EZETIMIBE DOC GENERICI

1. Denominazione del medicinale

EZETIMIBE DOC Generici 10 mg compresse

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 63 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa. Compresse a forma di capsula, bianco-biancastre, di dimensioni 8 mm x 4 mm, con inciso “713” su un lato e lisce sull’altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Ipercolesterolemia primaria EZETIMIBE DOC Generici somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e nonfamiliare) che non sono controllati adeguatamente con una statina da sola. La monoterapia con EZETIMIBE DOC Generici è indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione degli eventi cardiovascolari EZETIMIBE DOC Generici è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) ed un storia di sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto ad una terapia con statina in corso o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) EZETIMIBE DOC Generici somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente può essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l’aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote (Fitosterolemia) EZETIMIBE DOC Generici è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con EZETIMIBE DOC Generici. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata è di una compressa di EZETIMIBE DOC Generici al giorno. EZETIMIBE DOC Generici può essere somministrato a qualsiasi ora del giorno, con o senza cibo.

Quando si aggiunge EZETIMIBE DOC Generici ad una statina, si deve continuare la terapia con la dose iniziale abituale per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare la dose più alta già prescritta in precedenza. In tale circostanza, devono essere consultate le istruzioni sulla posologia di quella specifica statina. Uso nei pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di SCA Per aumentare la riduzione dell’evento cardiovascolare in pazienti con malattia cardiaca coronarica e con storia di evento SCA, EZETIMIBE DOC Generici 10 mg deve essere somministrato con una statina con dimostrato beneficio cardiovascolare. Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari La somministrazione di EZETIMIBE DOC Generici deve avvenire o ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Persone anziane Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Bambini e adolescenti di età ≥ 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia. Quando EZETIMIBE DOC Generici viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni sulla posologia della statina nei bambini. Bambini di età < 6 anni: la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe nei bambini di età <6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione epatica Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di ChildPugh da 5 a 6). Il trattamento con EZETIMIBE DOC Generici non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale Non è richiesto aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando EZETIMIBE DOC Generici è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quello specifico medicinale. La terapia con EZETIMIBE DOC Generici somministrato insieme ad una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. EZETIMIBE DOC Generici somministrato insieme ad una statina è controindicato nei pazienti con patologia epatica attiva o con valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Quando EZETIMIBE DOC Generici è somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quello specifico medicinale. Enzimi epatici In studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservat

aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il Limite Superiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trail (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 il LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) è stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Muscolo scheletrico Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell’esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il LSN, l’assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi inspiegabile dolore, dolorabilità o debolezza muscolare (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥10 volte il LSN o due consecutive osservazioni di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica A causa degli effetti non noti dell’aumento dell’esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, EZETIMIBE DOC Generici non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di età non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). EZETIMIBE DOC Generici non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di et

con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio limitato controllato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbilità e mortalità in età adulta. Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somministrato con i fibrati. Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ciclosporina Si deve agire con cautela all’inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se ezetimibe viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Le compresse contengono lattosio. I pazienti con rari problemi di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme d’interazione

In studi preclinici, è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra ezetimibe e medicinali soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell’area sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di EZETIMIBE DOC Generici alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati In pazienti trattati con fenofibrato ed EZETIMIBE DOC Generici, i medici devono tenere in considerazion

il possibile rischio di colelitiasi e di patologia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con EZETIMIBE DOC Generici e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente). La somministrazione concomitante di EZETIMIBE DOC Generici con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicità associato all'uso terapeutico di EZETIMIBE DOC Generici non può essere escluso. Statine Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina, o rosuvastatina. Ciclosporina In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3–7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all’ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al giorno 7 ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. È necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con ezetimibe nel contesto di terapie che includono l’uso di ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni post-marketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

La somministrazione concomitante di EZETIMIBE DOC Generici con una statina è controindicata in gravidanza e durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quella specifica statina. Gravidanza EZETIMIBE DOC Generici deve essere somministrato a donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessità. Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento EZETIMIBE DOC Generici non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene secreto nel latte. Non è noto se ezetimibe sia secreto nel latte umano. Fertilità Non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Studi clinici In studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg al giorno è stato somministrato a 2.396 pazienti da solo, con una statina a 11.308 pazienti, o con fenofibrato a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo è risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi è stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (N=11.308) e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9.361). Le reazioni avverse derivano da segnalazioni relative ad ezetimibe somministrata da sola o con una statina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Ezetimibe in monoterapia Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Disturbi del metabolismo e della nutrizione appetito ridotto Non comune Patologie vascolari vampate di calore; ipertensione Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse Non comune Patologie gastrointestinali dolore addominale; diarrea; flatulenza Comune dispepsia; malattia da reflusso gastroesofageo; nausea Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione affaticamento Comune dolore toracico, dolore Non comune Esami diagnostici Aumento delle ALT e/o AST; aumento della CPK ematica ; aumento della gammaglutamiltransferasi ; test di funzionalità epatica anormale Non comun

Ulteriori reazioni avverse con ezetimibe in somministrazione concomitante con una statina Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema nervoso cefalea Comune parestesia N o n Non comune Patologie gastrointestinali bocca secca; gastrite Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo prurito; eruzione cutanea; orticaria Non comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia Comune dolore alla schiena; debolezza muscolare; dolore alle estremità Non comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia; edema periferico Non comune Esami diagnostici Aumento delle ALT e/oAST Comune Esperienza post-marketing (con o senza una statina) Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico trombocitopenia Non nota Disturbi del sistema immunitario ipersensibilità, compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema Non nota Disturbi psichiatrici depressione Non nota Patologie del sistema nervoso capogiro; parestesia Non nota Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche dispnea Non nota Patologie gastrointestinali pancreatite; stipsi Non nota Patologie epatobiliari epatite; colelitiasi; colecistite Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eritema multiforme Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo mialgia; miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4) Non nota Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia Non nota EZETIMIBE DOC Generici in somministrazione concomitante con fenofibrato Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625 pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato le 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe da solo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. Lo studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenti clinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (>3 x LSN, consecutivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni di età) In uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) con ipercolesterolemia familiar

eterozigote o non familiare (n=138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 x LSN, consecutivi) sono stati osservati nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK ((≥10 X LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 x LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 x LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse al medicinale rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui il 6% è stato portato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg), o simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% è stato portato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6.0 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥ 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (≥3 il LSN) è stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse relative alla cistifellea sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati ad ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia è stata dell’1,5% in entrambi i gruppi trattati. Il cancro (definito come qualsiasi nuovo tumore maligno) è stato diagnosticato durante il trial nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati comparabili durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. In questo studio sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati comparabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe in associazione con simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, tra cui cancro (9,4% per ezetimibe in associazione con simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcolosi biliare o pancreatite. Indagini diagnostiche In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST ≥3 x LSN, valori consecutivi) è risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3 %). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza è risultata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, valori di CPK >10 x LSN sono stati segnalati per 4 pazienti su 1.674 (0,2%) trattati con ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali era stato somministrato placebo, e per 1 paziente su 917 (0,1%) in somministrazione concomitante con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 pazient

su 929 (0,4%) trattati con una statina da sola. Non vi è stato alcun eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato con ezetimibe al confronto con il relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

4.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 individui sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggioranza di essi non sono stati associati con esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, non associate; altre sostanze modificatrici dei lipidi, codice ATC: C10AX09 Meccanismo d’azione Ezetimibe appartiene ad una classe di sostanze ipolipemizzanti che inibiscono selettivamente l'assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali. Ezetimibe è attivo per via orale ed ha un meccanismo d'azione specifico che differisce da quello delle altre classi di sostanze ipocolesterolemizzanti (per es.: statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare di ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile della captazione intestinale di colesterolo e fitosteroli. L'ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo determinando una diminuzione del passaggio del colesterolo intestinale nel fegato. Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi meccanismi distinti producono insieme una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti ipercolesterolemici, l'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del colesterolo intestinale del 54% rispetto al placebo. Effetti farmacodinamici È stata eseguita una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibizione dell'assorbimento del colesterolo. L'ezetimibe ha inibito l'assorbimento del [14 C]-colesterolo senza alcun effetto sull'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo, o le vitamine liposolubili A e D. Studi epidemiologici hanno stabilito che morbilità e mortalità cardiovascolare variano in misura diretta con i livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL ed in misura inversa con i livelli di colesterolo HDL. La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA. Efficacia e sicurezza clinica In studi clinici controllati, ezetimibe somministrato sia in monoterapia che in associazione ad una statina ha ridotto significativamente il colesterolo totale (C-totale), il colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C

LDL), l’apolipoproteina B (Apo B) ed i trigliceridi (TG), e ha aumentato il colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primaria In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, di 8 settimane, 769 pazienti con ipercolesterolemia già in monoterapia con statine e che non avevano raggiunto l’obiettivo per il C-LDL secondo il National Cholesterol Education Program (NCEP) (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl] a seconda delle caratteristiche al basale) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla loro preesistente terapia con statine. Fra i pazienti trattati con statine che non raggiungevano l'obiettivo di C-LDL al basale (~82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe hanno raggiunto l'obiettivo di C-LDL all'endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati a placebo, 72% e 19%, rispettivamente. Le riduzioni corrispondenti del C-LDL sono state significativamente differenti (25% e 4% per ezetimibe vs placebo, rispettivamente). Inoltre ezetimibe, aggiunto ad una terapia con statine ha diminuito in misura significativa il C-totale, l’Apo B, i TG, ed ha aumentato il C-HDL rispetto al placebo. Ezetimibe o il placebo aggiunti ad una terapia con statine hanno ridotto la proteina C-reattiva mediana del 10% o dello 0% dal basale, rispettivamente. In due studi della durata di 12 settimane, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, condotti su 1.719 pazienti con ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha diminuito significativamente il C-totale (13%), il C-LDL (19%), l’Apo B (14%) e i TG (8%) ed ha aumentato il C-HDL (3%) rispetto al placebo. Ezetimibe non ha inoltre avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, come altri farmaci ipolipemizzanti, non ha alterato la produzione di adrenocorticosteroidi. In uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato (ENHANCE), 720 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg (n=357) o simvastatina 80 mg (n=363) per 2 anni. L'obiettivo primario dello studio era quello di investigare l'effetto della terapia di associazione ezetimibe/ simvastatina sullo spessore delle tuniche intima e media (IMT) dell'arteria carotide rispetto alla simvastatina in monoterapia. Non è ancora stato dimostrato l'impatto di questo marker surrogato su morbilità e su mortalità cardiovascolare. L’endpoint primario, il cambiamento dell'IMT medio di tutti i sei segmenti della carotide, non è risultato significativamente differente (p=0,29) tra i due gruppi di trattamento in base alle misurazioni effettuate con la ultrasonografia B-mode. Con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg da sola, lo spessore delle tuniche intima e media è aumentato rispettivamente di 0,0111 mm e 0,0058 mm, nel corso dei 2 anni di durata dello studio (al basale la misura media dell'IMT della carotide era rispettivamente di 0,68 mm e 0,69 mm). Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg ha diminuito il C-LDL, il C-totale, l’Apo B, e i TG in modo significativamente superiore rispetto alla simvastatina 80 mg. Per i due gruppi di trattamento l'aumento percentuale del C-HDL è stato simile. Le reazioni avverse segnalate con ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 80 mg sono state consistenti con il suo profilo di sicurezza noto. Popolazione pediatrica In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 138 pazienti (59 ragazzi e 79 ragazze), da 6 a 10 anni di età (età media di 8,3 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (IF eterozigote) o non familiare con valori basali di C-LDL compresi tra 3,74 e 9,92 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg o placebo per 12 settimane. Alla settimana 12, ezetimibe ha diminuito significativamente il C-totale (-21% vs. 0%), il C-LDL (-28% vs. - 1%), l’Apo-B (-22% vs. -1%) e il C-non-HDL (-26% vs. 0%) rispetto al placebo. I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-6% vs. +8%, e +2% vs. +1%, rispettivamente). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato, 142 ragazzi (stadio di Tanner II e stadi superiori) e 106 ragazze in post-menarca, da 10 a 17 anni di età (età media di 14,2 anni) con ipercolesterolemia familiar

eterozigote (IF eterozigote) con valori basali di C-LDL compresi tra 4,1 e 10,4 mmol/l sono stati randomizzati a ezetimibe 10 mg co-somministrato con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) da sola per 6 settimane, ezetimibe e simvastatina 40 mg co-somministrati o simvastatina 40 mg da sola per le successive 27 settimane, e successivamente ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg) cosomministrati in aperto per 20 settimane. Alla settimana 6, ezetimibe co-somministrato con simvastatina (tutte le dosi) ha diminuito significativamente il C-totale (38% vs 26%), il C-LDL (49% vs 34%), l’Apo B (39% vs 27%) ed il C-non-HDL (47% vs 33%) rispetto alla simvastatina da sola (tutte le dosi). I risultati sono stati simili tra i due gruppi di trattamento per i TG ed il C-HDL (-17% vs -12% e +7% vs +6%, rispettivamente). Alla settimana 33, i risultati sono stati consistenti con quelli della settimana 6 e significativamente più pazienti in trattamento con ezetimibe e simvastatina 40 mg (62%) hanno raggiunto l’obiettivo terapeutico ideale secondo NCEP AAP (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) per quanto riguarda i valori di C-LDL rispetto ai pazienti in trattamento con simvastatina 40 mg (25%). Alla settimana 53, fine del periodo di estensione in aperto, sono stati mantenuti gli effetti sui parametri lipidici. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co-somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età < 10 anni. In pazienti di età inferiore a 17 anni non è stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre la morbidità e la mortalità in età adulta. Prevenzione di eventi cardiovascolari Lo studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trail (IMPROVE-IT) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con attivo con 18.144 pazienti arruolati entro 10 giorni dall’ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (SCA; o infarto acuto del miocardio [MI] o angina instabile [UA]). I pazienti hanno avuto un C-LDL ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l) al momento della presentazione con SCA se non avevano in corso una terapia con ipolipemizzanti, o ≤100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l) se avevano in corso una terapia con ipolipemizzanti. Tutti i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) e seguiti per un periodo mediano di 6.0 anni. I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% era maschio, l’84% era caucasico e il 27% era diabetico. Il valore medio di C-LDL al momento dell’evento qualificante per lo studio era di 80 mg/dl (2,1 mmol/l) per quelli in terapia ipolipemizzante (n=6390) e 101 mg/dl (2,6 mmol/l) per quelli non in precedente terapia ipolipemizzante (n=11594). Prima dell’ospedalizzazione per l’evento SCA qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. A 1 anno, il C-LDL medio per i pazienti che avevano continuato la terapia era di 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e di 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) per il gruppo in monoterapia con simvastatina. I valori dei lipidi sono stati generalmente ottenuti per i pazienti rimasti con la terapia dello studio. L’endpoint primario è stato un composito consistente di morte cardiovascolare, eventi vascolari maggiori (MCE; definiti come infarto del miocardio non fatale, angina instabile documentata, che richiede ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione che si verifica almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata del trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe, quando aggiunto a simvastatina, ha determinato un beneficio incrementale nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla simvastatina da sola (riduzione relativa del rischio del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2572 su 9067 pazienti (tasso Kaplan-Meier [KM] del 32,72% a 7 anni) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2742 su 9077 pazienti (tasso Kaplan-Meier [KM] del 34,67% a 7 anni) nel gruppo simvastatina (vedere Figura 1 e Tabella 1). Ci si aspetta che questo beneficio incrementale sia simile con la somministrazione concomitante di altre statine che hanno mostrato essere efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. La mortalità totale non è cambiata in questo gruppo ad alto rischio (vedere Tabella 1). C’è stato un beneficio globale per tutti gli ictus; tuttavia c’è stato un piccolo aumento non significativo negli ictus emorragici nel gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto alla simvastatina da sola (vedere Tabella 1). Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe somministrato con statine ad alta potenza in studi a lungo termine non è stato valutato. L’effetto del trattamento con ezetimibe/simvastatina è stato in generale consistente con i risultati complessivi nei vari sottogruppi, che includevano sesso, età, etnia, storia medica di diabete mellito, livelli basali di lipidi,

precedente terapia con statina, precedente ictus e ipertensione. Figura 1: effetto di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, evento vascolare maggiore o ictus non fatale Tabella 1 Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT Outcome Ezetimibe/simvastatina (n=9067) Simvastatina 40 mgb (n=9077) Hazard ratio Valore p n K-M%c n K-M%c endpoint primario composito di efficacia (Morte cardiovascolare, evento vascolare maggiore, ictus non fatale) 2572 32,72% 2742 34,67% 0.936 (0.887, 0.988) 0,016 endpoint secondari compositi di efficacia Morte per CHD, infarto del miocardio non fatale, rivascolarizzazione coronarica urgente dopo 30 giorni 1322 17,52% 1448 18,88% 0.912 (0.847, 0.983) 0,016 MCE, ictus non fatale, morte (tutte le cause) 3089 38,65% 3246 40,25% 0.948 (0.903, 0.996) 0,035 Morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, angina instabile che richiede ospedalizzazione, qualsiasi rivascolarizzazione, ictus non fatale 2716 34,49% 2869 36,20% 0.945 (0.897, 0.996) 0,035 Componenti dell’endpoint primario composito e endpoint di efficacia selettiva (prima manifestazione di uno specifico evento in qualsiasi momento) Morte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1000 (0.887, 1127) 0,997 Evento vascolare maggiore: Infarto del miocardio non fatale 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0.798, 0,950) 0,002 Angina instabile che 156 2,06% 148 1,92% 1059 (0.846, 0,618

richiede ospedalizzazione 1326) Rivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1690 21,84% 1793 23,36% 0.947 (0.886, 1012) 0,107 Ictus non fatale 245 3,49% 305 4,24% 0.802 (0.678, 0,949) 0,010 Tutti gli infarti del miocardio (fatali e non fatali) 977 13,13% 1118 14,82% 0.872 (0.800, 0.950) 0,002 Tutti gli ictus (fatali e non fatali) 296 4,16% 345 4,77% 0.857 (0.734, 1001) 0,052 Ictus non emorragicod 242 3,48% 305 4,23% 0,793 (0.670, 0.939) 0,007 Ictus emorragico 59 0,77% 43 0,59% 1377 (0.930, 2040) 0,110 Morte per qualsiasi causa 1215 15,36% 1231 15,28% 0.989 (0.914, 1070) 0,782 a il 6% è stato portato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg b il 27% è stato portato a simvastatina 80 mg c Kaplan-Meier stimato a 7 anni d comprende ictus ischemico o ictus di tipo non definito Prevenzione di eventi vascolari maggiori nella malattia renale cronica (CKD) Lo Study of Heart and Renal Protection (SHARP) è stato uno studio multinazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco condotto su 9.438 pazienti con malattia renale cronica, un terzo dei quali era in dialisi al basale. Un totale di 4.650 pazienti è stato assegnato ad una combinazione a dose fissa di ezetimibe 10 mg con simvastatina 20 mg e 4.620 a placebo, e sono stati seguiti per un periodo mediano di 4,9 anni. I pazienti avevano un’età media di 62 anni e il 63% era di sesso maschile, il 72% caucasici, il 23% diabetici e, per quelli non in dialisi, la velocità media stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) era 26,5 ml/min/1,73 m2 . Non c’era alcun criterio d’inclusione nello studio basato sui lipidi. Il C-LDL medio al basale era 108 mg/dl. Dopo un anno, includendo i pazienti che non assumevano più il medicinale in studio, il CLDL è stato ridotto del 26% rispetto al placebo dalla simvastatina 20 mg da sola e del 38% da ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg. Il confronto primario specificato nel protocollo SHARP è stato un’analisi per intenzione di trattamento degli "eventi vascolari maggiori " (MVE; definiti come infarto del miocardio non fatale o morte cardiaca, ictus o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione) solo in quei pazienti inizialmente randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.193) o placebo (n=4.191). Analisi secondarie comprendevano lo stesso composito analizzato per l’intera coorte randomizzata (al basale dello studio o a 1 anno) a ezetimibe in associazione con simvastatina (n=4.650) o placebo (n=4.620) così come i componenti di questo composito. L’analisi dell’endpoint primario ha mostrato che ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori (749 pazienti con eventi nel gruppo placebo vs. 639 nel gruppo ezetimibe in associazione con simvastatina) con una riduzione del rischio relativo del 16% (p=0,001). Tuttavia, il disegno di questo studio non consentiva un contributo separato del monocomponente ezetimibe sull’efficacia per ridurre significativamente il rischio di eventi vascolari maggiori in pazienti con CKD. Le singole componenti degli MVE in tutti i pazienti randomizzati sono mostrate nella Tabella 2. Ezetimibe in associazione con simvastatina ha ridotto in modo significativo il rischio di ictus e di qualsiasi procedura di rivascolarizzazione, con differenze numeriche non significative in favore di ezetimibe in associazione con simvastatina per infarto del miocardio non fatale e morte cardiaca. Tabella 2 Eventi vascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio SHARP

Outcome Ezetimibe 10 mg in associazione con simvastatina 20 mg (N=4.650) Placebo (N=4.620) Rapporto di Rischio (95% IC) Valore P Eventi vascolari maggiori 701 (15,1%) 814 (17,6%) 0,85 (0,77-0,94) 0,001 Infarto del miocardio non fatale 134 (2,9%) 159 (3,4%) 0,84 (0,66-1,05) 0,12 Morte cardiaca 253 (5,4%) 272 (5,9%) 0,93 (0,78-1,10) 0,38 Qualsiasi tipo di ictus 171 (3,7%) 210 (4,5%) 0,81 (0,66-0,99) 0,038 Ictus non emorragico 131 (2,8%) 174 (3,8%) 0,75 (0,60-0,94) 0,011 Ictus emorragico 45 (1,0%) 37 (0,8%) 1,21 (0,78-1,86) 0,40 Qualsiasi tipo di rivascolarizzazione 284 (6,1%) 352 (7,6%) 0,79 (0,68-0,93) 0,004 Eventi aterosclerotici maggiori (MAE)b 526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002 a Analisi intention-to-treat su tutti i pazienti dello SHARP randomizzati a ezetimibe in associazione con simvastatina o placebo al basale o a 1 anno b MAE: definiti come il composito di infarto del miocardio non fatale, morte coronarica, ictus non emorragico o qualsiasi tipo di rivascolarizzazione La riduzione assoluta del colesterolo LDL ottenuta con ezetimibe in associazione con simvastatina è stata più bassa tra i pazienti con un C-LDL più basso al basale (<2,5 mmol/l) e i pazienti in dialisi al basale rispetto agli altri pazienti e le corrispondenti riduzioni del rischio in questi due gruppi sono state attenuate. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane, ha arruolato 50 pazienti con una diagnosi clinica e/o genotipica di IF omozigote che sono stati trattati con atorvastatina o simvastatina (40 mg) con o senza concomitante aferesi delle LDL. Ezetimibe somministrato con atorvastatina (40 o 80 mg) o simvastatina (40 o 80 mg), ha ridotto in maniera significativa il C-LDL del 15% rispetto all'aumento del dosaggio della monoterapia con simvastatina o atorvastatina da 40 ad 80 mg. Sitosterolemia omozigote (fitosterolemia) In uno studio, in doppio cieco, controllato con placebo di 8 settimane, 37 pazienti con sitosterolemia omozigote sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg (n=30) o placebo (n=7). Alcuni pazienti erano in corso di trattamento con altri farmaci (per es., statine, resine). Ezetimibe ha diminuito in maniera significativa i due principali steroli vegetali, sitosterolo e campesterolo, del 21% e del 24% dal basale, rispettivamente. Gli effetti della riduzione dei livelli di sitosterolo sulla morbilità e la mortalità in questa popolazione non sono noti. Stenosi aortica Lo studio Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) era uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo con una durata mediana di 4,4 anni condotto su 1.873 pazienti con stenosi aortica asintomatica (AS), documentata tramite una velocità di picco del flusso aortico misurata mediante Doppler compresa tra 2,5 e 4,0 m/s. Sono stati arruolati soltanto pazienti per i quali non si riteneva necessario il trattamento con statine al fine di ridurre il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica. I pazienti sono stati randomizzati con rapporto 1:1 a ricevere placebo o ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg al giorno in co-somministrazione. L'endpoint primario era il composito di eventi cardiovascolari maggiori (MCE) consistente in morte cardiovascolare, sostituzione chirurgica della valvola aortica (AVR), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) risultante dalla progressione della AS, infarto del miocardio non-fatale, bypass aortocoronarico (CABG), intervento coronarico percutaneo (PCI), ospedalizzazione per angina instabile e ictus nonemorragico. Gli endpoint secondari chiave erano compositi di sottoinsiemi delle categorie di event

dell'endpoint primario. Rispetto al placebo, ezetimibe/simvastatina 10/40 mg non ha ridotto in modo significativo il rischio di MCE. L'outcome primario si è verificato in 333 pazienti (35,3%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina ed in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (hazard ratio nel gruppo ezetimibe/simvastatina, 0,96; intervallo di confidenza al 95%, da 0,83 a 1,12; p=0,59). La sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti (28,3 %) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 278 pazienti (29,9%) nel gruppo placebo (hazard ratio, 1,00; IC 95%, da 0,84 a 1,18; p=0,97). Un numero inferiore di pazienti ha avuto eventi cardiovascolari ischemici nel gruppo ezetimibe/simvastatina (n=148) rispetto al gruppo placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; IC 95%, da 0,63 a 0,97; p = 0,02), principalmente a causa del numero più piccolo di pazienti che erano stati sottoposti a bypass aortocoronarico. Il cancro si è verificato più frequentemente nel gruppo ezetimibe/simvastatina (105 versus 70, p=0,01). La rilevanza clinica di questa osservazione è incerta perché nello studio più grande SHARP il numero totale di pazienti con qualsiasi tipo di cancro incidente (438 nel gruppo ezetimibe/simvastatina versus 439 nel gruppo placebo) non era differente e pertanto il risultato dello studio SEAS non è stato confermato dallo SHARP. In aggiunta, nello studio IMPROVE-IT il numero totale di pazienti con qualsiasi nuovo tumore maligno (853 nel gruppo ezetimibe/simvastatina contro 863 nel gruppo simvastatina) non differiva in maniera significativa e quindi l’evidenza dello studio SEAS non ha potuto essere confermata dagli studi SHARP o IMPROVE-IT.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento A seguito di somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e coniugato ampiamente al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). I valori medi delle concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) si osservano entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in un mezzo acquoso adatto ad iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato come ezetimibe compresse 10 mg. Ezetimibe può essere somministrato indipendentemente dai pasti. Distribuzione Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono legati alle proteine del plasma umano per il 99,7% e per l'88-92%, rispettivamente. Biotrasformazione L'ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione a glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. È stato osservato un minimo metabolismo ossidativo (una reazione di fase I) in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe glucuronide sono i principali composti farmacoderivati rinvenuti nel plasma, e costituiscono circa il 10-20% e l'80-90% del totale del farmaco presente nel plasma, rispettivamente. Entrambi l'ezetimibe e l'ezetimibeglucuronide sono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di significativo ciclo enteroepatico. L'emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Eliminazione A seguito di somministrazione orale di 14 C ezetimibe (20 mg) nell'uomo, l'ezetimibe totale era di circa il 93% della radioattività totale del plasma. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata è stata rinvenuta nelle feci e nelle urine, rispettivamente, nel corso di un periodo di 10 giorni di raccolta dei campioni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra bambini ≥ 6 anni e adulti. I dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di età non sono disponibili. L'esperienza clinica in pazienti pediatrici e i

pazienti adolescenti comprende pazienti con IF omozigote, IF eterozigote, o sitosterolemia. Pazienti anziani Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono di circa due volte maggiori negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra individui anziani e giovani trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario l’aggiustamento del dosaggio negli anziani. Insufficienza epatica A seguito della somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh 5 o 6), rispetto a soggetti sani. In uno studio di 14 giorni a dose multipla (10 mg/die) in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 ed al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti non noti dell'aumentata esposizione ad ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio di Child Pugh >9), EZETIMIBE DOC Generici non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza renale Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 ml/min/1,73 m2 ), l'AUC media per l'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto a soggetti sani (n=9). Tale risultato non viene considerato significativo dal punto di vista clinico. Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio per i pazienti con compromissione renale. Un ulteriore paziente in questo studio (post trapianto del rene e trattato con terapia farmacologica multipla comprendente ciclosporina) ha avuto un'esposizione all'ezetimibe totale maggiore di 12 volte. Sesso Le concentrazioni plasmatiche dell'ezetimibe totale sono leggermente maggiori (circa 20%) nelle donne che negli uomini. La riduzione del C-LDL ed il profilo di sicurezza sono paragonabili fra uomini e donne trattati con ezetimibe. Non è pertanto necessario un aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. In cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore da 2,5 a 3,5. In uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die tuttavia, non sono stati osservati aumenti nell'incidenza di colelitiasi od altri effetti a livello epatobiliare. La significatività di questi dati per l'uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio di effetto litogenico associato all'uso terapeutico di ezetimibe. In studi di somministrazione concomitante con ezetimibe e statine gli effetti tossici sono stati essenzialmente quelli associati tipicamente con le statine. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati nel corso del trattamento con le statine da sole. Ciò viene attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nella somministrazione concomitante. Interazioni di questo genere non si sono verificate negli studi clinici. Episodi di miopatia si sono verificati nei ratti solo a seguito dell'esposizione a dosi di diverse volte maggiori rispetto alla dose terapeutica nell'uomo (circa 20 volte il livello di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte il livello di AUC per i metaboliti attivi). In una serie di saggi in vivo ed in vitro l'ezetimibe, somministrato da solo o in somministrazione concomitante con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico. I test di carcinogenesi a lungo termine sull'ezetimibe sono stati negativi. L'ezetimibe non ha avuto effetto sulla fertilità dei ratti maschio o femmina, non è risultato teratogenico nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo prenatale o postnatale. L'ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte gravide ed in conigli trattati con dosi multiple di 1.000 mg/kg/die. L

somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è stata teratogenica nei ratti. In coniglie gravide, è stato osservato un piccolo numero di deformità scheletriche (fusione delle vertebre toraciche e caudali, ridotto numero delle vertebre caudali). La somministrazione di ezetimibe in associazione con lovastatina ha mostrato di avere effetti letali per l'embrione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Ipromellosa (3 mPa.s.) Crospovidone

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezionamento: - Blister trasparente PVC/Aclar/Al a pressione - Blisters trasparente PVC/Aclar/carta/Al pelabile. Confezioni da 30 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio

DOC Generici Srl Via Turati 40 20121 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

044595015 - "10 mg compresse" 30 compresse in blister PVC/ACLAR/AL 044595027 - "10 mg compresse" 30 compresse in blister PVC/ACLAR/PAP/A

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo