, pianificato per almeno 6 cicli. La durata del trattamento era legata alla risposta (6 cicli pianificati). Il tasso complessivo della risposta è stato del 75% e include il 17% di risposte complete (CR e CRu) ed il 58% di risposte parziali, come valutato da un comitato revisore indipendente. La durata mediana della remissione è stata 40 settimane. BEN è stata generalmente ben tollerata quando somministrata secondo questi dosaggi e schemi di terapia. L’indicazione è inoltre supportata da un altro studio prospettico multicentrico in aperto su 77 pazienti. La popolazione dei pazienti era più eterogenea e comprendeva linfomi non-Hodgkin indolenti o trasformati a cellule B refrattaria rituximab in monoterapia o in associazione. I pazienti non avevano risposta o erano progrediti entro i 6 mesi dal trattamento, o avevano avuto una reazione sfavorevole con il precedente trattamento con rituximab. I pazienti avevano ricevuto mediamente 3 precedenti cicli di chemioterapia o di terapia biologica. Il numero mediano dei precedenti cicli di terapia con rituximab era 2. Il tasso complessivo di risposta è stato del 76%, con una durata mediana di risposta di 5 mesi (29 settimane [95% CI 22,143,1]). Mieloma multiplo In uno studio clinico prospettico multicentrico randomizzato in aperto, sono stati inclusi 131 pazienti con mieloma multiplo in fase avanzata (Durie-Salmon stadio II in progressione, o stadio III). La terapia di prima linea con bendamustina cloridrato associata a prednisone (BP) è stata confrontata ad un trattamento con melfalan e prednisone (MP). La tollerabilità in entrambi i bracci di trattamento è risultata in linea con il profilo di sicurezza noto per i rispettivi farmacicon una significativa maggiore riduzione della dose nel braccio di trattamento con prednisone (BP). Ildosaggio usato è stato bendamustina cloridrato 150 mg/m2 i.v. nei giorni 1 e 2, oppure melfalan 15 mg/m2 i.v. nel giorno 1, ciascuno in associazione con prednisone. La durata del trattamento era dipendente dalla risposta, ed è stato mediamente di 6,8 cicli nel gruppo BP e 8,7 nel gruppo MP. I pazienti trattati con BP hanno avuto una sopravvivenza mediana libera da progressione più lunga rispetto ai pazienti trattati con MP (15 mesi [95% CI 12-21] versus 12 mesi [95% CI 10-14]) (p=0,0566). Il tempo mediano al fallimento del trattamento è stato 14 mesi nel gruppo trattato con BP e 9 mesi con MP. La durata della remissione è stata 18 mesi con il trattamento BP e 12 mesi con MP. La sopravvivenza globale non è stata significativamente differente (35 mesi con BP versus 33 mesi con MP).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Distribuzione L’emivita di eliminazione t1/2ß dopo 30 minuti di infusione i.v. di 120 mg/m2 per superficie corporea in 12 soggetti è stata pari a 28,2 minuti. Dopo 30 minuti di infusione i.v. il volume centrale di distribuzione è stato 19,3 L. In condizioni stabili a seguito di un’iniezione in bolo i.v., il volume di distribuzione è stato 15,8-20,5 L. Oltre il 95% della sostanza è legata alle proteine plasmatiche (principalmente albumina). Biotrasformazione La principale via d’eliminazione di bendamustina è l’idrolisi a monoidrossie diidrossi-bendamustina. La formazione di Ndesmetil-bendamustina e gamma-idrossi-bendamustina da parte del metabolismo epatico è ad opera del citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2. Un’altra importante via metabolica della bendamustina è la coniugazione con il glutatione. Negli studi in vitro,bendamustina non inibisce CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 e CYP 3A4. Eliminazion

La clearance media totale dopo 30 minuti di infusione di 120 mg/m2 di superficie corporea in 12 soggetti è stata 639,4 ml/min. Circa il 20% della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine entro le 24 ore. Le quantità escrete nelle urine sono state nell’ordine: monoidrossi-bendamustina > bendamustina > diidrossi-bendamustina > metabolita ossidato > N-desmetil-bendamustina. Nella bile sono primariamente eliminati i metaboliti polari. Insufficienza epatica In pazienti con il 30-70% di coinvolgimento tumorale del fegato ed insufficienza epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dL), il comportamento farmacocinetico non è cambiato. Non ci sono state significative differenze rispetto ai pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC,t1/2ß,volume di distribuzione e clearance. AUC e clearance corporea totale di bendamustina correlano inversamente con la bilirubina sierica. Compromissione renale Nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min, compresi i pazienti dipendenti da dialisi, non sono state osservate significative differenze rispetto a pazienti con normale funzione epatica e renale per quanto riguarda Cmax, tmax, AUC, t1/2ß,volume di distribuzione e clearance. Pazienti anziani Soggetti di età fino a 84 anni sono stati inclusi negli studi di farmacocinetica. L’età più elevata non influenza la farmacocinetica di bendamustina.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Le reazioni avverse non osservate durante gli studi clinici, ma osservate in studi animali per livelli di esposizione simili all’esposizione clinica e con possibile rilevanza per uso clinico, sono state le seguenti: Indagini istologiche nei cani hanno mostrato iperemia macroscopica della mucosa e emorragia nel tratto gastrointestinale. Indagini microscopiche hanno mostrato estese modifiche del tessuto linfatico, indicanti immuno-soppressione e modifiche tubulari dei reni e testicoli, così come modifiche atrofiche necrotiche dell’epitelio della prostata. Studi negli animali hanno mostrato che bendamustina è embriotossica e teratogena. Bendamustina induce aberrazione dei cromosomi ed è mutagena in vivo come in vitro. Bendamustina è risultata cancerogena in studi di lungo termine nei topi femmina.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

6.3 Periodo di validità

2 anni. La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l’apertura del flaconcino. Il concentrato ricostituito deve essere immediatamente diluito con soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Soluzione per infusione Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C e fino a 48 ore a 2-8°C in sacche dipolietilene. Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere immediatamente usata.

Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e le condizioni prima dell’uso sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito o diluito, vedere paragrafo 6.3. Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro ambrato tubolare tipo I da 20 ml con collo da 20 mm, chiusi con tappo in gomma bromobutilica grigia da 20 mm e sigillati con tappo in alluminio con disco in polipropilene. Flaconcini di vetro ambrato modellato tipo I da 50 ml con collo da 20 mm, chiusi con tappo in gomma bromobutilica grigia da 20 mm e sigillati con tappo in alluminio con disco in polipropilene. Bendamustina cloridrato 25 mg è disponibile in confezioni da 1, 5, 10 e 20 flaconcini. Bendamustina cloridrato 100 mg è disponibile in confezioni da 1, 5 e 10 flaconcini. I flaconcini possono essere confezionati o meno in una copertura di plastica protettiva. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Quando si maneggia Bendamustina Aurobindo, deve essere evitata l’inalazione, il contatto con la pelle o il contatto con le mucose (indossare guanti ed abiti di protezione!). Parti del corpo contaminate devono essere accuratamente risciacquate con acqua e sapone, gli occhi devono essere risciacquati con soluzione fisiologica salina. Se possibile, si raccomanda di lavorare su speciali banchi da lavoro di sicurezza ( a flusso laminare) utilizzando foglio assorbente usa-e-getta impermeabile a liquidi. Il personale in gravidanza deve essere escluso dal maneggiare citostatici. La polvere per concentrato per soluzione per infusione deve essere ricostituita con acqua per iniezione, diluita con soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e poi somministrata tramite infusione intravenosa. Deve essere usata una tecnica asettica. 1. Ricostituzione Ricostituire ogni flaconcino di Bendamustina Aurobindo contenente 25 mg di bendamustina cloridrato in 10 ml di acqua per iniezione agitando la soluzione. Ricostituire ogni flaconcino di Bendamustina Aurobindo contenente 100 mg di bendamustina cloridrato in 40 ml di acqua per iniezione agitando la soluzione. Il concentrato ricostituito contiene 2,5 mg di bendamustina cloridrato per ml ed appare come una soluzione chiara priva di colore. 2. Diluizione Appena si ottiene una soluzione chiara (in genere dopo 5-10 minuti), diluire immediatamente la dose totale raccomandata di Bendamustina Aurobindo con soluzione di NaCl 0,9% per produrre un volume finale di circa 500 ml. Bendamustina Aurobindo deve essere diluito con soluzione di NaCl0,9% e con nessun’altra soluzione iniettabile. 3. Somministrazione La soluzione è somministrata tramite infusione intravenosa della durata di 30-60 min.

I flaconcini sono solo per uso singolo. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Eugia Pharma (Malta) Limited Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1914, Malta

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050098019 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 25 mg 050098021 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 25 mg 050098033 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro da 25 mg 050098045 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 20 flaconcini in vetro da 25 mg 050098058 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 1 flaconcino in vetro da 100 mg 050098060 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 5 flaconcini in vetro da 100 mg 050098072 - "2,5 mg/ml polvere per concentrato per soluzione per infusione" 10 flaconcini in vetro da 100 mg

9. Data della primaautorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09/11/2022

10. Data di revisione del testo