DARUNAVIR KRKA D.D.

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Krka d.d. 400 mg compresse rivestite con film Darunavir Krka d.d. 800 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Darunavir Krka d.d. 400 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di darunavir. Darunavir Krka d.d. 800 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Darunavir Krka d.d. 400 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film, bruno giallastre, ovali, biconvesse, incise con un marchio S1 da un lato. Dimensione compressa: 17 x 8,5 mm. Darunavir Krka d.d. 800 mg compresse rivestite con film: Compresse rivestite con film, rosso brunastre, ovali, biconvesse, incise con un marchio S3 da un lato. Dimensione compressa: 20 x 10 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Krka d.d., somministrato in concomitanza con una dose bassa di ritonavir, è indicato per il trattamento dei pazienti affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1), in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Darunavir Krka d.d., somministrato in concomitanza con cobicistat è indicato è indicato per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) in adulti e adolescenti (di almeno 12 anni di età, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg) (vedere paragrafo 4.2), in associazione con altri medicinali antiretrovirali. Darunavir Krka d.d. 400 e 800 mg compresse può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato per il trattamento dell’infezione HIV-1 in pazienti adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono: - naïve al trattamento con antiretrovirali (ART) (vedere paragrafo 4.2) - precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /L. Nel decidere di iniziare un trattamento con darunavir in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con darunavir, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Il profilo di interazione di darunavir dipende se ritonavir o cobistat sono usati come potenziatori farmacocinetici. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati a seconda e se il composto venga potenziato con ritonavir o cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Posologia Darunavir deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una dose bassa di ritonavir come potenziatori farmacocinetici in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir. Il cobicistat non è indicato per l’uso due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore ai 12 anni e di peso corporeo inferiore ai 40 kg. Questo medicinale è disponibile solo in forma di compresse rivestite con film e pertanto non è adatto a pazienti che non riescono a inghiottire le compresse intere, ad esempio i bambini piccoli. Per l'uso in questi pazienti deve essere verificata la disponibilità di formulazioni più appropriate contenenti darunavir. Pazienti adulti naïve alla ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno assunta con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunta con il cibo. Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART I regimi posologici raccomandati sono i seguenti: - In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /L (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo. Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. - In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, il regime posologico raccomandato è 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno, assunti con il cibo. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse. * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno, da assumere con il cibo o di 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di almeno 12 anni di età). Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. La dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 12 anni non è stata stabilita. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 12 anni non è stata stabilita. I dosaggi raccomandati sono i seguenti: - In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /L (vedere sezione 4.1) può esser

4 utilizzato il regime posologico da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno, assunti con il cibo o da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno da assumere con il cibo (in pazienti adolescenti di almeno 12 anni di età). Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse può essere utilizzato per costituire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con Darunavir Krka d.d. nei bambini di età inferiore ai 12 anni. - In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo HIV-1, il dosaggio del regime terapeutico raccomandato è descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto di Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di darunavir e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose prescritta di darunavir e/o cobicistat o ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore. In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Krka d.d. con cobicistat o ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il vomito si manifesta più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Krka d.d. con cobicistat o ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa. Una compromissione epatica severa può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti che sottoposti a dialisi e pertanto non si può raccomandare l'uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti. Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e può causare modesti incrementi della creatinina sierica e modeste diminuzioni della clearance della creatinina. Pertanto, l'uso della clearance della creatinina come stima della capacità di eliminazione renale può essere fuorviante. Cobicistat come potenziatore farmacocinetico del darunavir non deve quindi essere assunto dai pazienti con clearance della creatina inferiore a 70 ml/min se qualsiasi agente somministrato richiede una regolazione della dose basata sulla clearance della creatinina: ad esempio emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipovoxil. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatric

Darunavir Krka d.d. non deve essere usato nei pazienti pediatrici - sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3), o - con peso corporeo inferiore ai 15 kg, in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir Krka d.d. con cobicistat non deve essere usato in bambini da 3 a 11 anni di età e di peso < 40 kg dal momento che la dose di cobicistat da utilizzare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Per le raccomandazioni sulla dose in bambini fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). La combinazione darunavir/ritonavir può essere considerata un’alternativa. Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere darunavir con cobicistat o una dose bassa di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati, a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o cobicistat: - Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5) - Rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir: - Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A,il che risulta in un aumento dell’esposizione a

6 medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio: - alfuzosina - amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - astemizolo, terfenadina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) - elbasvir/grazoprevir - cisapride - dapoxetina - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) - triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil - simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART – mono somministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione a cobicistat basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatric

Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di darunavir con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa. Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavi

8 o un altro potenziatore farmacocinetico devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir in associazione con cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir usato in associazione con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP del cobicistat). Al momento ci sono dati non adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat. Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possonoin parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecros

Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: - Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir con cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5). - Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir in associazione con cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi può essere necessario una diminuzione della dose del medicinale co-somministrato. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, darunavir/ritonavir 600/100 mg deve essere somministrato con un regime di due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5). Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a seconda che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come farmaco potenziatore) Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come farmaco potenziatore) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafo seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi e/o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir potenziato con medicinali che hanno metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 m

11 di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La cosomministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir si applicano anche per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni sul cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del cobicistat. Tabella delle interazioni Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir dipende dal fatto che venga utilizzato ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “ND”).

Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per darunavir sia quando cosomministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “darunavir potenziato”. La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir potenziato e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir potenziato assunto con cibo. Tenofovir disoproxil 245mg una volta al giorno tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1nei tubuli renali) Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Daunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir. Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con darunavir potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno. Abacavir Emtricitabina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli Darunavir potenziato può essere somministrato con questi NRT

Lamivudina Stavudina Zidovudina altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir potenziato. senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di darunavir co-somministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di darunavir cosomministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nevirapina 200 mg due volte al giorno nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La cosomministrazione di darunavir cosomministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose. Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir co-somministrato co

Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir300 mg una volta al giorno. cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Indinavir 800 mg due volte al giorno indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno # darunavir AUC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di darunavir potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

15 normalizzati CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir potenziato ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A) La co-somministrazione di darunavir potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir potenziato. L’uso concomitante con darunavir potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaína (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Non studiato. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con darunavir potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Le concentrazioni di14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina. ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’ AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Edoxaban Non studiato. La cosomministrazione di darunavir L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti no

Rivaroxaban potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp). raccomandato. Dabigatran Ticagrelor Clopidogrel Non studiato. La cosomministrazione con darunavir potenziato può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor. Non studiato. Ci si aspetta che la cosomministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l'attività antipiastrinica di clopidogrel. La co-somministrazione di darunavir potenziato con dabigatran o ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir potenziato. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir potenziato. ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450) Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Carbamazepina 200 mg due volte al giorno carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di cosomministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina può dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con darunavir co-somministrato con cobicistatè controindicato (vedere paragrafo 4.3). Clonazepam Non studiata. La cosomministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (inibizione di CYP3A) Quando darunavir potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico.

ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir in associazione con cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di darunavir potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A) Se gli antidepressivi sono cosomministrati con darunavir potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTI-DIABETICI Metformina Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir co-somministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1) Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono darunavir cosomministrato con cobicistat (non applicabile per darunavir cosomministrato con ritonavir). ANTIEMETICI Domperidone Non studiata La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando cosomministrato con darunavir co-somministrato con cobicistat. (inibizione degli enzimi CYP450) Voriconazolo non deve essere cosomministrato con darunavir potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo Non studiata. Darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A e/o P-gp) Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir potenziato può aumentare È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Quando è necessaria la cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare i 200 mg.

18 le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) MEDICINALI ANTIGOTTA Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o P-gp) Se è richiesta una terapia con darunavir potenziato, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con darunavir potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4) ANTIMALARICI Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ L’associazione darunavir potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. L’associazione di rifapentina e darunavir potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con Darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina 150 mg a giorni alterni rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25O-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir co-somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/

I I 19 monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-Odeacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). E’ stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir cosomministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e darunavir cosomministrato con cobicistat non è raccomandata. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecano Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La cosomministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e darunavir potenziato non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Ci sia spetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). La somministrazione concomitante di darunavir potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata. Ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp) Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando cosomministrati con darunavir potenziato. La somministrazione concomitante di darunavir potenziato con lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Non studiata. Ci si aspetta che Si raccomanda il monitoraggi

Metoprololo Timololo darunavir potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6) clinico quando darunavir potenziato è cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei betabloccanti. BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Ci si attende che darunavir potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavir potenziato. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato cosomministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivanoapprossimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. L’utilizzo concomitante di darunavir potenziato e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone in particolare per l’utilizzo a lungo termine. Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir potenziato. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o il suo farmaco potenziatore (induzione CYP3A). Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La somministrazione concomitante di darunavir co-somministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV)

Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B) L’uso concomitante di darunavir potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (inibiazione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3) Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir. PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico (induzione del CYP450) Darunavir potenziato non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte # darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290% Ω atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ basati su dati pubblicati relativi adaunavir/ritonavir rosuvastatina AUC ↑ 93%§ Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina edarunavir potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controlland

22 rosuvastatina Cmax ↑ 277 %§ rosuvastatina Cmin ND§ § con darunavir/cobicistat 800/150 mg contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando co-somministrato. (inibizione del CYP3A) La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno. # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir potenziato (inibizione CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. L’uso concomitante di everolimus e darunavir potenziato non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir in associazione con cobicistat, contrariamente, aumenta le concentrazioni plasmatiche di methadone (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cobicistat) Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la cosomministrazione con darunavir potenziato. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxone volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosoministrata con darunavir potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. Quando darunavir potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico.

23 (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 g/1 mg una volta al giorno. drospirenone AUC ↑ 58%€ drospirenone Cmin ND€ drospirenone Cmax ↑ 15%€ etinilestradiolo AUC  30%€ etinilestradiolo Cmin ND€ etinilestradiolo Cmax  14%€ € con darunavir/cobicistat Etinilestradiolo AUC ↓ 44% β Etinilestradiolo Cmin ↓ 62% β Etinilestradiolo Cmax ↓ 32% β Noretindrone AUC ↓ 14% β Noretindrone Cmin ↓ 30%β Noretindrone Cmax ↔β β con darunavir/ritonavir Quando darunavir viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir potenziato. Se l’uso concomitante di darunavir potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione di CYP3A). Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con darunavir potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir potenziato non è raccomandata.

INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è cosomministrato con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati ottenuti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatichedi midalzolam di 3-4 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir potenziato è cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir potenziato è cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose di midazolam. Darunavir potenziato con triazolam o midazolam orale è controindicato (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato con dapoxetina è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati ottenuti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir o un altro potenziatore farmacocinetico deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con darunavir/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con darunavir/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Krka d.d.. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in cosomministrazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir o un altro potenziatore farmacocinetico ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse riportate erano diarrea (28%), nausea (23%), ed eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, ipersensibilità a farmaci, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito.

Per le informazioni sul cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del cobicistat. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Raro Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, ipersensibilità a farmaci Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Non comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici Comune insomnia Non comune depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampat

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore dell’addome, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento di alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (incluso esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni Patologie renali ed urinarie Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, stanchezza Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Comune ipersensibilità a farmaci Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzion

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia Disturbi psichiatrici Comune Sogni anormali Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea, nausea Comune Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici Non comune Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Comune Enzimi epatici aumentati Non comune Epatite*, epatite citolitica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea (incluso maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica) Comune Angioedema, prurito, orticaria Raro Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson* Non nota Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia Non comune osteonecrosi* Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune ginecomastia* Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Non comune Astenia Esami diagnostici Comune Creatinina ematica aumentata * queste reazioni avverse non sono state riportate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat Descrizione di reazioni avverse selezionate Rash Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza ratunavir/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentar

29 (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): - 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. - 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. - 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. La valutazione della sicurezza di darunavir con cobicistat in pazienti pediatrici è stata effettuata in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nello studio clinico GS-US-216-0128 (soggetti precedentemente trattati, con virologicamente soppressi, N=7). Le analisi di sicurezza di questo studio su soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat in soggetti adulti. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinal

30 è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analis

31 combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con una dose bassa di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi. I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 Darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=343 Darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=294 Darunavir/ritonavir Due volte al giorno N=296 Darunavir/ritonavir Due volte al giorno N=298 Numero totale di fallimenti virologici a , n (%) 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Recidive 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%) Soggetti mai soppressi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni b all'endpoint, n/N Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all'endpoint rispetto al basale, n/N PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste Ė stato osservato lo sviluppo di bassi tassi di virus HIV-1 resistenti in pazienti trattati con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con un altro ART e nei pazienti precedentemente trattati con ART senza darunavir e riceventi darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART . La seguente tabella mostra lo sviluppo di mutazioni di proteasi HIV-1 e resistenza ai PI nei fallimenti virologici all'endpoint nella prova GS-US-216-130. GS-US-216-130

Settimana 48 Trattamento naïve darunavir/cobocistat 800/100 mg Una volta al giorno N=295 Trattamento con precedente esperienza di darunavir/cobicistat 800/150 mg Una volta al giorno N=18 Numero di soggetti con fallimento virologico a e dati di genotipo che sviluppano mutazioni b all’ endpoint, n/N Mutazion PI primarie (maggiori) PI RAMs 2/8 1/7 Numero di soggetti con fallimento virologico a e dati di fenotipo che mostrano resistenza ai PI all’endpoint endpointc , n/N HIV PI Darunavir 0/8 0/7 Amprenavir 0/8 0/7 Atazanavir 0/8 0/7 Indinavir 0/8 0/7 Lopinavir 0/8 0/7 Saquinavir 0/8 0/7 Tipranavir 0/8 0/7 a Fallimenti virologici sono stati definiti come: mai soppressi: confermata riduzione dell'HIV-1 RNA <1 Log10 rispetto alla linea di base e ≥ 50 copie / ml alla settimana-8; rimbalzo: HIV-1 RNA <50 copie / ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥ 400 copie / ml o confermato> 1 Log10 HIV-1 RNA aumento dal nadir; discontinuazioni con l'HIV-1 RNA ≥ 400 copie / ml all'ultima visita b Elenchi IAS-USA c Nel GS-US216-130 il fenotipo di base non era disponibile Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Risultati clinici L'effetto farmacocinetico potenziante di cobicistat sul darunavir è stato valutato in uno studio di Fase I in soggetti sani che sono stati trattati con darunavir 800 mg insieme a cobicistat a 150 mg o ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici di darunavir allo steady-state sono risultati paragonabili quando potenziati con cobicistat rispetto a ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Pazienti adulti Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicitat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e in pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è un trial di fase III a singolo braccio, aperto, che valuta la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia del darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 pazienti trattati-naïve e 18 già precedentemente trattati) . Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un programma di ricerca selezionato da un investigator costituito da 2 NRTI attivi. I pazienti affetti da HIV-1 che avevano diritto a questo studio avevano un genotipo di screening ch

33 non mostrava RAM del darunavir e RNA HIV-1 plasmatico ≥ 1.000 copie / ml. La tabella seguente mostra i dati di efficacia delle analisi di 48 settimane dalla prova GS-US-216-130: GS-US-216-130 Risultati alla settimana Naïve al trattamento Darunavir/cobicistat giorno + OBR N=295 Precedentemente trattati Darunavir/cobicistat giorno + OBR N=18 Tutti i soggetti Darunavir/cobicistat giorno + OBR N=313 HIV-1 RNA < 50 copie/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) media HIV-1 RNA Log cambiamento dalla linea basale (Log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97 CD4+ conta cellule media cambiamento dalla linea basale b +174 +102 +170 a Imputazioni in accord all’algoritmo TLOVR b Imputazione dell'ultima osservazione effettuata successivamente Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti ART-naïve La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso costituito da tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno e emtricitabiona 200 mg una volta al giorno La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS ARTEMIS Settimana 48a Settimana 96b Risultati darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=343 Lopinavir/ ritonavir mg Al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% CI ) darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=343 Lopinavir/ ritonavir mg Al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% CI ) HIV-1 RNA < 50 copie/mlc Tutti i pazienti 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% (-0,5; 11,2)d 79,0% (271) 70,8% (245) 8,2% (1,7; 14,7)d HIV-RNA basale < 100,000 85,8% (194/226) 84,5% (191/226) 1,3% (-5,2; 7,9)d 80,5% (182/226) 75,2% (170/226) 5,3% (-2,3; 13,0)d HIV-RNA basale ≥ 100,000 79,5% (93/117) 66,7% (80/120) 12,8% (1,6; 24,1)d 76,1% (89/117) 62,5% (75/120) 13,6% (1,9; 25,3)d Conta basale cellule CD4+ < 79,4% (112/141) 70,3% (104/148) 9,2% (-0,8; 19,2)d 78,7% (111/141) 64,9% (96/148) 13,9% (3,5; 24,2)

34 200 Conta basale cellule CD4+ ≥ 200 86,6% (175/202) 84,3% (167/198) 2,3% (-4,6; 9,2)d 79,2% (160/202) 75,3% (149/198) 4,0% (-4,3; 12,2)d Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e 137 141 171 188 a Dati basati sull’analisi alla settimana 48 b Dati basati sull’analisi alla settimana 96 c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta e Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0 La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento con darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA < 50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS. Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg versus darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L'analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI. ODIN Risultati darunavir/ritonavir giorno + OBR N=294 darunavir/ritonavir giorno + OBR N=296 Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA < 50 copie/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml)< 100.000 ≥ 100.000 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106 /L) ≥ 100 < 100 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Media della variazione 108 112 -5d (-25; 16)

35 nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e a Imputazioni secondo l'algoritmo TLOVR b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B. Pazienti pediatrici Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 a < 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir con una bassa dose di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 Log10 versus il basale. DIONE Risultati alla settimana 48 Darunavir/ritonavir N=12 HIV-1 RNA < 50 copie/mla 83,3% (10) Mediana della variazione nella percentuale di CD4+rispetto al basaleb 14 Media della variazione nella conta delle cellule CD4+rispetto al basaleb b 221 diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥ 1,0 Log10 100% a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR. b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0. Lo studio in aperto, di fase II/III GS-US-216-0128 ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e almeno 2 NRTI in 7 adolescenti con infezione da HIV-1 precedentemente trattati, virologicamente soppressi, di peso corporeo pari o superiore a 40 kg.. I pazienti erano in terapia con un regime antiretrovirale stabile (da almeno 3 mesi), costituito da darunavir somministrato con ritonavir, associato a 2 NRTI. I pazienti sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno proseguito l’assunzione di darunavir (N = 7) e 2 NRTI.

Outcome virologico alla settimana 48 in adolescenti precedentemente trattati con ART, virologicamente soppressi GS-US-216-0128 Outcome alla settimana 48 Darunavir/Cobicistat + almeno 2 NRTI (N = 7) < 50 copie/mL di HIV-1 RNA secondo l’approccio Snapshot FDA 85,7% (6) Variazione mediana della percentuale di CD4+ rispetto al basalea -6,1% Variazione mediana nella conta di cellule CD4+ rispetto al basalea -342 cellule/mm³ a Nessuna imputazione (dati ossservati). Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse. Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 , 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Per informazioni sulle proprietà farmacocinetichedi cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 - 4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir i

37 presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio o un altro potenziatore farmacocinetico è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ α1glicoproteina acida plasmatica. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type di almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazient

38 pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, di peso pari o superiore a 40 kg nell’ambito dello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUCtau) era simile per darunavir e maggiore del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni ottenute negli adulti trattati con darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata ritenuta clinicamente rilevante. Adulti nello studio GSUS-216-0130, settimana 24 (Riferimento)a Media (%CV) GLSM Adolescenti nello studio GS-US-216-0128, giorno 10 (Test)b Media (%CV) GLSM GLSM Ratio (90% IC) (Test/Riferimento) N 60c 7 Parametro DRV PK AUCtau (h.ng/mL)d 81.646 (32,2) 77.534 80.877 (29,5) 77.217 1,00 (0,79-1,26) Cmax (ng/mL) 7.663 (25,1) 7.422 7.506 (21,7) 7.319 0,99 (0,83-1,17) Ctau (ng/mL)d 1.311 (74,0) 947 1.087 (91,6) 676 0,71 (0,34-1,48) Parametro COBI PK AUCtau (h.ng/mL)d 7.596 (48,1) 7.022 8.741 (34,9) 8.330 1,19 (0,95-1,48) Cmax (ng/mL) 991 (33,4) 945 1.116 (20,0) 1.095 1,16 (1,00-1,35) Ctau (ng/mL)d 32,8 (289,4) 17,2e 28,3 (157,2) 22,0e 1,28 (0,51-3,22) a Dati della PK intensiva alla settimana 24 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Dati della PK intensiva al giorno 10 ottenuti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 per AUCtau e Ctau. d La concentrazione alla pre-dose (0 ore) è stata usata come surrogato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUCtau and Ctau nello studio GS-US-216-0128. e N=57 e N=5 per GLSM di Ctau rispettivamente nello studio GS-US-216-0130 e nello studio GS-US-216-0128. Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.

Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 - 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum. Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 AUC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,340 Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216 a n=11 per AUC12h Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 settimane) (n=16) Cmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 AUC12h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141 In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terz

40 trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89% se comparati con il postpartum. Anche la frazione non legata è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di Cmin di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell’esposizione a cobicistat in conseguenza dell’induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere di seguito). Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n = 7) Terzo trimestre di gravidanza (n=6) Postpartum (6-12 settimane) (n=6) Cmax, ng/ml 4.340 ± 1.616 4.910 ± 970 7.918 ± 2.199 AUC24h, ng.h/ml 47.293 ± 19.058 47.991 ± 9.879 99.613 ± 34.862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1.538 ± 1.344 L’esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumentodegli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con i

41 trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Crospovidone Idrossipropilcellulosa Silice colloidale anidr

Cellulosa cristallina silicificata (Cellulose, microcrystalline; Silice colloidale anidro) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa: Poli(vinil alcol) Macrogol Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) – solo per le 400 mg compresse rivestite con film Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Validità dopo la prima apertura: 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

400 mg compresse rivestite con film: Flacone (HDPE), chiusura PP a prova di bambino con un dessiccante: - 30 compresse: 1 flacone da 30 compresse rivestite con film, - 60 compresse: 2 flaconi da 30 compresse rivestite con film, - 90 compresse: 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film, - 180 compresse: 6 flaconi da 30 compresse rivestite con film. 800 mg compresse rivestite con film: Flacone (HDPE), chiusura PP a prova di bambino con un dessiccante: - 30 compresse: 1 flacone da 30compresse rivestite con film, - 90 compresse. 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

43 400 mg compresse rivestite con film: 30 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/001 60 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/002 90 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/003 180 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/004 800 mg compresse rivestite con film: 30 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/009 90 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/010

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 Gennaio 2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

44

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Krka d.d. 600 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film bruno aranciastre, ovali, biconvesse, incise con un marchio S2 da un lato. Dimensione della compressa: 19,5 x 10 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Krka d.d., co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altre terapie antiretrovirali per il trattamento antiretrovirale dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Krka d.d. compresse da 600 mg può essere utilizzato per stabilire un regime appropriato (vedere paragrafo 4.2): - Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza. - Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con darunavir co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con darunavir è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Posologia Darunavir deve essere sempre somministrato per via orale con una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Darunavir Krka d.d.600 mg compresse rivestite con film non deve essere masticato né frantumato. Questo dosaggio non è adatto per dosi inferiori ai 600 mg. Non è possibile somministrare tutti i dosaggi pediatrici con questo medicinale. Sono disponibili compresse di darunavir con altri dosaggi e formulazioni.

Pazienti adulti precedentemente trattati con ART La dose raccomandata è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Krka d.d. compresse da 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno. Pazienti adulti naïve al trattamento con ART Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento ART vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di darunavir/ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavira Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) ≥ 15 kg < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 30 kg < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 40 kg 800 darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di darunavir due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo. Può essere usato il regime di darunavir una volta al giorno con ritonavir, insieme al cibo, nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /L. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La dose raccomandata di darunavir associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo e non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno). Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) Dose (due volte al giorno con il cibo) ≥ 15 kg < 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 375 mg darunavir/50 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 30 kg < 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 600 mg darunavir/100 mg ritonavir due volte al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico HIV. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico HIV, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitori della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV.

Raccomandazioni sulle dosi dimenticate In caso venga dimenticata una dose di darunavir/ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di darunavir/ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 12 ore. In caso di vomito entro 4 ore dall’assunzione del medicinale, il paziente deve assumere un’altra dose di Darunavir Krka d.d. con ritonavir insieme al cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l’assunzione del medicinale, non è necessario che il paziente assuma un’altra dose di Darunavir Krka d.d. con ritonavir fino all’orario abituale della dose successiva. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e di conseguenza darunavir deve essere usato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque darunavir deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con compromissione epatica severa. Una compromissione epatica severa può comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi darunavir non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado severo (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3). La dose di darunavir e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Metodo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere darunavir con una dose bassa di ritonavir entro 30 minuti dal completamento di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Associazione di rifampicina con darunavir e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5) Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione di darunavir e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: - alfuzosina - amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina - astemizolo, terfenadina - colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) - alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) - elbasvir/grazoprevir - cisapride - dapoxetina - domperidone - naloxegol - lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) - triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) - sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil - simvastatina lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) - dabigatran, ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir deve essere sempre somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, prima di iniziare la terapia con darunavir, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α-1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α-1-glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir usato in associazione a cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (OBR) diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l'esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di darunavir nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state riportate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (< 0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a rash grave o rash accompagnato da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. Il rash si è verificato più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedi paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata riportata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con darunavir usato in associazione con ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. I

49 monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con darunavir/ritonavir usati in associazione. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando darunavir in associazione con ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero darunavir deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose di darunavir/ritonavir o precauzioni. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART) è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mes

50 dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Farmaco-interazioni potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state riportate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che può aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir potenziato con medicinali che hanno metaboliti attivi formati dal CYP3A può provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali metaboliti attivi, con conseguente potenziale perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito). Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente da

CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3, e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere la Tabella delle interazioni sotto). Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli antifungini come il clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante. Tabella delle Interazioni Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125%(non determinato è indicato con “ND”). Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. La seguente lista di esempi di interazioni farmaco-farmaco non è esaustiva e quindi la scheda tecnica di ciascun farmaco che viene co-somministrato con darunavir deve essere consultata per le informazioni relative alla via metabolica, ai meccanismi di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell'attività di strand transfer dell'integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e raltegravi

52 può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utillizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di darunavir/ritonavir assunto con cibo. Tenofovir disoproxil 245mg una volta al giorno tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% # darunavir AUC ↑ 21% # darunavir Cmin ↑ 24% # darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1nei tubuli renali) Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno. Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↓ 31% # darunavir Cmax ↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Etravirina etravirina AUC ↓ 37% Darunavir co-somministrato co

53 100 mg due volte al giorno etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Nevirapina 200 mg due volte al giorno nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose. Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir300 mg una volta al giorno. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Indinavir 800 mg due volte al giorno indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ # darunavir AUC ↑ 24% # darunavir Cmin ↑ 44% # darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. Quando usato in associazione con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno # darunavir AUC ↓ 26% # darunavir Cmin ↓ 42% # darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg Non è raccomandato associare saquinavir con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir.

54 due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati A causa di una diminuzione del 40% nell’ esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con darunavir con basse dosi di ritonavir ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina (inibizione del CYP3A) La co-somministrazione di darunavir e basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. L’uso concomitante con darunavir e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINOSI/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistémica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Non studiato. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (inibizione di CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina digossina AUC ↑ 61% Dal momento che la digossina h

55 0,4 mg dose singola digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑ digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% # darunavir AUC ↓ 13% # darunavir Cmin ↑ 1% # darunavir Cmax ↓ 17% Le concentrazioni di14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di claritromicina. ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Non studiato. La cosomministrazione di darunavir con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante, che può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento (inibizione di CYP3A e/o P-gp). L’uso di darunavir potenziato e questi anticoagulanti non è raccomandata. Dabigatran Ticagrelor Clopidogrel Non studiato. La cosomministrazione con darunavir potenziato con basse dosi di ritonavir può portare ad un aumento sostanziale dell’esposizione a dabigatran o ticagrelor. Non studiato. Ci si aspetta che la cosomministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l'attività antipiastrinica di clopidogrel. La co-somministrazione di darunavir con basse dosi di ritonavir con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con darunavir potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir. ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico (induzione degli enzimi CYP450) Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali.

Carbamazepina 200 mg due volte al giorno carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di cosomministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. Clonazepam Non studiata. La cosomministrazione di darunavir potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (inibizione di CYP3A) Quando darunavir potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico. ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↓ 6% # darunavir Cmax ↔ L’uso concomitante di darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A) Se gli antidepressivi sono cosomministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con darunavir con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando darunavir con basse dosi di ritonavir viene co-somministrato a questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir può diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Voriconazolo non deve essere cosomministrato con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Non studiata. Darunavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconozolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

Clotrimazolo darunavir. (inibizione del CYP3A e/o di P-gp) Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) MEDICINALI ANTIGOTTA Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione del CYP3A e/o della Pgp). Se è richiesta una terapia con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica è controindicata la colchicina con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) ANTIMALARICI Artemeter/Lumefantrina 80/480 mg, 6 dosi a 0, 8, 24, 36, 48 e 60 ore artemeter AUC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ L’associazione darunavir e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. L’associazione di rifapentina e darunavir con concomitanti basse dosi di ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con darunavir con concomitanti basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina 150 mg a giorni alterni rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin ** ↑ ND rifabutina Cmax ** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggi

58 darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolite) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-Odeacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando darunavir cosomministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con darunavir cosomministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecano Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con darunavir con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con darunavir con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A) La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). Perfenazina Risperidone Tioridazina Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando co

Lurasidone Pimozide Sertindolo (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp) somministrati con darunavir con basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata. Ci si aspetta che darunavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando darunavir è cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei betabloccanti. BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Ci si attende che darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a darunavircon basse dosi di ritonavir. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato cosomministrato con 50 μg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivanoapprossimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione surrenalica in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a darunavir con bassi dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. L’utilizzo concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone in particolare per l’utilizzo a lungo termine. Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone può ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir.

ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) Quando somministrato in concomitanza con darunavir e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B) L’uso concomitante di darunavir con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3) Non è raccomandata la cosomministrazione di darunavir potenziato con glecaprevir/pibrentasvir PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (induzione del CYP450) Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni. INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir (inibizione CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte # darunavir/ritonavir Quando sia necessario somministrare atorvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentar

61 gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possible di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ basati su dati pubblicati relativi a darunavir/ritonavir Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che darunavir potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato. (inibizione del CYP3A) La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno. # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir (inibizione CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico degli agenti immunosoppressori quando vengono co-somministrati. L’uso concomitante di everolimus e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Non è necessario un aggiustamento della dose di metadone quando si inizia la co-somministrazione con darunavir/ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo period

62 di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxone volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑ 71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Possono non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando cosoministrata con darunavir/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). Quando darunavir potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI A BASE DI ESTROGENI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 µg/1 mg una volta al giorno. Non studiata con darunavir/ritonavir. Etinilestradiolo AUC ↓ 44%β Etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β Etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β Noretindrone AUC ↓ 14%β Noretindrone Cmin ↓ 30%β Noretindrone Cmax ↔β β con darunavir/ritonavir Quando darunavir viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a darunavir e basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI OPPIOIDI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI, TIPO 5 (PDE-5) Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir e una bassa dose di ritonavir. L’associazione di avanafil e darunavir con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Se l’uso concomitante di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil,

63 vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (inibizione del CYP3A) Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandata. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (per via parenterale) Zolpidem Midazolam (per via orale) Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con darunavir/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è cosomministrato con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati ottenuti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midalzolam di 3-4 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se darunavir è cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se darunavir con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir con una bassa dose di ritonavir è controindicato co

64 triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di dapoxetina con darunavir potenziato è controindicata. FARMACI UROLOGICI Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela. Monitorare per fesoterodina o solifenacina le reazioni avverse, potrebbe essere necessaria la riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati ottenuti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo Darunavir Krka d.d.. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in cosomministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezz

Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Raro aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, ipersensibilità a farmaci Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici Comune insonnia Non comune depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenz

Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione dell’addome, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento di alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni Patologie renali ed urinarie Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammell

Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, stanchezza Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi Descrizione di reazioni avverse selezionate Rash Negli studi clinici il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, il rash, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservato con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di rash considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di rash aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per il rash correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves ed epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): - 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. - 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte a

68 giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. - 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da darunavir. Il trattamento del sovradosaggio da darunavir consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che varian

69 da < 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 μM a > 100 μM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi. I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 Darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=343 Darunavir/ritonavir Una volta al giorno N=294 Darunavir/ritonavir Due volte al giorno N=296 Darunavir/ritonavir Due volte al giorno N=298 Numero totale di fallimenti virologici a , n (%) 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) Recidive 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3.7%) 16 (5,4%) Soggetti mai soppressi 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni b all'endpoint, n/N Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM 4/43 7/60 4/42 10/28 Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all'endpoint rispetto al basale, n/N PI darunavir amprenavi

70 atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Risultati clinici Pazienti adulti Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse. Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART La conferma di efficacia di darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull'analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenza agli PI. TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI). La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia. TITAN Risultati Darunavir/ritonavir al giorno + OBR N=298 Lopinavir/ritonavir al giorno + OBR N=297 Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) HIV-1 RNA < 50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1)b Mediana della variazione nella conta delle cellule CD4+ v rispetto al basale (x 106 /L)c 88 81 a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta c NC=F (Non Completi=Fallimento) Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nell

71 studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir/ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno versus darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie/ml allo screening. L'analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI. ODIN Risultati Darunavir/ritonavir giorno + OBR N=294 Darunavir/ritonavir giorno + OBR N=296 Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA< 50 copie/mla 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5)b Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml)< 100,000 ≥ 100,000 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) Con al basale conta delle cellule CD4+ (x 106 /L) ≥ 100 < 100 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)e 108 112 -5d (-25; 16) a Imputazioni secondo l'algoritmo TLOVR b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/L (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B. POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir cosomministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi.

La tabella di seguito riportata, mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2. POWER 1 e POWER 2 dati aggregati Settimana 48 Settimana 96 Risultati Darunavir/ritonavir due volte al giorno n=131 Controllo n=124 Differenza tra i trattamenti Darunavir/ritonavir due volte al giorno n=131 Controllo n=124 Differenza tra i trattamenti HIV RNA < 50 copie/mla 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /L)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b imputazione, Last Observation Carried Forward c intervalli di confidenza al 95%. L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico. Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96. Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento) si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico. Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) per genotipo basale, e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET Numero di mutazioni al basalea DRV FC basaleb Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N Tutti i pazienti 0-2 3 ≥ 4 Tutti i pazienti ≤ 10 10-40 > 40 Tutti i pazienti 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Pazienti che non hanno utilizzato o nonnaïve all’uso di 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5%

I I 73 ENFc Pazienti naïve all’uso di ENFd 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V) b variazione di EC50 c “Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta Pazienti pediatrici Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Krka d.d. 400 mg e 800 mg compresse. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir con una bassa dose di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 Log10 rispetto al basale. Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione in capsule. Dei 44 pazienti n terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza. DELPHI Risultati alla settimana 48 Darunavir/ritonavir N=80 HIV-1 RNA < 50 copie/mla 47,5% (38) Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basaleb 147 a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR. b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0. In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto, ARIEL in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo da 10 kg a < 20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i < 15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a < 20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i < 20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i < 15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata < 50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo). ARIE

Risultati alla settimana 48 Darunavir/ritonavir 10 kg to < 15 kg N=5 15 kg to < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 copie/ml a 80,0% (4) 81,3% (13) Variazione nella percentuale di cellule CD4+ rispetto al basale b 4 4 Media della variazione nella conta delle cellule CD4+ rispetto al basale b 16 241 a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR. b NC=F Sono disponibili dati limitati sull’ efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia. Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2 , 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’ α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 - 4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è inferiore del 30% a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.

Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’ α1glicoproteina acida plasmatica. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type di almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentaule pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto una volta al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizion

76 a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /L (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Pazienti anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 - 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum. Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 AUC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,340 Cmin, ng/ml 1.922 ± 825 2.661 ± 1.269 2.851 ± 2.216 a n=11 per AUC12

Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 settimane) (n=16) Cmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 AUC12h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141 In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 26%, 26% e 17% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumentodegli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità co

78 convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Crospovidone Idrossipropilcellulosa Silice colloidale anidro Cellulosa cristallina silicificata (Cellulose, microcrystalline; Silice colloidale anidro) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa: Poli(vinil alcol) Macrogol Titanio diossido (E171) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) – solo per le 400 mg compresse rivestite con film Ferro ossido rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni Validità dopo la prima apertura: 3 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidità Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone (HDPE), chiusura PP a prova di bambino con un dessiccante: - 30 compresse: 1 flacone da 30 compresse rivestite con film, - 60 compresse: 2 flaconi da 30 compresse rivestite con film, - 90 compresse: 3 flaconi da 30 compresse rivestite con film, - 180 compresse: 6 flaconi da 30 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

30 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/005 60 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/006 90 compresse rivestite con film: EU/1/17/1248/007 180 compresse rivestite con film: EU/1/17/128/008

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 Gennaio 2018 Data del rinnovo più recente:

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORI RESPONSABILI DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo dei produttori responsabili del rilascio dei lotti KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Slovenia TAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straβe 5 27472 Cuxhaven Germania Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti definiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quarter, paragrafo 7, della Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web europeo dei medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE  Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e gli interventi di farmacovigilanza richiesti e dettagliati nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e qualsiasi successivo aggiornamento concordato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato:  su richiesta dell’Agenzia europea dei medicinali;  ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).