DOXAFIN

1. Denominazione della specialità medicinale

DOXAFIN 2 mg compresse DOXAFIN 4 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

DOXAFIN 2 mg compresse Una compressa divisibile contiene 2,43 mg di doxazosina mesilato (pari a doxazosina base 2 mg) Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato DOXAFIN 4 mg compresse Una compressa divisibile contiene 4,85 mg di doxazosina mesilato (pari a doxazosina base 4 mg). Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

3. Forma farmaceutica

Compresse divisibili. Compresse 2 mg: compresse oblunghe di colore bianco-biancastro con linea di frattura. Compresse 4 mg: compresse romboidali di colore bianco-biancastro con linea di frattura.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

DOXAFIN è indicato nelle seguenti condizioni: • Ipertensione arteriosa essenziale. • Trattamento dei sintomi clinici associati all'iperplasia prostatica benigna (IPB).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Le compresse devono essere assunte in monosomministrazione giornaliera con una quantità sufficiente di acqua, indifferentemente al mattino o alla sera. La durata del trattamento deve essere stabilita dal medico. Posologia Ipertensione arteriosa La dose iniziale è di 1 mg (1/2 compressa da 2 mg), al fine di ridurre al minimo i rischi potenziali di ipotensione e/o sincope. La dose può essere portata a 2 mg dopo 1 o 2 settimane di trattamento (Vedere paragrafo 4.4) e successivamente a 4 e 8 mg sempre dopo lo stesso intervallo di tempo, fino all’ottenimento dell’effetto ipotensivo desiderato. La dose abituale di DOXAFIN è da 2 a 4 mg al giorno. La massima dose raccomandata è di 16 mg al giorno. In caso di necessità è possibile l’associazione con un diuretico tiazidico, un beta-bloccante, un calcioantagonista o un ACE inibitore, secondo il giudizio del medico. Iperplasia prostatica benigna La dose iniziale è di 1 mg (1/2 compressa da 2 mg), al fine di ridurre al minimo i rischi potenziali di ipotensione e/o sincope. In base ai parametri urodinamici del paziente e alla sintomatologia della IPB, la dose può essere portata a 2 mg dopo una a due settimane di trattamento (vedere paragrafo 4.4) e, successivamente a 4 8 mg sempre dopo lo stesso intervallo di tempo.

La dose giornaliera abituale raccomandata è di 2-4 mg/die. La massima dose raccomandata è di 8 mg al giorno. Se si interrompe la somministrazione di doxazosina per qualche giorno, la ripresa del trattamento andrà fatta a partire dal dosaggio iniziale di 1 mg. Popolazioni speciali Anziani Stessa posologia dell’adulto. Pazienti con insufficienza renale La farmacocinetica della doxazosina rimane invariata nei pazienti con insufficienza renale. Inoltre, non ci sono evidenze che la doxazosina aggravi l’insufficienza renale preesistente. Pertanto, si raccomanda generalmente la dose abituale. Comunque, a causa della possibile comparsa di ipersensibilità in alcuni di questi pazienti, è necessario prestare particolare attenzione all’inizio del trattamento. Pazienti con insufficienza epatica Il dosaggio deve essere aumentato con particolare prudenza nei pazienti con insufficienza epatica. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica severa (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: L’uso di doxazosina non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati di sicurezza e di efficacia.

4.3 Controindicazioni

DOXAFIN è controindicato in: − pazienti con ipersensibilità alla doxazosina, ad altri derivati chinazolinici (ad es. prazosina e terazosina) o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. − pazienti con iperplasia prostatica benigna (IPB) che presentano ipotensione o precedenti di ipotensione ortostatica all’anamnesi. − pazienti con iperplasia prostatica benigna e concomitante congestione del tratto urinario superiore, infezione cronica delle vie urinarie o calcoli vescicali. − durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6) − monoterapia nei pazienti con incontinenza urinaria da rigurgito o con anuria, con o senza insufficienza renale progressiva.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Inizio della terapia In relazione alle proprietà alfa-bloccanti della doxazosina, nei pazienti può verificarsi ipotensione posturale manifestata con vertigini e debolezza, o, raramente, perdita di coscienza (sincope), in particolare all’inizio della terapia. Pertanto, è prudente pratica medica monitorare la pressione arteriosa all’inizio della terapia per minimizzare il rischio di effetti posturali. Particolare attenzione è necessaria negli anziani, nei pazienti con insufficienza epatica o renale, nei pazienti che assumono una dieta rigorosa a basso contenuto di sale o in quelli in terapia con diuretici. A questi pazienti deve essere raccomandato di evitare le situazioni che potrebbero provocare infortunio in caso di capogiri o debolezza durante la fase iniziale del trattamento con doxazosina. Uso nei pazienti con patologie cardiache acute Come con qualsiasi altro vasodilatatore anti-ipertensivo è prudente pratica medica usare cautela nel somministrare doxazosina a pazienti con le seguenti condizioni cardiache acute: - edema polmonare conseguente a stenosi aortica o mitralica - insufficienza cardiaca ad alta gittata - insufficienza ventricolare destra conseguente a embolia polmonare o a effusione pericardic

- insufficienza ventricolare sinistra con ridotta pressione di riempimento Nei pazienti con cardiopatia ischemica severa, un abbassamento troppo rapido o marcato della pressione arteriosa può portare a un peggioramento dell’angina. Uso in pazienti con insufficienza epatica Come con altri farmaci interamente metabolizzati dal fegato, doxazosina deve essere somministrata con particolare cautela ai pazienti con ridotta funzione epatica. Poichè non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con insufficienza epatica severa, l’uso di doxazosina in questi pazienti non è raccomandato. É richiesta prudenza anche quando la doxazosina è somministrata in concomitanza con farmaci che influenzano il metabolismo epatico (ad es. cimetidina). Doxazosina deve essere usato con prudenza nei pazienti con neuropatia diabetica autonoma. Uso con inibitori della PDE-5 É necessario prestare particolare attenzione quando doxazosina è somministrata in concomitanza con un inibitore della PDE-5 (fosfodiesterasi di tipo 5) (come sildenafil, tadalafil, vardenafil), indicato per la disfunzione erettile, poiché entrambi i farmaci hanno effetti vasodilatatori e ciò potrebbe causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti. La probabilità di sviluppare ipotensione sintomatica è più alta subito dopo la somministrazione dell’inibitore della PDE-5. Per ridurre al minimo il rischio di sviluppare ipotensione ortostatica, i pazienti devono ricevere una terapia con alfa-bloccanti che li renda emodinamicamente stabili prima di iniziare il trattamento con l’inibitore della PDE-5. Occorre considerare la possibilità di iniziare il trattamento con una bassa dose di inibitore della PDE-5, rispettando 6 ore di intervallo di tempo dall’assunzione di doxazosina. Non sono stati condotti studi con doxazosina in formulazioni a rilascio prolungato. Inoltre, i medici devono consigliare ai pazienti cosa fare quando compaiono i sintomi dell’ipotensione ortostatica. Uso in pazienti sottoposti a chirurgia della cataratta Durante interventi di chirurgia della cataratta alcuni pazienti, precedentemente trattati o in trattamento con farmaci contenenti tamsulosina, hanno manifestato la sindrome dell’iride a bandiera (IFIS – Intraoperative Floppy Iris Syndrome), una variante della sindrome della piccola pupilla. Si sono verificati casi isolati con altri antagonisti alfa-1 adrenergici e non può essere esclusa la possibilità di un effetto di classe. La comparsa di tale sindrome può aumentare le complicanze chirurgiche durante l’intervento, il chirurgo oftalmico prima di procedere con l’intervento dovrebbe essere al corrente del trattamento in corso o precedente con antagonisti alfa1 adrenergici. Priapismo Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati erezioni prolungate e priapismo con alfa-1 bloccanti, compresa la doxazosina. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, potrebbe determinare un danno ai tessuti del pene e la perdita permanente della potenza pertanto, il paziente deve rivolgersi immediatamente a un medico. Screening per il carcinoma prostatico Il carcinoma prostatico può causare molti dei sintomi associati all’ipertrofia prostatica benigna (IPB) e le due condizioni possono coesistere. Di conseguenza si deve escludere una diagnosi di carcinoma prostatico prima di instaurare la terapia con doxazosina per il trattamento dei sintomi dell’IPB. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Questo medicinale contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

La doxazosina potenzia l’azione ipotensiva di altri alfa-bloccanti e di altri antipertensivi. L’effetto ipotensivo può essere più intenso se doxazosina è usato in concomitanza con farmaci vasodilatatori e nitrati.

I simpaticomimetici riducono l’effetto ipotensivo di doxazosina; doxazosina inibisce l’azione di dopamina, efedrina, adrenalina, metaraminolo e fenilefrina sulla pressione arteriosa e sui vasi sanguigni. Nei pazienti in terapia con alfa-bloccanti come doxazosina, l’uso concomitante degli inibitori della PDE-5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil), indicati per la disfunzione erettile, può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi con doxazosina in formulazioni a rilascio prolungato. La doxazosina può influire sull’attività della renina plasmatica e sulla secrezione di acido vanilmandelico attraverso le urine. Di ciò si deve tenere conto quando si interpretano i risultati di laboratorio. La maggior parte (98%) della doxazosina plasmatica è legata alle proteine. Dati in vitro su plasma umano indicano che doxazosina non ha alcun effetto sul legame proteico di digossina, warfarin, fenitoina o indometacina. Studi in vitro indicano che la doxazosina è un substrato del citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). Deve essere prestata attenzione quando si somministrano contemporaneamente doxazosina con un forte inibitore del CYP 3A4, come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina o voriconazolo (vedere paragrafo 5.2). L’esperienza clinica ha dimostrato che la somministrazione di doxazosina nelle formulazioni standard non comporta interazioni con diuretici, tiazidici, furosemide, betabloccanti, FANS, antibiotici, ipoglicemizzanti orali, agenti uricosurici e anticoagulanti. Tuttavia, non sono disponibili dati provenienti da studi di interazione farmacologica. In uno studio clinico open-label, randomizzato, controllato con placebo condotto su 22 volontari maschi sani, la somministrazione di una dose singola di 1 mg/die di doxazosina il 1° giorno di un regime terapeutico della durata di quattro giorni con cimetidina per via orale (400 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento del 10% dell'AUC media di doxazosina e nessuna alterazione statisticamente significativa della Cmax media e dell’emivita media di doxazosina. L’aumento del 10% della AUC media per doxazosina con cimetidina rimane nell'ambito della variazione inter-soggetto (27%) della AUC media di doxazosina con placebo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Poiché non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza, la sicurezza di doxazosina durante la gravidanza non è stata stabilita. Di conseguenza, durante la gravidanza, deve essere usata solo se i potenziali benefici superino i rischi. Sebbene non siano stati osservati effetti teratogeni in esperimenti su animali, una ridotta sopravvivenza fetale è stata osservata negli animali a dosi estremamente elevate (vedere paragrafo 5.3). Allattamento In alternativa, le madri devono interrompere l’allattamento quando il trattamento con doxazosina è necessario (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). Doxazosina è controindicata durante l’allattamento in quanto il farmaco si accumula nel latte prodotto da ratti femmina e non vi è alcuna informazione circa l’escrezione del farmaco nel latte di donne in allattamento.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari

La capacità di impegnarsi in attività come l’uso di macchinari o di guidare può essere compromessa, soprattutto all’inizio della terapia con doxazosina.

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono imputabili principalmente alle proprietà farmacologiche del medicinale. Tali effetti sono per la maggior parte transitori e sono stati tollerati durante il trattamento prolungato. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati e riportati durante il trattamento con DOXAFIN con le seguenti frequenze: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥

disponibili). Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie, infezioni delle vie urinarie Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia e trombocitopeni a Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità al farmaco Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, gotta, arsura, appetito aumentato, appetito ridotto Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Eiaculazione ritardata, apatia, malessere Sogni irrequieti, amnesia, labilità emotiva, agitazione, depressione, ansia, insonnia, nervosismo Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, vertigine, cefalea Tremore, rigidità muscolare, accidente cerebrovascolar e, ipoestesia, sincope, alterazione del gusto Vertigine posizionale, parestesia Patologie dell’occhio Disturbi dell’accomodazion e visiva Lacrimazione anormale, fotofobia Congiuntivite Visione offuscata Introperativ e floppy iris syndrome IRIS (vedi paragrafo 4.4) Patologie dell’orecchio e del labirinto Vertigine Tinnito Patologie cardiache Edema, palpitazioni, tachicardia Infarto del miocardio, angina pectoris Bradicardia, aritmie cardiache Patologie vascolari Capogiro, ipotensione, ipotensione posturale Ischemia periferica Disturbi cerebrovascolar i Vampate di calore Patologie Dispnea, naso Epistassi, tosse Edema della Broncospasm

Classificazione per sistemi ed organi Comune Non comune Raro Molto raro Non nota respiratorie, toraciche e mediastiniche chiuso, bronchite, tosse, rinite mal di gola laringe Patologie gastrointestinali Dispepsia, dolore addominale, secchezza della bocca, nausea Stipsi, flatulenza, vomito, diarrea, gastroenterite Mal di stomaco Patologie epatobiliari Reperti anormali degli enzimi e della funzionalità epatica Colestasi, epatite, ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Eruzione cutanea Sudorazione Orticaria alopecia, porpora Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo Dolore lombare, mialgia Dolore muscolare, gonfiore/dolore articolare, artralgia Crampi muscolari, debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Frequente necessità di urinare, aumentata produzione di urina, cistite, incontinenza urinaria Minzione frequente, disuria, ematuria Poliuria Aumento della diuresi, disturbi della minzione, nicturia Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Impotenza Ginecomastia, priapismo Eiaculazion e retrograda Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e Astenia, dolore toracico, sintomi simil-influenzali, edema periferico Dolore, edema/edema del viso, sincope, arrossamento del volto, brividi, febbre, pallore Riduzione della temperatura corporea negli anziani Affaticamento, malessere Esami diagnostici Peso aumentato In qualche caso Possono verificarsi aumentati livelli plasmatici di azoto e di creatinina, riduzione degli eritrociti. Nella fase iniziale del trattamento, possono verificarsi ipotensione ortostatica e – raramente – sincope, soprattutto ad alte dosi. Questi effetti possono comparire anche quando si riprende il trattamento dopo una breve interruzione. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agl

operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Se il sovradosaggio dovesse provocare ipotensione, il paziente deve essere immediatamente posto in posizione supina, con la testa in giù. Nei singoli casi possono essere adottate altre misure di supporto, se ritenute appropriate (ad es., somministrazione di plasma expander o farmaci vasocostrittori in caso di ipotensione severa). Se questa misura è inadeguata, lo shock deve prima essere trattato con espansori di volume. Se necessario, deve essere utilizzato un agente vasopressore. La funzione renale deve essere monitorata e sostenuta, se necessario. Poiché la doxazosina è altamente legata alle proteine plasmatiche, la dialisi non è indicata.

5.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antipertensivi. Bloccanti dei recettori alfa-adrenergici. Urologici prostatici Codice ATC: C02CA04. G04BX49. La somministrazione di doxazosina produce una significativa riduzione della pressione arteriosa conseguente alla diminuzione delle resistenze vascolari periferiche. La monosomministrazione giornaliera risulta in una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa, che persiste per 24 ore. Dopo la somministrazione, la pressione arteriosa si abbassa gradualmente; all’inizio del trattamento possono verificarsi effetti ortostatici. La massima riduzione della pressione arteriosa si ottiene da 2 a 6 ore circa dopo la somministrazione. Durante il trattamento con doxazosina nei pazienti ipertesi, la pressione arteriosa sarà uguale in posizione supina ed eretta. Durante il trattamento con doxazosina è stata riferita la regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra. Contrariamente a quanto si verifica con i bloccanti non selettivi dei recettori alfa-adrenergici, non è stato osservato alcun fenomeno di tolleranza durante il trattamento a lungo termine con doxazosina. Solo raramente, durante il trattamento prolungato sono stati osservati. aumenti dell’attività della renina plasmatica e tachicardia Gli studi clinici hanno dimostrato che doxazosina causa una piccola riduzione delle concentrazioni plasmatiche di trigliceridi, colesterolo totale e frazione LDL. È stato inoltre riportato un lieve aumento del rapporto HDL/colesterolo totale (dal 4 al 13% circa del valore iniziale). La rilevanza clinica di questi risultati resta da stabilire. La doxazosina aumenta la sensibilità all’insulina nei pazienti con metabolismo glucidico alterato. La somministrazione di doxazosina a pazienti con IPB sintomatica risulta in un miglioramento dei disturbi urodinamici. Gli studi hanno dimostrato che questo effetto è imputabile al blocco selettivo dei recettori alfaadrenergici situati nella muscolatura liscia del collo della vescica, della capsula prostatica e dell’uretra.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A dosi terapeutiche, doxazosina viene ben assorbita dopo somministrazione orale con picco plasmatico a circa 2 ore dalla somministrazione stessa. Biotrasformazione/eliminazione L’eliminazione plasmatica è bifasica con un'emivita terminale di circa 22 ore, il che giustifica la monosomministrazione giornaliera. Doxazosina viene ampiamente metabolizzata e meno del 5% viene escreta nelle feci come farmaco immodificato. Studi effettuati in pazienti anziani e con insufficienza renale non hanno evidenziato variazioni dei principali parametri di farmacocinetica rispetto ai pazienti più giovani con una normale funzionalità renale. Esistono soltanto dati limitati sui pazienti con insufficienza epatica e sugli effetti dei farmaci che notoriamente influenzano il metabolismo epatico (ad es., cimetidina).

In uno studio clinico su 12 pazienti con insufficienza epatica moderata, la somministrazione di una dose singola di doxazosina per via orale ha causato un aumento dell’AUC del 43% ed una diminuzione della clearance del 40%. Come con tutti i farmaci interamente metabolizzati dal fegato, in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica doxazosina deve essere somministrata con cautela (Vedere paragrafo 4.4). Il 98% circa della doxazosina è legata alle proteine plasmatiche. La doxazosina viene metabolizzata principalmente per O-demetilazione e idrossilazione. La doxazosina è ampiamente metabolizzata nel fegato. Studi in vitro indicano che la via di eliminazione primaria è il CYP 3A4; tuttavia, anche le vie metaboliche del CYP 2D6 e CYP 2C9 sono coinvolte nell'eliminazione, sebbene in misura minore.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato alcun rischio specifico per gli esseri umani in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, cancerogenicità e tollerabilità gastrointestinale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, amido glicolato sodico, magnesio stearato, sodio laurilsolfato.

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

36 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione per la conservazione.

6.5 Natura e contenuto della confezione

Blister termosaldato bianco opaco PVC/PVDC/Al in astuccio in cartone litografato. Astuccio contenente 30 compresse divisibili da 2 mg in blister. Astuccio contenente 20 compresse divisibili da 4 mg in blister.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

FG S.r.l. - Via San Rocco, 6 – 85033 Episcopia (PZ)

8. Numero (i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

DOXAFIN 2 mg compresse – 30 compresse divisibili AIC: 037246079 DOXAFIN 4 mg compresse – 20 compresse divisibili AIC: 037246081

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 09/08/2007 Data del rinnovo più recente: 27/09/2012

10. Data di revisione del testo