EZETIMIBE E ATORVASTATINA MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/20 mg compresse rivestite con film Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film 10 mg/10 mg contiene 2,74 mg di lattosio. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film 10 mg/20 mg contiene 3,76 mg di lattosio. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film 10 mg/40 mg contiene 5,81 mg di lattosio. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 80 mg di atorvastatina (come calcio triidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film bianche, rotonde, biconvesse, con un diametro di circa 8,1 mm. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/20 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film bianche, ovaloidi, biconvesse, con dimensioni di circa 11,6 × 7,1 mm. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film bianche, a forma di capsula, biconvesse, con dimensioni di circa 16,1 × 6,1 mm. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/80 mg compresse rivestite con film Compresse rivestite con film gialle, oblunghe, biconvesse, con dimensioni di circa 19,1 × 7,6 mm.

4. Informazioni cliniche

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4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), precedentemente trattati o meno con una statina. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti con ipercolesterolemia primaria(eterozigota familiare e non familiare) o iperlipidemia mista in cui è appropriato l’uso di un prodotto in associazione. • Pazienti non adeguatamente controllati con la sola statina • Pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti affetti da IF omozigote. I pazienti potrebbero anche ricevere ulteriori misure terapeutiche (ad esempio, aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipercolesterolemia e/o cardiopatia coronarica (con anamnesi di ACS) Il paziente deve seguire un’adeguata alimentazione a basso contenuto lipidico appropriata e deve continuare a seguirla durante il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. L’intervallo di dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è 10/10 mg una volta al giorno. Quando si inizia la terapia o si aggiusta la dose, si devono considerare il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL‑C), lo stato di rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan.deve essere personalizzata in base all’efficacia nota dei vari dosaggi di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan (vedere paragrafo 5.1, Tabella 4) e alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane. Ipercolesterolemia familiare omozigote La dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti con IF omozigote va da 10/10 a 10/80 mg al giorno. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan può essere utilizzato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi di LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili. Co-somministrazione con altri medicinali La somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve avvenire ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono gli agenti antivirali contro l’epatite C elbasvir/grazoprevir in concomitanza con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono dati disponibili.

Compromissione epatica Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Questo medicinale è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Uso orale. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è destinato alla somministrazione orale. Può essere somministrato in dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6). Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN). Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato nei pazienti trattati con gli antivirali dell’epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Miastenia gravis o miastenia oculare In alcuni casi, è stato segnalato che le statine inducono la miastenia gravis o la miastenia oculare de novo o aggravano tali patologie se sono pre-esistenti (vedere paragrafo 4.8). Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere interrotto in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Miopatia/Rabdomiolisi Nell’esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumevano una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, è stata segnalata rabdomiolisi molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a un aumento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan contiene atorvastatina. L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni influenzare il muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino alla rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatinfosfochinasi (CPK) (>10 volte l’ULN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale. Prima del trattamento Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere prescritto con cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: • Compromissione renal

4 • Ipotiroidismo • Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Storia precedente di tossicità muscolare con una statina o un fibrato • Storia precedente di malattia epatica e/o consumo di notevoli quantità di alcol • Negli anziani (età >70 anni), deve essere considerata la necessità di tale misurazione, in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi • Situazioni in cui può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali, comprese sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati (>5 volte l’ULN) al basale, il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinfosfochinasi La creatinfosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK, poiché ciò rende difficile l’interpretazione del valore. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (>5 volte l’ULN), devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Durante il trattamento • Ai pazienti deve essere chiesto di riferire tempestivamente dolore muscolare, crampi o debolezza, soprattutto se accompagnati da malessere o febbre o se segni e sintomi muscolari persistono dopo l’interruzione del trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. • Se tali sintomi si verificano mentre un paziente è in trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, è necessario misurare i livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente elevati (>5 volte l’ULN), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di CPK sono ≤5 volte l’ULN, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK ritornano normali, può essere presa in considerazione la reintroduzione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan o l’introduzione di un altro prodotto contenente statine alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. • Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere interrotto se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (>10 volte l’ULN) o se viene diagnosticata o si sospetta rabdomiolisi. • Sono stati segnalati casi molto rari di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente e creatinchinasi sierica elevata, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con le statine. A causa della presenza di atorvastatina in Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina come potenti inibitori di CYP3A4 o proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc.). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), eritromicina o niacina. Se possibile, al posto di questi medicinali devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni) (vedere paragrafo 4.8). Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan , devono essere attentamente considerati il beneficio e il rischio del trattamento concomitante. Quando i pazienti ricevono medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, s

5 raccomanda una dose massima più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. Inoltre, nel caso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). L’atorvastatina non deve essere co-somministrata con acido fusidico per via sistemica o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico per via sistemica è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere informato di rivolgersi immediatamente a un medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario acido fusidico sistemico prolungato, ad es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di una co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) co-somministrati con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici Negli studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]) (vedere paragrafo 4.8). I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento e successivamente periodicamente. I pazienti che sviluppano segni o sintomi potenzialmente indicativi di danno al fegato devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che mostrano un aumento dei livelli di transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Qualora dovesse persistere un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte l’ULN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano rilevanti quantità di alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Insufficienza epatica A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave, Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Fibrati La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporin

Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nel contesto della ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene aggiunto al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL - Prevenzione dell’ictus mediante la riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo) In un’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) recente, è stata riscontrata un’incidenza maggiore di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. L’aumento del rischio è stato particolarmente notato nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’ingresso nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto tra rischi e benefici di atorvastatina 80 mg è incerto e il rischio potenziale di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche di presentazione possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (stanchezza, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano il glucosio ematico e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da rendere opportuno i ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare ottenuto con l’uso delle statine e, pertanto, non dovrebbe essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC >30 kg/m2 , trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati sia sul piano clinico che biochimico in ottemperanza alle linee guida nazionali. Eccipienti Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg e 10 mg/40 mg contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. I medicinali o i prodotti erboristici che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio, CYP3A4) e/o le vie di trasporto (ad esempio, OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono portare a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali usati in concomitanza per ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici.

Interazioni farmacodinamiche L’atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, il polipeptide di trasporto degli anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è identificata anche come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e del rischio di miopatia. Il rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Ezetimibe e Atorvastatina Mylan Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa quando ezetimibe è stato co-somministrato con atorvastatina. Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento di ezetimibe, ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Questa diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha ridotto l’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (LDL-C) dovuta all’aggiunta di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan alla colestiramina può essere ridotta da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su 8 pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 mL/min trattati con una dose stabile di ciclosporina, una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha prodotto un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) dell’AUC media per ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, trattata con ezetimibe in monoterapia, di un altro studio (n=17). In uno altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte superiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe in monoterapia. In uno studio crossover di 2 periodi condotto su 12 soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di 100 mg di ciclosporina il Giorno 7 ha prodotto un aumento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola da 100 mg di ciclosporina in monoterapia. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della co-somministrazione di ezetimibe sull’esposizione a ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Si deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni di ezetimibe totale rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene questi aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Inibitori del CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 determinano concentrazioni marcatamente aumentate di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). L

8 co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad esempio, elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir ecc.) dovrebbe essere evitata, se possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non possa essere evitata, si devono prendere in considerazione dosi iniziali e massime più basse di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere Tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in combinazione con statine. Non sono stati effettuati studi d’interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone sia verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4 e la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan potrebbe comportare un aumento dell’esposizione ad atorvastatina. Pertanto, si deve prendere in considerazione una dose massima più bassa di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando questo medicinale viene utilizzato in concomitanza con inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o dopo aggiustamenti della dose dell’inibitore. Inibitori della proteina resistente del cancro della mammella (BCRP): la somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori della BCRP (ad esempio, elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e a un aumento del rischio di miopatia; pertanto, deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare 10/20 mg al giorno nei pazienti che ricevono farmaci concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del citocromo P450 3A4: la somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio, efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e rifampicina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo la somministrazione di rifampicina è stata associata a una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e, se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutare l’efficacia del trattamento. Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto (ad esempio, ciclosporina) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere Tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomandano una riduzione della dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere Tabella 1). Gemfibrozil/Derivati dell’acido fibrico: l’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Ezetimibe: l’uso di ezetimibe in monoterapia è associato a eventi muscolari, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può quindi aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando colestipolo è stato co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gl

9 effetti sui lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando uno dei due medicinali veniva somministrato da solo. Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, la terapia con atorvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Colchicina: sebbene non siano stati effettuati studi d’interazione con atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con atorvastatina co-somministrata con colchicina e si deve prestare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Daptomicina: il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l’esposizione ad atorvastatina. Quando si rende necessaria la co-somministrazione con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, si deve prendere in considerazione di iniziare il trattamento alla dose più bassa possibile di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan e aumentarla gradualmente fino all’effetto clinico desiderato monitorando la sicurezza, senza superare una dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti che attualmente assumono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan, la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. Effetti di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi. Anticoagulanti: in uno studio condotto su dodici maschi adulti sani, la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti che assumevano ezetimibe in aggiunta a warfarin o fluindione. Se Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene aggiunto al warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o al fluindione, l’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Warfarin: in uno studio clinico su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, la co-somministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una piccola riduzione di circa 1,7 secondi del tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di somministrazione, che è tornat

10 alla normalità entro 15 giorni dal trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni con anticoagulanti clinicamente significative, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e con una frequenza sufficiente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1: Effetto dei medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell’atorvastatina Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/Atorvastatina Dose (mg) Variazione nell’AUC& Raccomandazione clinica# Tipranavir 500 mg BID/Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (Giorni da 14 a 21) 40 mg il Giorno 1, 10 mg il Giorno 20 ↑ 9,4 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, non superare 10/10 mg di ezetimibe/atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di ezetimibe/atorvastatina più basse. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10/20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volte Saquinavir 400 mg BID/Ritonavir 300 mg BID dai Giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il Giorno 8, Giorni 5-18, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di ezetimibe/atorvastatina più basse. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10/40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti. Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volt

Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte^ Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg SD ↑ 37% Si sconsiglia l’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo ed ezetimibe /atorvastatina. Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg SD ↑ 51% Dopo l’inizio o dopo aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg SD ↑ 33%^ Si raccomandano una dose massima inferiore e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ inferiore all’1%^ Nessuna raccomandazione specifica. Sospensione antiacida di idrossidi di magnesio e alluminio, 30 mL QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata) 40 mg SD ↑ 30% Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda la co-somministrazione simultanea di ezetimibe / atorvastatina e rifampicina, con monitoraggio clinico. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Non raccomandato. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Non raccomandato.

Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2,3 volte Si raccomandano una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di ezetimibe/ atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg SD ↑ 1,94 volte La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Glecaprevir 400 mg OD/Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni ↑ 8,3 volte La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). & I dati forniti come variazione di x volte rappresentano un rapporto semplice tra la co-somministrazione e atorvastatina in monoterapia (ovvero, 1 volta = nessuna variazione). I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina in monoterapia (ovvero, 0% = nessuna variazione) # Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. Anche l’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha comportato una diminuzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 L al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC del principio attivo (atorvastatina e metaboliti) ^ Attività equivalente totale di atorvastatina L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorn

Tabella 2: Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati Atorvastatina e regime di dosaggio Medicinale co-somministrato Ezetimibe/Atorvastatina Medicinale/Dose (mg) Variazione nell’ AUC& Raccomandazione clinica 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi -noretisterone 1 mg -etinilestradiolo 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Nessuna raccomandazione specifica. 80 mg OD per 15 giorni * Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica. 10 mg OD per 4 giorni Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna raccomandazione specifica. & I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina in monoterapia (ovvero, 0% = nessuna variazione) * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato effetti minimi o nulli sulla clearance del fenazone L’aumento è indicato come “↑”, la diminuzione come “↓” OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’aterosclerosi è un processo cronico e normalmente la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan durante la gravidanza. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non deve essere usato durante la gravidanza, se si sta pianificando una gravidanza o se si sospetta una gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Atorvastatina Mylan deve essere sospeso per la durata della gravidanza o finché non venga accertato che la donna non è incinta (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica di “ossificazione ridotta delle sternebre” nel gruppo trattato con ezetimibe/atorvastatina ad alte dosi. Ciò può essere correlato alla diminuzione osservata nel peso corporeo fetale. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre).

Atorvastatina La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Ezetimibe e Atorvastatina Mylan è controindicato durante l’allattamento al seno. A causa del rischio di reazioni avverse gravi, le donne che assumono Ezetimibe e Atorvastatina Mylan non devono allattare al seno i loro bambini. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene escreto nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se i principi attivi di Ezetimibe e Atorvastatina Mylan siano escreti nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ezetimibe/atorvastatina. Atorvastatina Negli studi sugli animali atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile. Ezetimibe Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ezetimibe/atorvastatina altera in modo trascurabile la capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati capogiri.

4.8 Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza della co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina è stata valutata in oltre 2 400 pazienti in 7 studi clinici. Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 3 sono elencate le reazioni avverse osservate negli studi clinici su ezetimibe/atorvastatina o ezetimibe o atorvastatina o segnalati dall’uso post-marketing con ezetimibe/atorvastatina. Queste reazioni sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazion

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Non comune influenza Non nota nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota ipersensibilità, incluse anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota appetito ridotto; anoressia; iperglicemia; ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune depressione; insonnia; disturbo del sonno Non nota incubi Patologie del sistema nervoso Non comune capogiro; disgeusia; cefalea; parestesia Non nota ipoestesia; amnesia; neuropatia periferica; miastenia gravis Patologie dell’occhio Non nota visione offuscata; disturbo visivo; miastenia oculare Patologie dell’orecchio e del labirinto Non nota tinnito; perdita dell’udito Patologie cardiache Non comune bradicardia sinusale Patologie vascolari Non comune vampata di calore Non nota ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune dispnea Non nota tosse; dolore faringolaringeo; epistassi Patologie gastrointestinali Comune diarrea Non comune fastidio addominale; distensione dell’addome; dolore addominale; dolore addominale inferiore; dolore addominale superiore; stipsi; dispepsia; flatulenza; defecazioni frequenti; gastrite; nausea; fastidio allo stomaco Non nota pancreatite; malattia da reflusso gastroesofageo; eruttazione; vomito; bocca secca Patologie epatobiliari Non nota epatite; colelitiasi; colecistite; colestasi; insufficienza epatica fatale/non fatale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune acne; orticaria Non nota alopecia; eruzione cutanea; prurito; eritema multiforme; edema angioneurotico; dermatite bollosa compresi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgi

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Non comune artralgia; dolore dorsale; affaticamento muscolare; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore a un arto Raro lacerazione muscolare Molto raro sindrome simil-lupoide Non nota miopatia/rabdomiolisi; tendinopatia, talvolta complicata da lacerazione; dolore al collo; tumefazione articolare; miosite; miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non nota ginecomastia Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune astenia; stanchezza; malessere; edema Non nota dolore toracico; dolore; edema periferico; piressia Esami diagnostici Non comune ALT e/o AST aumentate; fosfatasi alcalina aumentata; creatinfosfochinasi ematica aumentata (CPK); gamma-glutamiltransferasi aumentata; enzima epatico aumentato; prova di funzionalità epatica anormale; aumento di peso Non nota presenza di globuli bianchi nelle urine Valori di laboratorio Negli studi clinici controllati, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥3 volte l’ULN, consecutivi) è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e ritornavano ai valori basali spontaneamente o dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • disfunzione sessuale • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glucosio ematico a digiuno ≥5,6 mmol/L, IMC >30 kg/m2 , trigliceridi aumentati, storia di ipertensione) Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

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4.9 Sovradosaggio

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Devono essere eseguite le prove di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni o 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono risultate gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi orali singole di 5 000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3 000 mg/kg nei cani. Atorvastatina A causa dell’ampio legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: sostanze modificatrici dei lipidi, associazioni; Associazioni di vari modificatori dei lipidi, codice ATC: C10BA05 Ezetimibe/atorvastatina è un prodotto ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo. Meccanismo d’azione Ezetimibe e Atorvastatina Mylan. Il colesterolo plasmatico deriva dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan contiene ezetimibe e atorvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C totale), LDL-C, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo legato a lipoproteine non ad alta densità (non-HDL-C) e aumenta il colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità (HDL-C) attraverso la duplice inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo. Ezetimibe Ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo. Ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da quello di altre classi di composti ipocolesterolemizzanti (ad es. statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Ezetimibe si trova sull’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi distinti forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54% rispetto al placebo. È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività di ezetimibe nell’inibire l’assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Atorvastatina Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante responsabile della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, compreso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e rilasciati nel plasma per essere distribuiti ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL) si formano a partire dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). L’atorvastatina riduce le concentrazioni sieriche di colesterolo plasmatico e lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi e successivamente la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta il numero di recettori epatici per LDL sulla superficie cellulare per un migliore assorbimento e catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. L’atorvastatina produce un aumento profondo e prolungato dell’attività del recettore LDL abbinato ad un cambiamento benefico nella qualità delle particelle LDL circolanti. L’atorvastatina è efficace nel ridurre LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, una popolazione che solitamente non ha risposto ai medicinali ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta, è stato dimostrato che l’atorvastatina riduce le concentrazioni di C-totale (30%- 46%), LDL-C (41%- 61%), apolipoproteina B (34%- 50%) e trigliceridi (14%- 33%) e produce aumenti variabili di HDL-C e di apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Efficacia e sicurezza clinica In studi clinici controllati, ezetimibe/atorvastatina ha ridotto significativamente C-totale, LDL-C, Apo B e TG e ha aumentato HDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia. Ipercolesterolemia primaria In uno studio controllato con placebo, 628 pazienti con iperlipidemia sono stati randomizzati a ricevere placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o ezetimibe e atorvastatina co-somministrati (10/10, 10 /20, 10/40 e 10/80) per un massimo di 12 settimane. I pazienti che hanno ricevuto tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina sono stati confrontati con quelli che hanno ricevuto tutte le dosi di atorvastatina. Ezetimibe/atorvastatina ha ridotto C totale, LDL-C, Apo B, TG e non-HDL-C e ha aumentato HDL-C in modo significativamente maggiore rispetto alla sola atorvastatina (vedere Tabella 4).

Tabella 4: Risposta a ezetimibe/atorvastatina in pazienti con iperlipidemia primaria (variazione % mediaa rispetto al basale non trattatob a 12 settimane) Trattamento (dose giornaliera) N C totale LDL-C Apo B TGa HDL-C Non-HDL-C Dati aggregati (tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina)c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Dati aggregati (tutte le dosi di atorvastatina)c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Ezetimibe 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 Ezetimibe/atorvastatina per dose Atorvastatina per dose 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Per i trigliceridi, variazione % mediana rispetto al basale b Basale: nessun trattamento con medicinale ipolipemizzante c Ezetimibe/Atorvastatina aggregati (10/10-10/80 mg) hanno ridotto significativamente C totale, LDL-C, Apo B, TG, non-HDL-C e hanno aumentato significativamente HDL-C rispetto a tutte le dosi di atorvastatina aggregate (10-80mg) In uno studio controllato, lo studio Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (TEMPO), 184 pazienti con un livello di LDL-C ≥2,6 mmol/L e ≤4,1 mmol/L e a rischio moderato alto per CHD, hanno ricevuto atorvastatina 20 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano un livello di LDL-C <2,6 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina (equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10/20) in co-somministrazione o atorvastatina 40 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10/20 si è rivelata significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente C totale (-20% vs -7%), LDL-C (-31% vs - 11%), Apo B (-21% vs -8%) e non-HDL-C (-27% vs -10%). I risultati per HDL-C e TG tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente differenti. Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina 10/20 ha raggiunto un LDL-C <2,6 mmol/l rispetto a quelli trattati con atorvastatina 40 mg, 84% vs 49%. In uno studio controllato, lo studio Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (EZ-PATH), 556 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con un livello di LDL-C ≥1,8 mmol/L e ≤4,1 mmol/L hanno ricevuto atorvastatina 40 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano un livello di LDL-C <1,8 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina (equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10/40) in co-somministrazione o atorvastatina 80 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10/40 si è rivelata significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg nel ridurre ulteriormente C totale (-17% vs -7%), LDL-C (-27% vs - 11%), Apo B (-18% vs -8%), TG (-12% vs -6%) e non-HDL-C (-23% vs -9%). I risultati per HDL-C tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente differenti. Inoltre, un numer

20 significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina 10/40 ha raggiunto un LDL-C <1,8 mmol/l rispetto a quelli trattati con atorvastatina 80 mg, 74% vs 32%. In uno studio controllato con placebo, di 8 settimane, 308 pazienti ipercolesterolemici trattati con atorvastatina e non conformi all’obiettivo per LDL-C del National Cholesterol Education Program (NCEP) (obiettivo per LDL-C basato su LDL-C al basale e sullo stato di rischio di CHD) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla terapia in corso con atorvastatina. Tra i pazienti che non raggiungevano l’obiettivo di LDL-C al basale (circa l’83%), un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe in co-somministrazione con atorvastatina ha raggiunto il proprio obiettivo di LDL-C rispetto ai pazienti che ricevevano placebo co-somministrato con atorvastatina, 67% contro 19%. Ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha abbassato LDL-C in modo significativamente maggiore rispetto al placebo aggiunto alla terapia con atorvastatina, 25% contro 4%. Ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha inoltre ridotto significativamente C totale, Apo B e TG rispetto al placebo aggiunto alla terapia con atorvastatina. In uno studio controllato, in 2 fasi, della durata di 12 settimane, 1 539 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un livello di LDL-C compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno sono stati randomizzati a ricevere: atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 10 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/10. Dopo 6 settimane di trattamento (Fase I), i pazienti che assumevano atorvastatina 20 mg e che non erano riusciti a raggiungere un livello di LDL-C <2,6 mmol/L sono passati ad atorvastatina 40 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/20 per 6 settimane (Fase II) e pazienti simili che assumevano rosuvastatina 10 mg durante la Fase I sono passati a rosuvastatina 20 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/20. Le riduzioni di LDL-C e i confronti tra il gruppo ezetimibe/atorvastatina e altri gruppi di trattamento studiati sono mostrati nella Tabella 5. Tabella 5: Risposta a ezetimibe/atorvastatina* in pazienti ad alto rischio con un livello di LDL-C compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L trattati con atorvastatina 10 mg al giorno al basale Trattamento N Variazione percentuale rispetto al basale† C totale LDL-C Apo B TG‡ HDL-C Non-HDL-C Fase I Passaggio da atorvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Atorvastatina 20 mg 480 -6,4§ -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -8,1§ Rosuvastatina 10 mg 939 -7,7§ -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1 -10,6§ Fase II Passaggio da atorvastatina 20 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Atorvastatina 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Passaggio da rosuvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Rosuvastatina 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ * Ezetimibe e atorvastatina co-somministrati equivalenti a ezetimibe/atorvastatina 10/10 o ezetimibe/atorvastatina 10/20 † Stime M (basate sul metodo di Huber; IC al 95% e valore p sono stati ottenuti adattando un modello di regressione robusto con termini per il trattamento e il basale) ‡ Le variazioni percentuali della media geometrica rispetto al basale in TG sono state calcolate sulla base dell’inversione della trasformazione tramite esponenziazione delle medie dei minimi quadrati (LS) basate sul modello ed espresse come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100 § p<0,001 vs ezetimibe/atorvastatina 10/10 ¶ p<0,01 vs ezetimibe/atorvastatina 10/10

21 # p<0,05 vs ezetimibe/atorvastatina 10/10 Þ p<0,001 vs ezetimibe/atorvastatina 10/20 ß p<0,05 vs ezetimibe/atorvastatina 10/20 La Tabella 5 non contiene dati che confrontino gli effetti di ezetimibe/atorvastatina 10/10 o 10/20 con dosi superiori ad atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg. In uno studio controllato con placebo, lo studio Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering (MIRACL), i pazienti con sindrome coronarica acuta (infarto miocardico non-Q o angina instabile) sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg/die (n=1 538) o placebo (n=1 548). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo il ricovero in ospedale ed è durato 16 settimane. Atorvastatina 80 mg/die ha fornito una riduzione del 16% (p=0,048) del rischio dell’endpoint primario combinato: morte per qualsiasi causa, IM non fatale, arresto cardiaco rianimato o angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica che ha richiesto ospedalizzazione. Ciò è dovuto principalmente a una riduzione del 26% delle ri-ospedalizzazioni per angina pectoris con evidenza di ischemia miocardica (p=0,018). Ezetimibe/atorvastatina contiene atorvastatina. In uno studio controllato con placebo, l’AngloScandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA), l’effetto di atorvastatina 10 mg sulla CHD fatale e non fatale è stato valutato in 10 305 pazienti ipertesi, di età compresa tra 40 e 80 anni, con livelli di TC ≤6,5 mmol/L e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di 3,3 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p<0,001) il rischio relativo di: CHD fatale più IM non fatale del 36% (riduzione del rischio assoluto = 1,1%); eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione del 20% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%); ed eventi coronarici totali del 29% (riduzione del rischio assoluto = 1,4%). In uno studio controllato con placebo, il Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), l’effetto di atorvastatina 10 mg sugli endpoint di disturbo cardiovascolare (CVD) è stato valutato in 2 838 pazienti, di età compresa tra 40 e 75 anni, con diabete di tipo 2, uno o più fattori di rischio cardiovascolare, LDL ≤4,1 mmol/L e TG ≤6,8 mmol/L. I pazienti sono stati seguiti per una durata mediana di 3,9 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p<0,05): il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 37% (riduzione del rischio assoluto = 3,2%); il rischio di ictus del 48% (riduzione del rischio assoluto = 1,3%); e il rischio di IM del 42% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%). Prevenzione degli eventi cardiovascolari In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo su ezetimibe/simvastatina, sono stati arruolati 18 144 pazienti entro 10 giorni dall’ospedalizzazione per sindrome coronarica acuta (ACS; infarto miocardico acuto [IM] o angina instabile [UA]). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9 067) o simvastatina 40 mg (n=9 077) e seguiti per una mediana di 6,0 anni. I pazienti avevano un’età media di 63,6 anni; il 76% erano maschi, l’84% caucasici e il 27% diabetici. Il valore medio di LDL-C al momento dell’evento qualificante per lo studio era 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per coloro in terapia ipolipemizzante (n=6 390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per i pazienti non in precedente terapia ipolipemizzante (n=11 594). Prima dell’ospedalizzazione per l’evento ACS qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. A 1 anno, il valore di LDL-C medio per i pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo simvastatina in monoterapia. L’endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica avvenuta almeno 30 giorni dopo l’assegnazione randomizzata del trattamento) e ictus non fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nel ridurre l’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatin

22 (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L’endpoint primario si è verificato in 2 572 pazienti su 9 067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2 742 pazienti su 9 077 (tasso di KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo simvastatina in monoterapia (vedere Figura 1 e Tabella 6). Si prevede che questo beneficio incrementale sia simile con la co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio. È stato riscontrato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia, si è verificato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto al gruppo simvastatina in monoterapia. Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe co-somministrato con statine ad alta potenza in studi sugli esiti a lungo termine non è stato valutato. L’effetto del trattamento con ezetimibe/simvastatina è stato generalmente coerente con i risultati complessivi in molti sottogruppi, inclusi sesso, età, etnia, anamnesi di diabete mellito, livelli lipidici basali, precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione. Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatale Tabella 6: Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT Esito Ezetimibe/ Simvastatina (N=9 067) Simvastatina 40 mg† (N=9 077) Hazard Ratio (IC al 95%) Valore p n K-M %‡ n K-M %‡ Endpoint primario composito di efficacia (morte CV, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2 572 32,72% 2 742 34,67% 0,936 (0,8870,988) 0,016 Hazard ratio, 0,936 (IC al 95%, 0,887-0,998); p=0,016 Tempo dalla randomizzazione (anni) Soggetti a rischio % cumulativa Ezetimibe/Simvastatina Simvastatina Ezetimibe/Simvastatina Simvastatin

23 * Nel 6% vi è stata titolazione crescente a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg. † Nel 27% vi è stata titolazione crescente a simvastatina 80 mg. ‡ Stima di Kaplan-Meier a 7 anni. Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) È stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane in pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. I dati sono stati analizzati da un sottogruppo di pazienti (n=36) che ricevevano atorvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di atorvastatina da 40 a 80 mg (n=12) ha prodotto una riduzione del valore di LDL-C del 2% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina (10/40 e con atorvastatina 40 mg. Nei pazienti a cui sono stati co-somministrati ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina (10/80, n=12), è stata prodotta una riduzione del valore di LDL-C del 25% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti idonei (n=35), che ricevevano atorvastatina 40 mg al basale, sono stati assegnati alla co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina 10/40 per un massimo di ulteriori 24 mesi. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata fino a una dose massima di 80 mg. Alla fine dei 24 mesi, ezetimibe/atorvastatina (10/40 e 10/80 raggruppati) ha prodotto una riduzione del valore di LDL-C coerente con quella osservata nello studio di 12 settimane. L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/atorvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercolesterolemia e dell’iperlipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il prodotto combinato ha dimostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di compresse di ezetimibe e atorvastatina. Assorbimento Ezetimibe/atorvastatina Gli effetti di un pasto ricco di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e atorvastatina quando somministrati in compresse combinate sono paragonabili a quelli riportati per le singole compresse. Ezetimibe Dopo la somministrazione orale, ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax) vengono raggiunte entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide ed Componenti dell’endpoint composito primario e di endpoint di efficacia selezionati (prime occorrenze dell’evento specificato in qualsiasi momento) Morte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,8871,127) 0,997 Evento coronarico maggiore: IM non fatale 945 12,77% 1 083 14,41% 0,871 (0,7980,950) 0,002 Angina instabile con necessità di ospedalizzazione 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,8461,326) 0,618 Rivascolarizzazione coronarica dopo 30 giorni 1 690 21,84% 1 793 23,36% 0,947 (0,8861,012) 0,107 Ictus non fatale 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,6780,949) 0,010

24 entro 4-12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti per l’iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ricchi di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando somministrato sotto forma di compresse da 10 mg. Atorvastatina L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) vengono raggiunte entro 1-2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo la somministrazione orale, le compresse rivestite con film di atorvastatina sono biodisponibili dal 95% al 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo di primo passaggio epatico. Distribuzione Ezetimibe Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano rispettivamente al 99,7% e all’88-92% delle proteine plasmatiche umane. Atorvastatina Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 L. L’atorvastatina è legata per ≥98% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Ezetimibe Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti derivati dal medicinale individuati nel plasma e costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l’80-90% del medicinale totale presente nel plasma. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Atorvastatina L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati ortoe paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati tramite glucuronidazione. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante dell’HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Eliminazione Ezetimibe Dopo la somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, l’ezetimibe totale rappresentava circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata sono stati recuperati rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Atorvastatina L’atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile in seguito al metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita media di eliminazione plasmatica dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi è di circa 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.

L’atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, il trasportatore del polipeptide di trasporto di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è identificata anche come substrato dei trasportatori di efflusso della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Popolazione pediatrica Ezetimibe La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra i bambini di età ≥6 anni e gli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica di età <6 anni. L’esperienza clinica nei pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia. Atorvastatina In uno studio in aperto di 8 settimane, pazienti pediatrici con stadio Tanner 1 (N=15) e stadio Tanner 2 (N=24) (di età compresa tra 6 e 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e LDL-C al basale ≥4 mmol/L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di compresse masticabili o 10 o 20 mg di compresse rivestite con film di atorvastatina una volta al giorno. Il peso corporeo è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione che ha assunto atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti se calcolata allometricamente in base al peso corporeo. Riduzioni consistenti di LDL-C e TC sono state osservate nell’intervallo delle esposizioni ad atorvastatina e o-idrossiatorvastatina. Anziani Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥65 anni) rispetto ai giovani (da 18 a 45 anni). La riduzione di LDL-C e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti anziani e quelli più giovani trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate nei soggetti anziani sani rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sui lipidi sono risultati paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani. Compromissione epatica Ezetimibe Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media di ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio a dosi multiple di 14 giorni (10 mg al giorno) condotto in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte il Giorno 1 e il Giorno 14 rispetto a soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (punteggio Child-Pugh >9), ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono marcatamente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte l’AUC) nei pazienti con malattia epatica alcolica cronica (Child-Pugh B). Compromissione renale Ezetimibe Dopo una dose singola da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media ≤30 mL/min/1,73 m2), l’AUC media per ezetimibe totale era aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9).

Un ulteriore paziente in questo studio (post-trapianto renale e in trattamento con più medicinali, inclusa la ciclosporina) ha avuto un’esposizione 12 volte maggiore a ezetimibe totale. Atorvastatina La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti lipidici di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Genere Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche di ezetimibe totale sono leggermente più elevate (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione di LDL-C e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono da quelle negli uomini (donne: circa il 20% più alta per Cmax e circa il 10% più bassa per l’AUC). Queste differenze si sono dimostrate prive di significatività clinica, non avendo prodotto differenze clinicamente significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne. Polimorfismo SLCO1B1 Atorvastatina La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste il rischio di una maggiore esposizione di atorvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un’esposizione ad atorvastatina (AUC) 2,4 volte più elevata rispetto agli individui senza questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una captazione epatica geneticamente compromessa di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull’efficacia non sono note.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe/atorvastatina Negli studi di co-somministrazione di 3 mesi condotti su ratti e cani con ezetimibe e atorvastatina, gli effetti tossici osservati erano essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. I risultati istopatologici statino-simili erano limitati al fegato. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con le statine in monoterapia. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche successive alla co-somministrazione. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato che vi è stato un aumento correlato all’articolo in esame della variazione scheletrica “ridotta ossificazione delle sternebre” nel gruppo con dose elevata (1 000/108.6 mg/kg) di ezetimibe/atorvastatina. Ciò potrebbe essere correlato alla diminuzione osservata del peso corporeo del feto. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione delle sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre). In una serie di test in vivo e in vitro, ezetimibe, somministrato da solo o in concomitanza con atorvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico. Ezetimibe Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica di ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per effetti tossici. Nei cani trattati per 4 settimane con ezetimibe (≥0,03 mg/kg/die), la concentrazione di colesterolo nella bile cistica era aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di 1 anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio litogeno associato all’uso terapeutico di ezetimibe. I test di cancerogenicità a lungo termine su ezetimibe sono risultati negativi.

Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine, non è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli e non ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. Ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratti e conigli gravidi a cui sono state somministrate dosi multiple di 1 000 mg/kg/die. Atorvastatina Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogenico negativo in una batteria di 4 test in vitro e 1 in vivo. Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma dosi elevate nei topi (risultanti in 6-11 volte l’AUC0-24 h raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Esistono evidenze da studi sperimentali su animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo di embrioni o feti. Nei ratti, nei conigli e nei cani l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena; tuttavia, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della prole di ratto è stato ritardato e la sopravvivenza postnatale ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti vi è evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina 101 Mannitolo Carbonato di calcio Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa LV Polisorbato 80 Ossido di ferro giallo (E172) Stearato di magnesio Povidone K29/32 Sodio laurilsolfato Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg e 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Rivestimento con film: Lattosio monoidrato Ipromellosa 2910 Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/80 mg compresse rivestite con film Rivestimento con film: Ipromellosa 2910 Titanio diossido (E171) Talco Macrogol 400 Ossido di ferro giallo (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

28 2 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg e 10 mg/40 mg compresse rivestite con film Blister preformati in OPA/Al/PVC//Al contenenti 30, 60, 90 o 100 compresse. Ezetimibe e Atorvastatina Mylan 10 mg/80 mg compresse rivestite con film Blister preformati in OPA/Al/PVC//Al contenenti 30 compresse rivestite con film, 60 compresse rivestite con film o confezioni multiple contenenti 90 (2 confezioni da 45) o 100 (2 confezioni da 50) compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A., Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051147015 - "10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147130 - "10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147027 - "10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147039 - "10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147041 - "10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147142 - "10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147054 - "10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147066 - "10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL Commentato [LB1]: Guri n. 11 Parte 1 del 15-1-2025

29 051147078 - "10 MG/40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147155 - "10 MG/40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147080 - "10 MG/40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147092 - "10 MG/40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147104 - "10 MG/80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147167 - "10 MG/80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147116 - "10 MG/80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90(2X45) COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL 051147128 - "10 MG/80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 100(2X50) COMPRESSE IN BLISTER OPA/AL/PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 20 giugno 2024

10. Data di revisione del testo

Novembre 2025