BISOPROLOLO TEVA

1. Denominazione del medicinale

BISOPROLOLO TEVA 1,25 mg compresse BISOPROLOLO TEVA 2,5 mg compresse BISOPROLOLO TEVA 3,75 mg compresse BISOPROLOLO TEVA 5 mg compresse BISOPROLOLO TEVA 10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene bisoprololo fumarato 1,25 mg. Ogni compressa contiene bisoprololo fumarato 2,5 mg. Ogni compressa contiene bisoprololo fumarato 3,75 mg. Ogni compressa contiene bisoprololo fumarato 5 mg. Ogni compressa contiene bisoprololo fumarato 10 mg. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. 1,25 mg: compressa rotonda, biconvessa di colore bianco o quasi bianco. 2,5 mg: compressa rotonda, biconvessa di colore bianco o quasi bianco, con linea di frattura su un lato. 3,75 mg: compressa rotonda, biconvessa di colore bianco o quasi bianco. 5 mg: compressa rotonda, biconvessa di colore bianco o quasi bianco, con linea di frattura su un lato. 10 mg: compressa rotonda, biconvessa di colore bianco o quasi bianco, con linea di frattura su un lato. Solo BISOPROLOLO TEVA 2,5 mg, 5 mg e 10 mg compresse: la compressa può essere divisa in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

• Trattamento dell’ipertensione essenziale. • Trattamento dell’angina pectoris stabile cronica • Trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile, con compromissione della funzionalità ventricolare sinistra in terapia combinata con ACE inibitori, diuretici e, se richiesto, glicosidi cardiaci (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.1)

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia È necessario un aggiustamento individuale della dose.

Adulti Ipertensione essenziale La dose deve essere aggiustata individualmente. Si raccomanda di iniziare con la più bassa dose possibile. In alcuni pazienti la dose iniziale di 5 mg al giorno può essere adeguata. In funzione della risposta clinica, la dose può essere incrementata a 10 mg una volta al giorno o ad un massimo di 20 mg una volta al giorno. Se non si ottiene una risposta clinica soddisfacente con la monoterapia, può essere aggiunto alla terapia un altro antiipertensivo, ad esempio un diuretico. Angina pectoris stabile, cronica La dose raccomandata è di 5 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 20 mg una volta al giorno. Insufficienza cardiaca cronica, stabile Il trattamento standard dell’insufficienza cardiaca cronica stabile consiste in un ACEinibitore (o un altro bloccante dei recettori dell’angiotensina, in caso di intolleranza agli ACE-inibitori), un beta-bloccante, diuretici e, se necessario, appropriati glicosidi cardiaci. I pazienti devono essere stabili (privi di insufficienza acuta) quando si inizia la terapia con bisoprololo. È consigliato che il medico responsabile abbia esperienza nel trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica. Può verificarsi, nel corso del periodo di titolazione e successivamente a questo, un peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca, dell’ipotensione o della bradicardia. Fase di titolazione Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile con bisoprololo richiede una fase di titolazione. Il trattamento con bisoprololo deve iniziare con un incremento graduale della dose come di seguito indicato: - 1,25 mg una volta al giorno per una settimana; se la dose è ben tollerata, la nuova dose sarà - 2,5 mg una volta al giorno per la settimana successiva; se la dose è ben tollerata, la nuova dose sarà - 3,75 mg una volta al giorno per la settimana successiva; se la dose è ben tollerata, la nuova dose sarà - 5 mg una volta al giorno per quattro settimane consecutive; se la dose è ben tollerata, la nuova dose sarà - 7,5 mg una volta al giorno per quattro settimane consecutive; se la dose è ben tollerata, la nuova dose sarà - 10 mg una volta al giorno come terapia di mantenimento. La massima dose raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. Durante la fase di titolazione si raccomanda il monitoraggio attento dei segni vitali (frequenza cardiaca, pressione del sangue) e dei sintomi rivelatori di un peggiorament

dell’insufficienza cardiaca. I sintomi possono manifestarsi già nel corso del primo giorno dopo l’inizio della terapia. Modifiche del trattamento Se la massima dose consigliata non è ben tollerata, si deve considerare una graduale riduzione della dose. In caso di peggioramento transitorio dell’insufficienza cardiaca, dell’ipotensione o della bradicardia, si raccomanda di riconsiderare il dosaggio dei farmaci concomitanti. Può anche essere necessario ridurre temporaneamente la dose di bisoprololo o considerarne l’interruzione. La reintroduzione e/o l’aumento della dose di bisoprololo deve sempre essere considerata quando il paziente si ristabilizza. Se si prende in considerazione l’interruzione, si raccomanda di ridurre la dose gradualmente in quanto un’interruzione brusca può condurre al deterioramento acuto delle condizioni del paziente. Il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica, stabile con bisoprololo è solitamente un trattamento a lungo termine. Popolazione pediatrica Non c’è esperienza nell’uso di bisoprololo nei bambini, pertanto il suo utilizzo non è raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni di età. Anziani Non sono richiesti aggiustamenti della dose. L’età non ha influenza sul dosaggio, a meno che il paziente non presenti insufficienza renale o epatica, vedere sotto. Ridotta funzionalità renale o epatica In pazienti con disturbi epatici o renali di entità lieve o moderata, non è normalmente richiesto un aggiustamento della dose. In pazienti con insufficienza renale grave (con clearance della creatinina < 20 ml/min) e in pazienti con grave insufficienza epatica, non si deve superare la dose giornaliera di 10 mg di bisoprololo fumarato. L’esperienza sull’uso di bisoprololo nei pazienti dializzati è limitata, tuttavia non c’è evidenza che sia necessario modificare il dosaggio. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del bisoprololo in pazienti con insufficienza cardiaca cronica e insufficienza renale e insufficienza epatica. Nel trattamento di questi pazienti la titolazione del dosaggio in aumento deve essere seguita con particolare cautela. Modo di somministrazione Le compresse devono essere assunte al mattino con o senza cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere con un po’ di liquido e non devono essere masticate. BISOPROLOLO TEVA solo compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg: Le compresse possono essere divise in dosi uguali come segue: Le compresse devono essere appoggiate su una superficie piana e dura (ad esempio un tavolo) e divise premendo con gli indici di entrambe le mani a destra e a sinistra della linea di demarcazione sulle estremità della compressa verso la superficie.

Interruzione del trattamento Il trattamento con bisoprololo non deve essere interrotto improvvisamente, in particolare con pazienti affetti da ischemia cardiaca, invece, il dosaggio deve essere ridotto gradatamente per esempio nel corso di 1-2 settimane. In caso contrario può verificarsi un peggioramento dei sintomi della malattia cardiaca.

4.3 Controindicazioni

- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, - insufficienza cardiaca acuta o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono terapia inotropa via endovena, - shock cardiogenico, - sindrome del nodo del seno, - blocco seno-atriale, - blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado, - bradicardia sintomatica, - iIpotensione sintomatica, - feocromocitoma non trattato, vedere paragrafo 4.4, - asma bronchiale grave, - gravi forme di patologia ostruttiva del sistema arterioso periferico e sindrome di Raynaud's, - acidosi metabolica.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Il trattamento con bisoprololo dell’insufficienza cardiaca cronica stabile deve essere iniziato con una fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2). Il bisoprololo deve essere utilizzato con cautela in pazienti con ipertensione o angina pectoris e concomitante insufficienza cardiaca. Non c’è esperienza nel trattamento dell’insufficienza cardiaca con bisoprololo in pazienti affetti anche dalle seguenti patologie e condizioni: - diabete mellito insulino-dipendente (tipo I), - grave insufficienza renale (creatinina serica sopra 300 mmol/l), - insufficienza epatica, - cardiomiopatia restrittiva, - patologia cardiaca congenita, - patologia vascolare organica emodinamicamente significativa, - infarto miocardico nei 3 mesi precedenti. Bisoprololo deve essere usato con cautela in: • insufficienza cardiaca cronica stabile (bisoprololo è indicato per il trattamento dopo una fase iniziale di titolazione), • broncospasmo (asma bronchiale, patologie ostruttive delle vie respiratorie), • diabete mellito con ampie fluttuazioni nel livello di glucosio ematico. I sintomi di ipoglicemia (es. tachicardia, palpitazioni o sudorazione) possono essere mascherati, • digiuno stretto,

• in terapia di iposensibilizzazione. Come altri beta bloccanti, il bisoprololo può aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche. Il trattamento con adrenalina non raggiunge sempre l’effetto terapeutico atteso • blocco AV di primo grado, • angina di Prinzmetal; sono stati osservati casi di vasospasmo coronarico. Nonostante la sua elevata selettività beta1, gli attacchi di angina non possono essere completamente esclusi quando bisoprololo viene somministrato a pazienti con angina di Prinzmetal, • patologie ostruttive delle arterie periferiche. I sintomi possono peggiorare, specialmente all’inizio della terapia, • anestesia generale. In pazienti sottoposti ad anestesia generale il beta blocco riduce l’incidenza di aritmie e di ischemia miocardica durante l’induzione e l’intubazione e nel periodo postoperatorio. In generale si raccomanda di mantenere continuamente il beta blocco peri operatorio. L’anestesista deve essere informato del beta blocco per il potenziale di interazione con altri farmaci, che può risultare in bradiaritmie, attenuazione della tachicardia riflessa e riduzione della capacità riflessa di compensare una perdita di sangue. Se si ritiene necessario interrompere la terapia beta bloccante prima dell’intervento, questo deve essere fatto gradualmente e completato circa 48 ore prima dell’anestesia. L’associazione di bisoprololo con calcio antagonisti del tipo verapamil o diltiazem, con antiaritmici di classe I e con antiipertensivi attivi sul sistema centrale è in genere sconsigliata, per i dettagli vedere paragrafo 4.5. Benché i beta-bloccanti cardioselettivi (beta-1) possano esercitare meno effetto sulla funzionalità polmonare rispetto ai beta-bloccanti non selettivi, come per tutti i betabloccanti, il loro uso deve essere evitato in pazienti con malattie ostruttive delle vie aeree a meno che vi siano valide motivazioni cliniche che ne giustifichino l’impiego. Se tali motivazioni esistono, il bisoprololo deve essere usato con cautela. In pazienti con malattie ostruttive delle vie aeree, il trattamento con bisoprololo deve essere iniziato alla minor dose possibile ed i pazienti devono essere attentamente controllati per verificare l’insorgenza di nuovi sintomi (per esempio dispnea, intolleranza all’esercizio, tosse). Nell’asma bronchiale o altre patologie ostruttive delle vie respiratorie, che possono essere sintomatiche, si raccomanda una terapia broncodilatante concomitante. Occasionalmente nei pazienti con asma può verificarsi un aumento della resistenza delle vie aeree, perciò la dose di beta 2 stimolanti può dover essere aumentata. I sintomi di tirotossicosi possono essere mascherati sotto trattamento con bisoprololo. In pazienti con feocromocitoma, il bisoprololo deve essere somministrato solo dopo blocco dei recettori alfa. In pazienti affetti da psoriasi o con storia clinica di psoriasi, i beta bloccanti (es. bisoprololo) devono essere utilizzati solo dopo un attento bilancio dei benefici rispetto ai rischi. L’inizio e l’interruzione del trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica stabile con bisoprololo richiede monitoraggio regolare. Per il dosaggio e il modo di somministrazione, vedere paragrafo 4.2.

Specialmente in pazienti con patologia ischemica cardiaca, la cessazione del trattamento con bisoprololo non deve essere brusca, a meno che non ve ne sia chiara indicazione, perché questo può portare ad un transitorio peggioramento delle condizioni del cuore (vedere paragrafo 4.2). Per chi svolge attività sportiva: l'uso del farmaco senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare comunque positività ai test anti-doping. Eccipiente (i) Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente "senza sodio".

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Associazioni controindicate: Si applica solo all’insufficienza cardiaca cronica: • antiaritmici di classe I (es chinidina, disopiramide, lidocaina, fenitoina, flecainide, propafenone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio ventricolare può essere potenziato, e l’effetto inotropo negativo aumentato. Si applica a tutte le indicazioni: • calcio antagonisti tipo verapamil e, in grado minore, tipo diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione cardiaca. La somministrazione endovenosa di verapamil a pazienti sotto trattamento beta bloccante può portare a grave ipotensione e blocco atrio ventricolare. • farmaci antiipertensivi ad azione centrale (es. clonidina, metildopa, moxonidina, rilmenidina): l’uso concomitante di farmaci antiipertensivi ad azione centrale può peggiorare l’insufficienza cardiaca riducendo il tono simpatico centrale (riduzione della frequenza e della gittata cardiache, vasodilatazione). L’interruzione brusca, particolarmente se prima dell’interruzione dei beta bloccanti, può aumentare il rischio di ipertensione di ritorno. Associazioni da utilizzare con cautela: Si applica solo all’ipertensione ed all’angina pectoris: • antiaritmici di classe I: l’effetto sul tempo di conduzione atrio ventricolare può essere potenziato, e l’effetto inotropo negativo aumentato. Si applica a tutte le indicazioni: • calcio antagonisti come i derivati diidropiridinici con effetto inotropo negativo (es. amlodipina, felodipina e nifedipina). La nifedipina riduce la contrattilità del miocardio per effetto sulla quantità di calcio. Il suo uso concomitante in pazienti sotto trattamento beta bloccante può aumentare il rischio di ipotensione e ridurre la funzione della pompa ventricolare con possibile sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti che hanno un’insufficienza cardiaca latente. L’inotropismo negativo di nifedipina può precipitare o esacerbare l’insufficienza cardiaca. • antiaritmici di classe III (es. amiodarone): l’effetto sul tempo di conduzione atrio ventricolare può essere potenziato. • simpatomimetici che attivano sia i recettori adrenergici di tipo beta che di tipo alfa (es. noradrenalina, adrenalina): la combinazione con bisoprololo può smascherare gli effetti vasocostrittori mediati dai recettori alfa adrenergici attivati da questi farmaci,

provocando aumento della pressione ed esacerbando la claudicazione intermittente. Queste interazioni sono considerate più probabili con beta bloccanti non selettivi. • beta bloccanti topici (es colliri per il trattamento del glaucoma) possono avere effetti sistemici additivi a quelli del bisoprololo. • glucosidi digitalici: aumento del tempo di conduzione atrio ventricolare, riduzione della frequenza cardiaca. • farmaci parasimpaticomimetici: l’uso concomitante può aumentare il tempo di conduzione atrio ventricolare ed il rischio di bradicardia. • insulina e antidiabetici orali: aumento dell’attività ipoglicemizzante. Il blocco dei recettori beta adrenergici può mascherare i sintomi di ipoglicemia. • anestetici: attenuazione della tachicardia riflessa e aumento del rischio di ipotensione (per altre informazioni sull’anestesia generale, vedere anche paragrafo 4.4). • antiinfiammatori non steroidei (FANS): i FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo di bisoprololo. • beta-simpaticomimetici (es. isoprenalina, dobutamina): l’associazione con bisoprololo può ridurre l’effetto di entrambi. • uso concomitante con antiipertensivi e con altri farmaci che potenzialmente riducono la pressione sanguigna (es. antidepressivi triciclici, barbiturici, fenotiazine) può aumentare il rischio di ipotensione. • moxisilato: è causa potenziale di grave ipotensione posturale. Associazioni da tenere in considerazione: • inibitori delle monoamminoossidasi (eccetto gli inibitori MAO-B): aumento dell’effetto ipotensivo dei beta bloccanti ma anche del rischio di crisi ipertensive. • meflochina: aumento del rischio di bradicardia. • derivati dell’ergot: esacerbazione dei disturbi circolatori periferici. • rifampicina: lieve riduzione dell’emivita di bisoprololo, forse dovuta ad induzione degli enzimi epatici che metabolizzano il farmaco. Normalmente non è richiesto aggiustamento del dosaggio.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Il bisoprololo ha effetti farmacologici che possono causare reazioni avverse in gravidanza e/o al feto/neonato. In generale i beta bloccanti riducono la perfusione placentare, il che può produrre ritardo nell’accrescimento fetale, morte intrauterina, aborto o parto prematuro. Reazioni avverse (es. ipoglicemia e bradicardia) possono verificarsi nel feto o nel neonato. Il neonato deve essere tenuto sotto attenta osservazione. Se il trattamento con bloccanti dei recettori beta è necessario, è preferibile usare bloccanti selettivi per i recettori beta1. Il bisoprololo non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia estremamente necessario. Se il trattamento con bisoprololo è considerato necessario, devono essere monitorati il flusso uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti pericolosi durante la gravidanza o sul feto deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. I sintomi dell’ipoglicemia e della bradicardia sono generalmente attesi entro i primi 3 giorni. Allattamento Non è noto se il bisoprololo sia escreto nel latte umano o la sicurezza dell’esposizione dei neonati. Quindi l’allattamento al seno è sconsigliato durante il trattamento con bisoprololo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

In uno studio su pazienti con malattia coronarica, il bisoprololo non ha avuto effetti sulla capacità di guidare. Tuttavia, a causa della variabilità individuale nelle reazioni al farmaco, la capacità di guidare e di usare macchinari può risultare ridotta. In tal caso la guida e altri compiti delicati devono essere evitati. Questo deve essere tenuto in considerazione soprattutto all’inizio del trattamento, quando si modifichi il dosaggio e in associazione con alcool.

4.8 Effetti indesiderati

La classificazione delle reazioni avverse in base alla frequenza è la seguente: • Molto comune (≥1/10) • Comune (≥1/100, <1/10) • Non comune (≥1/1.000, <1/100) • Raro (≥1/10.000, <1/1.000) • Molto raro (≥1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi psichiatrici Non comune: depressione, disturbi del sonno Raro: incubi, allucinazioni Patologie del sistema nervoso Comune: vertigini*, mal di testa* Raro: sincope Patologie dell’occhio Raro: ridotta lacrimazione (da tenere in considerazione se il paziente usa lenti a contatto) Molto raro: congiuntiviti Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro: disturbi dell’udito Patologie cardiache Molto comune: bradicardia (in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia) Comune: peggioramento dell’insufficienza cardiaca pre-esistente (in pazienti con insufficienza cardiaca) Non comune: disturbi della conduzione AV, peggioramento di un’insufficienza cardiaca pre-esistente (in pazienti con ipertensione o angina pectoris), bradicardia (in pazienti con ipertensione o angina pectoris) Patologie vascolari Comune: senso di freddo o formicolio alle estremità, ipotensione (specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca) Non comune: ipotensione ortostatica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o una storia di malattie ostruttive delle vie aeree Raro: rinite allergic

Patologie gastrointestinali Comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, costipazione Patologie epatobiliari Raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Raro: reazioni di ipersensibilità come prurito, arrossamento, rash e angioedema Molto raro: alopecia, i beta bloccanti possono provocare un peggioramento della psoriasi o indurre una reazione simil-psoriasica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune: debolezza muscolare, crampi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: disfunzione erettile Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia (in pazienti con insufficienza cardiaca cronica), affaticamento* Non comune: astenia (in pazienti con ipertensione o angina pectoris) Esami diagnostici Raro: aumento dei trigliceridi, aumento degli enzimi epatici (ALT, AST) Si applica a ipertensione e angina pectoris: * questi sintomi si verificano specialmente all’inizio della terapia. Sono generalmente lievi e scompaiono di solito entro 1-2 settimane. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi A seguito di sovradosaggio (es. dose giornaliera di 15 mg anziché 7,5 mg) sono stati riportati blocco AV di terzo grado, bradicardia e capogiri. In genere, i sintomi più comuni di sovradosaggio da beta-bloccanti sono bradicardia, ipotensione, broncospasmo, insufficienza cardiaca acuta e ipoglicemia. Ad oggi sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio (massimo: 2000 mg) con bisoprololo, in pazienti che soffrivano di ipertensione e/o di patologia coronarica, che hanno manifestato bradicardia e/o ipotensione: tutti i pazienti si sono rimessi. C’è ampia variabilità interindividuale nella sensibilità ad una singola dose elevata di bisoprololo e i pazienti con insufficienza cardiaca sono probabilmente molto sensibili. Pertanto è indispensabile iniziare il trattamento di questi pazienti con un graduale aumento delle dosi, secondo lo schema fornito nel paragrafo 4.2.

Gestione In caso di sovradosaggio, il trattamento con bisoprololo deve essere interrotto ed instaurata una terapia di supporto e sintomatica. In base alla attività farmacologica attesa ed alle raccomandazioni per gli altri beta bloccanti, le seguenti misure generali devono essere prese in considerazione quando clinicamente richiesto. Bradicardia: somministrare atropina endovena. Se la risposta è insufficiente, può essere somministrata isoprenalina o un altro agente con proprietà cronotropiche positive. In alcune circostanze può essere necessario l’inserimento di un pacemaker transvenoso. Ipotensione: occorre somministrare fluidi endovena e vasopressori. Può essere utile glucagone endovena. Blocco AV (secondo o terzo grado): i pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione e trattati con isoprenalina per infusione o con pacing cardiaco temporaneo (transcutaneo o transvenoso). Riacutizzazione dell’insufficienza cardiaca: somministrare endovena diuretici, agenti inotropi, agenti vasodilatatori. Broncospasmo: somministrare una terapia vasodilatatoria come isoprenalina, farmaci beta 2 simpaticomimetici e/o aminofillina. Ipoglicemia: somministrare glucosio endovena. Dati limitati suggeriscono che bisoprololo sia scarsamente dializzabile.

5. Proprietá farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti beta bloccanti selettivi. Codice ATC: C07AB07. Meccanismo d’azione Il bisoprololo è un antagonista adrenergico potente beta1-selettivo senza proprietà di agonista parziale (attività intrinsica simpaticomimetica, ISA) o di stabilizzazione di membrana. Ha affinità molto bassa per i recettori beta2 dell’albero bronchiale o per la muscolatura liscia vascolare e a dosi terapeutiche solo scarsa affinità per i recettori beta2 che regolano il metabolismo. Pertanto il bisoprololo solitamente non produce a dosi terapeutiche effetti sulla resistenza al flusso del tratto respiratorio e sul metabolismo beta2 mediato. La selettività beta1 è ridotta se la dose è aumentata di oltre 20 volte e può verificarsi anche blocco dei recettori beta2-receptors. Mediante il blocco dei recettori cardiaci beta1 il bisoprololo riduce l’attività simpaticoadrenergica. Questo provoca il rallentamento della frequenza cardiaca e riduce il volume di eiezione e quindi la gittata cardiaca. Quindi viene ridotto il consumo di ossigeno da parte del cuore, effetto terapeutico desiderato nel trattamento del dolore ischemico legato all’attività cardiaca. Efficacia e sicurezza clinich

Nel cuore vengono prolungati la funzione ciclica del nodo del seno e il suo tempo di refrattarietà così come il tempo di refrattarietà funzionale del nodo AV e il tempo di conduzione del nodo AV. L’effetto inotropo negativo è modesto. La funzione sistolica è preservata e la funzione diastolica è migliorata in pazienti con ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra, perché nel trattamento a lungo termine la massa e lo spessore della parete ventricolare vengono ridotti. Il bisoprololo abbassa i livelli di renina plasmatica se vengono impiegati contemporaneamente diuretici o ACE-inibitori. La resistenza periferica viene ridotta gradualmente. Negli studi clinici è stato verificato che la dose giornaliera di 10 mg di bisoprololo produce effetti comparabili alla dose giornaliera di 100 mg di atenololo o metoprololo o alla dose di 160 mg di propranololo. La massima efficacia antiipertensiva, quando si utilizzino betabloccanti, viene solitamente ottenuta entro due settimane. Lo studio CIBIS-II ha incluso 2647 pazienti, dei quali l’83% in classe NYHA III e il 17% in classe NYHA IV. I pazienti presentavano insufficienza cardiaca stabile sintomatica (con frazione di eiezione ≤ 35% determinata con ecocardiografia). La mortalità complessiva si è ridotta dal 17.3% all’11.8%, la riduzione relativa è stata del 34%. È stata osservata anche una riduzione del numero delle morti improvvise (3.6 % contro 6.3%, riduzione relativa 44%) e una riduzione delle crisi di insufficienza cardiaca che richiedevano ospedalizzazione (12% contro 17.6%, riduzione relativa 36%). In aggiunta, il miglioramento significativo nella funzionalità dei pazienti è stato dimostrato secondo la classificazione NYHA. All’inizio del trattamento con bisoprololo e nella fase di titolazione del trattamento, si sono osservati alcuni casi di bradicardia (0.53%), ipotensione (0.23%) e scompenso cardiaco acuto (4.97%) ma il numero di questi casi non superava quello osservato nel gruppo placebo (0%, 0.3 % e 6.74%). Nel corso della sperimentazione, la quantità di attacchi che hanno portato a morte o a cedimento funzionale è stato di 20 nel gruppo bisoprololo e 15 nel gruppo placebo. Lo studio CBIS III ha incluso 1010 pazienti di 65 anni con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata (CHF; classe NYHA II o III) e frazione di eiezione ventricolare sinistra del 35%, precedentemente trattati con ACE inibitori, beta bloccanti o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. I pazienti sono stati trattati con un’associazione di bisoprololo ed enalapril per 6 – 24 mesi dopo 6 mesi iniziali di trattamento o con solo bisoprololo o con solo enalapril. Si è evidenziata una tendenza ad una maggior frequenza di insufficienza cardiaca cronica, che peggiorava quando il bisoprololo veniva usato nei primi 6 mesi di trattamento. La non inferiorità del trattamento che prevedeva l’uso iniziale di bisoprololo rispetto all’uso iniziale di enalapril non è stata provata dall’analisi condotta secondo il protocollo, benché le due strategie per l’inizio della terapia dell’insufficienza cardiaca cronica mostrassero un rapporto simile degli end points primari combinati morte ed ospedalizzazione al termine dello studio (32.4% nel gruppo trattato prima con bisoprololo vs 33.1% nel gruppo trattato prima con enalapril, popolazione da protocollo). Lo studio ha dimostrato che il bisoprololo può essere usato anche pazienti anziani con insufficienza cardiaca cronica da lieve a moderata. Il bisoprololo è già impiegato per il trattamento di ipertensione e angina. Come con altri agenti beta 1 bloccanti, il meccanismo d’azione nell’ipertensione non è chiaro ma è noto che il bisoprololo riduce marcatamente i livelli plasmatici di renina. La somministrazione acuta in pazienti con patologia coronarica non associata ad insufficienza cardiaca cronica di bisoprololo riduce la frequenza cardiaca e il volume d’eiezione e perciò l’output cardiaco ed il consumo di ossigeno. Nella somministrazion

cronica, la resistenza periferica inizialmente elevata si riduce. Perciò il bisoprololo è efficace nell’eliminare o ridurre i sintomi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il bisoprololo viene assorbito e ha una biodisponibilità del 90% circa dopo somministrazione orale. Distribuzione Il grado di legame con le proteine plasmatiche è di circa il 30%. Il volume di distribuzione è di 3.5 l/kg. Biotrasformazione ed Eliminazione La clearance totale è approssimativamente di 15 l/h. L’emivita plasmatica è di 10-12 ore e garantisce il mantenimento di una dose terapeutica per 24 ore dopo singola somministrazione giornaliera. Il bisoprololo è escreto dall’organismo per due vie: il 50% viene metabolizzato nel fegato a metaboliti inattivi che successivamente vengono escreti per via renale. Il restante 50% viene escreto dai reni in forma non metabolizzata. Dal momento che l’eliminazione ha luogo in misura uguale nei reni e nel fegato, non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che hanno funzionalità renale o epatica compromessa. La farmacocinetica in pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile e ridotta funzionalità epatica o renale non è stata studiata. Linearità/Non linearità La cinetica del bisoprololo è indipendente dall’età. In pazienti con insufficienza cardiaca cronica (NYHA di stadio III) i livelli plasmatici di bisoprololo sono più alti e l’emivita è prolungata rispetto ai volontari sani. La massima concentrazione plasmatica allo steady state è 64±21 ng/ml alla dose giornaliera di 10 mg e l’emivita è 17±5 ore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Come altri agenti beta bloccanti, il bisoprololo causa tossicità materna (ridotta assunzione di cibo e ridotto peso coropreo) ed embrio-fetale (aumentata incidenza dei riassorbimenti, riduzione del peso alla nascita, ritardato sviluppo fisico) ad alte dosi, ma non è teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina Silice anidra colloidale Croscarmellosa sodica Sodio amido glicolato (tipo A) Magnesio stearato

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

1.25 mg, 2.5 mg and 3.75 mg: Blister foglio OPA, saldato con foglio di alluminio 20 μm. 5 mg and 10 mg: Blister bianchi in PVC/PVDC 250/60, saldato con foglio di alluminio 20 µm. Astucci da 20, 21, 28, 30, 50, 56, 60, 90 e 100 compresse (È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate).

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva Italia S.r.l. Piazzale Luigi Cadorna, 4 20123 Milano

8. Numero(i) di autorizzazione all’immissione in commercio

040147011 - 1,25 mg compresse - 20 compresse in blister OPA/AL 040147023 - 1,25 mg compresse - 28 compresse in blister OPA/AL 040147035 - 1,25 mg compresse - 30 compresse in blister OPA/AL 040147047 - 1,25 mg compresse - 50 compresse in blister OPA/AL 040147050 - 1,25 mg compresse - 56 compresse in blister OPA/AL 040147062 - 1,25 mg compresse - 60 compresse in blister OPA/AL 040147074 - 1,25 mg compresse - 90 compresse in blister OPA/AL 040147086 - 1,25 mg compresse - 100 compresse in blister OPA/AL 040147098 - 2,5 mg compresse - 20 compresse in blister OPA/AL 040147100 - 2,5 mg compresse - 28 compresse in blister OPA/AL 040147112 - 2,5 mg compresse - 30 compresse in blister OPA/AL 040147124 - 2,5 mg compresse - 50 compresse in blister OPA/AL 040147136 - 2,5 mg compresse - 56 compresse in blister OPA/AL 040147148 - 2,5 mg compresse - 60 compresse in blister OPA/AL 040147151 - 2,5 mg compresse - 90 compresse in blister OPA/AL 040147163 - 2,5 mg compresse - 100 compresse in blister OPA/AL 040147175 - 3,75 mg compresse - 20 compresse in blister OPA/A

040147187 - 3,75 mg compresse - 28 compresse in blister OPA/AL 040147199 - 3,75 mg compresse - 30 compresse in blister OPA/AL 040147201 - 3,75 mg compresse - 50 compresse in blister OPA/AL 040147213 - 3,75 mg compresse - 56 compresse in blister OPA/AL 040147225 - 3,75 mg compresse - 60 compresse in blister OPA/AL 040147237 - 3,75 mg compresse - 90 compresse in blister OPA/AL 040147249 - 3,75 mg compresse - 100 compresse in blister OPA/AL 040147252 - 5 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147264 - 5 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147276 - 5 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147288 - 5 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147290 - 5 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147302 - 5 mg compresse - 60 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147314 - 5 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147326 - 5 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147338 - 10 mg compresse - 20 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147340 - 10 mg compresse - 28 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147353 - 10 mg compresse - 30 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147365 - 10 mg compresse - 50 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147377 - 10 mg compresse - 56 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147389 - 10 mg compresse - 60 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147391 - 10 mg compresse - 90 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147403 - 10 mg compresse - 100 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147415 - 1,25 mg compresse - 21 compresse in blister OPA/AL 040147427 - 2,5 mg crompresse - 21 compresse in blister OPA/AL 040147439 - 3,75 mg compresse - 21 compresse in blister OPA/AL 040147441 - 5 mg compresse - 21 compresse in blister PVC/PVDC/Al 040147454 - 10 mg compresse - 21 compresse in blister PVC/PVDC/Al

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 30 Marzo 2011 Data del rinnovo più recente: Settembre 2013

10. Data di revisione del testo

Maggio 2024