EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA

1. Denominazione del medicinale

EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA 10 mg/10 mg compresse rivestite con film EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA 10 mg/20 mg compresse rivestite con film EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA 10 mg/40 mg compresse rivestite con film EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA 10 mg/80 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di atorvastatina (come atorvastatina calcio triidrato). Eccipiente(i) con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/10 mg contiene 153,83 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/20 mg contiene 180,79 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/40 mg contiene 234,71 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 10 mg/80 mg contiene 342,55 mg di lattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film. Compressa da 10 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula con dimensioni di circa 13 mm x 5 mm, biconvesse, con impresso “1T” su un lato e lisce sull'altro lato. Compressa da 10 mg/20 mg: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula con dimensioni di circa 15 mm x 6 mm, biconvesse, con impresso “2T” su un lato e lisce sull'altro lato. Compressa da 10 mg/40 mg: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula con dimensioni di circa 16 mm x 6 mm, biconvesse, con impresso “4T” su un lato e lisce sull'altro lato. Compressa da 10 mg/80 mg: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, a forma di capsula con dimensioni di circa 19 mm x 8 mm, biconvesse, con impresso “8T” su un lato e lisce sull'altro lato.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Prevenzione di eventi cardiovascolari EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD coronary heart disease) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS acute coronary syndrome ), sia trattati precedentemente con una statina sia non trattati . Ipercolesterolemia EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o iperlipidemia mista quando è appropriato l'uso di un prodotto di associazione. • pazienti non adeguatamente controllati con una statina in monoterapi

2 • pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH Homozygous Familial Hypercholesterolaemia ) EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta negli adulti affetti da HoFH. I pazienti possono anche ricevere trattamenti aggiuntivi (ad es. aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)).

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Ipercolesterolemia e/o malattia coronarica (con anamnesi di ACS ) Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve continuare la dieta durante il trattamento con ezetimibe/atorvastatina. L’intervallo posologico di ezetimibe/atorvastatina va da 10/10 mg/die a 10/80 mg/die. La dose abituale è in considerarzione il livello di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL‑C), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. La dose di ezetimibe/atorvastatina deve essere personalizzata sulla base dell’efficacia nota dei vari dosaggi di ezetimibe/atorvastatina (vedere paragrafo 5.1, tabella 4) e sulla base della risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. L'aggiustamento della dose deve essere effettuato ad intervalli di 4 o più settimane. Ipercolesterolemia familiare omozigote (FH) La dose di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti con FH omozigote è compresa tra 10/10 e 10/80 mg al giorno. Ezetimibe/atorvastatina può essere utilizzato in questi pazienti in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi delle LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili. Co-somministrazione con altri medicinali La somministrazione di ezetimibe/atorvastatina deve avvenire ≥ 2 ore prima o ≥ 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono agenti antivirali dell’epatite C elbasvir/grazoprevir o letermovir per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus in concomitanza con ezetimibe/atorvastatina, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare 10/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). L'uso di ezetimibe/atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir cosomministrato con ciclosporina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Ezetimibe/atorvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere paragrafo 4.3). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe/atorvastatina nei bambini non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione Ezetimibe/atorvastatina è per somministrazione orale. Ezetimibe/atorvastatina può essere somministrata i

3 dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La terapia con ezetimibe/atorvastatina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6). Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o con aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche superiori a 3 volte il limite superiore della norma (LSN). Ezetimibe/atorvastatina è controindicato nei pazienti trattati con gli antivirali dell’epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

In alcuni casi, è stato riportato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia grave o la miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA deve essere interrotto in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una diversa statina. Miopatia/rabdomiolisi Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi assumeva una statina in concomitanza con ezetimibe. Casi di rabdomiolisi sono stati tuttavia segnalati molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un aumento del rischio di rabdomiolisi. EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA compressa contiene il principio attivo atorvastatina. L'atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può in rare occasioni produrre effetti sul muscolo scheletrico e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita caratterizzata da livelli marcatamente elevati di creatina fosfochinasi (CPK) ( > 10 volte LSN), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare ad insufficienza renale. Prima del trattamento Ezetimibe/atorvastatina deve essere prescritto con cautela ai pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di CPK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: • compromissione renale, • ipotiroidismo, • anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie, • anamnesi di precedente tossicità muscolare con una statina o un fibrato, • anamnesi di precedente malattia epatica e/o consumo di notevoli quantità di alcol, • nell’ anziano (età > 70 anni), la necessità di tale misurazione deve essere valutata, in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi, • situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso di interazioni (vedere paragrafo 4.5) e di popolazioni speciali comprese sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni, il rischio associato al trattamento deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatina fosfochinasi La creatina fosfochinasi (CPK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CPK poiché ciò rende difficile l'interpretazione del valore. Se i livelli di CPK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), i livelli devono essere misurati nuovamente entro 5-7 giorni dopo per confermare i risultati. Durante il trattamento • Ai pazienti deve essere chiesto di segnalare tempestivamente dolore muscolare, crampi o debolezza soprattutto se accompagnati da malessere o febbre o se segni e sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di ezetimibe/atorvastatina. • Se tali sintomi si verificano mentre un paziente è in trattamento con ezetimibe/atorvastatina, devono essere misurati i suoi livelli di CPK. Se questi livelli risultano significativamente elevati (> 5 volte il LSN), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento anche se i livelli di CPK rimangono ≤ 5 volte il LSN. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CPK ritornano alla normalità, può essere presa in considerazione la reintroduzione di ezetimibe/atorvastatina o l’introduzione di un altro prodotto contenente statine alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. • La somministrazione di ezetimibe/atorvastatina deve essere interrotta se si verifica un aumento clinicamente significativo dei livelli di CPK (> 10 volte LSN) o in caso di rabdomiolisi diagnosticata o sospetta. • Vi sono state segnalazioni molte rare di miopatia necrotizzante immunomediata (IMNM immunemediated necrotising myopathy) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. A causa della componente atorvastatina in ezetimibe/atorvastatina, il rischio di rabdomiolisi aumenta quando ezetimibe/atorvastatina viene somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina come potenti inibitori di CYP3A4 o delle proteine di trasporto (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e inibitori della proteasi dell'HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.). Il rischio di miopatia può anche aumentare con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina o niacina. Se possibile, devono essere prese in considerazione terapie alternative (non interagenti) al posto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Nei casi in cui sia necessaria la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina, devono essere attentamente valutati i benefici e i rischi del trattamento concomitante. Quando ai pazienti vengono somministrati medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima di ezetimibe/atorvastatina più bassa. Inoltre, nel caso di potenti inibitori di CYP3A4, si deve prendere in considerazione una dose iniziale più bassa di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia. Atorvastatina non deve essere co-somministrata in concomitanza con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con statina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). A

5 pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico in caso di un qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilità muscolare. La terapia con statina può essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un periodo prolungato di acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni severe, la necessità di co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con la co-somministrazione degli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e/o rabdomiolisi se somministrati singolarmente. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe/atorvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. atorvastatina ed ezetimibe/atorvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Enzimi epatici Negli studi controllati di co-somministrazione in pazienti trattati con ezetimibe e atorvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il limite superiore della norma [LSN]) (vedere paragrafo 4.8). I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento e periodicamente a seguire. I pazienti che sviluppano segni o sintomi suggestivi di danno epatico devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che sviluppano aumenti dei livelli delle transaminasi devono essere monitorati fino alla risoluzione delle anomalie. Qualora dovesse persistere un aumento delle transaminasi superiore a 3 volte l’LSN, si raccomanda di ridurre la dose o di sospendere il trattamento con ezetimibe/atorvastatina. Ezetimibe/atorvastatina deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e/o con anamnesi di malattia epatica. Insufficienza epatica A causa degli effetti non noti dell’aumentata esposizione a ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa, ezetimibe/atorvastatina non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Fibrati La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe somministrato con fibrati non sono state stabilite; pertanto, la co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina e fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Ciclosporina Si deve prestare cautela quando si inizia la terapia con ezetimibe/atorvastatina nel contesto di una terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il valore dell’International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL Stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels) In un’analisi post-hoc condotta su sottotipi di ictus in pazienti senza cardiopatia coronarica (CHD) che avevano avuto un recente ictus o un attacco ischemico transitorio (TIA) è emersa un’incidenza maggior

6 di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto a quelli tratti con placebo. Il rischio maggiore è stato osservato particolarmente nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’accesso allo studio. Nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio di atorvastatina 80 mg non è chiaro e il rischio potenziale di ictus emorragico deve essere attentamente considerato prima di iniziare il trattamento (vedere paragrafo 5.1). Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine sono stati segnalati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine come effetto di classe aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriata il ricorso alla terapia convenzionale antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è controbilanciato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe essere un motivo per interrompere il trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m 2 , trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati sia piano clinico sia su quello biochimico secondo le linee guida nazionali. Eccipienti EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. EZETIMIBE E ATORVASTATINA PENSA contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente senza sodio.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme d'interazione

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG CoA reduttasi. Farmaci o prodotti erboristici che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (ad esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e possono portare ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con atorvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è identificata anche come substrato della proteina 1 di resistenza multifarmaco (MDR1 multi-drug resistance protein 1) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP breast cancer resistance protein), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori del CYP3A4 o delle proteine di trasporto può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un maggiore rischio di sviluppare miopatia. Il rischio potrebbe aumentare anche in caso di somministrazione concomitante di ezetimibe/atorvastatina con altri medicinali che possono potenzialmente indurre miopatia, come i derivati dell’acido fibrico ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Associazione di ezetimibe e atorvastatin

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa durante la somministrazione concomitante di ezetimibe con atorvastatina. Effetti di altri medicinali su ezetimibe/atorvastatina Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha ridotto la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Questa diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata clinicamente significativa. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. La riduzione incrementale del colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di ezetimibe/atorvastatina alla colestiramina può essere attenuata da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio condotto su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min trattati con una dose stabile di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9 volte) ) dell'AUC media per ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo, proveniente da un altro studio, trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con insufficienza renale severa sottoposto a trapianto renale in terapia con ciclosporina e numerosi altri medicinali ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi condotto su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con 100 mg di ciclosporina in dose singola, al giorno 7 ha determinato un incremento medio del 15% dell’AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% e un aumento del 51 %) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto uno studio controllato sull’effetto della cosomministrazione di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale. Deve essere usata cautela quando si inizia il trattamento con ezetimibe/atorvastatina nel contesto della terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono ezetimibe/atorvastatina e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte. Sebbene tali aumenti non siano considerati clinicamente significativi, la co-somministrazione di ezetimibe/atorvastatina con fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Inibitori di CYP3A4: è stato dimostrato che potenti inibitori di CYP3A4 determinano un notevole aumento delle concentrazioni di atorvastatina (vedere Tabella 1 e informazioni specifiche di seguito). La co-somministrazione di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es. ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo , ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell'HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV compreso ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata laddove possibile. Nei casi in cui la co-somministrazione di questi medicinali con ezetimibe/atorvastatina non può essere evitata, si devono prendere in considerazione dosi iniziali e massime di ezetimibe/atorvastatina più basse e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati di CYP3A4 (ad esempio, eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere Tabella 1). È stato osservato un aumento del rischio di miopatia con l’uso di eritromicina in combinazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil su atorvastatina. È noto che sia amiodarone che verapamil inibiscono l’attività di CYP3A4 e la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina può portare ad un’esposizione aumentata ad atorvastatina. Pertanto, si dev

8 prendere in considerazione una dose massima più bassa di ezetimibe/atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente quando utilizzato in concomitanza con inibitori moderati di CYP3A4. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dopo l’inizio del trattamento o dopo aggiustamenti della dose dell’inibitore. Inibitori della proteina resistente al cancro al seno (BCRP): la somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori di BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di atorvastatina in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con atorvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina di 1,9 volte (vedere Tabella 1); pertanto, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare i 10/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Induttori del citocromo P450 3A4: La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad es. efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può portare a riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore della captazione degli epatociti OATP1B1), si raccomanda la co-somministrazione simultanea di ezetimibe/atorvastatina con rifampicina, poiché la somministrazione di atorvastatina in un momento successivo a quella di rifampicina è stata associata ad una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto di rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è tuttavia noto e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per valutarne l’efficacia. Inibitori del trasporto: gli inibitori delle proteine di trasporto possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione di atorvastatina, vale a dire OATP1B1/1B3, Pgp e BCRP, che portano ad un aumento dell'esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). L’effetto dell’inibizione dei trasportatori della captazione epatica sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose di ezetimibe/atorvastatina e il monitoraggio clinico dell’efficacia (vedere tabella 1). L'uso di atorvastatina non è raccomandato nei pazienti che assumono letermovir in cosomministrazione con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico: l'uso dei soli fibrati è occasionalmente associato ad eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare con l’uso concomitante di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Ezetimibe: l'uso di ezetimibe da solo è associato a eventi di natura muscolare, inclusa la rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può quindi aumentare con l’uso concomitante di ezetimibe e atorvastatina. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti. Colestipolo: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate inferiori (di circa il 25%) quando il colestipolo veniva co-somministrato con atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi erano maggiori quando atorvastatina e colestipolo venivano somministrati contemporaneamente rispetto a quando entrambi i medicinali venivano somministrati da soli. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti trattati con questa associazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedi anche la sezione 4.4. Colchicina: sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, son

9 stati segnalati casi di miopatia correlati alla co-somministrazione di atorvastatina con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Daptomicina: sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) co-somministrati con daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). Boceprevir: la somministrazione concomitante di atorvastatina e boceprevir aumenta l'esposizione ad atorvastatina. Quando è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si deve valutare di iniziare con la dose più bassa possibile di ezetimibe/atorvastatina, con una titolazione della dose fino all’ottenimento dell’effetto clinico desiderato monitorando la sicurezza, senza superare la dose giornaliera di 10/20 mg. Per i pazienti già in terapia con ezetimibe/atorvastatina, la dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la cosomministrazione con boceprevir. Effetti di ezetimibe/atorvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe Negli studi preclinici è stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e i medicinali notoriamente metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o dalla N-acetiltransferasi. Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio condotto su dodici maschi adulti sani. Tuttavia, vi sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell’International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe a warfarin o fluindione. Se ezetimibe/atorvastatina viene aggiunta a warfarin, a un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Atorvastatina Digossina: in caso di co-somministrazione di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, le concentrazioni di digossina allo stato stazionario sono risultate leggermente aumentate. I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. Contraccettivi orali: la co-somministrazione di atorvastatina con un contraccettivo orale ha prodotto aumenti delle concentrazioni plasmatiche di noretisterone ed etinilestradiolo. Warfarin: in uno studio clinico condotto su pazienti sottoposti a terapia cronica con warfarin, cosomministrazione di atorvastatina 80 mg al giorno con warfarin ha causato una leggera diminuzione del tempo di protrombina di circa 1,7 secondi durante i primi 4 giorni di somministrazione, con un ritorno alla normalità entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati segnalati solo casi molto rari di interazioni clinicamente significative con gli anticoagulanti, nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con ezetimibe/atorvastatina e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, è possibile passare al monitoraggio dei tempi di protrombina secondo gli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici. Se la dose di ezetimibe/atorvastatina viene modificata o se la somministrazione viene interrotta, la stessa procedura deve essere ripetuta. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Tabella 1 Effetto di medicinali co-somministrati sulla farmacocinetica dell'atorvastatin

Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina Dose (mg) Variazione dell'AUC e Raccomandazione clinica n. Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni da 14 a 21) 40 mg il giorno 1, 10 mg il giorno 20 ↑ 9,4 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, non superare i 10/10 mg di ezetimibe/atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile 10 mg OD per 28 giorni ↑ 8,7 volte Lopinavir 400 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 20 mg OD per 4 giorni ↑ 5,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di ezetimibe/atorvastatina più basse. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10/20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti . Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni 80 mg OD per 8 giorni ↑ 4,4 volte Saquinavir 400 mg BID/ritonavir 300 mg BID dai giorni 5-7, aumentati a 400 mg BID il giorno 8), giorni 5-18, 30 minuti dopo la somministrazione di atorvastatina 40 mg OD per 4 giorni ↑ 3,9 volte Nei casi in cui è necessaria la co-somministrazione con ezetimibe/atorvastatina, si raccomandano dosi di mantenimento di ezetimibe/atorvastatina più basse. A dosi di ezetimibe/atorvastatina superiori a 10/40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti . Darunavir 300 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 9 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 3,3 volte Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni 40 mg SD ↑ 3,3 volte Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,5 volte Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 4 giorni ↑ 2,3 volte Nelfinavir 1 250 mg BID, 14 giorni 10 mg OD per 28 giorni ↑ 1,7 volte^ Nessuna raccomandazione specifica. Succo di pompelmo, 240 mL OD* 40 mg SD ↑ 37% L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo ed ezetimibe/atorvastatina non è raccomandata. Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni 40 mg SD ↑ 51% Dopo l’inizio o dopo aggiustamenti della dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina Dose (mg) Variazione dell'AUC e Raccomandazione clinica n. Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 10 mg SD ↑ 33%^ Si raccomanda una dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Amlodipina 10 mg, dose singola 80 mg di SD ↑ 18% Nessuna raccomandazione specifica. Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ inferiore all'1%^ Nessuna raccomandazione specifica. Sospensione antiacida di idrossidi di magnesio e alluminio , 30 mL QID, 2 settimane 10 mg OD per 4 settimane ↓ 35%^ Nessuna raccomandazione specifica. Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni 10 mg per 3 giorni ↓ 41% Nessuna raccomandazione specifica. Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (co-somministrata) 40 mg SD ↑ 30% Se la cosomministrazione non può essere evitata si raccomanda la cosomministrazione simultanea di ezetimibe/atorvastatina con rifampicina. con clinico monitoraggio. Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate) 40 mg SD ↓ 80% Gemfibrozil 600 mg due volte al giorno, 7 giorni 40 mg SD ↑ 35% Non raccomandato. Fenofibrato 160 mg OD, 7 giorni 40 mg SD ↑ 3% Non raccomandato. Boceprevir 800 mg TID, 7 giorni 40 mg SD ↑ 2,3 volte Si raccomanda una dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la co-somministrazione con boceprevir. Elbasvir 50 mg OD/grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni 10 mg, SD ↑ 1,94 volte La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10/20 mg durante la cosomministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir. Glecaprevir 400 mg OD/ pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni 10 mg OD per 7 giorni ↑ 8,3 volte La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Letermovir 480 mg OD, 10 giorni 20 mg SD ↑ 3,29 volte La dose di ezetimibe/atorvastatina non deve superare la dose giornaliera di 10 mg/20 mg durante la cosomministrazione con prodott

Medicinale co-somministrato e regime posologico Atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina Dose (mg) Variazione dell'AUC e Raccomandazione clinica n. contenenti letermovir. & I dati espressi come variazione di x rappresentano un semplice rapporto tra la cosomministrazione e atorvastatina somministrata da sola (ovvero, 1 volta = nessuna variazione). I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto ad atorvastatina da sola (vale a dire, 0% = nessuna variazione). # Vedere i paragrafi 4.4 e 4.5 per la significatività clinica. * Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 mL di succo di pompelmo ha comportato inoltre una diminuzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita attivo orto-idrossilato. L’assunzione di grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC del principio attivo (atorvastatina e metaboliti). ^ Attività equivalente totale di atorvastatina L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno Tabella 2 Effetto di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali co-somministrati Atorvastatina e regime posologico Medicinale co-somministrato Ezetemibe /atorvastatina Medicinale/dose (mg) Variazione dell'AUC e Raccomandazione clinica 80 mg OD per 10 giorni Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni ↑ 15% I pazienti che assumono digossina devono essere monitorati adeguatamente. 40 mg OD per 22 giorni Contraccettivo orale OD, 2 mesi -noretisterone 1 mg -etinilestradiolo 35 microgrammi ↑ 28% ↑ 19% Nessuna raccomandazione specifica. 80 mg OD per 15 giorni *Fenazone, 600 mg SD ↑ 3% Nessuna raccomandazione specifica 10 mg, OD per 4 giorni Fosamprenavir 1 400 mg BID, 14 giorni ↓ 27% Nessuna raccomandazione specifica & I dati espressi come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale rispetto all'atorvastatina da sola (ovvero, 0% = nessuna variazione) * La co-somministrazione di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto lieve o non rilevabile sulla clearance di fenazone. L'aumento è indicato come "↑", la diminuzione come "↓" OD = una volta al giorno; SD = dose singola; BID = due volte al giorno

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertil

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza L’aterosclerosi è un processo cronico e, normalmente, l’interruzione della terapia ipolipemizzante durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto minimo sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe/atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe/atorvastatina durante la gravidanza. Ezetimibe/atorvastatina non deve essere usato nelle donne in gravidanza, che cercano una gravidanza o sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con ezetimibe/atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non venga accertato che la donna non sia in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato che c'era un aumento correlato al medicinale in sperimentazione della variazione scheletrica "ridotta ossificazione delle sternebre" nel gruppo con dose elevata di ezetimibe/atorvastatina. Ciò potrebbe essere correlato alla diminuzione osservata del peso corporeo del feto. In femmine di coniglie gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione delle vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre). Atorvastatina La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento materno con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. Ezetimibe Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Ezetimibe/atorvastatina è controindicato durante l’allattamento. A causa del rischio di reazioni avverse gravi, le donne che assumono ezetimibe/atorvastatina non devono allattare i loro bambini. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe viene secreto nel latte materno. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se i componenti attivi di ezetimibe/atorvastatina siano secreti nel latte materno umano (vedere sezione 4.3.). Fertilità Non sono stati condotti studi sulla fertilità con ezetimibe/atorvastatina. Atorvastatina Negli studi sugli animali l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile. Ezetimibe Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Ezetimibe/atorvastatina ha un’influenza trascurabile sulla capacità di guidare e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari, si deve tenere in considerazione che sono stati segnalati casi di capogiro.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza della co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina è stata valutata in più di 2 400 pazienti in 7 studi clinici. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con ezetimibe/atorvastatina o (somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina) o ezetimibe o atorvastatina o riportate dall'uso post-marketing con ezetimibe/atorvastatina o ezetimibe o atorvastatina sono elencate nella tabella 3. Queste reazioni sono presentate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune ≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (<1 /10 000); e non nota (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Raro Influenza Non nota Nasofaringite Patologie del sistema emolinfopoietico Non nota Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non nota ipersensibilità, inclusa anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non nota diminuzione dell'appetito; anoressia; iperglicemia ; ipoglicemia Disturbi psichiatrici Non comune depressione; insonnia; disordine del sonno Non nota Incubi Patologie del sistema nervoso Non comune capogiro, disgeusia; cefalea; parestesia Non nota ipoestesia; amnesia; neuropatia periferica; miastenia grave Patologie dell'occhio Non nota visione offuscata; disturbi visivi, miastenia oculare Patologie dell'orecchio e del labirinto Non nota tinnito; perdita dell'udito Patologie cardiache Non comune bradicardia sinusale Patologie vascolari Non comune vampata di calore Raro vasculite Non nota Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dispnea Non nota tosse; dolore faringolaringeo; epistassi Patologie gastrointestinali Comune Diarrea Non comune fastidio addominale; distensione addominale; dolore addominale; dolore nella parte inferiore dell’addome; dolore nella parte superiore dell’ addome; stipsi;

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa dispepsia; flatulenza; evacuazioni frequenti; gastrite; nausea; fastidio allo stomaco Non nota pancreatite; malattia da reflusso gastroesofageo ; eruttazione; vomito; bocca secca Patologie epatobiliari Non conosciuto epatite; colelitiasi; colecistite; colestasi; insufficienza epatica fatale e non fatale Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune acne; orticaria Raro reazione lichenoide da farmaco Non nota alopecia; eruzione cutanea; prurito; eritema multiforme; edema angioneurotico; dermatite bollosa compreso eritema multiforme, sindrome di StevensJohnson e necrolisi epidermica tossica Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune mialgia Non comune artralgia; dolore dorsale; affaticamento muscolare; spasmi muscolari; debolezza muscolare; dolore alle estremità Non nota miopatia/rabdomiolisi; rottura muscolare; tendinopatia, talvolta complicata da rottura; dolore al collo; gonfiore articolare; miosite; sindrome simile al lupus; Miopatia necrotizzante immunomediata (vedere paragrafo 4.4) Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Non nota ginecomastia Patologie generalie condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune astenia; fatica; malessere; edema Non nota dolore toracico; dolore; edema periferico; piressia Esami diagnostici Non comune ALT e/o AST aumentati; aumento della fosfatasi alcalina; aumento della creatina fosfochinasi (CPK) nel sangue; aumento della gammaglutamiltransferasi ; aumento degli enzimi epatici; test di funzionalità epatica anormale; peso aumentato Non nota globuli bianchi nelle urine positivi Valori di laboratorio Instudi clinici controllati, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 volte il LSN, consecutivi) è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi e sono tornati ai valori basali spontaneamente o dopo l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi: • disfunzione sessuale • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, soprattutto in associazione a terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) • diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2 , trigliceridi elevati, storia di ipertensione) Segnalazione di sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio de

16 medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Ezetimibe/atorvastatina In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto. Devono essere eseguiti test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CPK. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo di 14 giorni, o 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi orali singole di 5 000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e di 3 000 mg/kg nei cani. Atorvastatina A causa dell’ampio legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non si prevede che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti modificanti i lipidi, associazioni di vari agenti modificanti i lipidi, codice ATC: C10BA05 Ezetimibe/atorvastatina è un medicinale ipolipemizzante che inibisce selettivamente l’assorbimento intestinale del colesterolo e dei relativi steroli vegetali e inibisce la sintesi endogena del colesterolo. Meccanismo di azione Ezetimibe/atorvastatina Il colesterolo plasmatico è derivato dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Ezetimibe e atorvastatina sono due composti ipolipemizzanti con meccanismi d’azione complementari. Ezetimibe/atorvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (C-non-HDL) e aumenta quello legato alle lipoproteine ad alta densità colesterolo lipoproteico (HDL-C) attraverso la duplice inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo. Ezetimibe Ezetimibe inibisce l'assorbimento intestinale del colesterolo. L'ezetimibe è attivo per via orale e ha un meccanismo d'azione che differisce da quello di altre classi di composti riducenti il colesterolo (p. es., statine, sequestranti degli acidi biliari [resine], derivati dell'acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell’assorbimento intestinale di colesterolo e fitosteroli. Ezetimibe si localizza sull'orletto a spazzola dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, determinando una diminuzione del trasporto del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e insieme questi meccanismi distinti forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, ezetimibe ha inibito l’assorbimento intestinale del colesterolo del 54%, rispetto al placebo. È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell'ezetimibe nell'inibire l'assorbimento del colesterolo. Ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14 C] colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiol

17 vitamine liposolubili A e D. Atorvastatina Atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l'enzima che limita la velocità della conversione del 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore degli steroli, compreso il colesterolo. I trigliceridi e il colesterolo nel fegato vengono incorporati nelle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL very low-density lipoproteins) e rilasciati nel plasma per essere trasportati ai tessuti periferici. Le lipoproteine a bassa densità (LDL low-density lipoproteins) si formano a partire dalle VLDL e vengono catabolizzate principalmente attraverso il recettore ad alta affinità per le LDL (recettore LDL). Atorvastatina riduce i livelli di colesterolo plasmatico e le concentrazioni sieriche di lipoproteine inibendo la HMG-CoA reduttasi e successivamente la biosintesi del colesterolo nel fegato e aumenta il numero di recettori epatici per LDL sulla superficie cellulare per aumentare l’assorbimento e il catabolismo delle LDL. Atorvastatina riduce la produzione di LDL e il numero di particelle di LDL. Atorvastatina determina un aumento marcato e prolungato dell’attività del recettore LDL con un miglioramento della qualità delle particelle LDL circolanti. Atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL (C-LDL) nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote , una popolazione che solitamente non ha risposto ai medicinali ipolipemizzanti. In uno studio dose-risposta è stato dimostrato che atorvastatina riduce le concentrazioni di colesterolo totale (30% - 46%), C-LDL (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) e trigliceridi (14% - 33%) mentre produce aumenti variabili di HDL-C e di apolipoproteina A1. Questi risultati sono coerenti nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, forme di ipercolesterolemia non familiare e iperlipidemia mista, compresi pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. Efficacia e sicurezza clinica In studi clinici controllati, ezetimibe/atorvastatina ha ridotto significativamente C totale, C-LDL, Apo B e TG e ha aumentato il C-HDL nei pazienti con ipercolesterolemia . Ipercolesterolemia primaria In uno studio controllato con placebo, 628 pazienti con iperlipidemia sono stati randomizzati al trattamento con placebo, ezetimibe (10 mg), atorvastatina (10 mg, 20 mg, 40 mg o 80 mg) o ezetimibe e atorvastatina in co-somministrazione equivalente a ezetimibe/atorvastatina. (10/10, 10/20, 10/40 e I pazienti trattati con tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina sono stati confrontati con quelli trattati con tutte le dosi di atorvastatina. L’associazione ezetimibe/atorvastatina ha ridotto il C-totale, il C-LDL, l’Apo B, i TG e il C non HDL e ha aumentato il C-HDL in misura significativamente maggiore rispetto ad atorvastatina da sola (Vedi tabella 4.) Tabella 4 Risposta a ezetimibe/atorvastatina in pazienti con iperlipidemia primaria ( Variazione media media rispetto al basale non trattato b a 12 settimane) Trattamento (dose giornaliera) N Totale-C LDL‑C Apo B TG a HDL‑C Non-HDLC Dati aggregati (tutte le dosi di ezetimibe/atorvastatina) c 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Dati aggregati (tutte le dosi di atorvastatina) c 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Ezetimibe 10mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Placebo 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4

Ezetimibe/atorvastatina per dose Atorvastatina per dose 10mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 a Per i trigliceridi, variazione percentuale mediana rispetto al basale b Basale: non in trattamento farmacologico ipolipemizzante c ezetimibe/atorvastatina combinati (10/10‑10/80 mg) hanno ridotto significativamente C-totale, CLDL, Apo B, TG, C non HDL e hanno aumentato significativamente C-HDL rispetto a tutte le dosi combinate di atorvastatina ( 10‑80 mg). In uno studio controllato, Titration of Atorvastatin vs Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia (studio TEMPO), 184 pazienti, con un livello di C-LDL ≥ 2,6 mmol/L e ≤ 4,1 mmol/L e a rischio moderato alto per CHD, hanno ricevuto atorvastatina 20 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. Pazienti con un livello di C-LDL non inferiore a 2,6 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina in associazione (equivalente a ezetimibe/atorvastatina 10/20) oppure atorvastatina 40 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10/20 è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 40 mg nel ridurre ulteriormente il C-totale (‑20% vs ‑7%), il C-LDL (‑31% vs ‑11%), Apo B (‑21% vs ‑8%) e C non-HDL (‑27% vs ‑10%). I risultati per C-HDL e TG tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente differenti. Inoltre, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina 10/20 ha raggiunto un livello di C-LDL < 2,6 mmol/l rispetto a quelli trattati con atorvastatina 40 mg, 84% vs 49%. In uno studio controllato, Ezetimibe Plus Atorvastatin vs Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients (studio EZ-PATH), 556 pazienti ad alto rischio cardiovascolare con un livello di C-LDL ≥ 1,8 mmol/L e ≤ 4,1 mmol/L hanno ricevuto atorvastatina 40 mg per un minimo di 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti che non presentavano un livello di C-LDL < 1,8 mmol/L sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e atorvastatina in cosomministrazione (equivalente a ezetimibe/atorvastatina 10/40) o atorvastatina 80 mg per 6 settimane. Ezetimibe/atorvastatina 10/40 è risultato significativamente più efficace rispetto al raddoppio della dose di atorvastatina a 80 mg nel ridurre ulteriormente il C totale (‑17% vs ‑7%), il C-LDL (‑27% vs ‑11%), Apo B (‑18% vs ‑8%), TG (‑12% contro ‑6%) e C non-HDL (‑23% vs ‑9%). I risultati per C-HDL tra i due gruppi di trattamento non erano significativamente differenti. Inoltre, valori di C-LDL < 1,8 mmol/L sono stati raggiunti da un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con ezetimibe/atorvastatina 10/40 rispetto a quelli trattati con atorvastatina 80 mg, 74% vs 32%. In uno studio controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 308 pazienti ipercolesterolemici trattati con atorvastatina e che non avevano raggiunto l’obiettivo di C-LDL previsto dal National Cholesterol Education Program (NCEP) (obiettivo in termini di C-LDL basato sul C-LDL al basale e sul profilo di rischio per CHD) sono stati randomizzati a ricevere o ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla terapia in corso con atorvastatina. All’interno della popolazione di pazienti che al basale non raggiungevano l’obiettivo di C-LDL (~83%), l’obiettivo di C-LDL è stato raggiunto da un numero significativamente maggiore di pazienti nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con atorvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo e atorvastatina in associazione, 67% contro 19%. Ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha ridotto i livelli di C-LDL in modo significativamente maggiore rispetto al placebo aggiunto alla terapia con atorvastatina, 25% contro 4%. Ezetimibe aggiunto alla terapia con atorvastatina ha inoltre ridotto significativamente i valori di C-totale, Apo B e TG rispetto al placebo aggiunto alla terapia co

19 atorvastatina. In uno studio controllato di fase II, della durata di 12 settimane, 1 539 pazienti ad alto rischio cardiovascolare, con un livello di C-LDL compreso tra 2,6 e 4,1 mmol/L, trattati con atorvastatina 10 mg al giorno sono stati randomizzati a ricevere: atorvastatina 20 mg, rosuvastatina 10 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/10. Dopo 6 settimane di trattamento (Fase I), i pazienti che assumevano atorvastatina 20 mg e che non raggiungevano un livello di C-LDL < 2,6 mmol/L passavano ad atorvastatina 40 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/20 per 6 settimane (Fase II), e pazienti simili che assumevano rosuvastatina 10 mg durante la Fase I passavano a rosuvastatina 20 mg o ezetimibe/atorvastatina 10/20. Le riduzioni dei livelli di C-LDL e i confronti tra il gruppo ezetimibe/atorvastatina e gli altri gruppi di trattamento studiati sono riportati nella tabella 5. Tabella 5 Risposta a ezetimibe/atorvastatina* in pazienti ad alto rischio con livelli di C-LDL Tra 2,6 e 4,1 mmol/L con atorvastatina 10 mg al giorno al basale Trattamento N Variazione percentuale rispetto al basale † C-Totale C-LDLApo B GS ‡ C-HDL NonHDL-C Fase I Passaggio da atorvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/10 120 -13.5 -22.2 -11.3 -6.0 +0,6 -18.3 Atorvastatina 20 mg 480 -6,4§ _ -9,5§ _ -6.0¶ _ -3.9 -1.1 -8.1§ _ Rosuvastatina 10 mg 939 -7,7§ _ -13,0§ _ -6,9 # -1.1 +1.1 -10,6§ _ Fase II Passaggio da atorvastatina 20 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/20 124 -10.7 -17.4 -9.8 -5.9 +0,7 -15.1 Atorvastatina 40 mg 124 -3,8Þ _ -6,9Þ _ -5.4 -3.1 +1,7 -5,8Þ _ Passaggio da rosuvastatina 10 mg Ezetimibe/atorvastatina 10/20 231 -11.8 -17.1 -11.9 -10.2 +0,1 -16.2 Rosuvastatina 20 mg 205 -4,5Þ _ -7,5Þ _ -4.1Þ _ -3.2 +0,8 -6.4Þ _ * Co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina 10/10 o ezetimibe/atorvastatina 10/20 † Stime M (basate sul metodo di Huber; IC al 95% e valore p sono stati ottenuti adattando un modello di regressione robusto con termini per il trattamento e valore di riferimento) ‡ Le variazioni percentuali della media geometrica rispetto al basale in TG sono state calcolate sulla base della trasformazione all'indietro tramite esponenziazione delle medie dei minimi quadrati (LS) basate sul modello ed espresse come (media geometrica – 1) moltiplicata per 100 § p<0,001 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10/10 ¶ p<0,01 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10/10 # p<0,05 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10/10 Þ p<0,001 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10/20 ß p<0,05 rispetto a ezetimibe/atorvastatina 10/20 La Tabella 5 non contiene i dati di comparazione degli effetti di ezetimibe/atorvastatina 10/10 o 10/20 con dosi superiori a atorvastatina 40 mg o rosuvastatina 20 mg. In uno studio controllato con placebo, Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (studio MIRACL) i pazienti con sindrome coronarica acuta (infarto del miocardio senza onda Q o angina instabile) sono stati randomizzati a ricevere atorvastatina 80 mg/die (n=1 538 ) o placebo (n=1 548). Il trattamento è stato iniziato durante la fase acuta dopo il ricovero ospedaliero ed è durato 16 settimane. Atorvastatina 80 mg/die ha prodotto una riduzione del rischio del 16% (p=0,048) per l’endpoint primario combinato: morte per qualsiasi causa, infarto del miocardio non fatale, rianimazione da arresto cardiaco o angina pectoris con evidenza di ischemia del miocardio che richiede ospedalizzazione. Ciò è dovuto principalmente ad una riduzione del 26% dei ricoveri per angina pectoris con evidenza di ischemia del miocardio (p=0,018).

Ezetimibe/atorvastatina contiene atorvastatina. In uno studio controllato con placebo, AngloScandinavian cardiac outcomes trial lipid lowering arm (studio ASCOT-LLA), l’effetto di atorvastatina 10 mg sulla CHD fatale e non fatale è stato valutato in 10 305 pazienti ipertesi, di età compresa tra 40 e 80 anni, con livelli di TC ≤6,5 mmol/L e almeno tre fattori di rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,3 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p< 0,001) il rischio relativo di: CHD fatale più IM non fatale del 36% (riduzione del rischio assoluto = 1,1%); eventi cardiovascolari totali e procedure di rivascolarizzazione del 20% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%); e gli eventi coronarici totali del 29% (riduzione del rischio assoluto = 1,4%). In uno studio controllato con placebo, Collaborative Atorvastatin diabetic study (CARDS), l’effetto di atorvastatina 10 mg sugli endpoint di malattia cardiovascolare (CVD) è stato valutato in 2 838 pazienti, di età compresa tra 40 e 75 anni, con diabete di tipo 2, uno o più fattori di rischio cardiovascolare, LDL ≤ 4,1 mmol/L e TG ≤ 6,8 mmol/L. I pazienti sono stati seguiti per una durata media di 3,9 anni. Atorvastatina 10 mg ha ridotto significativamente (p< 0,05): il tasso di eventi cardiovascolari maggiori del 37% (riduzione del rischio assoluto = 3,2%); il rischio di ictus del 48% (riduzione del rischio assoluto = 1,3%); e il rischio di IM del 42% (riduzione del rischio assoluto = 1,9%). Prevenzione di eventi cardiovascolari In uno studio ezetimibe/simvastatina, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, 18 144 pazienti sono stati arruolati entro 10 giorni dal ricovero per sindrome coronarica acuta (SCA; infarto miocardico acuto [IMA] o angina instabile [AI]). Tutti i pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9 067) o simvastatina 40 mg (n=9 077) e seguiti per una mediana di 6,0 anni. I pazienti avevano un'età media di 63,6 anni; il 76% erano maschi, l'84% caucasici e il 27% diabetici. Il valore medio di C-LDL al momento dell'evento qualificante per l’arruolamento nello studio era 80 mg/dL (2,1 mmol/L) per coloro che erano in terapia ipolipemizzante (n=6 390) e 101 mg/dL (2,6 mmol/L) per coloro che non in precedente terapia ipolipemizzante (n=11 594). Prima del ricovero per l’evento SCA qualificante, il 34% dei pazienti era in terapia con statine. Ad un anno, il valore medio di C-LDL per i pazienti che continuavano la terapia era di 53,2 mg/dl (1,4 mmol/L) per il gruppo ezetimibe/simvastatina e 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) per il gruppo simvastatina in monoterapia. L'endpoint primario era un composito costituito da morte cardiovascolare, eventi coronarici maggiori (MCE; definiti come infarto miocardico non fatale, angina instabile documentata che ha richiesto ospedalizzazione o qualsiasi procedura di rivascolarizzazione coronarica avvenuta almeno 30 giorni dopo l'assegnazione randomizzata del trattamento) e nonictus fatale. Lo studio ha dimostrato che il trattamento con ezetimibe/simvastatina ha fornito un beneficio incrementale nel ridurre l’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, MCE e ictus non fatale rispetto alla sola simvastatina (riduzione del rischio relativo del 6,4%, p=0,016). L'endpoint primario si è verificato in 2.572 pazienti su 9.067 (tasso di Kaplan-Meier [KM] a 7 anni 32,72%) nel gruppo ezetimibe/simvastatina e in 2.742 pazienti su 9.077 (tasso di KM a 7 anni 34,67%) nel gruppo simvastatina. gruppo solo. (Vedere figura 1 e tabella 6.) Si prevede che questo beneficio incrementale sia simile con la co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina. La mortalità totale è rimasta invariata in questo gruppo ad alto rischio. C'è stato un beneficio complessivo per tutti gli ictus; tuttavia, si è verificato un piccolo aumento non significativo di ictus emorragico nel gruppo ezetimibe-simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Il rischio di ictus emorragico per ezetimibe in co-somministrazione con statine di potenza maggiore in studi sugli esiti a lungo termine non è stato valutato. L’effetto del trattamento con ezetimibe/simvastatina è stato generalmente in linea con i risultati complessivi riscontrati in molti sottogruppi, inclusi sesso, età, etnia, anamnesi medica di diabete mellito, livelli dei lipidi al basale, precedente terapia con statine, precedente ictus e ipertensione. Figura 1: Effetto di ezetimibe/simvastatina sull'endpoint composito primario di morte cardiovascolare, evento coronarico maggiore o ictus non fatal

Tabella 6 Eventi cardiovascolari maggiori per gruppo di trattamento in tutti i pazienti randomizzati nello studio IMPROVE-IT Risultato Ezetimibe/simvastatin a 10/40 mg* (N = 9 067) Simvastatina 40mg † (N =9 077) Rapporto di rischio (IC al 95%) valore p N KM % ‡ N Km% ‡ Endpoint composito primario di efficacia (morte CV, eventi coronarici maggiori e ictus non fatale) 2 572 32,72% 2 742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Componenti dell'endpoint composito primario e endpoint selezionati di efficacia (prime insorgenze dell'evento specificato in qualsiasi momento) Morte cardiovascolare 537 6,89% 538 6,84% 1.000 ( 0.887 , 1.127) 0,997 Evento coronarico maggiore Infarto miocardico non fatale 945 12,77% 1 083 14,41 % 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Angina instabile che richiede il ricovero in ospedale 156 2,06% 148 1,92% 1.059 (0.846, 1326) 0,618 Rivascolarizzazione 1 690 21,84% 1793 23,36 0,947 (0,886, 0,107

Risultato Ezetimibe/simvastatin a 10/40 mg* (N = 9 067) Simvastatina 40mg † (N =9 077) Rapporto di rischio (IC al 95%) valore p coronarica dopo 30 giorni % 1,012) Ictus non fatale 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010 * Il 6% è stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg. † Il 27% è stato titolato a simvastatina 80 mg. ‡ Stima di Kaplan-Meier a 7 anni. Ipercolesterolemia familiare omozigote ( HoFH ) É stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, di 12 settimane in pazienti con diagnosi clinica e/o genotipica di HoFH. Sono stati analizzati i dati di un sottogruppo di pazienti (n=36) trattati con atorvastatina 40 mg al basale. L’aumento della dose di atorvastatina da 40 a 80 mg (n=12) ha prodotto una riduzione di C-LDL del 2% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina (10/40 e atorvastatina 40 mg. Nei pazienti ai quali sono stati somministrati contemporaneamente ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina (10/80, n=12), è stata prodotta una riduzione di CLDL del 25% rispetto al basale con atorvastatina 40 mg. Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti eleggibili (n=35), che ricevevano atorvastatina 40 mg al basale, sono stati assegnati al trattamento concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalente a ezetimibe/atorvastatina 10/40 per ulteriori 24 mesi. Dopo almeno 4 settimane di trattamento, la dose di atorvastatina poteva essere raddoppiata fino ad una dose massima di 80 mg. Alla fine dei 24 mesi, ezetimibe/atorvastatina (10/40 e 10/80 aggregati) ha portato ad una riduzione del C-LDL coerente con quella osservata nello studio di 12 settimane. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con ezetimibe/atorvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento dell’ipercolesterolemia e dell’iperlipidemia mista (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Associazione ezetimibe/atorvastatina Ezetimibe/atorvastatina ha dimostrato di essere bioequivalente alla co-somministrazione di dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina compresse. Assorbimento Associazione zetimibe/atorvastatina Gli effetti di un pasto ad alto contenuto di grassi sulla farmacocinetica di ezetimibe e atorvastatina, somministrati sotto forma di ezetimibe/atorvastatina compresse, sono paragonabili a quelli riportati per le singole compresse. Ezetimibe Dopo somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e ampiamente coniugato al glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). Le concentrazioni plasmatiche massime medie (Cmax ) si raggiungono entro 1-2 ore per ezetimibe-glucuronide e tra 4 e 12 ore per ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è praticamente insolubile in mezzi acquosi adatti per l’iniezione. La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o non grassi) non ha avuto alcun effetto sulla biodisponibilità orale di ezetimibe quando somministrato sotto forma di compresse da 10 mg. Atorvastatina Atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale; le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) si verificano entro 1 o 2 ore. L’entità dell’assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. Dopo somministrazione orale, atorvastatina compresse rivestite con film ha un

23 biodisponibilità dal 95% al 99% rispetto alla soluzione orale. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina è di circa il 12% e la disponibilità sistemica dell’attività inibitoria dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo di primo passaggio epatico. Distribuzione Ezetimibe Ezetimibe ed ezetimibe‑glucuronide si legano proteine plasmatiche umane rispettivamente in misura del 99,7% e del 88-92% . Atorvastatina Il volume medio di distribuzione dell’atorvastatina è di circa 381 L. L’atorvastatina si lega per ≥ 98% alle proteine plasmatiche. Biotrasformazione Ezetimibe Ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione con glucuronide (una reazione di fase II) con successiva escrezione biliare. In tutte le specie valutate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo (una reazione di fase I). Ezetimibe ed ezetimibeglucuronide sono i principali composti derivati dai farmaci rilevati nel plasma, costituendo rispettivamente circa il 10-20% e l’80-90% del farmaco totale presente nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibe-glucuronide vengono lentamente eliminati dal plasma con evidenza di un significativo riciclo enteroepatico. L’emivita dell’ezetimibe e dell’ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore. Atorvastatina Atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 in derivati ortoe paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. Oltre ad altre vie, questi prodotti vengono ulteriormente metabolizzati tramite glucuronidazione. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti ortoe paraidrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70% dell’attività inibitoria circolante dell’HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. Eliminazione Ezetimibe Dopo la somministrazione orale di 14 C‑ezetimibe (20 mg) nell’uomo, l'ezetimibe totale rappresentava circa il 93% della radioattività plasmatica totale. Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata è stata recuperata rispettivamente nelle feci e nelle urine, nel corso di un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore non vi erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma. Atorvastatina Atorvastatina viene eliminata principalmente nella bile in seguito al metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, il medicinale non sembra subire un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita media di eliminazione plasmatica dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore. L’emivita dell’attività inibitoria dell’HMG‑CoA reduttasi è di circa 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. Atorvastatina è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina P (Pgp ) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina. Popolazione pediatrica Ezetimibe La farmacocinetica dell’ezetimibe è simile tra i bambini di età ≥ 6 anni e gli adulti. Non sono disponibili dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica di età < 6 anni. L'esperienza clinica nei pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia. Atorvastatin

In uno studio in aperto, della durata di 8 settimane, pazienti pediatrici (di età compresa tra 6 e 17 anni) allo stadio Tanner 1 (n=15) e allo stadio Tanner 2 (n=24) con ipercolesterolemia familiare eterozigote e C-LDL al basale ≥ 4 mmol/ L sono stati trattati rispettivamente con 5 o 10 mg di compresse masticabili o 10 o 20 mg di compresse rivestite con film di atorvastatina una volta al giorno. Il peso corporeo è stata l’unica covariata significativa nel modello farmacocinetico di popolazione con atorvastatina. La clearance orale apparente di atorvastatina nei soggetti pediatrici è apparsa simile a quella degli adulti se calcolata allometricamente in base al peso corporeo. Diminuzioni consistenti di C-LDL-C e TC sono state osservate nell’intervallo di esposizioni ad atorvastatina e o-idrossiatorvastatina. Anziani Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono circa 2 volte più elevate negli anziani (≥ 65 anni) rispetto ai giovani (da 18 a 45 anni). La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti anziani e quelli più giovani trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono più elevate negli anziani sani rispetto ai giovani adulti, mentre gli effetti sul profilo lipidico sono risultati paragonabili a quelli osservati nelle popolazioni di pazienti più giovani. Compromissione epatica Ezetimibe Dopo una dose singola da 10 mg di ezetimibe, l’AUC media dell’ezetimibe totale è aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5 o 6), rispetto ai soggetti sani. In uno studio a dosi multiple (10 mg al giorno) della durata di 14 giorni condotto in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumentata esposizione all’ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (punteggio Child-Pugh > 9), l’ezetimibe non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Atorvastatina Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono marcatamente aumentate (circa 16 volte la Cmax e circa 11 volte l'AUC) nei pazienti con malattia epatica alcolica cronica (ChildPugh B). Compromissione renale Ezetimibe Dopo una singola dose da 10 mg di ezetimibe in pazienti con malattia renale severa (n= 8; CrCl media ≤ 30 ml/min/1,73 m2 ) , l'AUC media dell'ezetimibe totale è aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani. (n=9). Un ulteriore paziente in questo studio (post-trapianto renale e in trattamento con più medicinali, inclusa la ciclosporina) ha avuto un’esposizione 12 volte maggiore all’ezetimibe totale. Atorvastatina La malattia renale non ha alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche o sugli effetti lipidici dell’atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi. Genere Ezetimibe Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente più elevate (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra uomini e donne trattati con ezetimibe. Atorvastatina Le concentrazioni di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nelle donne differiscono da quelle negli uomini (donne: circa il 20% più alta per la Cmax e circa il 10% più bassa per l'AUC). Queste differenz

25 si sono dimostrate prive di significatività clinica, risultando non avendo prodotto differenze clinicamente significative negli effetti sul profilo lipidico tra uomini e donne. Polimorfismo SLCO1B1 Atorvastatina La captazione epatica di tutti gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, coinvolge il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste il rischio di una maggiore esposizione ad atorvastatina, che può portare ad un aumento del rischio di rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Il polimorfismo nel gene che codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un'esposizione all'atorvastatina (AUC) 2,4 volte più elevata rispetto agli individui senza questa variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti è possibile anche una captazione epatica geneticamente compromessa di atorvastatina. Le possibili conseguenze sull'efficacia non sono note.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Ezetimibe/atorvastatina In studi di co-somministrazione con ezetimibe e atorvastatina della durata di tre mesi condotti su ratti e cani, gli effetti tossici osservati erano essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. I risultati istopatologici simili a quelli causati dalle statine erano limitati al fegato. Alcuni degli effetti tossici sono stati più pronunciati di quelli osservati durante il trattamento con le sole statine. Ciò è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e/o farmacodinamiche successive alla co-somministrazione. La co-somministrazione di ezetimibe e atorvastatina in femmine di ratto gravide ha indicato un aumento correlato all'articolo in esame della variazione scheletrica "ossificazione ridotta delle sternebre " nel gruppo ezetimibe/atorvastatina ad alte doso (1.000/108,6 mg/kg). Ciò potrebbe essere correlato alla diminuzione osservata del peso corporeo del feto. In femmine di coniglio gravide è stata osservata una bassa incidenza di deformità scheletriche (fusione di sternebre, fusione di vertebre caudali e variazione asimmetrica delle sternebre ). In una serie di test in vivo e in vitro , l’ezetimibe, somministrato da solo o in co-somministrazione con atorvastatina, non ha mostrato potenziale genotossico. Ezetimibe Gli studi sugli animali sulla tossicità cronica dell’ezetimibe non hanno identificato organi bersaglio per effetti tossici. Nei cani trattati per quattro settimane con ezetimibe (≥ 0,03 mg/kg/giorno) la concentrazione di colesterolo nella bile cistica era aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani trattati con dosi fino a 300 mg/kg/die non è stato osservato un aumento dell’incidenza di colelitiasi o altri effetti epatobiliari. La significatività di questi dati per l’uomo non è nota. Non può essere escluso un rischio litogenico associato all’uso terapeutico di ezetimibe. I test di cancerogenicità a lungo termine sull’ezetimibe sono risultati negativi. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità dei ratti maschi o femmine, né è risultato teratogeno nei ratti o nei conigli, né ha influenzato lo sviluppo prenatale o postnatale. L’ezetimibe ha attraversato la barriera placentare in ratte e coniglie gravide a cui sono state somministrate dosi multiple di 1 000 mg/kg/giorno. Atorvastatina Atorvastatina ha mostrato un potenziale mutageno e clastogeno negativo in una batteria di 4 test in vitro e 1 test in vivo . Atorvastatina non è risultata cancerogena nei ratti, ma dosi elevate nei topi (risultanti in 6-11 volte l’AUC0-24h raggiunta nell’uomo alla dose massima raccomandata) hanno mostrato adenomi epatocellulari nei maschi e carcinomi epatocellulari nelle femmine. Esistono prove da studi sperimentali su animali che gli inibitori della HMG-CoA reduttasi possono influenzare lo sviluppo di embrioni o feti. Nei ratti, nei conigli e nei cani l’atorvastatina non ha avuto effetti sulla fertilità e non è risultata teratogena, tuttavia, a dosi tossiche per la madre, è stata osservata tossicità fetale nei ratti e nei conigli. Lo sviluppo della prole del ratto è stato ritardato e la sopravvivenza postnatale è stata ridotta durante l’esposizione delle madri ad alte dosi di atorvastatina. Nei ratti vi è evidenza di trasferimento placentare. Nei ratti, le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono simili a quelle presenti nel latte. Non è noto se l’atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa Strato di ezetimibe Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Povidone Sodio laurilsolfato (E487) Cellulosa, microcristallina Magnesio stearato Strato di atorvastatina Lattosio monoidrato Cellulosa, microcristallina Carbonato di calcio Croscarmellosa sodica Idrossipropilcellulosa Polisorbato 80 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Rivestimento della compressa Ipromellosa Lattosio monoidrato Titanio diossido Macrogol Talco

6.2 Incompatibilità

Non applicabile

6.3 Periodo di validità

30 mesi

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Blister in Alu/Alu Confezioni da 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni speciali per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TOWA PHARMACEUTICAL S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano - Itali

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8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

AIC 050955018 “10 MG/10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL AIC 050955020 “10 MG/20 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL AIC 050955032 “10 MG/40 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL AIC 050955044 “10 MG/80 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

9. Data di prima autorizzazione /rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo