DARUNAVIR SANDOZ

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Sandoz 800 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 800 mg di darunavir. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film, di colore rosso scuro, di forma ovale, con ‘800’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato. Dimensioni: circa 20,2 mm x 10,1 mm

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana). Darunavir Sandoz, co-somministrato con cobicistat, è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni, di peso pari ad almeno 40 kg) affetti da virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Sandoz compresse può essere utilizzato per un regime appropriato per il trattamento dei pazienti affetti da HIV-1 adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età e di peso corporeo di almeno 40 kg che sono: • naïve al trattamento con terapia antiretrovirale (ART) (vedere paragrafo 4.2). • precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /l. Nel decidere di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz in pazienti precedentemente trattati con ART, l’analisi del genotipo deve essere una guida per l’utilizzo di Darunavir Sandoz (vedere sezioni 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo l’inizio della terapia con Darunavir Sandoz, i pazienti devono essere avvisati di no

modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico ritonavir o cobicistat. Pertanto, darunavir può avere differenti controindicazioni e raccomandazioni per i medicinali co-somministrati in base al fatto che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Posologia Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente a cobicistat o ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir come appropriato. Cobicistat non è indicato per l’uso nel regime di due volte al giorno o per l’uso nella popolazione pediatrica di età inferiore a 12 anni e di peso inferiore a 40 kg. Pazienti adulti naïve alla ART La dose raccomandata è di 800 mg una volta al giorno associata a cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunta con il cibo. Darunavir Sandoz 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Pazienti adulti precedentemente trattati con ART Le dosi raccomandate sono le seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiore a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato una dose da 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno o ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo. Darunavir Sandoz 800 mg compresse può essere utilizzato per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se il test genotipico HIV-1 non è disponibile, la dose raccomandata è 600 mg due volte al giorno in associazione a ritonavir 100 mg due volte al giorno assunti con il cibo. Vedere il Riassunto Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. *DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) La dose raccomandata è 800 mg di Darunavir Sandoz una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno da assumere con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno assunto con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Le compresse di Darunavir Sandoz da 800 mg possono essere utilizzate per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 40 kg) Non è stata stabilita la dose di cobicistat da usare con darunavir nei bambini di età inferiore ai 12 anni. Le dosi raccomandate sono le seguenti: • In pazienti precedentemente trattati con ART che non presentano mutazioni associat

resistenza a darunavir (DRV-RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cellule x 106 /l (vedere sezione 4.1) può essere utilizzato una dose da 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno assunti con il cibo o 800 mg una volta al giorno con cobicistat 150 mg una volta al giorno assunto con il cibo (in pazienti adolescenti di età pari o superiore a 12 anni). Le compresse di Darunavir Sandoz da 800 mg possono essere utilizzate per costruire il regime da 800 mg una volta al giorno. La dose di cobicistat da utilizzare con Darunavir Sandoz nei bambini di età inferiore a 12 anni non è stata stabilita. • In tutti gli altri pazienti precedentemente trattati con ART o se non è disponibile il test del genotipo, la dose del regime terapeutico raccomandato è descritto nei Riassunti delle Caratteristiche del prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Raccomandazioni sulle dosi dimenticate Se viene dimenticata una dose giornaliera di Darunavir Sandoz e/o cobicistat o ritonavir entro 12 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 12 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi è di circa 24 ore. Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere un'altra dose di Darunavir Sandoz e cobicistat o ritonavir con del cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario prendere un'altra dose di Darunavir Sandoz e cobicistat o ritonavir fino alla prossima dose prevista. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e quindi Darunavir Sandoz deve essere utilizzato con cautela in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di ChildPugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose di darunavir/ritonavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti.

Cobicistat inibisce la secrezione tubulare della creatinina e questo può condurre un modesto aumento della creatinina sierica e una riduzione modesta della clearance della creatinina. Quindi, l’uso della clearance della creatinina come stima della capacità dell’eliminazione renale può essere fuorviante. Pertanto, cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir non deve essere iniziato in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min se viene cosomministrato qualsiasi altro medicinale che richiede un aggiustamento della dose basato sulla clearance della creatinina: ad es. emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil (come fumarato, fosfato o succinato) o adefovir dipivoxil. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non deve essere utilizzato in bambini - di età inferiore ai 3 anni, per motivi di sicurezza (vedere paragrafi 4.4 e 5.3 o - con peso corporeo inferiore ai 15 kg , poiché la dose per questa popolazione non è stata stabilita in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir Sandoz assunto con cobicistat non deve essere utilizzato nei bambini di età compresa tra 3 e 11 anni con peso < 40 kg poiché la dose di cobicistat da utilizzare in questi bambini non è stata stabilita (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Le compresse da 800 mg non sono adatte a questa popolazione di pazienti. Sono disponibili altre formulazioni, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg o 600 mg compresse. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pertanto, la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Darunavir Sandoz/ritonavir può essere considerata come un’alternativa. Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con cobicistat o con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dalla fine di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Trattamento concomitante con uno qualsiasi dei medicinali di seguito elencati a causa dell’attesa diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir, ritonavir e cobicistat e per il rischio potenziale di perdita dell’effetto terapeutico (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Applicabile a darunavir sia esso potenziato con ritonavir o con cobicistat: • Medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5) • Un potente induttore di CYP3A, come Rifampicina e le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ci si aspetta che la co-somministrazione con essi riduca le concentrazioni plasmatiche di darunavir, ritonavir e cobicistat che possono portare ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenze (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Applicabile a darunavir potenziato con cobicistat e non quando è potenziato con ritonavir: • Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir. L’uso concomitante di potenti induttori di CYP3A è controindicato, dal momento che possono ridurre l’esposizione a cobicistat e darunavir portando alla perdita dell’effetto terapeutico. I potenti induttori di CYP3A includono ad es: carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Darunavir potenziato sia con ritonavir che con cobicistat inibisce l’eliminazione di principi attivi la cui clearance è altamente dipendente dal CYP3A, il che risulta in un aumento dell’esposizione al medicinale co-somministrato. Pertanto, il trattamento concomitante con questi medicinali per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente è controindicato (si applica a darunavir sia esso associato con ritonavir o cobicistat). Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina, • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5) • alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. In caso di mancanza o perdita della risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza.

Darunavir Sandoz deve sempre essere somministrato per via orale con cobicistat o con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat o ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di cobicistat o di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α1glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1 glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART – monosomministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con regimi di base ottimizzati (Optimised Background Regimen - OBR) diverse da ≥2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza con trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). È stato dimostrato che il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir, con una riduzione di circa il 90% nei livelli di Cmin (vedere paragrafo 5.2). I livelli di cobicistat diminuiscono e possono non fornire un potenziamento sufficiente. La sostanziale riduzione dell’esposizione a darunavir può causare un fallimento virologico e un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV dalla madre al bambino. Pertanto, la terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.6). La somministrazione di Darunavir Sandoz con ritonavir a basso dosaggio può essere considerata un’alternativa. Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di Darunavir Sandoz nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee grav

Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state segnalate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di darunavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, riferirsi al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz usato in associazione con cobicistat o basse dosi di ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renal

Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Cobicistat non è stato studiato nei pazienti in dialisi e pertanto non possono essere formulate raccomandazioni per l’uso di darunavir/cobicistat in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2). Cobicistat diminuisce la clearance della creatinina stimata inibendo la secrezione tubulare della creatinina. Questo deve essere tenuto in considerazione se darunavir con cobicistat viene somministrato in pazienti nei quali la clearance della creatinina stimata viene utilizzata per l’aggiustamento della dose dei medicinali co-somministrati (vedere paragrafo 4.2 e l’RCP di cobicistat). Al momento non ci sono dati adeguati per determinare se la co-somministrazione di tenofovir disoproxil e cobicistat sia associata con un aumentato rischio di reazioni avverse renali rispetto al regime che include tenofovir disoproxil senza cobicistat. Pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi PI. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici. Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati segnalati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintom

infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con darunavir a dosi inferiori a quelle raccomandate. Gli effetti sui medicinali cosomministrati possono, quindi, essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere il paragrafo 4.5. Potenziatore farmacocinetico e medicinali concomitanti Darunavir ha differenti profili di interazione che dipendono dal fatto che il medicinale sia potenziato con ritonavir o con cobicistat: Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione del CYP3A: l’uso concomitante di darunavir/cobicistat e potenti induttori di CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato l’uso concomitante di deboli o moderati induttori di CYP3A (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat con potenti induttori di CYP3A come lopinavir/ritonavir, rifampicina e preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) è controindicato (vedere paragrafo 4.5).Diversamente da ritonavir, cobicistat non ha effetti di induzione su enzimi o proteine di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Se si passa da ritonavir a cobicistat, si richiede attenzione durante le prime due settimane di trattamento con darunavir/cobicistat, in particolare se le dosi di qualsiasi altro medicinale co-somministrato sono state titolate o aggiustate durante l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. In questi casi, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del medicinale cosomministrato. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir, deve essere utilizzata l’associazione darunavur/ritonavir alla dose di 600/100 mg due volte al giorno. Vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 75 mg e 600 mg compresse (vedere paragrafo 4.5). Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state segnalate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Il profilo di interazione di darunavir può differire a causa dell’utilizzo di ritonavir o cobicistat come potenziatore farmacocinetico. Pertanto, le raccomandazioni sull’uso concomitante di darunavir ed altri medicinali possono differire a seconda che darunavir venga potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) e si richiede anche cautela durante il primo periodo di trattamento se si cambia il potenziatore farmacocinetico passando da ritonavir a cobicistat (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (ritonavir come potenziatore)

Darunavir e ritonavir sono metabolizzati da CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, risultando in una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali e conseguentemente di darunavir portando ad una perdita dell’effetto terapeutico e al possibile sviluppo di resistenza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gli induttori del CYP3A che sono controindicati includono rifampicina, erba di San Giovanni e lopinavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono il CYP3A può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, che può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. La co-somministrazione con potenti inibitori di CYP3A4 non è raccomandata e si richiede cautela, queste interazioni sono descritte nella tabella seguente (es. indinavir, antifungini azolici come clotrimazolo). Medicinali che influenzano l’esposizione a darunavir (cobicistat come potenziatore) Darunavir e cobicistat sono metabolizzati da CYP3A e pertanto la co-somministrazione di induttori del CYP3A può risultare in una esposizione plasmatica subterapeutica a darunavir. Darunavir potenziato con cobicistat è più sensibile all’induzione di CYP3A rispetto a darunavir potenziato con ritonavir: la co-somministrazione di darunavir/cobicistat con medicinali che sono potenti induttori di CYP3A (ad es. erba di San Giovanni, rifampicina, carbamazepina, fenobarbitale e fenitoina) è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir/cobicistat con deboli/moderati induttori di CYP3A (ad es. efavirenz, etravirina, nevirapina, fluticasone e bosentan) non è raccomandata (vedere tabella delle interazioni seguente). Per la co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4, si applicano le stesse raccomandazioni indipendentemente dal fatto che darunavir sia potenziato con ritonavir o con cobicistat (vedere sezione seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di darunavir potenziato con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle Interazioni di seguito). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno.Perciò darunavir deve essere somministrato solo in associazione ad potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocrom

CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir/ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarin) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-p (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni seguente). Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con cobicistat Le raccomandazioni per darunavir potenziato con ritonavir sono similari anche alle raccomandazioni per darunavir potenziato con cobicistat riguardo ai substrati di CYP3A4, CYP2D6, glicoproteina-P, OATP1B1 e OATP1B3 (vedere controindicazioni e raccomandazioni presentati nella sezione di cui sopra). Cobicistat 150 mg somministrato con darunavir 800 mg una volta al giorno potenzia i parametri farmacocinetici di darunavir in maniera comparabile a quelli di ritonavir (vedere paragrafo 5.2). Al contrario di ritonavir, cobicistat non induce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o UGT1A1. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle Interazioni Gli studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il profilo di interazione di darunavir varia a seconda che venga usato come potenziatore farmacologico ritonavir o cobicistat. Pertanto, ci possono essere differenti raccomandazioni per l’uso di darunavir con medicinali concomitanti a seconda che sia potenziato con ritonavir o con cobicistat. Gli studi di interazione presentati in tabella non sono stati condotti con darunavir potenziato con cobicistat. Si applicano le stesse raccomandazioni, se non specificatamente indicato. Per ulteriori informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔),

inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”). Nella tabella seguente, quando le raccomandazioni differiscono, viene specificato il potenziatore farmacocinetico. Quando le raccomandazioni sono le stesse per Darunavir Sandoz sia quando co-somministrato con basse dosi di ritonavir che con cobicistat, viene usato il termine “Darunavir Sandoz potenziato”. Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo e pertanto l'etichetta di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz deve essere consultata per informazioni relative alla via del metabolismo, ai percorsi di interazione, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la cosomministrazione. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Esempi di medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del cambiamento (%) Raccomandazioni riguardanti la cosomministrazione ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir Sandoz potenziato e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose. Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz potenziato e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno. didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenziato e didanosina può essere utilizzato senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato assunto con cibo. Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz potenziato è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente i

(↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli renali) pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di tenofovir disoproxil. Emtricitabina/tenofovir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con Darunavir Sandoz potenziato è di 200/10 mg una volta al giorno Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz potenziato. Darunavir Sandoz potenziato può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat diminuisce la clearance della creatinina. Fare riferimento al paragrafo 4.4 se la clearance della creatinina è usata per l’aggiustamento della dose di emtricitabina e lamivudina. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno. efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’inibizione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare Cmin sub-ottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose d

(vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno. etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nevirapina 200 mg due volte al giorno. nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenziato e rilpivirina possono essere somministrati senza aggiustamenti della dose. Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno. atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso l

Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Indinavir 800 mg due volte al giorno. indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Non è raccomandato associare saquinavir con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non deve essere usato in associazione con altri antiretrovirali che richiedono un potenziamento farmacocinetico attraverso la cosomministrazione di un inibitore di CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir giorno. lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto, l’uso concomitante d

Lopinavir/ritonavir giorno. lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati Darunavir Sandoz potenziato e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno. maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando cosomministrato con Darunavir Sandoz potenziato. ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A) La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz potenziato. L’uso concomitante con Darunavir Sandoz potenziato può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con Darunavir Sandoz potenziato. La co-somministrazione di amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con Darunavir Sandoz potenziato. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno. claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17% Le concentrazioni di 14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con darunavir/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz potenziato. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto claritromicina. ANTICOAGULANTI/INIBITORI DELL’ AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Rivaroxaban Non studiato. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp). La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato poiché ciò può portare ad un aumento del rischio di sanguinamento. Dabigatran etexilato Edoxaban dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno : dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Darunavir/ritonavir: Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato e edoxaban, è cosomministrato con Darunavir Sandoz.

Ticagrelor Clopidogrel darunavir/cobicistat 800/150 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164% darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99% Basato su studi teorici. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento della concentrazione di ticagrelor (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina P). Non studiato. Si prevede che la cosomministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel. Darunavir/cobicistat: È richiesto il monitoraggio clinico e la riduzione della dose quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è cosomministrato con Darunavir Sandoz. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando co-somministrato con Darunavir Sandoz potenziato. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associato con Darunavir Sandoz potenziato. ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450) Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. L’uso di questi medicinali con darunavir/cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Carbamazepina 200 mg due volte al giorno Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per darunavir/ritonavir. In caso di necessità di cosomministrazione di darunavir/ritonavir e carbamazepina, i pazient

devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di darunavir/ritonavir. L’uso di carbamazepina con Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Clonazepam Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (inibizione del CYP3A) Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico. ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ In contrasto a questi dati con darunavir/ritonavir, darunavir/cobicistat può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi antidepressivi (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A). L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo (inibizione Se gli antidepressivi sono cosomministrati con Darunavir Sandoz potenziato, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz potenziato devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz potenziato viene co-somministrato a questi antidepressivi e pu

CYP2D6 e/o CYP3A). essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIDIABETICI Metformina Non studiato. In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat aumenti le concentrazioni plasmatiche di metformina. (inibizione di MATE1) Si raccomandano un attento monitoraggio del paziente e un aggiustamento della dose di metformina nei pazienti che assumono Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat (non applicabile per Darunavir Sandoz cosomministrato con ritonavir). ANTIEMETICI Domperidone Non studiato. La co-somministrazione di domperidone con Darunavir Sandoz potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Le concentrazioni di voriconazolo possono aumentare o diminuire quando cosomministrato con Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Darunavir Sandoz potenziato a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo Non studiata. Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A e/o della Pgp). Non studiata. L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e Darunavir Sandoz potenziato può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir e/o clotrimazolo. Darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) È necessaria cautela ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se è necessaria la cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg. ANTIGOTTA Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e Darunavir Sandoz Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz potenziato,

potenziato può aumentare l’esposizione alla colchicina. (inibizione di CYP3A e/o P-gp) si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica la somministrazione di colchicina con Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedi paragrafi 4.3 e 4.4) ANTIMALARICI Artemetere/lumefantrina 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ L’associazione Darunavir Sandoz potenziato e artemeter/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. L’associazione di rifapentina e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina 150 mg a giorni alterni. rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita) Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con Darunavir Sandoz co

Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-Odeacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). somministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di darunavir/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. La co-somministrazione di rifabutina e Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat non è raccomandata. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastina Vincristina Everolimus Irinotecan Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz potenziato deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecano e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato La somministrazione concomitante di Darunavi

aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). Sandoz potenziato e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapina può portare al coma. Vedere paragrafo 4.3 Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp) Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando cosomministrati con Darunavir Sandoz potenziato. La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei beta-bloccanti. BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (Inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il controllo clinico delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz potenziato. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, prednisone, triamcinolone) Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato cosomministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati segnalati effetti sistemici dei corticosteroidi quali L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e i corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi, comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; i

sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale;. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz potenziato, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo. questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (Induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz potenziato. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz cosomministrato con cobicistat e bosentan non è raccomandata. ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz potenziato può aumentare l’esposizione a grazoprevir (inibizione di CYP3A e OATP1B) L’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Glecaprevir/pibrentasvir Sulla base di considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (inibizione di P-gp, BCRP e/o OATP1B1/3) Non è raccomandata la cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con glecaprevir/pibrentasvir. PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni Non studiata. Ci si aspetta che l’erba Darunavir Sandoz potenziat

(Hypericum perforatum) di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir o il suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP450) non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir potenziato. (Inibizione CYP3A) L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatina può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir atorvastatina AUC ↑ 290% Ω atorvastatina Cmax ↑ 319% Ω atorvastatina Cmin ND Ω Ω con darunavir/cobicistat 800/150 mg Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza.

Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ basati su dati pubblicati con darunavir/ritonavir rosuvastatina AUC ↑ 93%§ rosuvastatina Cmax ↑ 277%§ rosuvastatina Cmin ND§ § con § darunavir/cobicistat 800/150 mg Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz potenziato, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI CHE MODIFICANO I LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato. (inibizione del CYP3A) La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenziato può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando co-somministrati con Darunavir Sandoz potenziato. (Inibizione del CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone AUC ↓ 16% R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% Darunavir/cobicistat può, invece, Non è necessario un aggiustamento della dose quando si inizia la cosomministrazione con Darunavir Sandoz potenziato.

aumentare le concentrazioni plasmatiche di metadone (vedere RCP di cobicistat). Può essere comunque necessario l’aggiustamento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxone al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con Darunavir Sandoz potenziato ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A). Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI ORMONALI ESTROGENICI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Etinilestradiolo Noretindrone 35 µg/1 mg una volta al giorno. drospirenone AUC ↑ 58%€ drospirenone Cmin ND€ drospirenone Cmax ↑ 15%€ etinilestradiolo AUC ¯ 30%€ etinilestradiolo Cmin ND€ etinilestradiolo Cmax ¯ 14%€ € con darunavir/cobicistat etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo Cmin ↓ 62% β etinilestradiolo Cmax ↓ 32% β noretindrone AUC ↓ 14% β noretindrone Cmin ↓ 30% β noretindrone Cmax ↔ β β con darunavir/ritonavir Quando Darunavir Sandoz viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggio clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz potenziato. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI OPPIODI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione d

darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA PDE-5 Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi. L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz potenziato deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz potenziato e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil. (Inibizione del CYP3A) Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con Darunavir Sandoz potenziato. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz potenziato può essere co-somministrato con gli inibitori della pomp

protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTICI Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterale) Zolpidem Midazolam (orale) Triazolam Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz potenziato può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è cosomministrato con Darunavir Sandoz potenziato, questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz potenziato è co-somministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. La co-somministrazione di midazolam orale o triazolam e Darunavir Sandoz potenziato è controindicata (vedere paragrafo 4.3). TRATTAMENTO PER L’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato e dapoxetinaè controindicata. MEDICINALI UROLOGICI Fesoterodina Solifenacina Non studiata. Usare con cautela. Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, può essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di darunavir con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro P

dell’HIV (ad esempio (fos)amprenavire tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800 mg/150 mg durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir (vedere paragrafo 5.2), che può essere associata a un aumentato rischio di fallimento del trattamento e ad un aumentato rischio di trasmissione dell’infezione da HIV al bambino. La terapia con Darunavir Sandoz/cobicistat non deve essere iniziata durante la gravidanza e le donne che iniziano una gravidanza durante la terapia con Darunavir Sandoz /cobicistat dovrebbero passare a un regime alternativo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico nella prole. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Sandoz. Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne che vivono con l'HIV non allattino al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in co-somministrazione con cobicistat o ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Durante lo studio clinico di Fase III GS-US-216-130 con darunavir/cobicistat (N = 313 pazienti naïve al trattamento e precedentemente trattati) il 66,5 % dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. La durata media del trattamento è stata di 58,4 settimane. Le più frequenti reazioni avverse segnalate erano diarrea (28%), nausea (23%), e eruzione cutanea (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, eruzione cutanea e vomito. Per le informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Non comune Herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Raro Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopeni

Aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Non comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulinoresistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici Comune Non comune Raro Insonnia Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Non comune Raro Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Raro Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie cardiache Non comune Raro Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

Non comune Raro Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto Comune Comune Non comune Raro Diarrea Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Non comune Aumento di alanina aminotransferasi Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Non comune Raro Non nota Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Raro Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazion

Patologie renali ed urinarie Non comune Raro Raro Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Diminuzione della clearance renale della creatinina nefropatia da cristalli§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Non comune Raro Astenia, affaticamento Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore Brividi, sensazioni anomale, xerosi § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo la linea guida sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la "Regola del 3". Reazioni avverse osservate con darunavir/cobicistat nei pazienti adulti Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Categoria di frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Comune Non comune (farmaco-)ipersensibilità Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia Disturbi psichiatrici Comune Sogni anormali Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Patologie gastrointestinali Molto Comune Comune Non comune Diarrea, nausea Vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici Pancreatite acuta Patologie epatobiliari Comune Aumento degli enzimi epatic

Non comune Epatite*, epatite citolitica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune Raro Non nota Eruzione cutanea (comprendente maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea generalizzata e dermatite allergica) Angioedema, prurito, orticaria Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson* Necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata* Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Non comune Mialgia osteonecrosi* Patologie renali e urinarie raro nefropatia da cristalli*§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Ginecomastia* Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Non comune Affaticamento Astenia Esami diagnostici Comune Aumento della creatinina ematica * queste reazioni avverse non sono state segnalate durante gli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state notate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta che si verifichino anche con darunavir/cobicistat. § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo la linea guida sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la "Regola del 3". Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa dell’eruzione cutanea. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2

e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Questi rash osservati negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati segnalati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza di darunavir con ritonavir in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a <20 kg (16 partecipanti da 15 kg a <20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. La valutazione della sicurezza di darunavir con cobicistat nei pazienti pediatrici è stata valutat

in adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso di almeno 40 kg attraverso lo studio clinico GS-US-216-0128 (con esperienza di trattamento, virologicamente soppresso, N=7) . Le analisi di sicurezza di questo studio in soggetti adolescenti non hanno identificato nuovi problemi di sicurezza rispetto al profilo di sicurezza noto di darunavir e cobicistat nei soggetti adulti. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione con cobicistat o con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4,5 x 10-12 M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i cepp

di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da <0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a >100 µM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (>3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23–50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza di queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale <10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi. I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 darunavir/ritonavir volta al giorno N=343 darunavir/ritonavir volta al giorno N=294 darunavir/ritonavir volte al giorno N=296 darunavir/ritonavir volte al giorno N=298 Numero totale di fallimenti virologici a , n (%) 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)

Recidive Soggetti mai soppressi Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni b all’endpoint, n/N Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N PI Darunavir Amprenavir Atazanavir Indinavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste Bassi tassi di sviluppo di virus HIV-1 resistenti sono stati osservati in pazienti naïve alla ART trattati per la prima volta con darunavir/cobicistat una volta al giorno in combinazione con altre ART, e in pazienti precedentemente trattati con ART senza RAM a darunavir che ricevevano darunavir/cobicistat in combinazione con altre ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi HIV-1 e resistenza ai PI di HIV in caso di fallimento virologico all’endpoint nello studio GS-US-216-130. GS-US-216-130 Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 295 Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat 800/150 mg una volta al giorno N = 18 Numero di soggetti con fallimento virologico a dati genotipici con sviluppo di mutazioni b all’endpoint, n/N Mutazioni primarie (maggiori) ai PI PI RAM Numero di soggetti con fallimento virologico a e dati fenotipici che mostrano resistenza ai PI all’endpoint c , n/N HIV PI Darunavir Amprenavir Atazanavi

Indinavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir a Fallimenti virologici erano definiti come: mai soppresso: riduzione confermata di HIV-1 RNA <1 log dal basale e ≥50 copie/ml alla settimana-8; rebound: HIV-1 RNA <50 copie/ml seguito da HIV-1 RNA confermato a ≥400 copie/ml o aumento >1 log10 HIV-1 RNA dal nadir confermato; interruzione con HIV-1 RNA ≥400 copie/ml all’ultima visita b Liste IAS-USA c Nello studio GS-US216-130 il fenotipo al basale non era disponibile Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Nei fallimenti virologici dello studio GS-US-216-130 non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi dell’HIV. Risultati clinici L’attività di cobicistat come potenziatore farmacocinetico di darunavir è stata valutata in uno studio di Fase I in soggetti sani ai quali è stato somministrato darunavir 800 mg potenziato o con cobicistat 150 mg o con ritonavir 100 mg una volta al giorno. I parametri farmacocinetici allo stato stazionario di darunavir erano paragonabili quando potenziato con cobicistat verso ritonavir. Per informazioni su cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Pazienti adulti Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 150 mg di cobicistat una volta al giorno in pazienti naïve alla ART e pazienti precedentemente trattati con ART GS-US-216-130 è uno studio di Fase III, in aperto, a singolo braccio che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir con cobicistat in 313 pazienti adulti con infezione da HIV-1 (295 naïve e 18 precedentemente trattati). Questi pazienti hanno ricevuto darunavir 800 mg una volta al giorno in combinazione con cobicistat 150 mg una volta al giorno con un regime di base scelto dallo sperimentatore e formato da 2 NRTI attivi. Erano eleggibili per questo studio pazienti con infezione da HIV-1 che non presentavano RAM per darunavir al test di resistenza genotipica allo screening, e avevano HIV-1 RNA ≥1.000 copie/ml. La tabella sottostante riporta i dati di efficacia delle analisi a 48 settimane dello studio GS-US-216-130: GS-US-216-130 Outcome alla Settimana 48 Pazienti naïve darunavir/cobicistat al giorno + OBR N = 295 Pazienti precedentemente trattati darunavir/cobicistat al giorno + OBR N = 18 Tutti i pazienti darunavir/cobicistat al giorno + OBR N = 313 HIV-1 RNA <50 copie/ml a 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)

Variazione media di HIV1 RNA log dal basale (log10 copie/ml) -3,01 -2,39 -2,97 Variazione media della conta di cellule CD4+ dal basale b +174 +102 +170 a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b Imputazioni Last Observation Carried Forward Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti naïve alla ART La prova di efficacia di darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg una volta al giorno si basa sull’analisi dei dati a 192 settimane dello studio ARTEMIS, randomizzato, controllato, in aperto, di Fase III, in pazienti infetti con HIV-1 naïve al trattamento antiretrovirale, che confronta darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg al giorno (somministrato due volte al giorno o una volta al giorno). In entrambi i bracci si è utilizzato un regime di base fisso consistente di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno ed emtricitabina 200 mg una volta al giorno. La tabella sotto riportata mostra i dati di efficacia dell’analisi a 48 e a 96 settimane dello studio ARTEMIS ARTEMIS Settimana 48a Settimana 96b Risultati Darunavir/r itonavir mg una volta al giorno N=343 Lopinavir/r itonavir mg al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC) Darunavir/r itonavir mg una volta al giorno N=343 Lopinavir/ ritonavir mg al giorno N=346 Differenza nel trattamento (differenza con 95% IC) HIV-1 RNA <50 copie/ml c Tutti i pazienti HIV-RNA basale <100.000 HIV-RNA Basale ≥100.000 Conta basale cellule CD4+ <200 Conta basale cellule CD4+ ≥200 83.7% (287) 85.8% (194/226) 79.5% (93/117) 79.4% (112/141) 86.6% (175/202) 78.3% (271) 84.5% (191/226) 66.7% (80/120) 70.3% (104/148) 84.3% (167/198) 5.3% (-0.5; 11.2)d 1.3% (-5.2; 7.9)d 12.8% (1.6; 24.1)d 9.2% (-0.8; 19.2)d 2.3% (-4.6; 9.2)d 79.0% (271) 80.5% (182/226) 76.1% (89/117) 78.7% (111/141) 79.2% (160/202) 70.8% (245) 75.2% (170/226) 62.5% (75/120) 64.9% (96/148) 75.3% (149/198) 8.2% (1.7; 14.7)d 5.3% (-2.3; 13.0)d 13.6% (1.9; 25.3)d 13.9% (3.5; 24.2)d 4.0% (-4.3; 12.2)d Variazione 137 141 171 188

mediana della conta delle cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /l)e a Dati basati sull’analisi alla settimana 48 b Dati basati sull’analisi alla settimana 96 c Imputazioni in accordo con l’algoritmo TLOVR d Basato sull’approssimazione normale della differenza nella % di risposta e Imputazione: non-completati uguale fallimento: pazienti che hanno sospeso il trattamento prematuramente sono stati imputati come variazione uguale a 0 La non-inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata (con il margine di non-inferiorità predefinito del 12%) sia nella popolazione Intent-To-Treat (ITT) che On Protocol (OP). Tali risultati sono stati confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 di trattamento nello studio ARTEMIS. Questi risultati sono stati mantenuti fino a 192 settimane di trattamento nello studio ARTEMIS. Efficacia di darunavir 800 mg una volta al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA>1.000 copie/ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥2 NRTI. ODIN Risultati darunavir/ritonavir al giorno + OBR N=294 darunavir/ritonavir al giorno + OBR N=296 Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA <50 copie/mla Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) <100.000 ≥100.000 Con al basale conta delle cellule CD4+ (x106 /l) ≥100 <100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro c 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) media della variazione della conta di cellule 108 112 -5d (-25; 16)

CD4+ rispetto al basale (x 106 /l)e a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica al trattamento con darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800 mg/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B. Pazienti pediatrici Pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART di età da 12 a <18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg DIONE è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età compresa tra 12 e meno di 18 anni e peso corporeo di almeno 40 kg, affetti da HIV-1. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. La risposta virologica è stata definita come una riduzione della carica virale HIV-1 RNA nel plasma di almeno 1,0 log10 versus il basale. DIONE Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir N=12 HIV-1 RNA <50 copie/mla 83,3% (10) CD4+ percentuale di cambiamento rispetto al basaleb 14 CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basaleb 221 diminuzione, rispetto al basale, della carica virale plasmatica ≥1.0 log10 100% a Attribuzione in accordo all’algoritmo TLOVR. b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stata attribuita una variazione uguale a 0. Nello studio in aperto di Fase II/III GS-US-216-0128, l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di darunavir 800 mg e cobicistat 150 mg (somministrati come compresse separate) e di almeno 2 NRTI sono state valutate in 7 adolescenti affetti da HIV-1, con esperienz

di trattamento e soppressione virologica, di peso pari o superiore a 40 kg. I pazienti seguivano un regime antiretrovirale stabile (per almeno 3 mesi), consistente in darunavir somministrato con ritonavir, in combinazione con 2 NRTI. Sono passati da ritonavir a cobicistat 150 mg una volta al giorno e hanno continuato con darunavir (N=7) e 2 NRTI. Esito virologico in adolescenti precedentemente trattati con ART e con soppressione virologica alla settimana 48 GS-US-216-0128 Risultati alla settimana 48 Darunavir/cobicistat + almeno 2 NRTIs (N=7) HIV-1 RNA < 50 copie/mL secondo l'approccio Snapshot della FDA 85,7% (6) CD4+ variazione mediana percentuale rispetto alla linea di basea -6,1% CD4+ variazione mediana del conteggio delle cellule rispetto alla linea basea -342 cellule/mm3 a Nessuna imputazione (dati osservati). Per ulteriori risultati degli studi clinici in pazienti adulti precedentemente trattati con ART e pazienti pediatrici, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei prodotti a base di darunavir 75 mg, 150 mg, 300 mg o 600 mg e 100 mg/ml sospensione orale. Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a cobicistat o ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Cobicistat e ritonavir inibiscono il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Per informazioni sulle proprietà farmacocinetiche di cobicistat, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massim

plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 - 4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di cobicistat o ritonavir a basso dosaggio è inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con cobicistat o ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1glicoproteina acida plasmatica. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS) e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14 C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir paragonabile a quella degli adulti in terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a <20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di 800/100 mg una volta al giorno risulta in un’ esposizione a darunavir comparabile a quella ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cell x 106 /l (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir preso una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a <20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età tra 3 e <18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRVRAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥100 cell x 106 /l (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir 800 mg co-somministrato con cobicistat 150 mg in pazienti pediatrici è stata studiata in 7 adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni, con peso di almeno 40 kg nello studio GS-US-216-0128. La media geometrica dell’esposizione dell’adolescente (AUCtau) è stata simile per darunavir ed è aumentata del 19% per cobicistat rispetto alle esposizioni raggiunte negli adulti che hanno ricevuto darunavir 800 mg cosomministrato con cobicistat 150 mg nello studio GS-US-216-0130. La differenza osservata per cobicistat non è stata considerata clinicamente rilevante. Adulti nello studio GS-US-216-0130, settimana 24 (riferimento)a Media (%CV) GLSM Adolescenti nello studio GS-US-2160128, giorno 10 (test)b Media (%CV) GLSM Rapporto GLSM (IC al 90%) (Test/Riferimento) N 60e 7 Parametro DRV PK AUCtau (h.ng/mL)d 81.646 (32,2) 77.534 80.877 (29,5) 77.217 1,00 (0,79-1,26) Cmax (ng/mL) 7.663 (25,1) 7.506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17)

7.422 7.319 Ctau (ng/mL)d 1.311 (74,0) 947 1.087 (91,6) 676 0,71 (0,34-1,48) Parametro COBI PK AUCtau (h.ng/mL)d 7.596 (48,1) 7.022 8.741 (34,9) 8.330 1,19 (0,95-1,48) Cmax (ng/mL) 991 (33,4) 945 1.116 (20,0) 1.095 1,16 (1,00-1,35) Ctau (ng/mL)d 32,8 (289,4) 17,2e 28,3 (157,2) 22.0e 1,28 (0,51-3,22) a Dati farmacocinetici intensivi alla settimana 24 provenienti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. b Dati farmacocinetici intensivi al giorno 10 provenienti da soggetti che hanno ricevuto DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 per AUCtau e Ctau. d La concentrazione alla pre-dose (0 ore) è stata utilizzata come surrogato della concentrazione a 24 ore ai fini della stima di AUCtau e Ctau nello studio GS-US-216-0128. e Rispettivamente N=57 e N=5 per GLSM di Ctau nello studio GS-US-216-0130 e studio GS-US-216-0128. Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante. Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir 14 C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30-60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota,

quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum. Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 AUC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,340 Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216 a n=11 for AUC12h Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (mean ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 settimane) (n=16) Cmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 AUC24h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141 In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativ

darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum. Il trattamento con darunavir/cobicistat alla dose di 800/150 mg una volta al giorno durante la gravidanza determina una bassa esposizione a darunavir. Nelle donne che hanno ricevuto darunavir/cobicistat durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 49%, 56% e 92%, se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin di darunavir totale, erano inferiori rispettivamente del 37%, 50% e 89%, se comparati con il postpartum. Anche la frazione non legata è risultata sostanzialmente ridotta, incluse riduzioni dei livelli di Cmin di circa il 90%. La causa principale di queste basse esposizioni è una marcata riduzione dell'esposizione a cobicistat in conseguenza dell'induzione enzimatica associata alla gravidanza (vedere di seguito). Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/cobicistat800/150 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale, durante il secondo trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (mean ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=7) Terzo trimestre di gravidanza (n=6) Postpartum (6 12 settimane) (n=6) Cmax, ng/mL 4,340 ± 1,616 4,910 ± 970 7,918 ± 2,199 AUC24h, ng.h/mL 47,293 ± 19,058 47,991 ± 9,879 99,613 ± 34,862 Cmin, ng/mL 168 ± 149 184 ± 99 1,538 ± 1,344 L'esposizione a cobicistat è risultata inferiore durante la gravidanza, portando potenzialmente ad un potenziamento subottimale di darunavir. Durante il secondo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 50%, 63% e 83%, se comparati con il postpartum. Durante il terzo trimestre di gravidanza, Cmax, AUC24h e Cmin di cobicistat erano inferiori rispettivamente del 27%, 49% e 83%, se comparati con il postpartum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.

In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti è diminuito in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC –0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di mono-somministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze insufficienti sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in flaconi HDPE con tappo in polipropilene (PP) e chiusura a prova di bambino. Dimensione della confezione: 30 compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FLACONE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 18 Agosto 2017 Data del rinnovo più recente: 15 febbraio 2022

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Darunavir Sandoz 75 mg compresse rivestite con film. Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di darunavir. Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di darunavir. Eccipiente con effetto noto: Ogni compressa rivestita con film contiene 2,592 mg di giallo tramonto FCF (E110) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. 75 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film di colore bianco, a forma di capsula, con ‘75’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato. Dimensioni: circa 8,6 mm x 4,6 mm. 600 mg compresse rivestite con film: Compressa rivestita con film di colore arancione, di forma ovale, con ‘600’ impresso su un lato e liscia sull’altro lato. Dimensioni: circa 20,1 mm x 10,1 mm.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Darunavir Sandoz, co-somministrato con una bassa dose di ritonavir è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dei pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1) (vedere paragrafo 4.2). Darunavir Sandoz compresse può essere utilizzato per stabilire una posologia appropriat

(vedere paragrafo 4.2): • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), inclusi quelli fortemente trattati in precedenza • Per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in pazienti pediatrici, dai 3 anni di età e con un peso di almeno 15 kg. La scelta di iniziare un trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia del tipo di terapia precedente devono fungere da guida nell’impiego di Darunavir Sandoz (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Dopo che la terapia con Darunavir Sandoz è stata iniziata, i pazienti devono essere avvisati di non modificare il dosaggio, la forma farmaceutica o interrompere la terapia senza aver prima consultato il medico. Posologia Darunavir Sandoz deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri medicinali antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. Pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali La dose raccomandata di Darunavir Sandoz è di 600 mg due volte al giorno co-somministrato con ritonavir 100 mg due volte al giorno, insieme al cibo. Darunavir Sandoz compresse da 75 mg o 600 mg può essere utilizzato per raggiungere il regime di 600 mg due volte al giorno. L’utilizzo delle compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata è appropriato quando vi è la possibilità di ipersensibilità ai coloranti specifici o difficoltà a deglutire le compresse di 600 mg. Pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale Per le raccomandazioni sulla dose in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse. Pazienti pediatrici naïve al trattamento con antiretrovirali (da 3 a 17 anni di età e peso corporeo di almeno 15 kg) La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base de

peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. Dose raccomandata per i pazienti pediatrici naïve al trattamento (3-17 anni) con darunavir compresse e ritonavir a Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo) ≥15 kg a < 30 kg 600 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 30 kg a < 40 kg 675 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno ≥ 40 kg 800 mg darunavir /100 mg ritonavir una volta al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Pazienti pediatrici precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (da 3 a 17 anni di età e con peso corporeo di almeno 15 kg) È solitamente raccomandata l’assunzione di Darunavir Sandoz due volte al giorno con ritonavir insieme al cibo. Il regime posologico di Darunavir Sandoz assunto con ritonavir una volta al giorno e insieme al cibo può essere usato nei pazienti precedentemente esposti a medicinali antiretrovirali ma senza alcuna mutazione di resistenza associata a darunavir (DRV RAM)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cellule x 106 /l. * DRV RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir nei pazienti pediatrici calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nella tabella sottostante. La dose raccomandata di Darunavir Sandoz con bassa dose di ritonavir non deve eccedere la dose raccomandata negli adulti (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno). Dose raccomandata di darunavir compresse e ritonavira per il trattamento dei pazienti pediatrici (3-17 anni) precedentemente trattati con antiretrovirali Peso corporeo (kg) Dose (una volta al giorno con il cibo)Dose (due volte al giorno con il cibo) ≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 375 mg darunavir /50 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 450 mg darunavir/60 mg ritonavir due volte al giorno ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg ritonavir una volta al giorno 600 mg darunavir /100 mg ritonavir due volte al giorno a ritonavir soluzione orale: 80 mg/ml Per i pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART è raccomandato il test genotipico. Tuttavia, qualora non fosse possibile effettuare il test genotipico, si raccomanda il regime di darunavir/ritonavir una volta al giorno nei pazienti pediatrici naïve al trattamento con inibitor

della proteasi dell’HIV e il regime di due volte al giorno è raccomandato nei pazienti precedentemente trattati con gli inibitori della proteasi dell’HIV. L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di Darunavir Sandoz può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti. Raccomandazioni sulle dosi dimenticate In caso venga dimenticata una dose di Darunavir Sandoz e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma la dose prescritta di Darunavir Sandoz e ritonavir insieme al cibo appena possibile. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva. Questa raccomandazione si basa sull’emivita di 15 ore del darunavir in presenza di ritonavir e l’intervallo raccomandato tra le dosi di circa 12 ore. Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione del medicinale, deve assumere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir con del cibo il prima possibile. Se il paziente vomita più di 4 ore dopo l'assunzione del medicinale, non è necessario prendere un'altra dose di Darunavir Sandoz e ritonavir fino alla prossima dose prevista. Popolazioni speciali Anziani Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) o moderato (Classe B di Child-Pugh), comunque Darunavir Sandoz deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave compromissione epatica. Una grave compromissione epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi Darunavir Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con compromissione epatica di grado grave (Classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, non occorre apportare alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatric

Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg in quanto non è stata stabilita la dose per questa popolazione in un numero sufficiente di pazienti (vedere paragrafo 5.1). Darunavir Sandoz/ritonavir non deve essere usato nei bambini sotto i 3 anni di età a causa di problemi di sicurezza (vedere i paragrafi 4.4 e 5.3). La dose di Darunavir Sandoz e ritonavir calcolata sulla base del peso corporeo è indicata nelle tabelle soprastanti. Gravidanza e postpartum Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per darunavir/ritonavir durante la gravidanza e il postpartum. Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.2). Modo di somministrazione I pazienti devono essere istruiti ad assumere Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir entro 30 minuti dalla fine di un pasto. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh). Associazione di forti induttori del CYP3A come rifampicina con Darunavir Sandoz e concomitante basso dosaggio di ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con un medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Co-somministrazione di Darunavir Sandoz e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio: • alfuzosina • amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina, ranolazina, • astemizolo, terfenadina • colchicina, quando utilizzata in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafo 4.5)

• alcaloidi della segale cornuta (quali diidroergotamina, ergotamina, ergometrina e metilergonovina) • elbasvir/grazoprevir • cisapride • dapoxetina • domperidone • naloxegol • lurasidone, pimozide, quetiapina, sertindolo (vedere paragrafo 4.5) • triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5) • sildenafil quando utilizzato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, avanafil • simvastatina, lovastatina e lomitapide (vedere paragrafo 4.5) • ticagrelor (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

È consigliata una regolare valutazione della risposta virologica. Nelle situazioni di mancanza o perdita di risposta virologica, deve essere effettuato il test di resistenza. Darunavir Sandoz deve sempre essere somministrato per via orale con basse dosi di ritonavir come potenziatore farmacocinetico ed in associazione con altri medicinali antiretrovirali (vedere paragrafo 5.2). Quindi, prima di iniziare la terapia con darunavir, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto ritonavir, come appropriato. L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir. Non è raccomandato alterare la dose di ritonavir. Darunavir si lega in modo predominante alla α1 glicoproteina acida. Questo legame proteico è concentrazione dipendente, indicativo di saturazione di legame. Pertanto, non può essere escluso lo spiazzamento di medicinali fortemente legati alla α1 glicoproteina acida (vedere paragrafo 4.5). Pazienti precedentemente trattati con ART – mono-somministrazione giornaliera Darunavir Sandoz usato in associazione a cobicistat o a basse dosi di ritonavir in monosomministrazione giornaliera in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere usato in pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule /l (vedere paragrafo 4.2). Le combinazioni con il regime di base ottimizzato (Optimised Background Regimen - OBR)

diverse da ≥ 2 NRTI non sono state studiate in questa popolazione. Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi dal B (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Darunavir Sandoz non è raccomandato per l’uso nei pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 15 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3). Gravidanza Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. È necessario prestare cautela nelle donne in gravidanza che abbiano trattamenti concomitanti che possono ridurre ulteriormente l’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Anziani Dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di darunavir nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di Darunavir Sandoz nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Reazioni cutanee gravi Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), sono state segnalate in 0,4% di pazienti reazioni cutanee gravi che possono essere accompagnate da febbre e/o aumento delle transaminasi. DRESS (Eruzione Cutanea da Farmaco con Eosinofilia e Sintomi Sistemici) e Sindrome di Stevens-Johnson sono state riferite raramente (<0,1%), la necrolisi epidermica-tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata sono state segnalate dopo la commercializzazione. Darunavir Sandoz deve essere sospeso immediatamente se si sviluppano segni o sintomi di reazioni cutanee gravi. Queste possono includere ma non essere limitate a eruzione cutanea grave o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, affaticamento, dolori articolari o muscolari, vescicole, lesioni del cavo orale, congiuntivite, epatite e/o eosinofilia. L’eruzione cutanea si è verificata più comunemente nei pazienti precedentemente trattati che ricevevano un regime contenente darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto ai pazienti che ricevevano darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir (vedere paragrafo 4.8) Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi. Epatotossicità Con l’uso di Darunavir Sandoz/ritonavir è stata riferita epatite farmaco-indotta (ad es. epatite acuta, epatite citolitica). Durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavir (n=3.063), è stata segnalata epatite in 0,5% di pazienti che ricevevano una terapi

antiretrovirale di associazione contenente darunavir/ritonavir. Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva B o C, presentano un rischio aumentato di manifestare alterazioni della funzionalità epatica, incluse reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente letali. In caso di concomitante terapia antivirale per l’epatite B o C, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali. Prima di iniziare la terapia con Darunavir Sandoz/ritonavir devono essere eseguiti appropriati esami di laboratorio e i pazienti devono essere monitorati durante il trattamento. Il monitoraggio, in caso di aumento di ASL e ALT, deve essere tenuto in considerazione per i pazienti con concomitante epatite cronica, cirrosi o in pazienti con transaminasi elevate prima del trattamento, specialmente durante i primi mesi di trattamento con Darunavir Sandoz/ritonavir. Qualora si evidenzi una nuova alterazione epatica o un peggioramento della stessa (incluso l’aumento clinicamente significativo degli enzimi epatici e/o sintomi come affaticamento, anoressia, nausea, ittero, urine scure, dolorabilità epatica, epatomegalia) in pazienti che stanno utilizzando Darunavir Sandoz/ritonavir deve essere prontamente considerata l’interruzione o la sospensione del trattamento. Pazienti con condizioni cliniche concomitanti Compromissione epatica Il profilo di sicurezza ed efficacia di darunavir non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. Darunavir Sandoz è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave compromissione epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero Darunavir Sandoz deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni per darunavir/ritonavir. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto, in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti della dose o precauzioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli inibitori delle proteasi (PI). Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi segnalati, il trattamento con gli PI è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati segnalati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con il medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni. Sindrome infiammatoria da ricostituzione immunitaria Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati darunavir e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato segnalato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali Diversi studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui medicinali co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5. Efavirenz in associazione con darunavir potenziato una volta al giorno può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con darunavir,

darunavir/ritonavir deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5). Darunavir Sandoz 600 mg compresse rivestite con film contiene giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche. Interazioni farmacologiche potenzialmente pericolose per la vita e fatali sono state segnalate in pazienti trattati con colchicina e potenti inibitori del CYP3A e delle glicoproteine-P (P-gp) (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Medicinali che possono essere influenzati da darunavir potenziato con ritonavir Darunavir e ritonavir sono inibitori di CYP3A, CYP2D6 e P-gp. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con altri medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A e/o CYP2D6 o trasportati da P-gp può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali medicinali che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. La co-somministrazione di darunavir/ritonavir con farmaci che hanno uno o più metaboliti attivi formati dal CYP3A può comportare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di questi metaboliti attivi, portando potenzialmente alla perdita del loro effetto terapeutico (vedere la tabella delle interazioni di seguito). Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere associato con altri medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica) (vedere paragrafo 4.3). L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in associazione con 100 mg di ritonavir due volte al giorno. Perciò Darunavir Sandoz deve essere somministrato solo in associazione con ritonavir a bassa dose come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafi 4.4. e 5.2). Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di darunavir /ritonavir, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazion

avverse. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici. Ritonavir inibisce i trasportatori della glicoproteina-P (P-gp), OATP1B1 e OATP1B3 e la cosomministrazione con i substrati di questi trasportatori può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali (ad es. dabigatran etexilato, digossina, statine e bosentan; vedere Tabella delle interazioni sotto). Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempio rifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir). La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri medicinali che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, antifungini azolici come clotrimazolo). Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante. Tabella delle Interazioni Le interazioni tra Darunavir Sandoz/ritonavir e gli agenti antiretrovirali e non antiretrovirali sono elencate nella tabella sottostante. Il senso della freccia per ogni parametro farmacocinetico è basato sulla media geometrica con intervallo di confidenza del 90% quando compreso (↔), inferiore (↓) o superiore (↑) all’intervallo 80-125% (non determinato è indicato con “N.D.”). Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali co-somministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Il seguente elenco di esempi di interazioni farmacologiche non è completo e pertanto l'etichetta di ciascun medicinale somministrato in concomitanza con darunavir deve essere consultata per informazioni relative alla via del metabolismo, ai percorsi di interazione, ai potenziali rischi e alle azioni specifiche da intraprendere per quanto riguarda la co-somministrazione. INTERAZIONI E RACCOMANDAZIONI SULLA DOSE IN ASSOCIAZIONE CON ALTRI MEDICINALI Esempi di medicinali per area terapeutica Interazione Media geometrica del Raccomandazioni riguardanti la co-somministrazion

cambiamento (%) ANTIRETROVIRALI HIV Inibitore dell’attività di strand transfer dell’integrasi Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% dolutegravir C24h 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * Usando studi di confronto incrociati ai dati storici di farmacocinetica Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e dolutegravir possono essere usati senza aggiustamento della dose Raltegravir Alcuni studi clinici suggeriscono che raltegravir può causare una modesta riduzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir. Allo stato attuale l’effetto di raltegravir sulle concentrazioni plasmatiche di darunavir non appare clinicamente rilevante. Darunavir Sandoz cosomministrato con una bassa dose di ritonavir e raltegravir può essere usato senza aggiustamento della dose. Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Didanosina 400 mg una volta al giorno. didanosina AUC ↓ 9% didanosina Cmin ND didanosina Cmax ↓ 16% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ L’associazione di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti della dose. Didanosina si deve somministrare a stomaco vuoto, perciò deve essere somministrata 1 ora prima o 2 ore dopo la somministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir assunti con cibo. Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno. tenofovir AUC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir AUC ↑ 21% #darunavir Cmin ↑ 24% #darunavir Cmax ↑ 16% (↑ tenofovir dall’effetto sui trasportatori MDR-1 nei tubuli Il monitoraggio della funzione renale può essere indicato quando Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con tenofovir disoproxil, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemic

renali) o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. Emtricitabina/tenofo vir alafenamide Tenofovir alafenamide ↔ Tenofovir ↑ La dose raccomandata di emtricitabina/tenofovir alafenamide in cosomministrazione con Darunavir Sandoz e con basse dosi di ritonavir è di 200/10 mg una volta al giorno Abacavir Emtricitabina Lamivudina Stavudina Zidovudina Non studiata. Basandosi sulle differenti vie di eliminazione degli altri NRTI quali zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, che sono principalmente escrete per via renale, e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazioni tra questi medicinali e Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir può essere somministrato con questi NRTI senza aggiustamenti della dose. Inibitori non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz 600 mg una volta al giorno. efavirenz AUC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir AUC ↓ 13% #darunavir Cmin ↓ 31% #darunavir C max↓ 15% (↑ efavirenz dall’inibizione del CYP3A) (↓ darunavir dall’induzione del CYP3A) Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir è dato in associazione con efavirenz. Efavirenz in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può determinare Cmin subottimali di darunavir. Se efavirenz è utilizzato in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir, quest’ultimo deve essere somministrato alla dose di 600/100 mg due volte a

giorno (vedere paragrafo 4.4). Etravirina 100 mg due volte al giorno. etravirina AUC ↓ 37% etravirina Cmin ↓ 49% etravirina Cmax ↓ 32% darunavir AUC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed etravirina 200 mg due volte al giorno può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Nevirapina 200 mg due volte al giorno. nevirapina AUC ↑ 27% nevirapina Cmin ↑ 47% nevirapina Cmax ↑ 18% # darunavir: le concentrazioni erano concordi con dati storici (↑ nevirapina dall’inibizione del CYP3A) Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapine può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Rilpivirina 150 mg una volta al giorno rilpivirina AUC ↑ 130% rilpivirina Cmin ↑ 178% rilpivirina Cmax ↑ 79% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e rilpivirina può essere somministrato senza aggiustamenti della dose. Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) – senza co-somministrazione aggiuntiva di basse dosi di ritonavir† Atazanavir 300 mg una volta al giorno. atazanavir AUC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Atazanavir: confronto di atazanavir/ritonavir 300/100 mg una volta al giorno vs. atazanavir 300 mg una volta al giorno in associazione con darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir 300 mg una volta al giorno. Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir ed atazanavir può essere somministrato senza aggiustamenti della dose.

Indinavir 800 mg due volte al giorno. indinavir AUC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir AUC ↑ 24% #darunavir Cmin ↑ 44% #darunavir Cmax ↑ 11% Indinavir: confronto di indinavir/ritonavir 800/100 mg due volte al giorno vs. indinavir/darunavir/ritonavir giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con indinavir 800 mg due volte al giorno. Quando usato in associazione con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento della dose di indinavir da 800 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno. Saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↓ 26% #darunavir Cmin ↓ 42% #darunavir Cmax ↓ 17% saquinavir AUC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: confronto di saquinavir/ritonavir 1.000/100 mg due volte al giorno vs. saquinavir/darunavir/ritonavir 1.000/400/100 mg due volte al giorno. Darunavir: confronto di darunavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno vs. darunavir/ritonavir 400/100 mg in associazione con saquinavir 1.000 mg due volte al giorno. Non è raccomandato associare Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir Inibitori delle proteasi dell’HIV (PI) –con co-somministrazione di basse dosi di ritonavir† Lopinavir/ritonavir al giorno. lopinavir AUC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir AUC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate dell’associazione. Pertanto l’uso concomitante di Darunavi

Lopinavir/ritonavir volte al giorno. lopinavir AUC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ basato su valori di dose non normalizzati Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il medicinale contenente l’associazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). CCR5 ANTAGONISTI Maraviroc 150 mg due volte al giorno. maraviroc AUC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% le concentrazioni di darunavir, ritonavir erano concordi con dati storici La dose di maraviroc deve essere 150 mg due volte al giorno quando co-somministrato con Darunavir Sandoz associato a basse dosi di ritonavir. ANTAGONISTI DEL RECETTORE α1-ADRENERGICO Alfuzosina Sulla base di considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di alfuzosina. (inibizione del CYP3A) La co-somministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e alfuzosina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). ANESTETICI Alfentanil Non studiato. Il metabolismo di alfentanil è mediato da CYP3A e quindi può essere inibito da Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir. L’uso concomitante con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir può richiedere di abbassare la dose di alfentanil e richiede il monitoraggio per i rischi di depressione respiratoria prolungata o ritardata. ANTIANGINA/ANTIARITMICI Disopiramide Flecainide Lidocaina (sistemica) Mexiletina Propafenone Amiodarone Non studiato. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antiaritmici. (Inibizione di CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda cautela e un monitoraggio della concentrazione terapeutica, se disponibile, quando questi antiaritmici sono cosomministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. La co-somministrazione d

Bepridil Dronedarone Ivabradina Chinidina Ranolazina Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e amiodarone, bepridile, dronedarone, ivabradina, chinidina o ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Digossina 0,4 mg dose singola digossina AUC ↑ 61% digossina Cmin ND digossina Cmax ↑ 29% (↑digossina dovuto alla probabile inibizione della P-gp) Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. ANTIBIOTICI Claritromicina 500 mg due volte al giorno. claritromicina AUC ↑ 57% claritromicina Cmin ↑ 174% claritromicina Cmax ↑ 26% #darunavir AUC↓ 13% #darunavir Cmin ↑ 1% #darunavir Cmax↓ 17% Le concentrazioni di 14-OHclaritromicina non sono risultate rilevabili quando associato con Darunavir Sandoz/ritonavir. (↑claritromicina dall’inibizione di CYP3A e dalla possibile inibizione di P-gp) È necessaria cautela quando claritromicina è associata con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir. Per la dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto claritromicina. ANTICOAGULANTI/ INIBITORI DELL’AGGREGAZIONE PIASTRINICA Apixaban Rivaroxaban Non studiato. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con questi anticoagulanti può aumentare le concentrazioni dell’anticoagulante (inibizione di CYP3A e/o P-gp). L’uso di Darunavir Sandoz potenziato con un anticoagulante orale diretto (DOAC) che è metabolizzato dal CYP3A4 e trasportato dalla P-gp non è raccomandato poiché ciò può portare ad un aumento de

rischio di sanguinamento. Dabigatran etexilato Edoxaban Ticagrelor Clopidogrel dabigatran etexilato (150 mg): darunavir/ritonavir 800/100 mg dose singola: dabigatran AUC ↑ 72% dabigatran Cmax ↑ 64% darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno: dabigatran AUC ↑ 18% dabigatran Cmax ↑ 22% Basato su studi teorici. La cosomministrazione con Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor può portare ad un aumento della concentrazione di ticagrelor. (inibizione del CYP3A e/o della glicoproteina P). Non studiato. Si prevede che la co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato riduca la concentrazione plasmatica del metabolita attivo di clopidogrel, che può ridurre l’attività antipiastrinica di clopidogrel. Darunavir/ritonavir: Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose del DOAC quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato e edoxaban, è co-somministrato con Darunavir Sandoz. La co-somministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con ticagrelor è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di clopidogrel con Darunavir Sandoz potenziato non è raccomandata. È raccomandato l’uso di altri antiaggreganti piastrinici che non sono soggetti ad inibizione o induzione di CYP (ad es. prasugrel). Warfarin Non studiata. Le concentrazioni di warfarin possono essere modificate quando cosomministrata con darunavir con basse dosi di ritonavir. L’indice di normalizzazione internazionale (INR) deve essere monitorato quando warfarin è associata con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir.

ANTICONVULSIVANTI Fenobarbitale Fenitoina Non studiata. Ci si attende che fenobarbitale e fenitoina riducano le concentrazioni plasmatiche di darunavir e il suo potenziatore farmacocinetico. (induzione degli enzimi CYP450) Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in associazione con questi medicinali. Carbamazepina 200 mg due volte al giorno Carbamazepina AUC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Non si raccomanda aggiustamento di dose per Darunavir Sandoz/ritonavir. In caso di necessità di cosomministrazione di Darunavir Sandoz/ritonavir e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% fino al 50% in presenza di Darunavir Sandoz/ritonavir Clonazepam Non studiata. La cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con clonazepam può aumentare le concentrazioni di clonazepam. (inibizione di CYP3A) Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con clonazepam si raccomanda il monitoraggio clinico ANTIDEPRESSIVI Paroxetina 20 mg una volta al giorno paroxetina AUC ↓ 39% paroxetina Cmin ↓ 37% paroxetina Cmax ↓ 36% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ sertralina AUC ↓ 49% sertralina Cmin ↓ 49% Se gli antidepressivi sono cosomministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, l’approccio raccomandato è una titolazione della dose dell’antidepressivo sulla base di una valutazione clinica dell

Sertralina 50 mg una volta al giorno Amitriptilina Desipramina Imipramina Nortriptilina Trazodone sertralina Cmax ↓ 44% #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↓ 6% #darunavir Cmax ↔ L’uso concomitante di Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi può aumentare le concentrazioni plasmatiche dell’antidepressivo. (inibizione CYP2D6 e/o CYP3A) risposta all’antidepressivo. In aggiunta, pazienti con una dose stabilizzata di questi antidepressivi che iniziano il trattamento con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo. Il monitoraggio clinico è raccomandato quando Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir e questi antidepressivi e può essere necessario un aggiustamento della dose dell’antidepressivo. ANTIEMETICI Domperidone Non studiata. La co-somministrazione di domperidone con darunavir potenziato è controindicata. ANTIFUNGINI Voriconazolo Non studiata. Ritonavir potrebbe diminuire le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo. (induzione degli enzimi CYP450) Voriconazolo non deve essere co-somministrato con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. Fluconazolo Isavuconazolo Itraconazolo Posaconazolo Clotrimazolo Non studiata. Darunavir Sandoz può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli antifungini e posaconazolo, isavuconazolo, itraconazolo o fluconazolo possono aumentare le concentrazioni di darunavir. (inibizione del CYP3A e/o della Pgp) Non studiata. L’uso sistemico È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una cosomministrazione, la dose giornaliera di itraconazolo non deve superare 200 mg.

concomitante di clotrimazolo e darunavir con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o clotrimazolo. darunavir AUC24h ↑ 33% (farmacocinetica basata su una popolazione modello) ANTIGOTTOSI Colchicina Non studiata. L’uso concomitante di colchicina e darunavir cosomministrati con una dose bassa di ritonavir può aumentare l’esposizione alla colchicina (inibizione di CYP3A e/o P-gp). Se è richiesta una terapia con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda una riduzione del dosaggio della colchicina o una interruzione del trattamento con la colchicina nei pazienti con normale funzione epatica o renale. Per i pazienti con compromissione renale o epatica colchicina con Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir è controindicato (vedi paragrafo 4.3 e 4.4) ANTIMALARICI Artemetere/lumefan trina 8, 24, 36, 48, e 60 ore artemetere AUC ↓ 16% artemetere Cmin ↔ artemetere Cmax ↓ 18% diidroartemisinina AUC ↓ 18% diidroartemisinina Cmin ↔ diidroartemisinina Cmax ↓ 18% lumefantrina AUC ↑ 175% lumefantrina Cmin ↑ 126% lumefantrina Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ L’associazione Darunavir Sandoz e artemetere/lumefantrina può essere usata senza aggiustamento della dose; tuttavia, a causa dell’aumento dell’esposizione di lumefantrina, l’associazione deve essere usata con cautela. ANTIMICOBATTERICI Rifampicina Rifapentina Non studiata. Rifapentina e rifampicina sono forti induttori L’associazione di rifapentina con Darunavir Sandoz e basse dosi d

del CYP3A4 e hanno mostrato di causare sensibili riduzioni delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza (induzione degli enzimi del CYP450). Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche con rifampicina. ritonavir non è raccomandata. L’associazione di rifampicina con Darunavir Sandoz e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Rifabutina 150 mg a giorni alterni. rifabutina AUC** ↑ 55% rifabutina Cmin** ↑ ND rifabutina Cmax** ↔ darunavir AUC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** somma dei metaboliti attivi di rifabutina (molecola progenitrice + 25-O-desacetyl metabolita) Lo studio di interazione ha evidenziato un’esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg (a giorni alterni) in associazione con Darunavir Sandoz/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con un aumento dell’esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice + metabolita 25-O-deacetile) era aumentata di 1,6 volte, mentre la Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg (a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono l’associazione con Darunavir Sandoz cosomministrato con ritonavir. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell’intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. In base al profilo di sicurezza di Darunavir Sandoz/ritonavir, questo aumento dell’esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento d

Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento (150 mg una volta al giorno) non sono disponibili. (Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A). È stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica a darunavir quando Darunavir Sandoz co-somministrato con 100 mg di ritonavir era cosomministrato con rifabutina (150 mg a giorni alterni). dose di Darunavir Sandoz/ritonavir. Sulla base del modello farmacocinetico, questa riduzione del dosaggio del 75% è applicabile anche se i pazienti ricevono rifabutina a dosi diverse da 300mg/die. ANTINEOPLASTICI Dasatinib Nilotinib Vinblastin a Vincristina Everolimus Irinotecan Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antineoplastici. (Inibizione di CYP3A) Le concentrazioni di questi medicinali possono aumentare in caso di co-somministrazione con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, con possibile aumento degli eventi avversi abitualmente associati a questi medicinali. La co-somministrazione di uno di questi antineoplastici con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir deve essere fatta con cautela. L’impiego concomitante di everolimus o irinotecan e Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. ANTIPSICOTICI/NEUROLETTICI Quetiapina Non studiata. Ci sia aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici (inibizione di CYP3A). La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz/basse dosi di ritonavir e quetiapina è controindicata in quanto può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina. L’aumento delle concentrazioni di quetiapin

può portare al coma (vedere paragrafo 4.3). Perfenazina Risperidone Tioridazina Lurasidone Pimozide Sertindolo Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi antipsicotici. (inibizione di CYP3A, CYP2D6 e/o P-gp) Può essere necessaria una riduzione della dose di questi medicinali quando cosomministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. La somministrazione concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e lurasidone, pimozide o sertindolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3). β-BLOCCANTI Carvedilolo Metoprololo Timololo Non studiata. Ci si aspetta che Darunavir Sandoz aumenti le concentrazioni plasmatiche di questi beta-bloccanti. (Inibizione di CYP2D6) Si raccomanda il monitoraggio clinico quando Darunavir Sandoz è cosomministrato con questi betabloccanti. Si deve considerare una riduzione della dose dei betabloccanti. BLOCCANTI DEL CANALE DEL CALCIO Amlodipina Diltiazem Felodipina Nicardipina Nifedipina Verapamil Non studiata. Ci si attende che Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir possa incrementare le concentrazioni plasmatiche dei bloccanti dei canali del calcio. (inibizione del CYP3A e/o CYP2D6) Si raccomanda il controllo clinic delle terapie e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. CORTICOSTEROIDI Corticosteroidi metabolizzati principalmente da CYP3A (compreso betametasone, budesonide, fluticasone, mometasone, Fluticasone: in uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno è stato cosomministrato con 50 µg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone propionato aumentava L’utilizzo concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e corticosteroidi (tutte le vie di somministrazione) metabolizzati da CYP3A può aumentare il rischio di sviluppare effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi,

prednisone, triamcinolone) significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82 - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone è assunto per via inalatoria. Sono stati segnalati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto ritonavir e fluticasone somministrato per via inalatoria o intranasale;. Gli effetti di una elevata esposizione sistemica a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono noti. Altri corticosteroidi: interazione non studiata. Le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare quando somministrati in concomitanza a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir, provocando una riduzione delle concentrazioni sieriche di cortisolo comprese la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica. La somministrazione in concomitanza a corticosteroidi metabolizzati da CYP3A è sconsigliata, a meno che i potenziali benefici per il paziente superino i rischi; in questo caso è necessario monitorare i pazienti per verificare l’assenza di effetti sistemici dovuti ai corticosteroidi. Deve essere valutato l’impiego di corticosteroidi alternativi che sono meno dipendenti dal metabolismo del CYP3A, ad esempio beclometasone, in particolare per l’utilizzo a lungo termine. Desametasone (sistemico) Non studiata. Desametasone potrebbe ridurre le concentrazioni plasmatiche di darunavir. (induzione del CYP3A) Desametasone per via sistemica deve essere usato con cautela quando associato con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir. ANTAGONISTI DEI RECETTORI ENDOTELIALI Bosentan Non studiata. L’uso concomitante di bosentan e darunavir cosomministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di bosentan. Ci si aspetta che bosentan diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e/o del Quando somministrato in concomitanza con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir, la tollerabilità di bosentan nel paziente deve essere monitorata.

suo potenziatore farmacocinetico. (Induzione del CYP3A) ANTIVIRALI AD AZIONE DIRETTA CONTRO IL VIRUS DELL’EPATITE C (HCV) Inibitori della proteasi NS3-4A Elbasvir/grazoprevir Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a grazoprevir. (inibizione di CYP3A e OATP1B) L’uso concomitante di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e elbasvir/grazoprevir è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Glecaprevir/pibrentasvi r Sulla base di considerazioni teoriche, Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir può aumentare l’esposizione a glecaprevir e pibrentasvir. (Inibizione di P-gp, BCRP and/or OATP1B1/3) Non è raccomandata la cosomministrazione di Darunavir Sandoz potenziato con glecaprevir/pibrentasvir PRODOTTI ERBORISTICI Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Non studiata. Ci si aspetta che l’erba di San Giovanni diminuisca le concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir. (induzione del CYP450) Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir (ed anche a ritonavir) può aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni INIBITORI DELL’HMG CO-A REDUTTASI Lovastatina Simvastatina Non studiata. Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina abbiano un marcato aumento della L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di lovastatina o simvastatin

concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir cosomministrato con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. È controindicato l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina 10 mg una volta al giorno. atorvastatina AUC ↑ 3-4 volte atorvastatina Cmin ↑ ≈5.5-10 volte atorvastatina Cmax ↑ ≈2 volte #darunavir/ritonavir Quando sia necessario somministrare atorvastatina e Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg una volta al giorno. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposta clinica. Pravastatina 40 mg dose singola pravastatina AUC ↑ 81%¶ pravastatina Cmin ND pravastatina Cmax ↑ 63% ¶ un aumento fino a cinque volte è stato evidenziato in un limitato sottoinsieme di soggetti Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. Rosuvastatina 10 mg una volta al giorno rosuvastatina AUC ↑ 48%║ rosuvastatina Cmax ↑ 144%║ ║ basati su dati pubblicati con darunavir/ritonavir Quando è necessaria la somministrazione di rosuvastatina e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di rosuvastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderat

controllando contemporaneamente la sicurezza. ALTRI AGENTI MODIFICANTI DEI LIPIDI Lomitapide In base a considerazioni teoriche ci si aspetta che Darunavir Sandoz potenziato aumenti l’esposizione a lomitapide quando cosomministrato. (inibizione del CYP3A) La cosomministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3) ANTAGONISTI DEL RECETTORE H2 Ranitidina 150 mg due volte al giorno. #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir può essere cosomministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti della dose. IMMUNOSOPPRESSORI Ciclosporina Sirolimus Tacrolimus Everolimus Non studiata. L’esposizione a questi immunosoppressori sarà aumentata quando cosomministrati con Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. (inibizione CYP3A) È necessario il monitoraggio terapeutico quando vengono cosomministrati agenti immunosoppressori. L’uso concomitante di everolimus e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. BETA AGONISTI PER USO INALATORIO Salmeterolo Non studiata. L’uso concomitante di salmeterolo e darunavir cosomministrati con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. L’uso concomitante di salmeterolo e Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è raccomandato. L’associazione può causare un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari da salmeterolo, comprendenti allungamento QT, palpitazioni e tachicardia sinusale. ANALGESICI NARCOTICI/TRATTAMENTO DELLA DIPENDENZA DA OPPIOIDI Metadone R(-) metadone AUC ↓ 16% Non è necessario u

Dose individuale tra 55 mg e 150 mg una volta al giorno. R(-) metadone Cmin ↓ 15% R(-) metadone Cmax ↓ 24% aggiustamento della dose quando si inizia la cosomministrazione con Darunavir Sandoz /ritonavir. Può essere comunque necessario l’aumento della dose di metadone quando somministrato in concomitanza per un lungo periodo di tempo dovuto all’induzione del metabolismo da parte di ritonavir. È raccomandato il monitoraggio clinico dato che la terapia di mantenimento potrebbe necessitare di un aggiustamento in alcuni pazienti. Buprenorfina/naloxo ne volta al giorno. buprenorfina AUC ↓ 11% buprenorfina Cmin ↔ buprenorfina Cmax ↓ 8% norbuprenorfina AUC ↑ 46% norbuprenorfina Cmin ↑71% norbuprenorfina Cmax ↑ 36% naloxone AUC ↔ naloxone Cmin ND naloxone Cmax ↔ Non è stata stabilita la rilevanza clinica dell’aumento dei parametri farmacocinetici della norbuprenorfina. Potrebbero non essere necessari aggiustamenti del dosaggio per la buprenorfina quando co-somministrata con Darunavir Sandoz/ritonavir ma è raccomandato un attento monitoraggio clinico per sintomi di tossicità agli oppiacei. Fentanil Ossicodone Tramadolo In base a considerazioni teoriche Darunavir Sandoz potenziato può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi analgesici. (Inibizione di CYP2D6 e/o CYP3A) Quando Darunavir Sandoz potenziato è cosomministrato con questi analgesici è raccomandato il monitoraggio clinico. CONTRACCETTIVI ORMONALI Drospirenone Etinilestradiolo (3 mg/0,02 mg una volta al giorno) Non studiato con darunavir/ritonavir etinilestradiolo AUC ↓ 44%β etinilestradiolo Cmin ↓ 62%β etinilestradiolo Cmax ↓ 32%β Quando Darunavir Sandoz viene cosomministrato con un prodotto contenente drospirenone, si raccomanda il monitoraggi

Etinilestradiolo Noretindrone 35 µg/1 mg una volta al giorno. noretindrone AUC ↓ 14%β noretindrone Cmin ↓ 30% noretindrone Cmax ↔β β con darunavir/ritonavir clinico a causa di una possibile iperkaliemia. Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni. ANTAGONISTI OPPIODI Naloxegol Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato e naloxegol è controindicata. INIBITORI DELLA PDE-5 Per il trattamento della disfunzione erettile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil In uno studio di interazione # è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile fra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil cosomministrato con Darunavir Sandoz e ritonavir a basse dosi. L’associazione di avanafil e Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di altri inibitori della PDE-5, per il trattamento della disfunzione erettile, con Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir deve essere gestito con cautela. Se l’uso concomitante di Darunavir Sandoz co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose no

eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. Per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa Sildenafil Tadalafil Non studiata. L’uso concomitante di sildenafil o tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di sildenafil o tadalafil (inibizione del CYP3A). Non è stata stabilita una dose sicura ed efficace di sildenafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa cosomministrato con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir. Esiste un aumento potenziale degli eventi avversi associati a sildenafil (inclusi disturbi visivi, ipotensione, erezione prolungata e sincope). Quindi la cosomministrazione di Darunavir Sandoz con basse dosi di ritonavir e sildenafil, quando usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa, è controindicata (vedi paragrafo 4.3). La cosomministrazione di tadalafil per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa con Darunavir Sandoz e basse dosi di ritonavir non è raccomandata. INIBITORI DELLA POMPA PROTONICA Omeprazolo 20 mg una volta al giorno. #darunavir AUC ↔ #darunavir Cmin ↔ #darunavir Cmax ↔ Darunavir Sandoz cosomministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti della dose. SEDATIVI/IPNOTIC

Buspirone Clorazepato Diazepam Estazolam Flurazepam Triazolam Midazolam (per via parenterale) Zolpidem Midazolam (per via orale) Non studiata. I sedativi/ipnotici sono ampiamente metabolizzati da CYP3A. La co-somministrazione con Darunavir Sandoz/ritonavir può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questi medicinali. Se midazolam parenterale è cosomministrato con Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir questo può causare un notevole aumento delle concentrazioni di questa benzodiazepina. I dati provenienti dall’uso concomitante di midazolam parenterale con altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di 3-4 volte. Si raccomanda il monitoraggio clinico se Darunavir Sandoz è cosomministrato con questi sedativi/ipnotici, e si deve considerare una riduzione della dose dei sedativi/ipnotici. Se Darunavir Sandoz potenziato con basse dosi di ritonavir è co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che garantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. Darunavir Sandoz con una bassa dose di ritonavir è controindicato con triazolam o midazolam orale (vedere paragrafo 4.3) TRATTAMENTO DELL’EIACULAZIONE PRECOCE Dapoxetina Non studiata. La co-somministrazione di darunavir potenziato e dapoxetina è controindicata. MEDICINALI UROLOGICI Fesoterodina, Non studiata. Usare con cautela.

Solifenacina Monitorare le reazioni avverse a fesoterodina o solifenacina, può essere necessaria una riduzione della dose di fesoterodina o solifenacina. # Sono stati effettuati studi con dosi di darunavir inferiori rispetto a quelle raccomandate o con un diverso regime posologico (vedere paragrafo 4.2 “Posologia”). † L’efficacia e la sicurezza dell’uso di Darunavir Sandoz con 100 mg di ritonavir e qualsiasi altro PI dell’HIV (ad esempio (fos) amprenavir e tipranavir) non sono state stabilite in pazienti affetti da HIV. La doppia terapia con gli inibitori delle proteasi è generalmente non raccomandata in accordo alle linee guida attuali. ‡ Lo studio è stato condotto con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg una volta al giorno.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare farmaci antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da HIV in donne in gravidanza e, conseguentemente, di ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV ai neonati, devono essere presi in considerazione i dati provenienti dagli studi sugli animali così come l’esperienza clinica in donne in gravidanza. Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati sull’esito della gravidanza con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Darunavir Sandoz in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio. Allattamento Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico nella prole. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le donne di non allattare al seno se stanno assumendo Darunavir Sandoz. Per evitare la trasmissione dell'HIV al bambino, si raccomanda che le donne che vivono con l'HIV non allattino al seno. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragraf

5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Darunavir in co-somministrazione con ritonavir non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sono stati segnalati casi di capogiri in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di darunavir in cosomministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (n=2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono segnalate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100 a <1/10), non comune (≥1/1.000 a <1/100), raro (≥ 1/10.000 to < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza postmarketing Classificazione per sistemi e organi Reazione avvers

secondo MedDRA Categoria di frequenza Infezioni ed infestazioni Non comune Herpes simplex Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia Raro Aumento degli eosinofili Disturbi del sistema immunitario Non comune Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, (farmaco-) ipersensibilità Patologie endocrine Non comune Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia Non comune Gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Non comune Depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido Raro Stato confusionale, disturbi dell’umore, irrequietezza Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea, neuropatia periferica, capogiri Non comune Letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza Raro Sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno Patologie dell’occhio Non comune Iperemia congiuntivale, secchezza oculare Raro Disturbi visivi Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigini Patologie cardiache Non comune Infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, tachicardia Raro Infarto acuto del miocardio, bradicardia sinusale, palpitazioni Patologie vascolari Non comune Ipertensione, vampate Patologie respiratorie, toraciche e mediastinich

Non comune Dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola Raro Rinorrea Patologie gastrointestinali Molto Comune Diarrea Comune Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza Non comune Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale Raro Stomatite, ematemesi, cheilite, labbra secche, lingua patinata Patologie epatobiliari Comune Aumento di alanina aminotransferasi Non comune Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito Non comune Angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie Raro DRESS, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma Non nota Necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica Raro Irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, rigidità delle articolazioni Patologie renali ed urinarie Non comune Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria Raro Raro Diminuzione della clearance renale della creatinina Nefropatia da cristalli§ Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune Disfunzione erettile, ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Astenia, affaticamento Non comune Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione d

caldo, irritabilità, dolore Raro Brividi, sensazioni anomale, xerosi § reazione avversa identificata nel contesto post-marketing. Secondo la linea guida sul Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (Revisione 2, settembre 2009), la frequenza di questa reazione avversa nel contesto post-marketing è stata determinata utilizzando la "Regola del 3". Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee gravi consultare l’avvertenza del paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentatori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlata al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati segnalati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Emorragia in pazienti emofilici Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II. Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da co-infezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano co-infetti da epatite B o C. I pazienti co-infetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione di reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di darunavir in co-somministrazione co

basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero eventi avversi sintomatici. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da Darunavir Sandoz. Il trattamento del sovradosaggio da Darunavir Sandoz consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitori della proteasi, codice ATC: J05AE10. Meccanismo d’azione Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag-Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle virali mature infettive. Attività antivirale in vitro Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV-1 e i ceppi di laboratorio di HIV-2 nelle linee cellulari T con infezione acuta, nelle cellule mononucleate umane periferiche e nei monociti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV-1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM. Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare che va da 87 µM a > 100 µM. Resistenza La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV-1 è risultata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. La diminuzione della sensibilità a darunavir dei virus emergenti nella selezione sperimentale non è spiegabile dall’emergenza d

queste mutazioni sulla proteasi. I dati degli studi clinici su pazienti precedentemente trattati con ART (studio TITAN e analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 e DUET 1 e 2) hanno evidenziato che la risposta virologica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basso dosaggio era ridotta se erano presenti 3 o più darunavir RAM (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V e L89V) al basale o, se queste mutazioni comparivano durante il trattamento. Aumenti di fold change (FC) di darunavir espresso come EC50 al basale sono stati associati con una diminuzione della risposta virologica. Sono stati identificati i limiti inferiore e superiore di 10 e 40. Isolati con FC basale< 10 sono suscettibili; isolati con FC>10 fino a 40 hanno una diminuita suscettibilità; isolati con FC>40 sono resistenti (vedere sotto-paragrafo Risultati clinici). Virus isolati da pazienti trattati con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno che sviluppavano un fallimento virologico con recidiva e che erano sensibili a tipranavir al basale sono rimasti sensibili a tipranavir dopo il trattamento, nella grande maggioranza dei casi. I tassi più bassi di sviluppo di virus HIV resistenti sono osservati in pazienti naïve alla ART che sono trattati per la prima volta con darunavir in combinazione con altri ART. La tabella che segue mostra lo sviluppo di mutazioni della proteasi dell’HIV-1 e perdita di sensibilità ai PI in caso di fallimento virologico all’endpoint negli studi ARTEMIS, ODIN e TITAN. ARTEMIS Settimana 192 ODIN Settimana 48 TITAN Settimana 48 darunavir/ritonavi r volta al giorno N=343 darunavir/ritonavi r volta al giorno N=294 darunavir/ritonavi r volte al giorno N=296 darunavir/ritonavi r volte al giorno N=298 Numero totale di fallimenti virologici a , n (%) Recidive Soggetti mai soppressi 55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%) 65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%) 54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%) 31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%) Numero di soggetti con fallimento virologico e genotipi accoppiati al basale/endpoint, con sviluppo di mutazioni all’endpoint, n/N b Mutazioni 0/43 1/60 0/42 6/28

primarie (maggiori) ai PI PI RAM Numero di soggetti con fallimento virologico e fenotipi accoppiati al basale/endpoint, che mostra una perdita di sensibilità agli inibitori della proteasi all’endpoint rispetto al basale, n/N PI darunavir amprenavi r atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir a algoritmo TLOVR non censorizzato per VF sulla base di HIV-1 RNA <50 copie/ml, fatta eccezione per TITAN (HIV-1 RNA <400 copie/ml) b IAS USA liste Resistenza crociata Il FC di darunavir è risultato minore di 10 per il 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli PI, restano sensibili a darunavir. Nei fallimenti virologici dello studio ARTEMIS non è stata osservata resistenza crociata con altri inibitori delle proteasi. Risultati clinici Pazienti adulti Per i risultati degli studi clinici in pazienti adulti naïve alla ART, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir 400 mg e 800 mg compresse o 100 mg/ml sospensione orale. Efficacia di darunavir 600 mg due volte al giorno co-somministrato con 100 mg di ritonavir due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART La conferma di efficacia di darunavir in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) in pazienti precedentemente trattati con ART si basa sull’analisi dei dati a 96 settimane dello studio TITAN di fase III in pazienti precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir, sull’analisi a 48 settimane dello studio ODIN di Fase III in pazienti precedentemente trattati con ART senza DRV RAM e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici POWER 1 e 2 di fase IIb, in pazienti precedentemente trattati con ART con elevato livello di resistenz

agli PI. TITAN è uno studio clinico di Fase III, controllato, randomizzato, in aperto che confronta darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 mg due volte al giorno) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) in pazienti adulti affetti da HIV-1 precedentemente trattati con ART e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI). La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia. TITAN Risultati darunavir/ritonavir al giorno + OBR N=298 lopinavir/ritonavir al giorno + OBR N=297 Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) HIV-1 RNA < 50 copie/mla 70,8% (211) 60,3% (179) (10,5%) 2,9; 18,1b Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x106 /l)b 88 81 a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica) b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta c NC=F (Non Completi=Fallimento) Alla settimana 48 la non inferiorità nella risposta virologica del trattamento darunavir/ritonavir, definita come percentuale di pazienti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml e <50 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità predefinito del 12%) per entrambe le popolazioni ITT e OP. Questi risultati sono confermati dall’analisi dei dati alla settimana 96 nello studio TITAN, con il 60,4% dei pazienti del braccio darunavir /ritonavir con HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 96 confrontati col 55,2% del braccio lopinavir/ritonavir [differenza: 5,2%, 95% CI (-2,8–13,1)]. ODIN è uno studio di Fase III, randomizzato, in aperto che confronta darunavir/ritonavir pazienti precedentemente trattati con ART infetti da HIV 1, con test di resistenza genotipica allo screening che non presentavano RAM per darunavir (cioè V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) e con HIV-1 RNA> 1.000 copie /ml allo screening. L’analisi di efficacia si basa su 48 settimane di trattamento (vedere tabella sotto). Entrambi i bracci utilizzano un regime ottimizzato di base (OBR) ≥ 2 NRTI. ODI

Risultati darunavir/ritonavir volta al giorno + OBR N=294 darunavir /ritonavir al giorno + OBR N=296 Differenza di trattamento (differenza per IC 95%) HIV-1 RNA < 50 copie/ml a Con al basale HIV-1 RNA (copie/ml) < 100.000 ≥ 100.000 Con al basale conta delle cellule CD4+ (x106 /l) ≥ 100 < 100 Con sottotipo HIV-1 Tipo B Tipo AE Tipo C Altro c 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 75,1% (184/245) 57,1% (28/49) 70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 72,5% (187/258) 60,5% (23/38) 64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7) 2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8) 6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3) media della variazione della conta di cellule CD4+ rispetto al basale (x 106 /l)e 108 112 -5d (-25; 16) a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b Basati su una approssimazione normale della differenza di risposta in % di risposta c Sottotipi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF e CRF06_CPX d Differenza di medie e Imputazione Last Observation Carried Forward A 48 settimane, la risposta virologica con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno, definita come la percentuale di pazienti con livelli plasmatici di HIV-1 RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata non essere inferiore (con margine di non inferiorità predefinito al 12%) a darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per entrambe le popolazioni ITT e OP. Darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART non deve essere somministrato a pazienti con una o più mutazioni associate a resistenza a darunavir (DRV RAM) o con HIV-1 RNA ≥ 100.000 copie/ml o conta delle cellule CD4+ <100 x 106 cellule/l (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Dati limitati sono disponibili nei pazienti con sottotipi di HIV 1 diversi da B.

POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici randomizzati, controllati, che comparano darunavir cosomministrato con ritonavir (600/100mg due volte al giorno) a un gruppo di controllo esposto ad un regime costituito da un PI selezionato dallo sperimentatore in pazienti con infezione da HIV-1 che avevano precedentemente fallito più di un regime contenente un PI. Un OBR costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF) è stato usato in entrambi gli studi. La tabella di seguito riportata mostra l’analisi dei dati di efficacia a 48 e 96 settimane derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2. POWER 1 e POWER 2 dati aggregati Settimana 48 Settimana 96 Risultati darunavir/ritonavi r volte al giorno n=131 Controll o n=124 Differenza tra i trattament i darunavir/ritonavi r volte al giorno n=131 Controll o n=124 Differenza tra i trattament i HIV RNA < 50 copie/ml a 45,0% (59) 11,3% (14) 33,7% (23,4%; 44,1%)c 38,9% (51) 8,9% (11) 30,1% (20,1; 40,0)c Conta delle cellule CD4+ variazion e media rispetto al basale (x106 /l)b 103 17 86 (57; 114)c 133 15 118 (83,9; 153,4)c a Imputazioni secondo l’algoritmo TLOVR b imputazione, Last Observation Carried Forward c intervalli di confidenza al 95%. L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento negli studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico. Dei 59 pazienti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 47 pazienti (80% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96. Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico Il genotipo basale e il FC di darunavir (modifica della suscettibilità relativamente al riferimento)

si è dimostrato essere un fattore predittivo del risultato virologico. Percentuale (%) di pazienti con risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a darunavir co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al giorno per genotipo basale a , e FC basale di darunavir e per uso di enfuvirtide (ENF): Analisi as treated degli studi POWER e DUET Numero di mutazioni al basale a DRV FC basale b Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) %, n/N Tutti i pazienti 0-2 3 4 Tutti i pazienti 10 10-40 > 40 Tutti i pazienti 45% 14 54% 0 39% 2 12% 45% 14 55% 9 29% 3 8% Pazienti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF c 39% 50% 7 29% 0 7% 39% 51% 7 17% 7 5% Pazienti naïve all’uso di ENF d 60% 66% 3 62% 28% 60% 66% 2 61% 17% a Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V) b variazione di EC c “Pazienti che non hanno utilizzato ENF o non-naïve all’uso di ENF” sono pazienti che non hanno utilizzato ENF o che hanno utilizzato ENF ma non per la prima volta d “Pazienti naïve all’uso di ENF” sono pazienti che hanno utilizzato ENF per la prima volta Pazienti pediatrici Per i risultati degli studi clinici nei pazienti pediatrici, di età compresa tra i 12 e i 17 anni, naïve al trattamento antiretrovirale, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Darunavir Sandoz 800 mg compresse. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART dall’età di 6 a < 18 anni e peso di almeno 20 kg DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di darunavir associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici affetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg. Questi pazienti hanno ricevuto darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.

Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza a ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza. DELPHI Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir N=80 HIV-1 RNA < 50 copie/ml a 47,5% (38) Variazione media rispetto al basale b della conta delle cellule CD4+ 147 a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica). b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0. In accordo all’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response) che esclude i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders. Pazienti pediatrici precedentemente trattati con ART con età tra i 3 e i < 6 anni La farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di darunavir/ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono state valutate in uno studio clinico di Fase II in aperto, ARIEL in 21 pazienti pediatrici infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con ART di età da 3 a <6 anni e con peso corporeo da 10 kg a <20 kg. I pazienti hanno ricevuto un trattamento due volte al giorno in base al peso corporeo, i pazienti con peso compreso tra 10 kg e i <15 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg due volte al giorno, e i pazienti con peso da 15 kg a <20 kg hanno ricevuto darunavir/ritonavir 375/50 mg due volte al giorno. In 16 pazienti pediatrici con peso tra 15 kg ed i <20 kg e in 5 pazienti pediatrici con peso tra i 10 kg ed i <15 kg che hanno ricevuto darunavir/ritonavir in associazione ad altri agenti antiretrovirali, è stata valutata alla settimana 48, la risposta virologica, definita come percentuale di pazienti con carica virale plasmatica confermata <50 HIV-1 RNA copie/ml (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni sulla dose in base al peso corporeo). ARIEL Risultati alla settimana 48 darunavir/ritonavir 10 kg a < 15 kg N=5 15 kg a < 20 kg N=16 HIV-1 RNA < 50 copie/ml a 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ percentuale d

cambiamento rispetto al basale b 4 4 CD4+ variazione media della conta cellulare rispetto al basale b 16 241 a Imputazione secondo l’algoritmo TLOVR b NC=F Sono disponibili dati limitati sull’efficacia nei pazienti pediatrici al di sotto dei 15 kg e non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia. Gravidanza e postpartum La somministrazione di darunavir/ritonavir (600/100 mg due volte al giorno o 800/100 mg una volta al giorno) in combinazione con un regime di background è stata valutata in uno studio clinico con 36 donne in gravidanza (18 donne in ciascun braccio) durante il secondo e il terzo trimestre e nel postpartum. La risposta virologica è stata preservata per tutto il periodo di studio in entrambi i bracci. Non si è verificata alcuna trasmissione madre-figlio nei bambini nati da 31 pazienti che sono rimaste in trattamento antiretrovirale durante il parto. Non sono stati registrati nuovi risultati di sicurezza clinicamente rilevanti rispetto al noto profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir negli adulti con infezione da HIV-1 (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV-1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV-1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’α1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV-1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate. Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir. Assorbimento Darunavir è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 - 4,0 ore. La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola da 600 mg del solo darunavir è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrat

per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4). Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, darunavir compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir. Distribuzione Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’α1glicoproteina acida plasmatica. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), e aumentava a 131 ± 49,9 l (media ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì. Biotrasformazione Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività contro l’HIV wild type almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir. Eliminazione Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 14 C con ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 14 C nelle feci e nelle urine, rispettivamente. Darunavir immodificato era presente in una percentuale pari a circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati nelle feci e nelle urine, rispettivamente. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir. La clearance plasmatica di darunavir da solo (150 mg) e in presenza di una bassa dose di ritonavir è stata di 32,8 l/h e di 5,9 l/h, rispettivamente. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica I dati di farmacocinetica di darunavir in associazione con ritonavir, assunto due volte al giorno, in 74 pazienti precedentemente trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di darunavir/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti i

terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 14 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 15 kg a < 20 kg, hanno mostrato che i dosaggi basati sul peso corporeo sono risultati in una esposizione di darunavir comparabile a quelle ottenute negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir, assunto due volte al giorno, in 12 pazienti pediatrici naïve al trattamento con ART, di età da 12 a < 18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, ha mostrato che la somministrazione di darunavir/ritonavir al dosaggio di ottenuta negli adulti che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno. Pertanto, la stessa dose giornaliera può essere usata negli adolescenti precedentemente trattati, di età da 12 a <18 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg, senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs)* e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA <100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /l (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V La farmacocinetica di darunavir in associazione a ritonavir assunto una volta al giorno in 10 pazienti pediatrici precedentemente trattati, di età da 3 a < 6 anni e con peso corporeo di almeno 14 kg fino a < 20 kg, ha mostrato che le dosi basate sul peso corporeo sono risultate in un’esposizione a darunavir che era comparabile a quella raggiunta negli adulti che ricevevano darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). In aggiunta, il modello farmacocinetico e la simulazione dell’esposizione a darunavir nei pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e < 18 anni ha confermato l’esposizione a darunavir come osservato negli studi clinici e ha consentito l’identificazione del regime giornaliero di darunavir/ritonavir sulla base del peso corporeo per i pazienti pediatrici di peso corporeo di almeno 15 kg che sono sia naïve alla terapia ART o precedentemente trattati senza mutazioni di resistenza associata a darunavir (DRV-RAMs*) e che hanno livelli plasmatici di HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml e conta delle cellule CD4+ ≥ 100 cell x 106 /l (vedere paragrafo 4.2). * DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V e L89V Anziani L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati. Genere L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.

Compromissione renale I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con 14 C-darunavir con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata. Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con compromissione renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata compromissione renale (CrCl fra 30 - 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child-Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child-Pugh) e del 100% (Classe B di Child-Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi darunavir deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della compromissione epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Gravidanza e postpartum L’esposizione a darunavir totale e ritonavir dopo assunzione di darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno o darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno come parte di un regime antiretrovirale è risultata generalmente più bassa durante la gravidanza in confronto al postpartum. Tuttavia, considerando la frazione libera di darunavir (i.e. attivo), i parametri farmacocinetici sono risultati meno ridotti durante la gravidanza rispetto al postpartum, a causa di un aumento della frazione libera di darunavir durante la gravidanza rispetto al postpartum. Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (media ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=12)a Terzo trimestre di gravidanza (n=12) Postpartum (6-12 settimane) (n=12) Cmax, ng/ml 4,668 ± 1,097 5,328 ± 1,631 6,659 ± 2,364 AUC12h, ng.h/ml 39,370 ± 9,597 45,880 ± 17,360 56,890 ± 26,340 Cmin, ng/ml 1,922 ± 825 2,661 ± 1,269 2,851 ± 2,216

a n=11 for AUC12h Risultati farmacocinetici di darunavir totale dopo somministrazione di darunavir/ritonavir trimestre di gravidanza, il terzo trimestre di gravidanza e il postpartum. Farmacocinetica di darunavir totale (mean ± SD) Secondo trimestre di gravidanza (n=17) Terzo trimestre di gravidanza (n=15) Postpartum (6-12 weeks) (n=16) Cmax, ng/ml 4,964 ± 1,505 5,132 ± 1,198 7,310 ± 1,704 AUC24h, ng.h/ml 62,289 ± 16,234 61,112 ± 13,790 92,116 ± 29,241 Cmin, ng/ml 1,248 ± 542 1,075 ± 594 1,473 ± 1,141 In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC12h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 28%, 26% e 26% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di darunavir totale di Cmax, AUC12h e Cmin erano inferiori del 18%, 16% e superiori del 2% rispettivamente, se comparati con il postpartum. In donne che hanno ricevuto darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno durante il secondo trimestre di gravidanza, i valori medi intra-individuali di Cmax, AUC24h e Cmin per darunavir totale erano inferiori rispettivamente del 33%, 31% e 30% se comparati con il postpartum; durante il terzo trimestre di gravidanza, i valori di Cmax, AUC24h e Cmin relativi a darunavir totale erano inferiori del 29%, 32% e del 50% rispettivamente, se comparati con il postpartum.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani. Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione d

darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei ratti maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non sono stati identificati tossicità maggiore o organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata. In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti è diminuito in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/die e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di mono-somministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pree post-natale dei ratti, darunavir con e senza la cosomministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23-26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. È probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti. A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, darunavir associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età. Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 450 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie. Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. L

somministrazione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna né nei topi né nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata. Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva). Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina (E460) Crospovidone (tipo A) (E1202) Silice colloidale anidra (E551) Magnesio stearato (E470b) Rivestimento della compressa: 75 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b) 600 mg compresse rivestite con film Alcol polivinilico (E1203) Biossido di titanio (E171) Macrogol (3350) (E1521) Talco (E553b) Giallo tramonto FCF (E110)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

30 mesi Dopo prima apertura del flacone: 6 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone: Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le compresse rivestite con film sono confezionate in flaconi HDPE con tappo in polipropilene (PP) e chiusura a prova di bambino. Dimensione delle confezioni: 75 mg compresse rivestite: 480 compresse rivestite con film 600 mg compresse rivestite: 60compresse rivestite con film È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Sandoz S.p.A., L.go U. Boccioni 1, 21040 Origgio (VA), Italia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

HDPE HDPE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 18 Agosto 2017 Data del rinnovo più recente: 15 febbraio 2022

10. Data di revisione del testo