CEFTAZIDIMA MYLAN GENERICS

1. Denominazione del medicinale

Ceftazidima Mylan Generics 1 g/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Ceftazidima Mylan Generics 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Ceftazidima Mylan Generics 2 g polvere per soluzione per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ceftazidima Mylan Generics 1 g/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare Un flaconcino di polvere contiene: Ceftazidima 1 g (come pentaidrato) con sodio carbonato. Ceftazidima Mylan Generics 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso Un flaconcino di polvere contiene: Ceftazidima 1 g (come pentaidrato) con sodio carbonato. Ceftazidima Mylan Generics 2 g polvere per soluzione per infusione Un flaconcino contiene: Ceftazidima 2 g (come pentaidrato) con sodio carbonato. Eccipiente con effetti noti: sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare. Polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso. Polvere per soluzione per infusione.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ceftazidima Mylan Generics è indicato per il trattamento delle infezioni di seguito riportate negli adulti e nei bambini compresi i neonati (dalla nascita): • Polmonite nosocomiale • Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica • Meningite batterica • Otite media cronica suppurativa • Otite esterna maligna • Infezioni complicate del tratto urinario • Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli • Infezioni complicate intra-addominali • Infezioni delle ossa e delle articolazioni • Peritonite associata a dialisi nei pazienti con dialisi peritoneale ambulatoriale continua (Continuous ambulatory peritoneal dialysis-CAPD). Trattamento di pazienti con batteriemia che si verifica o si sospetta essere associata con una delle infezioni elencate di sopra. La ceftazidima può essere utilizzata nella gestione dei pazienti neutropenici con febbre che si sospetta essere causata da un’infezione batterica. La ceftazidima può essere utilizzata nella profilassi peri-operatoria di infezioni del tratto urinario di pazienti sottoposti a resezione trans-uretrale della prostata (trans-urethral resection of the prostateTURP). La scelta della ceftazidima deve tenere in considerazione il suo spettro antibatterico che è ristretto soprattutto ai batteri aerobi Gram negativi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La ceftazidima deve essere somministrata assieme ad altri agenti antibatterici ogni volta che i batteri considerati potenzialmente responsabili di infezioni non rientrino nel suo spettro di attività. Occorre prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Tabella 1: adulti e bambini ≥ 40 kg Somministrazione intermittente Infezione Dose da somministrare Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica da 100 a 150 mg/kg/die ogni 8 ore, fino ad un massimo di 9 g al giorno1

Neutropenia febbrile 2 g ogni 8 ore Polmonite nosocomiale Meningite batterica Batteriemia* Infezioni delle ossa e delle articolazioni 1-2 g ogni 8 ore Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate intraaddominali Peritonite associata a dialisi nei pazienti in CAPD Infezioni complicate del tratto urinario 1-2 g ogni 8 ore o 12 ore Profilassi peri-operatoria per la resezione trans-uretrale della prostata (TURP) 1 g all’induzione dell’anestesia, e una seconda dose alla rimozione del catetere Otite media cronica suppurativa da1 g a 2 g ogni 8 ore Otite esterna maligna Infusione continua Infezione Dose da somministrare Neutropenia febbrile Dose da carico di 2 g seguita da un’infusione continua da 4 a 6 g ogni 24 ore1 Polmonite nosocomiale Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica Meningite batterica Batteriemia* Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate intraaddominali Peritonite associata a dialisi nei pazienti in CAPD 1 Negli adulti con funzionalità renale normale sono stati usati 9 g/die senza effetti indesiderati. *Se associata, o sospetta essere associata con una delle infezioni elencate nel paragrafo 4.1.

Tabella 2: bambini < 40 kg Neonati e bambini > di 2 mesi e bambini < di 40 kg Infezione Dose usuale Somministrazione intermittente Infezioni complicate del tratto urinario 100-150 mg/kg/die in tre dosi divise, fino ad un massimo di 6 g/die Otite media cronica suppurativa Otite esterna maligna Bambini neutropenici 150 mg/kg/die in tre dosi divise, fino ad un massimo 6 g/die Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica Meningite batterica Batteriemia* Infezioni delle ossa e delle articolazioni 100-150 mg/kg/die in tre dosi divise, fino ad un massimo 6 g/die Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate intra-addominali Peritonite associata a dialisi nei pazienti in CAPD Infusione continua Neutropenia febbrile Dose da carico di 60-100 mg/kg seguita da un’infusione continua 100200 mg kg die, fino ad un massimo 6 g/die Polmonite nosocomiale Infezioni bronco-polmonari nella fibrosi cistica Meningite batterica Batteriemia* Infezioni delle ossa e delle articolazioni Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli Infezioni complicate intra-addominali Peritonite associata a dialisi nei pazienti in CAP

Neonati e bambini ≤ ai 2 mesi Infezione Dose usuale Somministrazione intermittente Maggior parte delle infezioni 25-60 mg/kg/die in due dosi divise1 1 Nei neonati e nei bambini di età ≤ ai 2 mesi, l’emivita sierica della ceftazidima può essere da tre a quattro volte quella negli adulti. *Se associata, o sospetta essere associata con una delle infezioni elencate nel paragrafo 4.1.

6/20 Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ceftazidima Mylan Generics somministrato come infusione continua nei neonati e nei bambini di età ≤ ai 2 mesi non sono state stabilite. Anziani In considerazione della ridotta clearance della ceftazidima correlata all’età nei pazienti anziani, la dose giornaliera non deve normalmente superare i 3 g nei pazienti di oltre 80 anni di età. Compromissione epatica I dati disponibili non indicano la necessità di un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata. Non ci sono dati dagli studi nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere anche paragrafo 5.2). Si consiglia un attento monitoraggio clinico per la sicurezza e l’efficacia. Compromissione renale La ceftazidima è escreta immodificata dai reni. Pertanto, nei pazienti con funzionalità renale compromessa il dosaggio deve essere ridotto (vedere anche paragrafo 4.4). Deve essere somministrata una dose iniziale da carico di 1 g. Dosi di mantenimento devono essere basate sulla clearance della creatinina: Tabella 3: Dosi di mantenimento raccomandate di Ceftazidima Mylan Generics nella compromissione renale – infusione intermittente Adulti e bambini ≥ 40 kg Clearance della creatinina (ml/min) Creatinina sierica micromol/l (mg/dl) circa Dose unitaria di Ceftazidima Mylan Generics raccomandata (g) Frequenza del dosaggio (oraria) 50-31 150-200 (1,7-2,3) 1 12 30-16 200-350 (2,3-4,0) 1 24 15-6 350-500 (4,0-5,6) 0,5 24 <5 > 500 (>5,6) 0,5 48 Nei pazienti con infezioni gravi la dose unitaria deve essere aumentata del 50% o deve essere aumentata la frequenza del dosaggio. Nei bambini la clearance della creatinina deve essere calcolata in funzione della superficie corporea o della massa corporea magra. Bambini < 40 kg Clearance della creatinina (ml/min) ** Creatinina sierica micromol/l (mg/dl) *circa Dosi individuali raccomandate mg/kg di peso corporeo Frequenza del dosaggio (oraria) 50-31 150-200 (1,7-2,3) 25 12 30-16 200-350 (2,3-4,0) 25 24

7/20 15-6 350-500 (4,0-5,6) 12,5 24 <5 > 500 (>5,6) 12,5 48 *I valori di creatinina sierica si basano sulle linee guida che possono non indicare esattamente lo stesso grado di riduzione per tutti i pazienti con funzionalità renale ridotta. **Stimata sulla base della superficie corporea, o misurata Si consiglia un attento monitoraggio clinico per la sicurezza e l’efficacia. Tabella 4 Dose di mantenimento raccomandate di Ceftazidima Mylan Generics nella compromissione renale – infusione continua Adulti e bambini ≥ 40 kg Clearance della creatinina (ml/min) Creatinina sierica micromol/l (mg/dl) circa Frequenza del dosaggio (oraria) 50-31 150-200 (1,7-2,3) Dose da carico di 2 g seguita da 1 g a 3 g/24 ore 30-16 200-350 (2,3-4,0) Dose da carico di 2 g seguita da 1 g/24 ore ≤15 > 350 (>4,0) Non valutata Si consiglia cautela nella scelta della dose. Si consiglia un attento monitoraggio clinico per la sicurezza e l’efficacia. Bambini < 40 kg La sicurezza e l’efficacia di Ceftazidima Mylan Generics somministrato come infusione continua nei bambini con compromissione renale di peso < a 40 kg non sono state stabilite. Si consiglia un attento monitoraggio clinico per la sicurezza e l’efficacia. Se viene impiegata l’infusione continua nei bambini con compromissione renale, la clearance della creatinina deve essere calcolata in funzione della superficie corporea o della massa corporea magra. Emodialisi I valori di emivita sierica durante l’emodialisi variano da 3 a 5 ore. Dopo ogni periodo di emodialisi, la dose di mantenimento di ceftazidima raccomandata nelle tabelle 5 e 6 deve essere ripetuta. Dialisi peritoneale La ceftazidima può essere usata nella dialisi peritoneale e nella dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Oltre all’utilizzo per via endovenosa, la ceftazidima può essere aggiunta al liquido di dialisi (di solito da 125 a 250 mg per 2 litri di soluzione di dialisi). Per i pazienti con insufficienza renale in emodialisi continua artero-venosa o emofiltrazione ad alto flusso in unità di terapia intensiva: 1 g al giorno sia come dose singola o in dosi suddivise. Per l’emofiltrazione a basso flusso seguire il dosaggio raccomandato nella compromissione renale.

8/20 Per i pazienti in emofiltrazione veno-venosa ed emodialisi veno-venosa, seguire il dosaggio raccomandato nelle tabelle 5 e 6 qui di seguito: Tabella 5: Linee guida sul dosaggio in emofiltrazione continua veno-venosa Funzionalità renale residua (clearance della creatinina ml/min) Dose di mantenimento (mg) per un tasso di ultrafiltrazione (ml/min) di1 : 5 16,7 33,3 50 0 250 250 500 500 5 250 250 500 500 10 250 500 500 750 15 250 500 500 750 20 500 500 500 750 1 Dose di mantenimento da somministrare ogni 12 ore. Tabella 6: Linee guida sul dosaggio in emodialisi continua veno-venosa Funzionalità renale residua (clearance della creatinina ml/min) Dose di mantenimento (mg) per un tasso di flusso dializzato di1 : 1,0 litro/ora 2,0 litro/ora Tasso di ultrafiltrazione (litro/ora) Tasso di ultrafiltrazione (litri/ora) 0,5 1,0 2,0 0,5 1,0 2,0 0 500 500 500 500 500 750 5 500 500 750 500 500 750 10 500 500 750 500 750 1000 15 500 750 750 750 750 1000 20 750 750 1000 750 750 1000 1 Dose di mantenimento da somministrare ogni 12 ore. Modo di somministrazione La dose dipende dalla gravità, dalla sensibilità, dal sito e dal tipo di infezione, dall’età e dalla funzionalità renale del paziente. Ceftazidima Mylan Generics deve essere somministrato per iniezione endovenosa o per infusione o per iniezione intramuscolare profonda. I siti di iniezione intramuscolare consigliati sono il quadrante superiore esterno del gluteus maximus o la parte laterale della coscia. Le soluzioni di Ceftazidima Mylan Generics possono essere somministrate direttamente in vena o introdotte attraverso un set infusionale se il paziente sta ricevendo liquidi per via parenterale. La via di somministrazione standard raccomandata è per iniezione endovenosa intermittente o per infusione endovenosa continua. La somministrazione intramuscolare deve essere presa in considerazione solo quando la via di somministrazione endovenosa non sia possibile o risulti meno appropriata per il paziente.

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4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altra cefalosporina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Anamnesi di grave ipersensibilità (ad esempio reazione anafilattica) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (penicilline, monobattamici e carbapenemici).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Ipersensibilità Come con tutti gli agenti antibatterici beta-lattamici, sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e talvolta fatali. In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con la ceftazidima deve essere sospeso immediatamente e devono essere intraprese misure di emergenza adeguate. Prima di iniziare il trattamento, deve essere accertato che il paziente non abbia un’anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità alla ceftazidima o ad altre cefalosporine o a qualsiasi altro tipo di agente beta-lattamico. Si deve porre particolare cautela se la ceftazidima viene somministrata a pazienti con un’anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri agenti beta-lattamici. Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS), la necrolisi epidermica tossica (TEN), la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state segnalate con frequenza non nota in associazione al trattamento con ceftazidima. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi suggestivi di queste reazioni, ceftazidima deve essere sospesa immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se con l’uso di ceftazidima il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS, TEN, DRESS o AGEP, il trattamento con ceftazidima non deve essere mai più ripreso in questo paziente. Spettro di attività La ceftazidima ha uno spettro limitato di attività antibatterica. Non è idonea per l’uso come singolo agente antibatterico per il trattamento di alcuni tipi di infezioni a meno che l’agente patogeno non sia già documentato e noto essere sensibile o esista un alto sospetto che l’agente patogeno più probabile possa essere sensibile al trattamento con ceftazidima. Ciò si applica in particolare quando si considera il trattamento di pazienti con batteriemia e quando si tratta la meningite batterica, le infezioni della cute e dei tessuti molli e le infezioni dell’osso e delle articolazioni. Inoltre, la ceftazidima è sensibile all’idrolisi di diverse beta lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs). Pertanto, si devono prendere in considerazione le informazioni sulla prevalenza di organismi che producono ESBL nello scegliere il trattamento con ceftazidima. Colite pseudomembranosa Colite associata ad agenti antibatterici e colite pseudomembranosa sono state riportate con quasi tutti gli agenti antibatterici, compresa la ceftazidima e può variare in gravità da lieve a pericolosa per la vita. Pertanto, è importante prendere in considerazione tale diagnosi in pazienti che presentano diarrea durante o successivamente alla somministrazione di ceftazidima (vedere paragrafo 4.8).

10/20 La sospensione della terapia con ceftazidima e la somministrazione di un trattamento specifico per il Clostridium difficile devono essere presi in considerazione. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi. Funzionalità renale Il trattamento concomitante con alte dosi di cefalosporine e medicinali nefrotossici quali aminoglicosidi o diuretici potenti (ad esempio furosemide) possono avere un effetto negativo sulla funzionalità renale. La ceftazidima è eliminata per via renale, pertanto la dose deve essere ridotta in base al grado di compromissione renale. I pazienti con compromissione renale devono essere controllati attentamente sia per l’efficacia sia per la sicurezza. Occasionalmente sono state riportate sequele neurologiche quando la dose non è stata ridotta nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sovracrescita di microrganismi non sensibili L’uso prolungato può comportare una sovracrescita di microrganismi non sensibili (ad esempio Enterococchi, funghi) che può richiedere l’interruzione del trattamento o altre misure adeguate. È essenziale un ripetuto controllo delle condizioni del paziente. Interazioni con i test/saggi La ceftazidima non interferisce con i test enzimatici per la determinazione della glicosuria, ma si può verificare una leggera interferenza (falso-positivo) con i metodi basati sulla riduzione del rame (Benedict, Fehling, Clinitest). La ceftazidima non interferisce con il test del picrato alcalino per la determinazione della creatinina. Lo sviluppo di un test positivo di Coombs associato con l’uso di ceftazidima in circa il 5% dei pazienti può interferire con i test di compatibilità del sangue. Informazioni importanti su un eccipiente: Ceftazidima Mylan Generics 1 g/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare e Ceftazidima Mylan Generics 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso contengono 50,5 mg di sodio per flaconcino equivalente a 2,5% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Ceftazidima Mylan Generics 2 g polvere per soluzione per infusione contiene 101 mg di sodio per flaconcino equivalente a 5,05 % dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. Questo deve essere considerato per i pazienti che sono in un regime di dieta sodio controllata.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Sono stati effettuati solo studi di interazione con probenecid e furosemide. L’uso concomitante di alte dosi con medicinali nefrotossici può avere effetti negativi sulla funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4.)

11/20 Il cloramfenicolo è un antagonista in vitro della ceftazidima e di altre cefalosporine. La rilevanza clinica di tale osservazione non è conosciuta, ma, qualora venga proposta la somministrazione concomitante di ceftazidima e cloramfenicolo, bisogna considerare la possibilità che si manifesti antagonismo tra i due antibiotici.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Vi è una quantità limitata di dati sull’uso di ceftazidima in donne in stato di gravidanza. Studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrio/fetale, il parto o lo sviluppo post natale (vedere paragrafo 5.3). Ceftazidima Mylan Generics deve essere prescritto a donne in stato di gravidanza solo se il beneficio supera il rischio. Allattamento La ceftazidima è escreta nel latte materno in piccole quantità ma alle dosi terapeutiche della ceftazidima non sono previsti effetti sui bambini allattati al seno. La ceftazidima può essere usata durante l’allattamento. Fertilità Nessun dato disponibile.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (ad esempio capogiri) che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni sono eosinofilia, piastrinosi, flebite o tromboflebite con la somministrazione endovenosa, diarrea, aumenti transitori degli enzimi epatici, eruzione cutanea maculo-papulare o orticaria, dolore e/o infiammazione a seguito di iniezione intramuscolare e positività al test di Coombs. Per determinare la frequenza di effetti indesiderati comuni e non comuni sono stati utilizzati i dati provenienti da studi clinici sponsorizzati e non sponsorizzati. Le frequenze assegnate a tutti gli altri effetti indesiderati sono state determinate soprattutto sulla base dei dati di farmacovigilanza successivi all’immissione in commercio e si riferiscono alla frequenza di segnalazione piuttosto che alla frequenza reale. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥1/100, <1/10) Non comune (≥1/1.000, <1/100) Raro (≥1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000)

12/20 Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezione da candida (inclusa infezione della vagina e candidiasi orale) Patologie del sistema emolinfopoietico Eosinofilia Piastrinosi Neutropenia Leucopenia Trombocitopenia Agranulocitosi Anemia emolitica Linfocitosi Disturbi del sistema immunitario Reazione anafilattica (inclusi broncospasmo e/o ipotensione) (vedere paragrafo 4.4) Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Sequele neurologiche1 Parestesia Patologie vascolari Flebite o tromboflebite conseguenti a somministrazio ne endovenosa Patologie gastrointestinali Diarrea Diarrea associata ad agenti antibatterici e colite2 (vedere paragrafo 4.4) Dolore addominale Nausea Vomito Sapore sgradevole Patologie epatobiliari Itterizia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria o eruzione cutanea maculopapulare Prurito Necrolisi epidermica tossica Sindrome di StevensJohnson Eritema multiforme Angioedem

13/20 Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Molto raro Non nota Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)3 pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) Patologie renali e urinarie Incrementi transitori di ammoniemia, azotemia e/o creatinina ematica Nefrite tubulointerstiziale Lesione traumatica renale acuta Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dolore e/o infiammazione dopo somministrazio ne intramuscolare Piressia Esami diagnostici Innalzamenti transitori di uno o più degli enzimi epatici4 Test di Coombs positivo5 1 Sono state riportate segnalazioni di sequele neurologiche compresi tremore, mioclonie, crisi convulsiva, encefalopatia e coma in pazienti con compromissione renale nei quali il dosaggio di Ceftazidima Mylan Generics non era stato opportunamente ridotto. 2 La diarrea e la colite possono essere associate alla presenza del Clostridium difficile e presentarsi sotto forma di colite pseudomembranosa. 3 Ci sono stati casi rari in cui DRESS è stata associata a ceftazidima. 4 ALT (SGPT), AST (SOGT), LHD, GGT, fosfatasi alcalina. 5 Una positività al test di Coombs si sviluppa nel 5% circa dei pazienti e può interferire con i test di compatibilità del sangue. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazion

14/20 avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può portare a sequele neurologiche tra le quali encefalopatia, convulsioni e coma. Sintomi di sovradosaggio possono verificarsi qualora la dose non venga ridotta in maniera appropriata nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). I livelli sierici di ceftazidima possono essere ridotti dalla emodialisi o dalla dialisi peritoneale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di terza generazione, codice ATC: J01DD02 Meccanismo d’azione La ceftazidima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (penicillin binding proteins - PBP). Ciò comporta l’interruzione della biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano) che porta alla lisi della cellula batterica e alla morte. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Per le cefalosporine, l’indice più importante di farmacocinetica-farmacodinamica correlato con l’efficacia in vivo è stato dimostrato essere la percentuale di tempo all’interno dell’intervallo di dosaggio durante il quale la concentrazione di farmaco non legato alle proteine rimane al di sopra della concentrazione minima inibente (MIC) della ceftazidima per le singole specie batteriche bersaglio (cioè T% > MIC). Meccanismo di resistenza La resistenza batterica alla ceftazidima può essere dovuta ad uno o più dei seguenti meccanismi: • idrolisi da parte delle beta lattamasi. La ceftazidima può essere efficacemente idrolizzata dalle beta-lattamasi ad ampio spettro (extended-spectrum beta-lactamases-ESBLs) inclusa la famiglia SHV delle ESBLs e gli enzimi AmpC che possono essere indotti o de-repressi stabilmente in alcune specie di batteri aerobi Gram-negativi • ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftazidima • impermeabilità della membrana esterna che limita l’accesso della ceftazidima alle proteine leganti la penicillina negli organismi Gram-negativi • pompe di efflusso batterico. Valori soglia dei test di suscettibilità I criteri interpretativi della MIC (concentrazione minima inibente) per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) per Ceftazidima e sono elencati al seguente indirizzo: <https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimuminhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx>.

15/20 Sensibilità microbiologica La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e con il tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, quando la prevalenza della resistenza a livello locale è tale da mettere in dubbio l’utilità della ceftazidima in alcuni tipi di infezioni, si dovrà consultare un esperto. Specie comunemente sensibili Aerobi Gram-positivi: Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Aerobi Gram-negativi: Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Proteus mirabilis Proteus spp. (altri) Providencia spp. Specie per le quali la resistenza acquisita potrebbe essere un problema Aerobi Gram-negativi: Acinetobacter baumannii+ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella spp. (altri) Pseudomonas aeruginosa Serratia spp. Morganella morganii Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus£ Streptococcus pneumoniae ££ Streptococcus gruppo Viridans Anaerobi Gram-positivi: Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp. Anaerobi Gram-negativi: Fusobacterium spp. Organismi intrinsecamente resistenti Aerobi Gram-positivi: Enterococcus spp. inclusi Enterococcus faecalis ed Enterococcus faecium Listeria spp.

16/20 Anaerobi Gram-positivi: Clostridium difficile Anaerobi Gram-negativi: Bacteroides spp. (molte specie di Bacteroides fragilis sono resistenti). Altri: Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. £ S. aureus che è meticillino-sensibile è considerato avere una bassa sensibilità intrinseca alla ceftazidima. Tutti gli S. aureus meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftazidima. ££ S. pneumoniae che dimostra sensibilità intermedia o che è resistente alla penicellina ci si può aspettare che dimostri una sensibilità almeno ridotta alla ceftazidima. + Alti tassi di resistenza si sono osservati in una o più aree/paesi/regioni all’interno dell’Unione Europea.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Dopo somministrazione intramuscolare di 500 mg ed 1 g di ceftazidima, i livelli plasmatici al picco di 18 e 37 mg/l rispettivamente, vengono raggiunti rapidamente. Cinque minuti dopo somministrazione endovenosa in bolo di 500 mg, 1 g o 2 g i livelli plasmatici sono 46, 87 e 170 mg/l, rispettivamente. Le cinetiche della ceftazidima sono lineari all’interno del singolo intervallo di dose da 0,5 a 2 g dopo somministrazione endovenosa o intramuscolare. Distribuzione Il legame della ceftazidima alle proteine sieriche è basso e di circa il 10%. Concentrazioni che eccedono le MIC per i patogeni comuni possono essere raggiunte nei tessuti come l’osso, il cuore, la bile, l’escreato, l’umor acqueo, i liquidi sinoviale, pleurico e peritoneale. La ceftazidima attraversa rapidamente la placenta ed è escreta nel latte materno. La penetrazione nella barriera ematoencefalica intatta è scarsa,, ciò comporta bassi livelli della ceftazidima nel liquor in assenza di infiammazione. Tuttavia, concentrazioni da 4 a 20 mg/l o più sono ritrovate nel liquor quando le meningi sono infiammate. Biotrasformazione La ceftazidima non viene metabolizzata. Eliminazione Dopo somministrazione parenterale i livelli plasmatici diminuiscono con un’emivita di circa 2 ore. La ceftazidima è escreta immodificata nell’urina mediante filtrazione glomerulare; circa l’8090% della dose viene ritrovata nelle urine entro 24 ore. Meno dell’1% viene escreta attraverso la bile. Speciali popolazioni di pazienti Compromissione renale L’eliminazione della ceftazidima è diminuita nei pazienti con funzionalità renale compromessa e la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).

17/20 Compromissione epatica La presenza di una disfunzione epatica da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica della ceftazidima in somministrazioni individuali di 2 g per via endovenosa ogni 8 ore per 5giorni a condizione che la funzionalità renale non fosse compromessa (vedere paragrafo 4.2). Anziani La ridotta clearance osservata nei pazienti anziani era dovuta soprattutto alla riduzione della clearance della ceftazidima correlata all’età. L’emivita media di eliminazione variava da 3,5 a 4 ore dopo dose singola o dosi ripetute per 7 giorni due volte al giorno, di 2 g per iniezione endovenosa in bolo nei pazienti anziani di 80 anni o più vecchi. Popolazione pediatrica L’emivita della ceftazidima è prolungata nei neonati pretermine e a termine da 4,5 a 7,5 ore dopo dosi da 25 a 30 mg/kg. Tuttavia, all’età di 2 mesi l’emivita è all’interno dei valori per gli adulti.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con ceftazidima.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Flaconcini di polvere: Sodio carbonato anidro. Fiala solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

6.2 Incompatibilità

La ceftazidima può essere diluita negli usuali liquidi infusionali, fatta eccezione per le soluzioni di sodio bicarbonato nelle quali è meno stabile. Inoltre, la ceftazidima non deve essere miscelata nello stesso set infusionale o nella siringa con gli aminoglicosidi. Sono state segnalate formazioni di precipitati addizionando vancomicina alle soluzioni di ceftazidima. Qualora si presentasse la necessità di somministrare sequenzialmente questi due antibiotici è consigliabile far defluire un’adeguata quantità di liquido infusionale, al fine di ottenere un adeguato lavaggio del set infusionale, tra le due somministrazioni. La ceftazidima alla concentrazione di 4 mg/ml può essere addizionata a: Idrocortisone (Idrocortisone sodio fosfato) 1 mg/ml in sodio cloruro 0,9% o destrosio 5% Cefuroxima (Cefuroxima sodica) 3 mg/ml in Sodio cloruro 0,9% Cloxacillina (Cloxacillina sodica) 4 mg/ml in Sodio cloruro 0,9% Eparina 10 UI/ml o 50 UI/ml in Sodio cloruro 0,9% Potassio cloruro 10 mEq/l in Sodio cloruro 0,9% Nelle soluzioni così ottenute entrambi i componenti mantengono la propria attività.

18/20 500 mg di ceftazidima, ricostituiti con 1,5 ml di Acqua per preparazioni iniettabili, possono essere addizionati a soluzioni di Metronidazolo (500 mg/100 ml) ed entrambi mantengono la loro attività.

6.3 Periodo di validità

30 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della ricostituzione conservare i flaconcini al riparo dalla luce e a temperatura non superiore a 25°C. Il prodotto in soluzione, dopo ricostituzione con acqua p.p.i. o con liquidi infusionali compatibili (ad esempio soluzione fisiologica glucosata o di sodio lattato) deve essere usato di norma entro 6 ore se conservato a temperatura ordinaria ed entro 1 giorno se conservato a 4°C. La colorazione delle soluzioni può variare da giallo pallido a color ambra in funzione della concentrazione, del tipo di diluente e delle condizioni di conservazione. I flaconcini di Ceftazidima Mylan Generics possono sviluppare al loro interno dopo la loro ricostituzione, una pressione positiva, dovuta alla liberazione di anidride carbonica.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconcini di vetro incolore tipo III con tappi in materiale elastomero e capsule di alluminio; fiale di vetro incolore tipo I. Ceftazidima Mylan Generics 1 g/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 3 ml. Ceftazidima Mylan Generics 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 1 flaconcino di polvere + fiala solvente da 10 ml. Ceftazidima Mylan Generics 2 g polvere per soluzione per infusione: 1 flaconcino di polvere.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Preparazione della soluzione Tutti i tipi di flaconcini di Ceftazidima Mylan Generics sono forniti a pressione ridotta. Poiché il prodotto si dissolve, l’anidride carbonica viene rilasciata e si sviluppa una pressione positiva. Piccole bolle di anidride carbonica nella soluzione ricostituita possono essere ignorate. Il contenuto del flaconcino può essere ricostituito aggiungendovi il contenuto della fiala annessa (acqua p.p.i.) in modo da ottenere una soluzione per somministrazione intramuscolare o endovenosa. Istruzioni per la ricostituzione Vedere la tabella per l’aggiunta dei volumi e le concentrazioni della soluzione che possono essere utili qualora vengano richieste dosi frazionali. Tipi di flaconcino Quantità di diluente da aggiungere (ml) Concentrazione approssimativa (mg/ml) 1 g polvere per soluzione iniettabile o per infusion

19/20 1 g Intramuscolare Bolo endovenoso Infusione endovenosa 3 ml 10 ml 50 ml* 260 90 20 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione 2 g Bolo endovenoso Infusione endovenosa 10 ml 50 ml* 170 40 *Nota: l’aggiunta deve avvenire in due fasi. La colorazione delle soluzioni può variare da giallo pallido a color ambra in funzione della concentrazione, del tipo di diluente e delle condizioni di conservazione usate. Nell’ambito delle raccomandazioni stabilite, l’attività del prodotto non viene pregiudicata da tali variazioni di colore. La ceftazidima alle concentrazioni comprese tra 1 mg/ml e 40 mg/ml è compatibile con: • sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per preparazioni iniettabili • sodio lattato M/6 per preparazioni iniettabili • composto sodio lattato per preparazioni iniettabili (soluzione di Hartmann) • destrosio 5% per preparazioni iniettabili • sodio cloruro 0,225% e destrosio 5% per preparazioni iniettabili • sodio cloruro 0,45% e destrosio 5% per preparazioni iniettabili • sodio cloruro 0,9% e destrosio 5% per preparazioni iniettabili • sodio cloruro 0,18% e destrosio 4% per preparazioni iniettabili • destrosio 10% per preparazioni iniettabili • Destrano 40 10% per preparazioni iniettabili in sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili • Destrano 40 10% per preparazioni iniettabili in destrosio 5% per preparazioni iniettabili • Destrano 70 6% per preparazioni iniettabili in sodio cloruro 0,9% per preparazioni iniettabili • Destrano 70 6% per preparazioni iniettabili in destrosio 5% per preparazioni iniettabili La ceftazidima a concentrazioni comprese tra 0,05 mg/ml e 0,25 mg/ml è compatibile con la soluzione lattato per dialisi intraperitoneale. 1 g e 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione: Preparazioni per soluzioni per iniezione in bolo 1. Inserire l’ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare la quantità di diluente raccomandata. L’assenza di aria può facilitare l’entrata del diluente. Rimuovere l’ago della siringa. 2. Agitare per dissolvere: l’anidride carbonica viene rilasciata e si otterrà una soluzione chiara in 1-2 minuti. 3. Girare il flaconcino. Con lo stantuffo della siringa completamente abbassato, inserire l’ago attraverso l’apertura del flaconcino e aspirare il volume totale della soluzione all’interno della siringa (la pressione nel flaconcino potrebbe aiutare l’aspirazione). Assicurarsi che l’ago rimanga dentro la soluzione e non entri nello spazio superiore. La soluzione aspirata potrebbe contenere piccole bollicine di anidride carbonica; queste possono essere ignorate. Queste soluzioni possono essere somministrate direttamente in vena o introdotte attraverso un set infusionale se il paziente sta ricevendo liquidi per via parenterale. La ceftazidima è compatibile con la maggior parte dei liquidi infusionali comunemente usati.

20/20 1 g, 2 g polvere per soluzione iniettabile o per infusione: Preparazioni per soluzioni per infusione endovenosa di ceftazidima iniettabile in contenitori standard (mini sacche o set infusionale tipo buretta) Preparare la soluzione usando una quantità di diluente compatibile di 50 ml (per i flaconcini da 1 g e 2 g) aggiungerlo in DUE fasi nella maniera seguente. 1. Inserire l’ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 ml di diluente per i flaconcini da 1 g e 2 g 2. Ritirare l’ago e agitare il flaconcino per rendere la soluzione limpida. 3. Non inserire un ago per rimuovere il gas fino a che il prodotto si è dissolto. Inserire un ago per rimuovere il gas attraverso la chiusura del flaconcino per rimuovere la pressione interna. 4. Trasferire la soluzione ricostituita nel dispositivo finale di somministrazione (mini sacca o set infusionale tipo buretta) preparando un volume totale di almeno 50 ml e somministrare attraverso l’infusione endovenosa per un periodo da 15 a 30 minuti. 5. Nota: per mantenere la sterilità del prodotto è importante che l’ago per rimuovere il gas non venga inserito nell’apertura del flaconcino prima che il prodotto si sia dissolto. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. - Via Vittor Pisani, 20 - 20124 Milano - Italia

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ceftazidima Mylan Generics 1 g/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare: 1 flaconcino + fiala solvente da 3 ml – AIC n° 036604027. Ceftazidima Mylan Generics 1 g/10 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile per uso endovenoso: 1 flaconcino + fiala solvente da 10 ml – AIC n° 036604041. Ceftazidima Mylan Generics 2 g polvere per soluzione per infusione: 1 flaconcino di polvere – AIC n° 036604054.

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 agosto 2005 Data del rinnovo più recente: 18 agosto 2010

10. Data di revisione del testo