EFMODY

1. Denominazione del medicinale

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 5 mg di idrocortisone. Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato Ogni capsula rigida a rilascio modificato contiene 10 mg di idrocortisone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Capsule rigide a rilascio modificato Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato Capsula (lunga circa 19 mm) con cappuccio blu opaco e corpo bianco opaco su cui è stampato «CHC 5 mg» contenente granulato di colore da bianco a biancastro. Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato Capsula (lunga circa 19 mm) con cappuccio verde opaco e corpo bianco opaco su cui è stampato «CHC 10 mg» contenente granulato di colore da bianco a biancastro.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Efmody è indicato negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni e negli adulti per il: • Trattamento dell’insufficienza surrenalica (IS) • Trattamento dell’iperplasia surrenale congenita (CAH).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il trattamento deve essere avviato da medici esperti nella gestione della IS e/o CAH. In quanto terapia di mantenimento, la dose deve essere personalizzata in base alla risposta del singolo paziente. Si deve utilizzare il dosaggio più basso possibile. È necessario monitorare la risposta clinica e i pazienti devono essere osservati attentamente per evidenziare sintomi che potrebbero richiedere un adeguamento della dose, comprese alterazioni dello stato clinico derivanti da regressioni o esacerbazioni della malattia, da alterazioni degli elettroliti, in particolare ipokaliemia (vedere paragrafo 4.4) o iponatriemia, dalla risposta individuale al medicinal

3 e dall’effetto dello stress (ad esempio intervento chirurgico, infezione, trauma). Poiché il trattamento ha un profilo a rilascio modificato quando si ricorre agli esami del sangue per monitorare la risposta clinica nella CAH, la valutazione della dose serale si effettua con un esame del sangue del mattino e la valutazione della dose del mattino si effettua con un esame del sangue del primo pomeriggio. Durante un eccessivo stress fisico e/o mentale può essere necessario aumentare la dose di Efmody e/o aggiungere ulteriore idrocortisone a rilascio immediato soprattutto nel pomeriggio o alla sera. In caso di uso concomitante di potenti induttori o inibitori del CYP3A4 si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 4.5). Trattamento della IS e CAH Le dosi sostitutive raccomandate di idrocortisone sono pari a 10-15 mg/m2 /giorno (CAH) e 8-10 mg/ m2 /die (altre forme di IS) negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni che non hanno completato la crescita e pari a 15-25 mg/giorno negli adolescenti che hanno completato la crescita e nei pazienti adulti con IS o CAH. Nei pazienti in cui si riscontri ancora una produzione di cortisolo endogeno potrebbe essere sufficiente una dose inferiore. All’inizio, la dose giornaliera complessiva deve essere suddivisa in due dosi, di cui i due terzi o tre quarti vanno somministrati la sera al momento di coricarsi e il resto al mattino. I pazienti devono poi essere sottoposti a titolazione in base alla loro risposta individuale. Efmody può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Passaggio dal trattamento a base di glucocorticoidi orali convenzionali alle capsule rigide a rilascio modificato di idrocortisone Quando i pazienti passano da un’altra terapia sostitutiva con idrocortisone per via orale a Efmody, deve essere somministrata la stessa dose giornaliera complessiva ma deve essere suddivisa in due dosi, di cui i due terzi o tre quarti vanno somministrati la sera al momento di coricarsi e il resto al mattino. Quando i pazienti passano da altri glucocorticoidi alle capsule rigide a rilascio modificato di idrocortisone si deve ricorrere a un fattore di conversione appropriato e bisogna monitorare attentamente la risposta del paziente. Il passaggio alle capsule rigide a rilascio modificato di idrocortisone potrebbe provocare sintomi di insufficienza surrenalica o sovra-sostituzione durante l’ottimizzazione della dose. Una dose iniziale superiore a 40 mg di idrocortisone al giorno non è raccomandata. Durante gravi traumi, malattie intercorrenti o periodi di stress In situazioni severe, si rende necessario un aumento immediato della dose e la somministrazione orale di idrocortisone deve essere sostituita dal trattamento parenterale (vedere paragrafo 4.4). In situazioni meno severe in cui non è necessaria la somministrazione parenterale di idrocortisone, durante i periodi di stress fisico e/o mentale, deve essere somministrato idrocortisone supplementare a rilascio immediato (IRHC, immediate release hydrocortisone) alla stessa dose giornaliera complessiva di Efmody in tre dosi divise (vale a dire, viene somministrata una dose giornaliera totale raddoppiata di idrocortisone). La terapia con Efmody deve essere continuata con il regime abituale per consentire un facile ritorno alla normale dose sostitutiva di idrocortisone una volta che l’idrocortisone supplementare non sia più necessario. In caso di aumenti a lungo termine della dose giornaliera di idrocortisone a causa di periodi prolungati di stress o malattia, deve fare seguito la prudente disassuefazione dall’idrocortisone supplementare.

Dosi saltate Qualora si salti una dose di Efmody, si raccomanda di prenderla prima possibile. Popolazioni speciali Anziani Sono disponibili dati clinici limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody in pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) con IS o con CAH. Non sono disponibili dati in pazienti di età superiore a 75 anni. Pazienti con compromissione renale Per pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con compromissione renale severa si raccomanda il monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con compromissione epatica Per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica severa si raccomanda il monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody nei bambini di età inferiore a 12 anni. Per i bambini di età inferiore a 12 anni sono disponibili altri medicinali contenenti idrocortisone. Sono disponibili dati clinici limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di Efmody negli adolescenti di età compresa fra 12 e 18 anni. Nel programma di sviluppo clinico 2 pazienti di età ≤ 18 anni sono stati trattati con Efmody per la CAH. La loro risposta è stata paragonabile a quella di pazienti di età > 18 anni. Modo di somministrazione Uso orale. Ai pazienti va suggerito di assumere le capsule rigide a rilascio modificato con acqua per favorire la deglutizione. Le capsule non devono essere masticate in quanto la masticazione della capsula potrebbe influenzare il profilo di rilascio.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Crisi surrenalica Può svilupparsi insufficienza surrenalica acuta in pazienti con insufficienza surrenalica nota o CAH che assumono dosi giornaliere inadeguate o che si trovano in situazioni di aumentato bisogno di cortisolo. Pertanto, i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi dell’insufficienza surrenalica acuta e della crisi surrenalica, nonché della necessità di rivolgersi immediatamente a

5 medico. L’improvvisa sospensione della terapia con idrocortisone rischia di scatenare una crisi surrenalica e il decesso. Durante la crisi surrenalica la somministrazione parenterale, preferibilmente endovenosa, di idrocortisone a dosi elevate, insieme a soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %), deve avvenire secondo le attuali linee guida di trattamento. In fase preoperatoria, durante un grave trauma o durante una malattia intercorrente Prima dell’intervento chirurgico, l’anestesista deve essere informato se il paziente assume corticosteroidi o li ha assunti in precedenza. La somministrazione parenterale di idrocortisone è giustificata durante episodi transitori della malattia, come infezioni severe, in particolare gastroenterite associata a vomito e/o diarrea, febbre alta di qualsiasi eziologia o stress fisico intenso, per esempio nel caso di gravi incidenti e intervento chirurgico in anestesia generale. Ove sia richiesta la somministrazione parenterale di idrocortisone, il paziente deve essere trattato in una struttura in cui sono presenti apparecchiature di rianimazione in caso di evoluzione della crisi surrenalica. In situazioni meno severe in cui non si rende necessaria la somministrazione parenterale di idrocortisone, per esempio infezioni di lieve entità, febbre moderata di qualsiasi eziologia e situazioni stressanti come procedure chirurgiche minori, è necessario essere particolarmente consapevoli del rischio di sviluppare insufficienza surrenalica acuta. Infezioni Non dovrebbe essere più probabile l’insorgenza di un’infezione con una dose sostitutiva di idrocortisone, ma tutte le infezioni devono essere prese nella dovuta considerazione e l’aumento della dose di steroidi deve iniziare precocemente (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da IS o CAH sono a rischio di crisi surrenalica potenzialmente letale durante un’infezione, per cui il sospetto clinico di un’infezione deve essere elevato e bisogna consultare tempestivamente uno specialista. Immunizzazione I regimi di trattamento con corticosteroidi per le persone affette da IS o CAH non causano immunosoppressione e non vi sono, pertanto, controindicazioni per la somministrazione di vaccini vivi. Reazioni avverse alla terapia sostitutiva corticosteroidea La maggior parte delle reazioni avverse ai corticosteroidi è legata alla dose e alla durata dell’esposizione. Pertanto, le reazioni avverse sono meno probabili quando i corticosteroidi sono utilizzati come terapia sostitutiva. Dosi elevate (sovrafisiologici) di idrocortisone possono causare aumento della pressione sanguigna, ritenzione di sale e acqua e una maggiore escrezione di potassio. Il trattamento a lungo termine con idrocortisone a dosi maggiori di quelle fisiologiche può portare conseguenze cliniche simili alla sindrome di Cushing, con aumento di adiposità, obesità addominale, ipertensione e diabete e pertanto causare un aumento del rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. I pazienti devono essere avvertiti circa i sintomi del diabete e della necessità di consultare un medico qualora si verifichino. Tutti i glucocorticoidi aumentano l’escrezione di calcio e riducono il tasso di rimodellamento osseo. La terapia sostitutiva a lungo termine con glucocorticoidi può quindi ridurre la densità minerale ossea (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere avvisati del fatto che reazioni psichiatriche avverse potenzialmente severe, quali euforia, mania, psicosi con allucinazioni e delirio, sono state osservate in pazienti adulti con dosi sostitutive di idrocortisone (vedere paragrafo 4.8). I sintomi compaiono in genere entro alcuni giorni o settimane dall’inizio del trattamento. I rischi possono essere maggiori con dosi elevate/esposizione sistemica (vedere anche paragrafo 4.5), sebbene i livelli di dose non consentano di prevedere l’insorgenza, il tipo, la severità o la durata delle reazioni. La maggior parte delle reazioni si risolve con la riduzione o la sospensione della dose, sebbene possa essere necessario un trattamento specifico. I pazienti devono essere invitati a consultare il medico se insorgono sintomi psichiatrici preoccupanti, in particolare se si sospetta depressione o idea suicida. I pazienti devono inoltre prestare attenzione all’insorgenza di possibili disturbi psichiatrici durante o subito dopo la riduzione della dose/sospensione degli steroidi per via sistemica, sebbene tali reazioni siano state segnalate raramente. Rari casi di reazioni anafilattoidi si sono verificati in pazienti che ricevevano corticosteroidi; in caso di sintomi anafilattoidi si deve consultare immediatamente un medico (vedere paragrafo 4.8). Disturbi dello svuotamento e della motilità gastrici Le capsule rigide a rilascio modificato di idrocortisone non sono raccomandate in pazienti con aumentata motilità gastrointestinale, ossia diarrea cronica, a causa del rischio di un’alterata esposizione al cortisolo. Non sono disponibili dati in pazienti con svuotamento gastrico lento confermato o malattia/disturbo di diminuzione della motilità. Nei pazienti con queste affezioni la risposta clinica deve essere monitorata. Ritardo della crescita I corticosteroidi possono causare un ritardo della crescita nell’infanzia e nell’adolescenza, innescando un processo irreversibile. Il trattamento deve essere limitato alla dose minima richiesta per ottenere la risposta clinica desiderata; quando la riduzione della dose è possibile, essa deve essere graduale. Un eccessivo aumento di peso accompagnato da una diminuzione dello sviluppo dell’altezza o da altri sintomi o segni della sindrome di Cushing indicano un’eccessiva sostituzione glucocorticoide. Nei bambini si rende perciò necessaria una valutazione frequente della crescita, della pressione sanguigna e del benessere generale. Maturazione sessuale accelerata Gli adolescenti con CAH possono mostrare una maturazione sessuale accelerata. I pazienti devono essere attentamente monitorati e, qualora siano presenti segni di pubertà precoce o di maturazione sessuale accelerata, si deve considerare un aumento della dose. Si raccomanda un attento e regolare monitoraggio dei pazienti adolescenti con adeguamento della dose in base alla risposta del singolo paziente. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente si presenta con sintomi come visione annebbiata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale, che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. Ipokaliemia Il trattamento della IS e CAH spesso giustifica un trattamento aggiuntivo con mineralcorticoidi. I livelli dipotassio devono essere monitorati (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

Precauzioni sulla fertilità In uomini e donne con fertilità ridotta a causa della CAH, la fertilità può essere ripristinata poco dopo l’inizio del trattamento con Efmody, con conseguenti gravidanze inaspettate. I pazienti dovrebbero essere informati sul potenziale ripristino della fertilità all’inizio del trattamento con Efmody, per poter valutare eventuali misure contraccettive (vedere paragrafo 4.6).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Idrocortisone è metabolizzato tramite il citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La somministrazione concomitante di medicinali inibitori o induttori del CYP3A4 può quindi provocare alterazioni indesiderate delle concentrazioni sieriche di idrocortisone, con il rischio di reazioni avverse, in particolare crisi surrenalica. La necessità di un adeguamento della dose quando sono utilizzati questi medicinali può essere anticipata e i pazienti devono essere monitorati attentamente. I medicinali induttori del CYP3A4, che richiedono un potenziale aumento del dosaggio di Efmody, includono, tra l’altro: - anticonvulsivi – fenitoina, carbamazepina e oxcarbazepina; - antibiotici – rifampicina e rifabutina; - barbiturici, compresi fenobarbitale e primidone; - medicinali antiretrovirali – efavirenz e nevirapina; - medicinali a base di erbe come l’erba di San Giovanni. I medicinali/le sostanze che inibiscono il CYP3A4, con potenziale riduzione del dosaggio di idrocortisone, includono, tra l’altro: - antimicotici – itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; - antibiotici – eritromicina e claritromicina; - medicinali antiretrovirali – ritonavir; - succo di pompelmo; - liquirizia. Le azioni desiderate dei medicinali ipoglicemizzanti, compresa insulina, sono antagonizzate dai corticosteroidi. I medicinali/le sostanze che compromettono l’equilibrio elettrolitico possono aumentare il rischio di ipokaliemia nei pazienti che assumono Efmody. Tra questi figurano diuretici ipokaliemici, lassativi stimolanti, mineralcorticosteroidi (fludrocortisone), tetracosactide, amfotericina B per via endovenosa e liquirizia.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Idrocortisone attraversa la placenta. Idrocortisone viene metabolizzato preferibilmente tramite l’11βHSD2 placentare a cortisone inattivo riducendo l’esposizione fetale. Non ci sono indicazioni che la terapia sostitutiva con idrocortisone nelle donne in gravidanza sia associata a effetti nocivi per il feto. Idrocortisone come terapia sostitutiva può essere usato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva dei corticosteroidi (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Idrocortisone è escreto nel latte materno. Tuttavia, le dosi di idrocortisone utilizzate per la terapia sostitutiva probabilmente non hanno un effetto clinicamente significativo sul neonato/bambino allattato al seno. Idrocortisone come terapia sostitutiva può essere usato durante l’allattamento.

Fertilità In uomini e donne con fertilità ridotta a causa della CAH, la fertilità può essere ripristinata poco dopo l’inizio del trattamento con Efmody. Nelle donne, una riduzione del progesterone 17-OH e dell’androstenedione comporterà una riduzione corrispondente del progesterone e del testosterone che potrebbe ripristinare le mestruazioni/la fertilità (vedere paragrafo 4.4).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Efmody altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati riferiti stanchezza e capogiro (vedere paragrafo 4.8). L’insufficienza surrenalica non trattata e mal sostituita può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In questo paragrafo sono indicate le reazioni avverse al farmaco segnalate per Efmody nei programmi di sperimentazione clinica per IS e CAH e nella sorveglianza successiva all’immissione in commercio della CAH. Nei programmi di sperimentazione clinica della IS e CAH, sono state segnalate 284 reazioni avverse da parte di 203 pazienti sottoposti a trattamento con Efmody. Le segnalazioni di affaticamento sono state molto comuni e interessavano l’11,3% dei pazienti. Le segnalazioni di cefalea (5,4%) e capogiro (4,9%) sono state comuni. Le reazioni avverse più comuni osservate nel programma di sperimentazione clinica solo per la CAH sono state peso aumentato (6,9%), appetito aumentato (4,8%) appetito diminuito (4,1%), astenia (4,1%), insonnia (4,1%) e sindrome del tunnel carpale (2,8%). In alcuni individui, le reazioni avverse possono rispondere all’adeguamento/all’ottimizzazione della dose (vedere paragrafo 4.2). Nello studio di estensione a lungo termine DIUR-006 per i pazienti sottoposti a trattamento con mineralcorticoidi sono state segnalate due gravi reazioni avverse di ipokaliemia (2,2%). Eventi di insufficienza surrenalica, inclusi eventi acuti, sono stati segnalati nel 7,9% dei partecipanti alla sperimentazione clinica senza attribuzione causale. L’insufficienza surrenalica acuta è stata segnalata in pazienti CAH come reazione avversa al farmaco successiva all’immissione in commercio per Efmody. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riferite per Efmody nella popolazione raggruppata (n=203) nel programma di sperimentazione clinica per CHA e IS e nella sorveglianza successiva all’immissione in commercio sono riportate nella tabella di seguito. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), rara (≥ 1/10,000, < 1/1 000), molto rara (< 1/10 000) o non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità da maggiore a minore.

Tabella 1. Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Evento Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico Tendenza aumentata alla formazione di ecchimosi Non comune Patologie endocrine Insufficienza adrenocorticale, inclusi eventi acuti1 Non nota Sindrome di Cushing Non comune Patologie gastrointestinali Dolore addominale superiore Diarrea Nausea Comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione stanchezza Molto comune Astenia Tessuto adiposo aumentato Comune Edema periferico Tumefazione Sete Non comune Infezioni ed infestazioni Paronichia Non comune Esami diagnostici Potassio ematico ridotto Testosterone ematico ridotto Testosterone ematico aumentato Lipoproteina a bassa densità aumentata Renina aumentata Peso aumentato Comune Densità ossea ridotta Osteocalcina ridotta Renina ridotta Minzione ridotta Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Aumento di peso anomalo Appetito ridotto Appetito aumentato Glicemia a digiuno alterata Comune Glicemia aumentata Ritenzione idrica Iperinsulinemia Iperlipidemia Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Affaticamento muscolare* Debolezza muscolare Mialgia Dolore agli arti Comun

Patologie del sistema nervoso Sindrome del tunnel carpale Capogiro Cefalea Ipoestesia Parestesia Comune Sonnolenza Non comune Disturbi psichiatrici Sogni anomali Umore depresso Insonnia Irritabilità Disturbo del sonno Stress Comune Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Mestruazione abbondante Mestruazione irregolare Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Irsutismo Comune Iperidrosi Strie cutanee Non comune Patologie vascolari Ipertensione Non comune 1 frequenza basata su rapporti successivi all’immissione in commercio Descrizione di reazioni avverse selezionate L’insufficienza surrenalica acuta deve essere monitorata e trattata prontamente nei pazienti con insufficienza surrenalica (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Rari casi di reazioni anafilattoidi si sono verificati in pazienti trattati con corticosteroidi, specialmente in pazienti con una storia di allergie ai medicinali. In alcune coorti storiche di adulti trattati fin dall’infanzia per la IS e CAH sono stati riscontrati una riduzione della densità minerale ossea e un aumento delle percentuali di frattura (vedere paragrafo 4.4) – non è chiaro se si riferiscano alla terapia con idrocortisone utilizzando gli attuali regimi di sostituzione. In alcune coorti storiche di adulti trattati fin dall’infanzia per la IS e CAH è stato riscontrato un aumento dei fattori di rischio cardiovascolare e del rischio di malattia cerebrovascolare rispetto alla popolazione generale – non è chiaro se si riferiscano alla terapia con idrocortisone utilizzando gli attuali regimi di sostituzione. Popolazione pediatrica Nel programma di sviluppo clinico di Efmody è stato incluso un numero limitato di pazienti pediatrici. Idrocortisone è usato da più di 60 anni in pediatria con un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. Nei bambini trattati con idrocortisone per la CAH è stato osservato ritardo della crescita, che può essere causato sia dalla malattia sia da idrocortisone. In pazienti pediatrici con CAH trattati con idrocortisone è stata osservata una maturazione sessuale accelerata, associata a un eccesso di produzione di androgeni surrenali (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. -

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4.9 Sovradosaggio

Si segnalano raramente casi di tossicità acuta e/o decesso in seguito a sovradosaggio di idrocortisone. Non esiste alcun antidoto. Il trattamento probabilmente non è indicato per reazioni dovute ad avvelenamento cronico, a meno che la condizione del paziente non lo renda insolitamente predisposto a effetti avversi di idrocortisone. In tal caso deve essere avviato un trattamento sintomatico, ove necessario.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: corticosteroidi per uso sistemico; glucocorticoidi, codice ATC: H02AB09. Meccanismo d’azione Idrocortisone è un glucocorticoide. I glucocorticoidi hanno molteplici effetti in più tessuti attraverso azioni sui recettori steroidei intracellulari. Effetti farmacodinamici Idrocortisone è un glucocorticoide nonché la forma sintetica del cortisolo prodotto a livello endogeno. I glucocorticoidi sono steroidi corticosurrenali, sia naturali sia sintetici, che vengono rapidamente assorbiti dal tratto gastro-intestinale. Il cortisolo è il corticosteroide principale secreto dalla corteccia surrenale. I glucocorticoidi naturali (idrocortisone e cortisone), che hanno anche proprietà di ritenzione di sali, vengono usati come terapia sostitutiva in stati di insufficienza corticosurrenalica. Vengono impiegati anche per i loro potenti effetti antinfiammatori nei disturbi di molti organi. I glucocorticoidi provocano effetti metabolici profondi e vari. Inoltre, essi modificano le risposte immunitarie dell’organismo a diversi stimoli. Efficacia e sicurezza clinica CAH Uno studio in doppio cieco “double dummy” (DIUR-014) su 53 partecipanti con CAH (deficit di 21idrossilasi) ha randomizzato i partecipanti a Efmody assunto due volte al giorno o idrocortisone a rilascio immediato (IRHC) assunto due volte al giorno, dopo un periodo iniziale di 4 settimane con 30 mg IRHC al giorno. Al basale (randomizzazione) il 28,6% dei partecipanti assegnati alla coorte IRHC era in equilibrio biochimico rispetto al 52,0% di partecipanti assegnati a Chronocort. In seguito alla randomizzazione, i partecipanti sono stati sottoposti a una titolazione della dose in cieco nel corso di 3 visite, con riduzioni della dose (in riduzioni di 5 mg a ogni visita) effettuate nel caso in cui i valori dei partecipanti fossero 17-OHP <300 ng/dL e A4 <150 ng/dL negli uomini e <200 ng/dL nelle donne. La differenza tra Chronocort e il trattamento con IRHC nella percentuale di partecipanti con risposta biochimica è stata 84,0% vs 14,3% alla Settimana 10 e 72,0% vs 17,9% alla Settimana 16. Dopo 28 settimane lo studio ha dimostrato che un numero maggiore di partecipanti mostrava una risposta biochimica con il trattamento con Efmody (40,0%) rispetto al trattamento con IHRC (14,3%) (p=0,015). I partecipanti con risposta biochimica erano quelli con concentrazione 17-OHP ≤ 1200 ng/dL (36,4 nmol/L) rilevata alle ore 8:00, oltre a una concentrazione A4 ≤ 150 ng/dL (5,2 nmol/L) rilevata alle ore 8:00 per gli uomini o ≤ 200 ng/dL (7,0 nmol/L) per le donne, oltre a una dose giornaliera totale di idrocortisone dopo 28 settimane di trattamento randomizzato di non oltre 25 mg (se il partecipante era in equilibrio biochimico al basale) o non oltre 30 mg (se il partecipante non era in equilibrio biochimico al basale). Complessivamente i partecipanti hanno assunto una dose medi

12 giornaliera inferiore in seguito al trattamento con Efmody (20,2 mg) rispetto al trattamento con IRHC (26,0 mg) (p<0,001). Uno studio in aperto (DIUR-005) su 122 partecipanti con CAH (deficit di 21-idrossilasi), randomizzati per Efmody o per la prosecuzione della cura standard con variazione graduale della dose in cieco e profili notturni regolari, non ha raggiunto il suo endpoint primario di superiorità nel passaggio dal basale alle 24 settimane della media del profilo del punteggio di deviazione standard delle 24 ore per il 17-idrossiprogesterone (17-OHP). La percentuale di pazienti con 17-OHP controllato alle 09:00 (< 36 nmol/L) era del 50 % al basale, mentre a 24 settimane era del 91 % nella coorte Efmody e del 71 % nella coorte con terapia standard. I pazienti trattati con Efmody non hanno sofferto di crisi surrenaliche (rispetto a 3 nel gruppo di controllo) e hanno avuto meno episodi di giorni di malattia in cui si è reso necessario un aumento del dosaggio a causa dello stress (26 rispetto a 36 nel gruppo di controllo), nonostante abbiano riferito più episodi di malattia infettiva o gastrointestinale intercorrente. Figura 1. Media geometrica di fine studio del profilo di 24 ore di 17-OHP dopo 24 settimane di trattamento intensivo con Efmody (cerchi chiusi) o terapia standard (cerchi aperti). Standard GC 24 settimane Efmody 24 settimane Uno studio di estensione di sicurezza (DIUR-006) su 91 pazienti con titolazione da parte degli sperimentatori è stato caratterizzato da riduzioni della dose con dose giornaliera mediana di Efmody a 18 mesi (n = 50) pari a 20 mg (da una dose giornaliera mediana al basale di 30 mg) con livelli di 17OHP rimasti nell’intervallo ottimale clinicamente determinato e androstenedione pari o inferiore all’intervallo di riferimento per individui nella norma. IS Uno studio crossover in doppio cieco “double dummy” su cinquantotto partecipanti con insufficienza surrenalica primaria ha confrontato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Efmody assunto due volte al giorno e Plenadren assunto una volta al giorno per un periodo di trattamento fino a due mesi, con due periodi di trattamento di 4 settimane. L’ordine di trattamento è stato randomizzato. Al termine del trattamento di 4 settimane (periodi 1 e 2), il cortisolo sierico medio era più alto al punto di 17-OHP nmol/l -030 20 10 o...........,__________________ 15:00 19:00 23:00 03:00 07:00 11 :00 15:00 ..

13 riferimento temporale delle 07:00 durante il trattamento con Efmody (417,0 nmol/L) rispetto al trattamento con Plenadren (6,04 nmol/L). Nella Figura 2 è riportato un grafico del profilo dei valori di cortisone salivale diurno dalle ore 7:00 alle ore 22:00 in diversi gruppi di trattamento. Figura 2. Grafico del profilo dei livelli di cortisone salivale diurno nei soggetti sottoposti a trattamento con IRHC, Plenadren ed Efmody (Chronocort) nello studio DIUR-016-AI con dati normativi sovrapposti L’area oscurata rappresenta i dati normativi provenienti da 14 adulti sani IRHC: idrocortisone a rilascio immediato (basale)

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito di una singola somministrazione orale in adulti sani a digiuno con soppressione di desametasone, il tasso di assorbimento di idrocortisone da Efmody 20 mg è risultato ritardato e ridotto rispetto alle compresse di idrocortisone a rilascio immediato da 20 mg, come dimostrato da una Cmax inferiore e da un Tmax significativamente più lungo per Efmody (Tmax mediano per il cortisolo sierico di 4,5 ore e 0,88 ore rispettivamente per Efmody e per le compresse di idrocortisone). Efmody sembrava essere più biodisponibile rispetto alle compresse di idrocortisone a rilascio immediato, con un’esposizione complessiva al cortisolo sierico e al cortisolo libero derivato superiore rispettivamente del 19 % e del 13 % circa per Efmody. Nella stessa popolazione, l’assunzione di cibo (pasto ad alto contenuto di grassi iniziato 30 minuti prima della somministrazione) ha ritardato e ridotto il tasso di assorbimento di idrocortisone da Efmody 20 mg, come evidenziato da un Tmax più lungo (Tmax mediano per il cortisolo sierico di 6,75 ore e 4,5 ore rispettivamente per i soggetti alimentati e a digiuno) e da una Cmax inferiore (ridotta di circa il 20 % nei soggetti alimentati). L’esposizione complessiva è apparsa simile nei soggetti alimentati e a digiuno (gli intervalli di confidenza del 90 % per il rapporto alimentato/digiuno della media geometrica dei minimi quadrati di AUC0-t e AUC0-inf erano compresi tra 80 e 125 %). Questo effetto, pertanto, non è considerato clinicamente significativo. Distribuzione Almeno il 90 % di idrocortisone circolante si lega reversibilmente alla proteina. Basale Dati normativi Ora Cortisone salivale (nmol/L [IQR mediana]) 80 ...... 60 --- Chronocort ....... Plenadren 40 20 0 7h 10h 13h 16h 19h 22h (h)

Il legame è determinato da due frazioni proteiche; una, la globulina legante i corticosteroidi, è una glicoproteina, l’altra è l’albumina. Biotrasformazione Idrocortisone è metabolizzato nel fegato e nella maggior parte dei tessuti corporei in forme idrogenate e degradate quali tetraidrocortisone e tetraidrocortisolo che sono escreti nell’urina, principalmente coniugati come glucuronidi, insieme a una piccolissima proporzione di idrocortisone invariato. Idrocortisone è sia metabolizzato dal CYP3A4 che un regolatore di quest’ultimo. Eliminazione Nella popolazione adulta sana a digiuno con soppressione di desametasone descritta in precedenza, i valori dell’emivita di eliminazione terminale erano simili per Efmody e idrocortisone in compresse (t1/2 medio geometrico per il cortisolo sierico rispettivamente di 1,38 ore e 1,40 ore). La clearance è apparsa più elevata per le compresse di idrocortisone rispetto a Efmody (CL/F medio geometrico per il cortisolo sierico rispettivamente di 22,24 L/h e 18,48 L/h). Compromissione renale Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica La farmacocinetica di Efmody non è stata studiata nella popolazione pediatrica. .

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La somministrazione di corticosteroidi ad animali gravidi può causare anomalie dello sviluppo fetale, fra cui palatoschisi, ritardo della crescita intrauterina nonché effetti sulla crescita e sullo sviluppo del cervello.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Granulato Cellulosa microcristallina (E_461) Povidone (E_1201) Acido metacrilico - copolimero metilmetacrilato (1:2) (E_1205) Acido metacrilico - copolimero metilmetacrilato (1:1) (E_1205) Talco (E_553b) Sebacato di dibutile Capsula Gelatin

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato (bianco/blu) Titanio biossido (E_171) Indigotina (E_132) Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato (bianco/verde) Titanio biossido (E_171) Indigotina (E_132) Ossido di ferro giallo (E_172) Inchiostro da stampa Gommalacca Ossido di ferro nero (E_172) Glicole propilenico Potassio idrossido

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Le capsule sono fornite in flaconi di plastica di polietilene ad alta densità con tappo a vite in polipropilene a prova di bambino e di manomissione, con essiccante integrato. Ogni flacone contiene 50 capsule rigide a rilascio modificato. Confezioni: Scatola contenente 1 flacone da 50 capsule rigide a rilascio modificato. Scatola contenente 2 flaconi da 50 capsule rigide a rilascio modificato (100 capsule). È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Immedica Pharma AB 113 63 Stoccolma Svezia

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato EU/1/21/1549/001 (50 capsule) Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato EU/1/21/1549/002 (50 capsule) Efmody 5 mg capsule rigide a rilascio modificato EU/1/21/1549/004 (100 (2x50) capsule) Efmody 10 mg capsule rigide a rilascio modificato EU/1/21/1549/005 (100 (2x50) capsule)

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 27 maggio 2021 Data dell’ultimo rinnovo: 9 gennaio 2026

10. Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: https://www.ema.europa.eu.

ALLEGATO II A. PRODUTTORE(I) RESPONSABILE(I) DEL RILASCIO DEI LOTTI B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINAL

A. PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI Nome e indirizzo del(dei) produttore(i) responsabile(i) del rilascio dei lotti Skyepharma Production S.A.S Zone Industrielle Chesnes Ouest 55 Rue du Montmurier Saint-Quentin-Fallavier, 38070 Francia Il foglio illustrativo del medicinale deve riportare il nome e l’indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti in questione. B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedere allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, paragrafo 4.2). C. ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) I requisiti per la presentazione degli PSUR per questo medicinale sono definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, paragrafo 7, della direttiva 2001/83/CE e successive modifiche, pubblicato sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali. D. CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE • Piano di gestione del rischio (RMP) Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve effettuare le attività e le azioni di farmacovigilanza richieste e dettagliate nel RMP approvato e presentato nel modulo 1.8.2 dell’autorizzazione all’immissione in commercio e in ogni successivo aggiornamento approvato del RMP. Il RMP aggiornato deve essere presentato: • su richiesta dell’Agenzia europea per i medicinali; • ogni volta che il sistema di gestione del rischio è modificato, in particolare a seguito del ricevimento di nuove informazioni che possono portare a un cambiamento significativo del profilo beneficio/rischio o a seguito del raggiungimento di un importante obiettivo (di farmacovigilanza o di minimizzazione del rischio).