BISOPROLOLO PENSA PHARMA

1. Denominazione del medicinale

Bisoprololo Pensa Pharma 1,25 mg compresse Bisoprololo Pensa Pharma 3,75 mg compresse Bisoprololo Pensa Pharma 7,5 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Bisoprololo Pensa Pharma 1,25 mg. Ogni compressa contiene 1,25 mg di bisoprololo fumarato. Bisoprololo Pensa Pharma 3,75 mg. Ogni compressa contiene 3,75 mg di bisoprololo fumarato. Bisoprololo Pensa Pharma 7,5 mg. Ogni compressa contiene 7,5 mg di bisoprololo fumarato. Per la lista completa degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse 1,25 mg: Compressa bianca-biancastra, rotonda, biconvessa con impresso “1,25” su un lato e liscia sull'altro lato 3,75 mg: Compressa bianca-biancastra, rotonda, biconvessa, con impresso “3,75” su un lato e liscia sull'altro lato. 7,5 mg: Compressa bianca-biancastra, rotonda, biconvessa e con una linea di frattura su un lato. La compressa può essere divisa in dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale • Trattamento dell’angina pectoris cronica stabile • Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile, con ridotta funzione ventricolare sistolica sinistra, in associazione con ACE-inibitori, diuretici ed eventualmente glicosidi cardioattivi (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Insufficienza cardiaca cronica stabile Adulti Il trattamento standard dell’insufficienza cardiaca congestizia prevede l’impiego di un ACEinibitore (o di un bloccante dei recettori dell’angiotensina in caso di intolleranza agli ACEinibitori), un beta-bloccante, diuretici e quando necessario glicosidi cardioattivi. I pazienti devono essere stabili (senza insufficienza acuta) quando si inizia il trattamento con bisoprololo. È raccomandabile che il medico abbia esperienza clinica nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Durante la fase di titolazione e subito dopo si possono manifestare fenomeni transitori di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, ipotensione o bradicardia.

Page 2 of 12 Fase di titolazione La terapia dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile, con bisoprololo richiede una fase di titolazione della dose. Il trattamento con bisoprololo deve iniziare con un basso dosaggio da incrementare gradualmente secondo il seguente schema: • 1,25 mg una volta al giorno per 1 settimana, se ben tollerato aumentare a • 2,5 mg una volta al giorno per la settimana successiva, se ben tollerato aumentare a • 3,75 mg una volta al giorno per la settimana successiva, se ben tollerato aumentare a • 5 mg una volta al giorno per le successive 4 settimane, se ben tollerato aumentare a • 7,5 mg una volta al giorno per le successive 4 settimane, se ben tollerato aumentare a • 10 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento. La dose massima raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Durante la fase di titolazione si raccomanda un attento monitoraggio dei segni vitali (frequenza cardiaca, pressione sanguigna) e dei sintomi indicativi di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. I sintomi possono manifestarsi già a partire dal primo giorno di trattamento. Modifica del trattamento Se la dose massima raccomandata non è ben tollerata si consideri una riduzione graduale della dose. Si raccomanda di riesaminare il dosaggio della terapia concomitante in caso di peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca, dell’ipotensione o della bradicardia. Potrebbe essere anche necessaria una riduzione temporanea della dose di bisoprololo oppure considerarne la sospensione. La reintroduzione e/o un aumento del dosaggio di bisoprololo deve essere sempre preso in considerazione quando il paziente sarà di nuovo stabile. In caso di sospensione del farmaco si consiglia una riduzione graduale della dose poiché una sospensione improvvisa potrebbe causare un deterioramento acuto delle condizioni del paziente. Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile, con bisoprololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Compromissione della funzionalità renale o epatica Non ci sono informazioni riguardo la farmacocinetica di bisoprololo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e con compromissione della funzionalità epatica o renale. Gli aumenti di dosaggio in questi pazienti devono essere fatti con maggiore cautela. Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza pediatrica con bisoprololo, perciò il suo utilizzo non è raccomandato nei pazienti pediatrici. Ipertensione/ angina pectoris cronica stabile Adulti Per entrambe le indicazioni la dose iniziale è 5 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg al giorno. La dose massima raccomandata è di 20 mg al giorno.

Page 3 of 12 In tutti i casi, la dose giornaliera deve essere stabilita individualmente per ciascun paziente, prendendo in considerazione la frequenza del battito cardiaco e il successo del trattamento. Durata del trattamento Il trattamento con bisoprololo è generalmente un trattamento a lungo termine. Il trattamento non deve essere interrotto improvvisamente, altrimenti le condizioni del paziente possono peggiorare, in particolare nei pazienti con cardiopatia ischemica. Il dosaggio deve essere ridotto in modo graduale. Insufficienza renale o epatica Generalmente non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzionalità renale o epatica di grado da lieve a moderato. La dose giornaliera raccomandata non deve superare i 10 mg nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min) e nei pazienti con insufficienza epatica grave. L'esperienza con l'uso di bisoprololo nei pazienti sottoposti a dialisi renale è limitata; comunque non c’è evidenza che il regime posologico debba essere modificato. Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza pediatrica con bisoprololo, perciò il suo utilizzo non è raccomandato nei pazienti pediatrici. Modo di somministrazione Le compresse di bisoprololo devono essere assunte al mattino e possono essere assunte con il cibo. Devono essere deglutite con del liquido e non masticate.

4.3 Controindicazioni

Bisoprololo è controindicato in pazienti affetti da insufficienza cardiaca cronica in presenza di: • ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • insufficienza cardiaca acuta o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropa via endovena; • shock cardiogeno; • blocco atrio-ventricolare (AV) di II o III grado • sindrome del nodo del seno; • blocco seno-atriale; • bradicardia sintomatica; • ipotensione sintomatica; • grave asma bronchiale; • gravi forme di occlusione arteriosa periferica o di sindrome di Raynaud; • feocromocitoma non trattato (vedere paragrafo 4.4); • acidosi metabolica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo deve essere iniziata con una speciale fase di titolazione (vedere il paragrafo 4.2).

Page 4 of 12 La sospensione della terapia con bisoprololo, specialmente nei pazienti con cardiopatia ischemica, non deve essere fatta bruscamente se non necessario, poiché ciò può aggravare in maniera transitoria le condizioni cardiache (vedere il paragrafo 4.2). L’inizio e la cessazione del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo richiede un monitoraggio regolare. Per il dosaggio e la modalità di somministrazione, vedere paragrafo 4.2. Non c’è esperienza terapeutica con bisoprololo nell’insufficienza cardiaca in pazienti con le seguenti malattie e condizioni: • diabete mellito insulino dipendente (tipo I); • grave compromissione della funzionalità renale; • grave compromissione della funzionalità epatica; • miocardiopatia restrittiva; • malattie cardiache congenite; • malattie valvolari organiche emodinamicamente significative; • infarto del miocardio (nei 3 mesi precedenti). Bisoprololo deve essere usato con cautela in caso di: • broncospasmo (asma bronchiale, malattie ostruttive delle vie aeree); • diabete mellito con glicemia instabile; i sintomi di ipoglicemia possono essere mascherati; • digiuno stretto; • terapia desensibilizzante in corso; come con gli altri beta-bloccanti, bisoprololo può aumentare sia la sensibilità verso gli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. Il trattamento con epinefrina non produce sempre l'effetto terapeutico atteso; • blocco atrio-ventricolare di I grado; • angina di Prinzmetal: sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante la sua elevata selettività beta1, gli attacchi di angina non possono essere completamente esclusi quando il bisoprololo viene somministrato a pazienti affetti da angina di Prinzmetal.; • occlusione arteriosa periferica. Potrebbe verificarsi un peggioramento dei sintomi specialmente all’inizio della terapia; • anestesia generale. Nei pazienti sottoposti ad anestesia generale il betablocco riduce l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione e l’intubazione e nel periodo post-operatorio. Viene correntemente raccomandato che un eventuale trattamento betabloccante di mantenimento sia continuato nel periodo peri-operatorio. L’anestesista deve essere informato dell’uso del beta bloccante a causa delle potenziali interazioni con altri farmaci che possono provocare bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e diminuzione della capacità di compensare in via riflessa la perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia betabloccante prima di un intervento chirurgico, l’interruzione deve essere fatta gradualmente e completata circa 48 ore prima dell’anestesia. La combinazione di bisoprololo con calcio-antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I e con farmaci antiipertensivi che agiscono centralmente non è generalmente raccomandata, per i dettagli fare riferimento al paragrafo 4.5. Sebbene i betabloccanti cardioselettivi (beta1) possano avere meno effetti sulla funzionalità polmonare rispetto ai betabloccanti non selettivi, come con tutti i betabloccanti, questi dovrebbero essere evitati nei pazienti con malattie ostruttive delle vie aeree, a meno che non ci siano valide ragioni cliniche per il loro utilizzo. In presenza di tali motivi, bisoprololo può essere usato co

Page 5 of 12 cautela. Nei pazienti con malattie ostruttive delle vie respiratorie, il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato al dosaggio più basso possibile e i pazienti devono essere attentamente monitorati per nuovi sintomi (per esempio dispnea, intolleranza all’esercizio fisico, tosse). Nell’asma bronchiale o in altre malattie polmonari croniche ostruttive che possono causare sintomi deve essere somministrata una terapia concomitante con broncodilatatori. In singoli casi, in pazienti con asma, può manifestarsi un aumento della resistenza delle vie aeree, quindi può essere necessario un aumento della dose di beta 2 stimolanti. Nei pazienti con psoriasi o familiarità per la psoriasi, va valutato attentamente il rapporto rischiobeneficio prima della somministrazione di beta-bloccanti (es. bisoprololo). Nei pazienti con feocromocitoma bisoprololo non deve essere somministrato disgiuntamente da un alfa-bloccante. Durante la terapia con bisoprololo possono essere mascherati i sintomi di una tireotossicosi. Per chi svolge attività sportiva I pazienti devono essere avvertiti che questo medicinale contiene bisoprololo che può determinare positività ai test anti-doping.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni non raccomandate Valido solo per l’insufficienza cardiaca: Farmaci antiaritmici di classe I (es chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina, flecainide, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare può essere potenziato e l’effetto inotropo negativo può essere aumentato. Valido per tutte le indicazioni: Calcio-antagonisti del tipo verapamil e in misura minore del tipo diltiazem: influenza negativa su contrattilità e conduzione atrio-ventricolare. La somministrazione intravenosa di verapamil in pazienti che sono in trattamento con betabloccanti può portare ad una marcata ipotensione e ad un blocco atrio-ventricolare. Farmaci antiipertensivi che agiscono centralmente (ad esempio clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antiipertensivi che agiscono centralmente può portare ad una riduzione della frequenza e della gittata cardiaca e a vasodilatazione. La brusca sospensione, in particolare se precedente l’interruzione del betabloccante, può aumentare il rischio di “ipertensione rebound”. Associazioni da usare con cautela Valido solo per l’ipertensione o l’angina pectoris: Farmaci antiaritmici di classe I (es chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina, flecainide, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare può essere potenziato e l’effetto inotropo negativo può essere aumentato. Valido per tutte le indicazioni: Calcio antagonisti diidropiridinici (come felodipina e amlodipina): l’uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione e non può essere escluso il rischio di un ulteriore peggioramento dello stato funzionale della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca. Farmaci antiaritmici di classe III (es. amiodarone): l’effetto sul tempo di conduzione atrioventricolare può essere potenziato.

Page 6 of 12 I betabloccanti topici (es. gocce oftalmiche per il trattamento del glaucoma) possono avere un effetto additivo agli effetti sistemici di bisoprololo. Farmaci parasimpaticomimetici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrioventricolare e il rischio di bradicardia. Insulina e antidiabetici orali: aumento dell’effetto ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori beta può mascherare la comparsa di sintomi da ipoglicemia. Agenti anestetici: attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione (per maggiori informazioni relative all’anestesia generale vedere anche paragrafo 4.4). Glicosidi digitalici: riduzione della frequenza cardiaca, aumento del tempo di conduzione atrioventricolare. Farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS): i FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo di bisoprololo. Agenti beta-simpaticomimetici (come isoprenalina, dobutamina): l’associazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di tali farmaci. Simpaticomimetici che attivano sia i betache gli alfa-adrenocettori (come noradrenalina, adrenalina): la combinazione con bisoprololo può smascherare gli effetti vasocostrittori di questi agenti mediati dagli alfa-adrenocettori, portando ad un aumento della pressione sanguigna e ad un peggioramento della claudicatio intermittens. Tali interazioni sono considerate più probabili con i betabloccanti non selettivi. L’uso concomitante di agenti antiipertensivi così come di altri farmaci con un potenziale effetto di abbassamento della pressione sanguigna (come antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) possono aumentare il rischio di ipotensione. Associazioni da tenere in considerazione Meflochina: aumento del rischio di bradicardia. Inibitori delle monoammino-ossidasi (eccetto inibitori delle MAO-B): aumento dell’effetto ipotensivo dei beta-bloccanti ma anche rischio di crisi ipertensive.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Bisoprololo ha effetti farmacologici che possono determinare effetti dannosi durante la gravidanza e/o nel feto/neonato. In generale i beta-bloccanti riducono la perfusione placentare, che si associa con un ritardo nella crescita del feto, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Nel feto e nel neonato si possono manifestare effetti indesiderati (es. ipoglicemia e bradicardia). Se la terapia con beta-bloccanti è necessaria sono preferibili i beta-bloccanti beta-1 selettivi. Bisoprololo non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. In tal caso monitorare il flusso ematico utero-placentare e la crescita fetale. Devono essere valutate terapie alternative in caso di effetti nocivi sulla gravidanza e sul feto. Il neonato deve essere strettamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia si verificano generalmente entro i primi tre giorni.

Page 7 of 12 Allattamento al seno Non è noto se il farmaco sia escreto nel latte materno. Perciò l’allattamento al seno non è consigliato durante la terapia con bisoprololo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non ci sono studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari. In uno studio clinico, in pazienti con malattia coronarica, è stato osservato che bisoprololo non influisce negativamente sulla capacità di guidare. Comunque, per le variazioni individuali di reazione ai farmaci, la capacità di guidare e di usare macchinari può essere influenzata. Questo deve essere considerato in particolare all’inizio della terapia, in caso di cambiamento della terapia ed in caso di assunzione contemporanea di alcolici.

4.8 Effetti indesiderati

Le seguenti definizioni vengono utilizzate per indicare la frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Molto raro (< 1/10.000) Frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili) Patologie cardiache: Molto comuni: bradicardia nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica Comuni: peggioramento dell’insufficienza cardiaca nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica Non comuni: disturbi della conduzione atrio-ventricolare, peggioramento dell’insufficienza cardiaca (nei pazienti con ipertensione o angina pectoris), bradicardia (nei pazienti con ipertensione o angina pectoris). Esami di laboratorio: Rari: trigliceridi ematici aumentati, enzimi epatici aumentati (ALAT, ASAT). Patologie del Sistema Nervoso: Comuni: capogiri*, cefalea* Rari: sincope. Patologie dell’occhio: Rari: riduzione della lacrimazione (da tenere presente nel caso di uso di lenti a contatto) Molto rari: congiuntivite. Patologie dell’orecchio e del labirinto: Rari: disturbi uditivi. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comuni: broncospasmo nei pazienti con asma bronchiale o anamnesi di malattia ostruttiva respiratoria Rari: rinite allergica. Patologie gastrointestinali: Comuni: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, stipsi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Page 8 of 12 Rari: reazioni di ipersensibilità (prurito, arrossamento, eruzione cutanea e angioedema) Molto rari: alopecia. I beta bloccanti potrebbero provocare o peggiorare la psoriasi o indurre rash pseudo-psoriasici. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non comuni: debolezza muscolare e crampi. Patologie vascolari: Comuni: sensazione di freddo o formicolio alle estremità Non comuni: ipotensione. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comuni: affaticamento* Non comuni: astenia. Patologie epatobiliari: Rari: epatiti. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Rari: disfunzione erettile. Disturbi psichiatrici: Non comuni: disturbi del sonno, depressione Rari: incubi, allucinazioni. *Questi sintomi si verificano specialmente all’inizio della terapia. Sono generalmente di lieve entità e di solito scompaiono entro 1-2 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi In seguito a sovradosaggio (es. una dose giornaliera di 15 mg) sono stati riportati: blocco AV di terzo grado, bradicardia e capogiri. In generale, i sintomi più comuni attesi in caso di sovradosaggio di un beta-bloccante sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio con bisoprololo (dose massima: 2000 mg) in pazienti, con ipertensione e/o malattia coronarica, che hanno manifestato bradicardia e/o ipotensione; tutti i pazienti sono guariti. C’è un’ampia variabilità individuale di sensibilità ad una singola dose elevata di bisoprololo e i pazienti affetti da insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili. È quindi obbligatorio iniziare la terapia di questi pazienti con una titolazione graduale secondo lo schema riportato nel paragrafo 4.2. Trattamento In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto ed instaurata una terapia di supporto e sintomatica. Dati limitati suggeriscono che bisoprololo è difficilmente dializzabile. In base alle azioni farmacologiche attese ed alle raccomandazioni di altri beta

Page 9 of 12 bloccanti, devono essere prese in considerazione le seguenti misure generali, quando clinicamente richiesto. Bradicardia: somministrare atropina per endovena. Se la risposta è inadeguata, può essere somministrata con cautela isoprenalina o un altro farmaco con proprietà cronotrope positive. In alcune circostanze può essere necessario l’inserimento di un pace-maker transvenoso. Ipotensione: devono essere somministrati liquidi per via endovenosa e agenti vasopressori. Può essere utile la somministrazione di glucagone per via endovenosa. Blocco atrio-ventricolare (secondo o terzo grado): i pazienti devono essere monitorati attentamente e trattati con isoprenalina per infusione o potrebbe essere necessario introdurre un pace-maker per via transvenosa. Peggioramento acuto dell’insufficienza cardiaca: somministrare diuretici per via endovenosa, farmaci inotropi, vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare broncodilatatori come isoprenalina, farmaci beta-2 simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare una soluzione glucosata per via endovenosa.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti beta-bloccanti, selettivi, Codice ATC: C07AB07 Bisoprololo è un beta-bloccante altamente selettivo per i recettori beta-1, privo di attività simpaticomimetica intrinseca e di significativa attività stabilizzante di membrana. Presenta una bassa affinità verso i recettori beta-2 della muscolatura liscia bronchiale e vasale così come verso i recettori beta-2 che regolano il metabolismo. Di conseguenza, generalmente non è atteso che bisoprololo influenzi la resistenza delle vie aeree e gli effetti metabolici mediati dai recettori beta-2. La selettività di bisoprololo vs i recettori beta-1 non è dose dipendente. Bisoprololo è usato per il trattamento dell’ipertensione, dell’angina pectoris e dell’insufficienza cardiaca. Così come per altri agenti beta-1 bloccanti, non è chiaro il meccanismo d’azione dell’effetto antipertensivo di bisoprololo. Comunque, bisoprololo è noto per ridurre notevolmente l’attività della renina plasmatica. Meccanismo antianginoso: Inibendo i recettori beta cardiaci bisoprololo inibisce la risposta di attivazione simpatica. Questo provoca una diminuzione della frequenza cardiaca e della contrattilità che risulta in una riduzione della domanda di ossigeno da parte del muscolo cardiaco. Nello studio clinico CIBIS II sono stati inclusi un totale di 2647 pazienti. L’83% (n=2202 pazienti) era di classe NYHA III, mentre il 17% (n=445 pazienti) era di classe NYHA IV. I pazienti erano affetti da insufficienza cardiaca, stabile, sintomatica (frazione di eiezione < 35%, su base ecocardiografica). La mortalità totale si è ridotta dal 17,3% all’11,8% (riduzione relativa del 34%). Inoltre è stata osservata una riduzione delle morti improvvise (3,6% vs. 6,3%, con una riduzione relativa del 44%) e un ridotto numero di episodi di scompenso che richiedono ricovero (12% vs. 17,6%, riduzione relativa del 36%). Infine si è dimostrato nei pazienti un miglioramento significativo dello stato funzionale (classe NYHA). Durante la fase iniziale e di titolazione di bisoprololo si sono verificati dei ricoveri dovuti a bradicardia (0,53%), ipotensione (0,23%) e scompenso acuto (4,97%), ma in percentuale simile al gruppo placeb

Page 10 of 12 (0%, 0,3% e 6,74%). Durante l’intero periodo di studio il numero di strokes fatali ed invalidanti è stato di 20 nel gruppo bisoprololo e 15 nel gruppo placebo. Lo studio clinico CIBIS III ha coinvolto 1010 pazienti con età ≥65 anni, affetti da insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (CHF; classe NYHA II o III) e frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤35%, che non erano stati trattati precedentemente con ACE inibitori, betabloccanti o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. I pazienti sono stati trattati inizialmente per 6 mesi o con bisoprololo o con enalapril e successivamente fino a 24 mesi con un’associazione di bisoprololo ed enalapril. Si è manifestato un trend di maggiore frequenza del peggioramento dell’insufficienza cardiaca cronica quando nel trattamento iniziale di 6 mesi è stato utilizzato bisoprololo. La non inferiorità del trattamento con bisoprololo utilizzato per primo in confronto all’enalapril utilizzato per primo non è stata dimostrata nell’analisi per-protocol, anche se le due strategie di inizio del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica hanno evidenziato al termine dello studio una frequenza simile dell’end-point primario combinato di mortalità ed ospedalizzazione (32,4% nel gruppo trattato inizialmente con bisoprololo verso 33,1% nel gruppo trattato inizialmente con enalapril, popolazione per-protocol). Lo studio dimostra che bisoprololo può essere usato anche nei pazienti anziani affetti da insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata. La somministrazione acuta di bisoprololo in pazienti con malattia coronarica senza insufficienza cardiaca cronica riduce la frequenza cardiaca, la gittata sistolica e di conseguenza la gittata cardiaca ed il consumo di ossigeno. Nella somministrazione cronica diminuisce l’elevata resistenza periferica iniziale.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: L'assorbimento e la biodisponibilità di bisoprololo dopo somministrazione orale raggiunge il 90%. Distribuzione: Il volume di distribuzione è di 3,5 l/Kg. Il legame di bisoprololo con le proteine plasmatiche è di circa il 30%. Biotrasformazione ed eliminazione: Bisoprololo viene eliminato dall’organismo attraverso due vie: circa il 50% è trasformato in metaboliti inattivi a livello epatico, poi eliminati per via renale; mentre il rimanente 50% è escreto per via renale immodificato. La clearance totale è di circa 15 l/h. L’emivita plasmatica di 10-12 ore, consente 24 ore di efficacia terapeutica dopo una mono somministrazione giornaliera. Linearità La cinetica di bisoprololo è lineare e indipendente dall’età. Popolazioni Speciali Dal momento che l’escrezione avviene in uguale misura nel rene e nel fegato di norma non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con problemi di funzionalità epatica o con insufficienza renale. I parametri farmacocinetici in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, stabile e con compromissione della funzionalità epatica o renale non sono ancora stati studiati. I livelli plasmatici e l’emivita di bisoprololo nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, stabile (NYHA classe III) sono prolungati rispetto ai volontari sani. La massima concentrazione plasmatica allo steady state è di 64±21 ng/ml per una dose giornaliera di 10 mg e l’emivita è di 17±5 ore.

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5.3 Dati preclinici di sicurezza

Dati preclinici non evidenziano nessun particolare rischio per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità per dose ripetuta, genotossicità o potenziale cancerogeno. Come altri beta-bloccanti, bisoprololo ha provocato tossicità in gravidanza (diminuzione dell’assunzione di cibo o perdita di peso) e tossicità embrio-fetale (aumento dell’incidenza del riassorbimento, diminuzione di peso alla nascita e ritardo nello sviluppo fisico) ad alte dosi ma non ha mostrato effetti teratogeni.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Sodio amido glicolato (tipo A) (fecola di patate) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

Bisoprololo Pensa Pharma 1,25 mg compresse: 2 anni Bisoprololo Pensa Pharma 3,75 mg compresse e Bisoprololo Pensa Pharma 7,5 mg compresse: 3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister di PVC/PVDC o PVC/PCTFE saldato con foglio di alluminio. Astuccio da 28 compresse.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Questo medicinale non richiede alcuna particolare precauzione per lo smaltimento. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Towa Pharmaceutical S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano – Italia

8. Numero dell’autorizzazione all’immissione in commercio

“1,25 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL N. AIC 044644019

Page 12 of 12 “1,25 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL N. AIC 044644021 “3,75 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL N. AIC 044644033 “3,75 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL N. AIC 044644045 “7,5 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PVDC/AL N. AIC 044644058 “7,5 MG COMPRESSE’’ 28 COMPRESSE IN BLISTER PVC/PCTFE/AL N. AIC 044644060

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell'autorizzazione

10. Data della revisione del testo