DONEPEZIL ALTER

1. Denominazionedel medicinale

DONEPEZIL ALTER 5 mg compresse rivestite con film DONEPEZIL ALTER 10 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ciascuna compressa da 5 mg di donepezil cloridrato equivale a 4,56 mg di donepezil base. Ciascuna compressa da 10 mg di donepezil cloridrato equivale a 9,12 mg di donepezil base. La compressa rivestita con film contiene lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compresse rivestite con film. Compresse biconvesse, di forma rotonda e colore bianco.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

DONEPEZIL ALTER è indicato per il trattamento sintomatico della demenza di Alzheimer di grado lievemoderato.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Adulti/Anziani: Il trattamento deve iniziare al dosaggio di 5 mg/die (monosomministrazione giornaliera). Modo di somministrazione DONEPEZIL ALTER deve essere assunto per via orale la sera, appena prima di coricarsi. In caso di disturbi del sonno inclusi sogni anormali, incubi o insonnia (vedere paragrafo 4.8), può essere presa in considerazione l’assunzione di Donepezil Alter al mattino. Il dosaggio di 5 mg/die dovrà essere mantenuto per almeno un mese per poter valutare le prime risposte cliniche al trattamento e consentire il raggiungimento delle concentrazioni steady-state di donepezil cloridrato. Dopo la valutazione clinica del trattamento somministrato per un mese al dosaggio di 5 mg/die, la dose di DONEPEZIL ALTER può essere aumentata a 10 mg/die (monosomministrazione giornaliera). L

massima dose giornaliera raccomandata è di 10 mg/die. Dosaggi superiori a 10 mg/die non sono stati ancora sperimentati nel corso di studi clinici. Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere regolarmente rivalutato. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento con donepezil non può essere prevista. Quando la somministrazione del farmaco viene sospesa, si osserva una graduale riduzione degli effetti benefici di DONEPEZIL ALTER. Pazienti con compromissione della funzionalità renale ed epatica: Il medesimo schema posologico può essere applicato ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, perché la clearance di donepezil cloridrato non viene modificata in questi pazienti. Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve-moderato può verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Pazienti pediatrici: La somministrazione di DONEPEZIL ALTER nei pazienti pediatrici non è raccomandata.

4.3 Controindicazioni

DONEPEZIL ALTER è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata verso donepezil cloridrato, i derivati della piperidina oppure uno qualsiasi degli eccipienti contenuti nella formulazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego

Non è stato valutato l'uso di DONEPEZIL ALTER nei pazienti affetti da grave demenza di Alzheimer, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p.es. deterioramento della funzione cognitiva correlato all'età). Anestesia: DONEPEZIL, inibitore della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Patologie cardiovascolari: A causa della loro azione farmacologica, gli inibitori della colinesterasi possono avere effetti vagotonici sulla frequenza cardiaca (p.es. bradicardia). L’effetto di questo meccanismo può essere particolarmente rilevante nei pazienti con “malattia del nodo del seno” o con altri disturbi della conduzione cardiaca sopraventricolare, come blocco atrioventricolare o senoatriale. Sono stati segnalati casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QTc e torsione di punta dopo l’immissione in commercio (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Si raccomanda cautela in pazienti con anamnesi preesistente o familiare di prolungamento dell’intervallo QTc, in pazienti trattati con farmaci che influenzano l’intervallo QTc o in pazienti con malattia cardiaca preesistente rilevante (ad es. insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie) o squilibri elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia). Può rendersi necessario il monitoraggio clinico (ECG). Disturbi gastrointestinali: I pazienti che sono maggiormente a rischio per lo sviluppo di ulcera, per esempio quelli con una storia pregressa di ulcera o quelli in terapia concomitante con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), devono essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia, gli studi clinic

condotti con DONEPEZIL non hanno evidenziato, rispetto al placebo, un aumento di incidenza degli episodi di ulcera peptica o di sanguinamento gastrointestinale. Disturbi genitourinari: I farmaci colinomimetici possono causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato nel corso degli studi clinici condotti con DONEPEZIL. Disturbi neurologici: Convulsioni: I farmaci colinomimetici possono causare convulsioni generalizzate. Tuttavia, i disturbi convulsivi possono anche essere una manifestazione della Malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono peggiorare o causare sintomi extrapiramidali. Disturbi polmonari: A causa della loro azione colinomimetica, gli inibitori della colinesterasi devono essere prescritti con cautela ai pazienti con una storia di asma o di pneumopatia ostruttiva. La somministrazione concomitante di DONEPEZIL ALTER con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere evitata. Compromissione epatica grave: non sono disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio - galattosio, non devono assumere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla Demenza Vascolare: Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di 6 mesi in soggetti che rientravano nei criteri NINDSAIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio, il tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5%) nel gruppo placebo. Nel secondo studio, il tasso di mortalità è stato 4/208 (1,9%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215 (1,4%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5%) nel placebo. Nel terzo studio il tasso di mortalità è stato di 11/648 (1,7%) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0%) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD, il tasso di mortalità nel gruppo donepezil cloridrato (1,7%) è stato numericamente più alto rispetto al placebo (1,1%), tuttavia questa differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare. Un’analisi di tutti gli eventi vascolari fatali e non fatali, non ha mostrato una differenza tra il gruppo donepezil cloridrato e placebo. Negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n=4146) e quando questi studi sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli sulla demenza vascolare (totale n=6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato. -La sindrome neurolettica maligna (NMS) è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita ed e caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare, instabilità autonomica, alterazione della coscienza e livelli elevati di creatinfosfochinasi nel siero. -Ulteriori segni possono includere mioglobinuria (rabdomiolisi) ed insufficienza renale acuta; -La NMS è stata riscontrata molto raramente in associazione con donepezil, in particolare nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali antipsicotici ; -Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di una sindrome neurolettica maligna o presenta una febbre elevata inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche della NMS, il trattamento deve essere interrotto.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina o digossina. Il metabolismo di donepezil cloridrato non viene modificato dalla somministrazione concomitante di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina,

rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil. Pertanto, questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l'itraconazolo e l'eritromicina, e gli inibitori del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina, la carbamazepina e l'alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l'entità di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche deve essere effettuata con cura. Donepezil cloridrato può interferire con i farmaci dotati di attività anticolinergica. È inoltre possibile un’attività sinergica con il trattamento concomitante a base di farmaci come la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari o colinomimetici o con i beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca. Sono stati segnalati casi di prolungamento dell’intervallo QTc e di torsione di punta per donepezil. Si consiglia cautela quando donepezil è usato in associazione ad altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc; può rendersi necessario il monitoraggio clinico (ECG). Alcuni esempi: Antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina) Antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo) Alcuni antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram, amitriptilina) Altri antipsicotici (ad es. derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide, ziprasidone) Alcuni antibiotici (ad es. claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina)

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza: Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di donepezil in gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno evidenziato una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. DONEPEZIL ALTER non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Allattamento: Donepezil viene escreto nel latte di ratti femmina. Non è noto se donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non sono stati condotti studi clinici sulle donne che allattano. Pertanto, le donne in trattamento con donepezil devono evitare l'allattamento al seno.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari, soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Il medico curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di continuare a guidare o usare macchinari complessi.

4.8 Effetti indesiderati

Gli eventi avversi più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divise per classe di sistema d’organo e frequenza. Le reazioni avverse sono definite: molto comune: (≥1/10) comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (non stimabile con i dati disponibili). Classe organico - sistemica Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Non Nota Infezioni e infestazioni Comune raffreddor

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Allucinazioni** Agitazone** Comportamento aggressivo** Sogni anormali e incubi** Libido aumentata, ipersessualità Patologie del Sistema Nervoso**** Sincope* Capogiri Insonnia Convulsioni* Sintomi extrapiramidali Pleurototono (sindrome di Pisa) Patologie cardiache Bradicardia Blocco senoatriale Blocco atrioventricolare Tachicardia ventricolare polimorfa, compresa la torsione di punta; prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma Patologie gastrointestinali Diarrea Nausea Vomito Dolori addominali Emorragia gastrointestinale Ulcere gastriche e duodenali Patologie epatobiliari Disfunzione epatica,inclusa epatite *** Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rash Prurito Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Crampi muscolari Rabdomiolisi***** Patologie renali e urinarie Incontinenza urinaria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Cefalea Affaticamento Dolore Esami diagnostici Incrementi minimi nelle concentrazioni sieriche della creatinchinasi muscolare Traumatismi e Incident

intossicazioni comprese le cadute * In caso di sincope e convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4). ** Casi di allucinazioni, sogni anormali e incubi, agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione del trattamento. *** In caso di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con DONEPEZIL ALTER. ****Patologie del sistema nervoso: sindrome neurolettica maligna (NMS) *****la comparsa di rabdomiolisi è stata segnalata indipendentemente dalla sindrome neurolettica maligna e in stretta successione temporale con l’avvio della terapia base di donepezil o con un aumento della dose Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In seguito alla somministrazione di una singola dose orale di donepezil cloridrato somministrato a topi e ratti è stata calcolata una dose letale media di farmaco pari a 45 mg/kg e 32 mg/kg rispettivamente; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, uguale a 10 mg/die. Nel corso degli studi clinici condotti sugli animali sono stati osservati i segni di una stimolazione colinergica dosecorrelata, tra i quali: riduzione dei movimenti spontanei, posizione prona, deambulazione claudicante, lacrimazione, convulsioni cloniche, depressione respiratoria, salivazione, miosi, fascicolazione muscolare ed abbassamento della temperatura corporea. Il sovradosaggio con gli inibitori della colinesterasi può causare crisi colinergiche caratterizzate da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, collasso e convulsioni. Esiste la possibilità di un aumento della debolezza muscolare che, in presenza di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria, può esitare nel decesso del paziente. Come per tutti i casi di sovradosaggio, è necessario avvalersi di misure generali di supporto. Gli anticolinergici terziari, come l'atropina, possono essere utilizzati quali antidoto in caso di sovradosaggio di DONEPEZIL ALTER. Si raccomanda la somministrazione di atropina solfato per via endovenosa alla dose necessaria per ottenere l'effetto desiderato: una dose iniziale da 1.0 a 2.0 mg E.V. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica. Risposte atipiche pressorie e della frequenza cardiaca si sono verificate con altri colinomimetici somministrati contemporaneamente agli anticolinergici quaternari come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti vengano eliminati per mezzo della dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, o emofiltrazione).

5. Proprieta' farmacologiche

5.1 Proprieta' farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-demenza, anticolinesterasici. Codice ATC: N06DA02. Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile della acetilcolinesterasi, la colinesterasi maggiormente presente nel cervello. Donepezil cloridrato inibisce questo enzima con una potenza in vitr

pari a 1000 volte quella della butirilcolinesterasi, enzima principalmente presente al di fuori del sistema nervoso centrale. Demenza di Alzheimer Nei pazienti affetti dalla Demenza di Alzheimer che hanno preso parte agli studi clinici, la somministrazione di dosi singole di donepezil da 5 mg o 10 mg ha determinato un’inibizione dell’attività dell'aceticolinesterasi allo steady-state (misurata nelle membrane degli eritrociti) uguale al 63,6% e al 77,3% rispettivamente, quando rilevate dopo la somministrazione del farmaco. E' stato osservato che l'inibizione dell'acetilcolinesterasi (AChE) negli eritrociti in seguito all'impiego di donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-cog, una scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata. Pertanto, non è possibile affermare che donepezil possa in alcun modo modificare l’evoluzione della malattia. L’efficacia del trattamento con donepezil è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno. Negli studi clinici della durata di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil, è stata effettuata un’analisi basata su una combinazione di 3 criteri di efficacia: ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance cognitiva), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche, degli hobby e della cura personale). Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento, tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati: Risposta = Miglioramento alla ADAS-Cog di almeno 4 punti Nessun deterioramento alla CIBIC Nessun deterioramento alla Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia Rating Scale % di Risposta Popolazione “Intent to treat” Popolazione valutabile n=365 n=352 Gruppo Placebo 10% 10% Gruppo Donepezil 5 mg 18%* 18%* Gruppo Donepezil 10 mg21%* 22%** * p<0.05 **p<0.01 Donepezil ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento: I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa 3-4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l'area sotto la curva aumentano proporzionalmente alla dose. L'emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e pertanto la somministrazione multipla di singole dosi giornalier

consente un raggiungimento graduale dello steady-state. Una concentrazione quasi sovrapponibile alla concentrazione steady-state viene raggiunta entro 3 settimane dall'inizio della terapia. Una volta raggiunto lo steady-state, le concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato e l'attività farmacologica ad esse correlata presentano una variazione minima nell'arco della giornata. L'assunzione di cibo non influisce sull'assorbimento di donepezil cloridrato. Distribuzione: Donepezil cloridrato è per il 95% legato alle proteine plasmatiche. Non si conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil. La distribuzione di donepezil cloridrato nei diversi tessuti corporei non è stata studiata in modo definitivo. Tuttavia, nel corso di uno studio sulla distribuzione nella massa corporea condotto su volontari sani maschi, è stato osservato che 240 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C, circa il 28% del farmaco non viene eliminato. Questo dato suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono permanere nell'organismo per oltre 10 giorni. Metabolismo/Escrezione: Donepezil cloridrato viene escreto immodificato nelle urine e viene metabolizzato dal sistema citocromo P450 in diversi metaboliti, alcuni dei quali non sono stati identificati. In seguito alla somministrazione di una singola dose da 5 mg di donepezil cloridrato marcato con 14 C, la radioattività plasmatica, espressa quale percentuale della dose somministrata, era principalmente presente sotto forma di donepezil cloridrato immodificato (30%), 6-O-desmetil donepezil (11% - l'unico metabolita che presenta un'attività simile a quella di donepezil cloridrato), donepezil-cis-N-ossido (9%), 5-O-desmetil donepezil (7%) e il coniugato glucuronide del 5-O-desmetil donepezil (3%). Circa il 57% della radioattività totale somministrata è stato eliminato nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5% nelle feci; questo fatto suggerisce che la biotrasformazione e l'escrezione urinaria sono le principali vie di eliminazione. Non vi sono prove che suggeriscano che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti siano interessati ad un ricircolo enteroepatico. Le concentrazioni plasmatiche di donepezil diminuiscono con un’emivita di circa 70 ore. Il sesso, la razza ed il tabagismo non hanno un’influenza clinicamente significative delle concentrazioni plasmatiche di donepezil cloridrato. La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei pazienti Alzheimer o in pazienti con demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani. Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve-moderato è stato osservato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di donepezil allo steady state; l’AUC media aumenta del 48% , mentre la Cmax media aumenta del 39% (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli ampi studi condotti sugli animali da esperimento hanno dimostrato che donepezil cloridrato causa un numero esiguo di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con la sua azione di stimolatore colinergico (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non ha prodotto effetti mutageni nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state. Non sono stati osservati effetti clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi a lungo termine, condotti sia su ratti sia su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno. Donepezil cloridrato non ha avuto effetti negativi sulla fertilità dei ratti e non sono stati rilevati effetti teratogeni nei ratti o conigli, ma ha avuto un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza dei neonati prematuri quando è stato somministrato a ratte gravide con dosaggi 50 volte superiori alla massima dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6).

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli Eccipienti

Lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa; amido glicolato di sodio, tipo A; diossido di silicio colloidale; magnesio stearato. Il film di rivestimento contiene: talco; Macrogol 400; idrossipropilmetilcellulosa; titanio diossido “E 171”.

6.2 Incompatibilita'

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

4 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Non sono richieste particolari precauzioni.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

DONEPEZIL ALTER 5 mg: confezione in blister (PVC/alluminio) contenente 28 compresse rivestite con film. DONEPEZIL ALTER 10 mg: confezione in blister (PVC/alluminio) contenente 28 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Non sono richieste particolari precauzioni.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

LABORATORI ALTER S.r.l. – Via Egadi 7– 20144 Milano

8. Numero diautorizzazione all'immissione in commercio

DONEPEZIL ALTER 5 mg: AIC n.039741018 DONEPEZIL ALTER 10 mg: AIC n. 039741020

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo dell'autorizzazione

Febbraio 2012

10. Data di revisione deltesto