FENPATCH

1. Denominazione del medicinale

FenPatch 12 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 25 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 50 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 75 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 100 microgrammi/h cerotto transdermico

2. Composizione qualitativa e quantitativa

FenPatch 12 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 12,5 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto da 3,75 cm2 contiene 2,063 mg di fentanil. FenPatch 25 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 25 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto da 7,5 cm2 contiene 4,125 mg di fentanil. FenPatch 50 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 50 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto da 15 cm2 contiene 8,25 mg di fentanil. FenPatch 75 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 75 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto da 22,5 cm2 contiene 12,375 mg di fentanil. FenPatch 100 microgrammi/h cerotto transdermico Ogni cerotto rilascia 100 microgrammi di fentanil all’ora. Ogni cerotto da 30 cm2 contiene 16,5 mg di fentanil. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Cerotto transdermico FenPatch 12 microgrammi/h cerotto transdermico Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “fentanil 12 g/ora“. FenPatch 25 microgrammi/h cerotto transdermico Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “fentanil 25 g/ora“.. FenPatch 50 microgrammi/h cerotto transdermico Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “fentanil 50 g/ora“. FenPatch 75 microgrammi/h cerotto transdermico Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “fentanil 75 g/ora“. FenPatch 100 microgrammi/h cerotto transdermico Cerotto trasparente e incolore con stampa blu sullo strato di copertura: “fentanil 100 g/ora“.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adult

FenPatch è indicato per la gestione del dolore cronico grave che richiede la somministrazione continua a lungo termine di oppioidi. Bambini Trattamento a lungo termine del dolore cronico grave nei bambini a partire dai 2 anni di età che sono già in trattamento con oppioidi.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose di FenPatch deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente e deve essere valutata a intervalli regolari dopo l’applicazione. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. I cerotti sono progettati per rilasciare approssimativamente 12, 25, 50, 75, e 100 mcg/h di fentanil nella circolazione sistemica, che rappresentano rispettivamente circa 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg al giorno. Scelta della dose iniziale La dose appropriata iniziale di FenPatch deve basarsisull’uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare FenPatch in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le condizioni generali e mediche del paziente al momento dell’applicazione, inclusi il peso, l’età e il grado di debilitazione, nonché il grado di tolleranza agli oppioidi. Adulti Pazienti con tolleranza agli oppiacei Nei pazienti con tolleranza agli oppioidi, il passaggio dal trattamento con oppioidi per via orale o parenterale al trattamento con FenPatch deve essere eseguito facendo riferimento alla tabella sottostante relativa alla Conversione di Potenza Equianalgesica. La dose potrà essere successivamente aumentata o diminuita gradualmente, se necessario,con variazioni di 12 o 25 mcg/ora in modo da raggiungere la dose minima più appropriata di FenPatch a seconda della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari. Pazienti naive agli oppioidi Generalemnte la via di somministrazione transdermica non è raccomandata in pazienti naïve agli oppioidi. Devono essere prese in considerazione vie alternative di somministrazione (orale, parenterale). Per prevenire il sovradosaggio, si raccomanda che i pazienti naïve ricevano basse dosi di oppioidi a rilascio immediato (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina), che devono essere aumentate gradualmente fino a raggiungere una dose analgesica equivalente a FenPatch con un rilascio di 12 mcg/ora. A questo punto, i pazienti possono passare a FenPatch. In circostanze in cui è impossibile cominciare con oppioidi orali e FenPatch è l’unica opzione di trattamento appropriata per un paziente naïve agli oppioidi, la dose iniziale deve essere quella più bassa (cioè 12 mcg/h). In tali circostanze il paziente deve essere attentamente monitorato. Nei pazienti naïve agli oppioidi vi è la possibilità di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche quando la terapia iniziale viene cominciata con la dose più bassa di FenPatch (vedere paragrafi4.4 e 4.9). Conversione di Potenza Equianalgesica Nei pazienti che stanno prendendo analgesici oppioidi, la dose iniziale di FenPatch deve essere basata sulla dose giornaliera dell’oppioide precedente. Per calcolare la dose iniziale appropriata di FenPatch, seguire i passaggi riportati di seguito. 1. Calcolare la dose analgesica delle 24 ore (mg/die) dell’oppioide attualmente utilizzato. 2. Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale delle 24 ore usando i fattori di moltiplicazione nella Tabella 1 per la via di somministrazione appropriata. 3. Per ricavare la dose di FenPatch corrispondente alla dose calcolata di morfina per le 24 ore, usare la Tabella 2 o la Tabella 3 di conversione della dose come qui di seguito descritto:

a. La Tabella 2 indica le dosi per pazienti adulti che necessitano di rotazione dell’oppioide o che sono meno stabili clinicamente (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è di circa 150:1). b. La Tabella 3 indica le dosi per pazienti adulti che sono in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è di circa 100:1). Tabella 1: Tabella di conversione – Fattori di moltiplicazione per convertire la dose giornaliera degli oppioidi utilizzati in precedenza alla Dose Equianalgesica di Morfina orale per le 24-ore (mg/giorno Oppioide Precedente x Fattore di moltiplicazione = Dose Equianalgesica di Morfina orale per le24-ore) Oppioide Precedente Via di somministrazione Fattore di Moltiplicazione morfina orale 1 a parenterale 3 buprenorfina sublinguale 75 parenterale 100 codeina orale 0.15 parenterale 0.23 b diamorfine orale 0.5 parenterale 6 b fentanil orale - parenterale 300 idromorfone orale 4 parenterale 20 b ketobemidone orale 1 parenterale 3 levorfanolo orale 7.5 parenterale 15 b metadone orale 1.5 parenterale 3 b ossicodone orale 1.5 parenterale 3 ossimorfone rettale 3 parenterale 30 b petidina orale - parenterale 0.4 b tapentadolo orale 0.4 parenterale - tramadolo orale 0.25 parenterale 0.3 a La potenzaorale/IM per lamorfinaè basatasull’esperienzaclinica in pazienticon dolorecronico. b Basato su studi con dose singola in cui una dose IM di ciascun principio attivo elencato è stataconfrontata con morfina per stabilirne la potenzarelativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passadalla via parenterale alla via orale. Bibliografia: Adattamento da 1) Foley KM. The treatment of cancer pain. NEJM 1985; 313 (2): 84-95; 2) McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda,MD: American Society of HealthSystem Pharmacists; 2010:1-15. Tabella 2: Dose iniziale raccomandata di FenPatch in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti con necessità di rotazione dell’oppioide o per i pazienti clinicamente meno stabili il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 150:1)1

Morfina Orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di FenPatch (mcg/h) <90 90-134 12 25 135-224 50 225-314 75 315-404 100 405-494 125 495-584 150 585-674 175 675-764 200 765-854 225 855-944 250 945-1034 275 1035-1124 300 1 Negli studiclinici questi intervalli di dose giornaliera orale di morfina sono statiimpiegati come base per la conversione al trattamento con FenPatch . Tabella 3: Dose iniziale raccomandata di FenPatch in base alla dose giornaliera orale di morfina (per i pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi il rapporto di conversione da morfina orale a fentanil transdermico è circa pari a 100:1) Morfina Orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di FenPatch (mcg/h) ≤ 44 12 45-89 25 90-149 50 150-209 75 210-269 100 270-329 125 330-389 150 390-449 175 450-509 200 510-569 225 570-629 250 630-689 275 690-749 300 La valutazione iniziale del massimo effetto analgesico di FenPatch non può essere effettuata prima di 24 ore dalla applicazione del cerotto, in quanto la concentrazione plasmatica di fentanil aumenta gradualmente nelle 24 ore successive alla prima applicazione del cerotto transdermico. Pertanto, dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente sino a quando viene raggiunta l'efficacia analgesica con FenPatch. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento Il cerotto di FenPatch deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata sulla base dell’impiego giornaliero medio di analgesici supplementari, fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. L’aumento graduale della dose normalmente deve essere eseguito con incrementi di 12 o di 25 mcg/h, sebbene si debba tenere conto delle esigenze analgesiche supplementari (morfina orale incremento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con il nuovo livello di dose. Pertanto,dopo un incremento della dose, i pazienti devono indossare il cerott

della dose più alta per due applicazioni di 72 ore prima di effettuare qualsiasi altro incremento della dose. Per dosi superiori a 100 mcg/h è possibile usare più di un cerotto di FenPatch alla volta. I pazienti potrebbero avere periodicamente necessità di dosi integrative di un analgesico a breve durata d’azione per il dolore episodico intenso (“breakthrough” pain). Quando la dose di FenPatch supera i 300 mcg/h, per alcuni pazienti potrebbero essere necessari metodi addizionali o alternativi di somministrazione dell’oppioide. Se l’analgesia è insufficiente soltanto durante la prima applicazione, il cerotto di FenPatch può essere sostituito dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose,oppure la dose può essere aumentata dopo 72 ore. Se il cerotto deve essere sostituito (ad es. se si stacca) prima delle 72 ore, si deve applicare un cerotto della stessa dose in una zona cutanea differente. Ciò può provocare un aumento delle concentrazioni sieriche (vedere paragrafo 5.2) e il paziente deve essere attentamente monitorato. Interruzione della terapia con FenPatch Se fosse necessario interrompere la terapia con FenPatch, la sua sostituzione con altri farmaci oppioidi dovrà essere graduale, iniziando con una dose bassa da aumentare progressivamente poiché i livelli plasmatici di fentanil scendono gradualmente dopo la rimozione di FenPatch. Possono essere necessarie oltre 20 ore perché la concentrazione plasmatica di fentanil diminuisca del 50%. In generale, l'interruzione dell’analgesia di tipo oppioide deve essere graduale al fine di prevenire i sintomi da astinenza (vedere paragrafo 4.8). I sintomi da astinenza da oppioidi possono insorgere in alcuni pazienti dopo la conversione o l’aggiustamento della dose. Le Tabelle 1, 2 e 3 devono essere utilizzate solo per la conversione da altri oppioidi a FenPatch e non da FenPatch ad altre terapie, per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e di causare un possibile sovradosaggio. Popolazioni speciali Pazienti anziani I pazienti anziani devono essere tenuti sotto attenta osservazione, e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Nei pazienti anziani naïve agli oppioidi, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi, per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di FenPatch. Compromissione epatica e danno renale I pazienti con danno renale o compromissione epatica devono essere tenuti sotto attenta osservazione, e la dose deve essere personalizzata in base alle condizioni del paziente (vedere paragrafi4.4 e 5.2). Nei pazienti naïve agli oppioidi con danno renale o compromissione epatica, il trattamento deve essere considerato solo se i benefici superano i rischi. In questi casi, per il trattamento iniziale deve essere considerata solo la dose di 12 mcg/h di FenPatch. Popolazione pediatrica Bambini di età uguale o superiore a 16 anni Seguire la posologia raccomandata per gli adulti. Bambini di età compresa tra 2 e 16 anni FenPatch deve essere somministrato solo a pazienti pediatrici con tolleranza agli oppioidi (età 2-16 anni) che stanno già ricevendo almeno 30 mg di morfina orale equivalenti al giorno. Per la conversione di pazienti pediatrici da oppioidi orali o parenterali a FenPatch, fare riferimento all

conversione della potenza equianalgesica (Tabella 1) e alla dose raccomandata di FenPatch in base alla dose giornaliera di morfina orale (Tabella 4). Tabella 4: Dose raccomandata di FenPatch per pazienti pediatrici1 in base alla dose giornaliera di morfina orale2 Morfina orale nelle 24 ore (mg/die) Dose di FenPatch (mcg/h) 30-44 12 45-134 25 1 La conversione a FenPatch per dosi superiori a 25 mcg/h è uguale a quella dei pazienti adulti (vedere Tabella 2). 2 Negli studi clinici, questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono statiimpiegati come base per la conversione ai cerotti transdermici di fentanil. In due studi pediatrici, la dose necessaria di fentanil cerotto transdermico è stata calcolata conservativamente: una dose giornaliera da 30 mg a 44 mg di morfina orale o di oppioide equivalente è stata sostituita con un cerotto di fentanil 12 mcg/h. Questa tabella di conversione per i bambini si deve applicare solo in caso di passaggio da morfina orale (o suo equivalente) a cerotti transdermici di fentanil. La tabella di conversione non deve essere usata per conversioni dai cerotti transdermici di fentanil ad altri oppioidi, poiché potrebbe comportare un sovradosaggio. L’effetto analgesico della prima dose dei cerotti di FenPatch non sarà ottimale nelle prime 24 ore. Pertanto, durante le prime 12 ore dopo il passaggio a FenPatch, il paziente dovrà ricevere la precedente dose usuale di analgesici. Nelle successive 12 ore questi analgesici devono essere somministrati in base alla necessità clinica. Per almeno 48 ore dopo l’inizio della terapia con FenPatch o durante l’aumento graduale della dose, si raccomanda di monitorare il paziente per la valutazione degli eventi avversi, che possono includere l’ipoventilazione (vedere Paragrafo 4.4). FenPatch non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 2 anni poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite. Aumento graduale della dose e Terapia di mantenimento nei bambini Il cerotto di FenPatch deve essere sostituito ogni 72 ore. La dose deve essere aumentata gradualmente e personalizzata fino a raggiungere un equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità. La dose non deve essere aumentata ad intervalli inferiori alle 72 ore. Se l’effetto analgesico di FenPatch è insufficiente, si deve somministrare una dose integrativa di morfina o di un altro oppioide a breve durata d’azione. A seconda delle esigenze analgesiche supplementari e dell’entità del dolore del bambino, si può decidere di aumentare la dose. Gli aggiustamenti della dose devono essere eseguiti con incrementi/decrementi di 12 mcg/h. Modo di somministrazione FenPatch è un cerotto per uso transdermico. FenPatch deve essere applicato su una superficie piatta di epidermide non irritata e non irradiata del tronco o della parte superiore del braccio. Nei bambini piccoli, la parte superiore del dorso è la sede preferibile per minimizzare la possibilità che il bambino rimuova il cerotto. La sede di applicazione deve essere depilata (un’area glabra è preferibile) utilizzando delle forbici (non un rasoio) prima dell’applicazione. Se la sede di applicazione di FenPatch necessita di una pulizia preliminare, questa va fatta con sola acqua pulita. Non devono essere usati saponi, oli, lozioni o qualsiasi altro agente che possa irritare la pelle o alterarne le caratteristiche. La pelle deve essere perfettamente asciutta prima che venga applicato il cerotto. I cerotti devono essere ispezionat

visivamente prima dell’uso. Cerotti tagliati, divisi, o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere utilizzati. FenPatch deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dall'involucro sigillato. Per rimuovere il cerotto dalla bustina di protezione, individuare la tacca pre-tagliata lungo il bordo sigillato. Piegare la bustina a livello della tacca, quindi strappare attentamente. Aprire ulteriormente l’involucro lungo entrambi i lati in modo da avere la bustina aperta come un libro. Il rivestimento protettivo che ricopre il cerotto è diviso in 2. Piegare il cerotto nel mezzo e staccare ciascuna metà del rivestimento separatamente. Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per circa 30 secondi accertandosi che i bordi siano ben aderenti, quindi lavarsi le mani sotto acqua corrente. FenPatch deve essere portato per 72 ore ininterrottamente. Dopo la rimozione del cerotto precedente, ogni nuovo cerotto transdermico deve essere applicato in un punto diverso della pelle. Lasciar passare diversi giorni prima di applicare un nuovo cerotto nella stessa area cutanea.

4.3 Controindicazioni

-Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. -Dolore acuto o post-operatorio, in quanto non è possibile aumentare gradualmente la dose durante un impiego a breve termine e potrebbe inoltre comportare un possibile rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita. -Grave depressione respiratoria.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

I pazienti che hanno manifestato eventi avversi seri devono essere monitorati per almeno 24 ore dopo la rimozione di FenPatch, o anche più a lungo se i sintomi clinici lo impongono, poiché le concentrazioni sieriche di fentanil diminuiscono gradualmente e si riducono a circa il 50% dopo 20-27 ore. I pazienti e le persone che si prendono cura di loro devono essere informati che FenPatch contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, soprattutto per un bambino. Pertanto, essi devono tenere tutti i cerotti fuori dalla vista e dalla portata dei bambini, sia prima che dopo l'uso. Non tagliare i cerotti a base di fentanil. Un cerotto che è stato diviso, tagliato o danneggiato in qualche modo non può essere usato. Pazienti naïve e pazienti che non hanno tolleranza agli oppioidi L’uso di FenPatch in pazienti naïve agli oppioidi è stato associato con rari casi di depressione respiratoria significativa e/o morte quando viene utilizzato come terapia oppioide iniziale, soprattutto in pazienti con dolore non oncologico. Esiste il rischio potenziale di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita anche se viene utilizzata la dose più bassa di FenPatch come terapia iniziale in pazienti naïve agli oppioidi, soprattutto in pazienti anziani o con compromissione epatica o renale. La tendenza a sviluppare tolleranza ha un’ampia variabilità interindividuale. Si raccomanda di utilizzare FenPatch in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Depressione respiratoria Con FenPatch,in alcuni pazienti si può verificare una significativa depressione respiratoria; i pazienti devono essere tenutisotto controllo per questi effetti. La depressione respiratoria può persistere anche dopo la rimozione del cerotto di FenPatch.L'incidenza di depressione respiratoria aumenta con l'aumentare della dose di FenPatch (vedere paragrafo 4.9). Sostanze ad azione depressiva del SNC possono aggravare la depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.5).

Rischi derivanti dall'uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati L'uso concomitante di FenPatch e medicinali sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la prescrizione concomitante con questi medicinali sedativi deve essere riservata aipazienti per i quali non siano disponibili opzioni terapeutiche alternative. Qualora FenPatch fosse prescritto in concomitanza con medicinali sedativi, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. A tale riguardo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e chiunque si prenda cura di loro al fine di renderli consapevoli di questi sintomi (vedere paragrafo 4.5). Malattia polmonare cronica FenPatch può avere effetti indesiderati più severi in pazienti con malattie polmonari croniche ostruttive o di altro tipo. In questi pazienti, gli oppioidi possono ridurre il drive respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree. Dipendenza e potenziale d’abuso Nel caso di somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza, dipendenza fisica e dipendenza psicologica. Fentanil può essere oggetto di abuso in modo simile ad altri agonisti oppioidi. L’abuso o l’uso improprio intenzionale di FenPatch possono provocare sovradosaggio e/o morte. I pazienti con una precedente storia di tossicodipendenza/abuso di alcol sono più a rischio di sviluppare dipendenza e abuso in seguito a trattamento con oppioidi. I pazienti con rischio aumentato di abuso di oppioidi possono essere comunque trattati in modo appropriato anche con formulazioni di oppioidi a rilascio modificato; tali pazienti richiedono comunque un monitoraggio per segni e sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza. Patologie del SNC inclusa ipertensione intracranica FenPatch deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici della ritenzione di CO2 , come quelli con segni di aumento della pressione intracranica, alterazione della coscienza o coma. FenPatch deve essere usato con cautela neipazienti affetti da tumori cerebrali. Malattie cardiache Fentanil può produrre bradicardia e deve pertanto essere somministrato con cautela ai pazienti con bradiaritmie. Ipotensione Gli oppioidi possono causare ipotensione, soprattutto in pazienti con ipovolemia acuta. Ipotensione e/o ipovolemia sintomatica sottostanti devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con cerotti transdermici di fentanil. Compromissione epatica Poiché fentanil viene metabolizzato a metaboliti inattivi nel fegato, la compromissione epatica può ritardarne l'eliminazione. Se pazienti con compromissione epatica ricevono FenPatch, questi devono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose di FenPatch deve essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Danno renale Sebbene non ci si aspetti che la compromissione della funzione renale influenzi l’eliminazione di fentanil in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica di fentanil non è stata valutata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Se pazienti con danno renale ricevono FenPatch,questidevono essere tenuti sotto stretto controllo per i sintomi di tossicità d

fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta. Ulteriori limitazioni vanno applicate ai pazienti naïve agli oppioidi con danno renale (vedere paragrafo 4.2). Febbre/esposizione a sorgenti esterne di calore Le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare se la temperatura cutanea aumenta (vedere paragrafo 5.2). Pertanto, i pazienti con febbre devono essere monitorati per gli effetti indesiderati degli oppioidi e la dose di FenPatch deve essere aggiustata se necessario. È possibile che avvenga un aumento temperatura-dipendente del rilascio di fentanil dal sistema, che può portare a sovradosaggio e morte. Tutti i pazienti devono evitare l'esposizione del sito di applicazione di FenPatch a sorgenti di calore esterne dirette quali termofori, termocoperte, letti ad acqua riscaldati, lampade termiche o abbronzanti, esposizioni intensive al sole, borse di acqua calda, lunghi bagni in acqua calda, saune e idromassaggi termali caldi. Sindrome serotoninergica Si raccomanda cautela quando FenPatch è somministrato in concomitanza a medicinali che interessano i sistemi di trasmissione serotoninergica. Lo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente pericolosa per la vita può verificarsi con l’uso concomitante di sostanze che agiscono sulla serotonina, come gli Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), gli Inibitori della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) e alcuni medicinali che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli Inibitori delle Monoamino Ossidasi [IMAO]). La sindrome serotoninergica può verificarsi alle dosi raccomandate. La sindrome serotoninergica può includere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità del sistema nervoso autonomo (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), alterazioni neuromuscolari (es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea,vomito, diarrea). Se si sospetta la sindrome serotoninergica, il trattamento con FenPatch deve essere interrotto. Interazioni con altri medicinali Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante di FenPatch con inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil che possono portare ad un aumento o ad un prolungamento sia degli effetti terapeutici che degli eventi avversi, nonché causare depressione respiratoria grave. Quindi, l’uso concomitante di FenPatch e inibitori del CYP3A4 non è raccomandato a meno che i benefici superino l’aumento del rischio di effetti indesiderati. In generale, il paziente deve attendere 2 giorni dopo l’interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto di FenPatch. La durata dell’inibizione, comunque, è variabile e per alcuni inibitori del CYP3A4 con lunga emivita di eliminazione, come amiodarone, o per gli inibitori tempo-dipendenti come eritromicina, idelalisib, nicardipina e ritonavir, può essere richiesto un periodo più lungo. Pertanto, prima di applicare il primo cerotto di FenPatch, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore del CYP3A4 per conoscerne l’emivita del principio attivo e la durata dell’effetto inibitorio. Un paziente in trattamento con FenPatch deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell’ultimo cerotto prima di iniziare un trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l’uso concomitante di FenPatch con un inibitore del CYP3A4 non può essere evitato, è necessario un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi di aumento o prolungamento sia degli effetti terapeutici sia degli eventi avversi di fentanil (in particolare la depressione respiratoria), e la dose di FenPatch deve essere ridotta o sospesa come ritenuto necessario (vedere paragrafo 4.5). Esposizione accidentale per trasferimento del cerotto Il trasferimento accidentale di un cerotto di fentanil alla cute di un soggetto non utilizzatore (particolarmente nei bambini), mentre si dorme nello stesso letto o in caso di stretto contatto fisico con un utilizzatore, può causare un’overdose da oppioidi per il non utilizzatore. I pazienti devono esser

allertati che, in caso di trasferimento accidentale, il cerotto deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non utilizzatore (vedere paragrafo 4.9). Uso in pazienti anziani I dati provenienti da studi condotti con somministrazione endovenosa di fentanil suggeriscono che i pazienti anziani possono presentare una minore capacità di eliminazione, un’emivita prolungata del farmaco e una maggiore sensibilità al principio attivo rispetto a pazienti più giovani. I pazienti anziani in trattamento con FenPatch devono essere tenuti sotto attento controllo per eventuali segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 5.2). Tratto gastrointestinale Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono le contrazioni propulsive della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Il risultante prolungamento del tempo di transito gastrointestinale può essere responsabile dell’effetto costipante di fentanil. I pazienti devono adottare misure per prevenire la stipsi, e deve essere considerato l’uso profilattico di lassativi. Cautela aggiuntiva deve essere usata in pazienti con stipsi cronica. Se è presente, o si sospetta, ileo paralitico, il trattamento con FenPatch deve essere interrotto. Pazienti con miastenia grave Possono verificarsi reazioni (mio)cloniche non epilettiche. Deve essere usata cautela neltrattamento di pazienti affetti da miastenia grave. Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato (vedere anche paragrafo 4.5). Popolazione pediatrica FenPatch non deve essere somministrato a pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (vedere paragrafo 4.2). Esiste il potenziale rischio di ipoventilazione grave o pericolosa per la vita, indipendentemente dalla dose somministrata di FenPatch sistema transdermico. Il fentanil transdermico non è stato studiato in bambini di età inferiore a 2 anni. FenPatch deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore a 2 anni (vedere paragrafo 4.2). Per premunirsi dall’ingestione accidentale da parte dei bambini, scegliere con cura il sito di applicazione di FenPatch (vedere paragrafi4.2 e 6.6) e monitorare attentamente l’adesione del cerotto. Doping L’uso di fentanil cerotti può produrre risultati positivi agli esami antidoping. L’uso del cerotto con fentanil come agente dopante può essere pericoloso per la salute.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacodinamiche Medicinali ad azione centrale e alcol L'uso concomitante di altri medicinali depressivi del sistema nervoso centrale (comprendenti oppioidi, sedativi, ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, antistaminici sedativi e bevande alcoliche) e di miorilassanti muscolari scheletrici può produrre ulteriori effettidepressivi; si possono verificare ipoventilazione, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte. Pertanto, l'uso di uno qualsiasi di questi medicinali in concomitanza a FenPatch richiede una particolare attenzione ed il monitoraggio del paziente.

Farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati: L'uso concomitante di oppioidi con farmaci sedativi come benzodiazepine o farmaci correlati aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell'effetto depressivo additivo sul SNC. La dose e la durata dell'uso concomitante devono essere limitate (vedere paragrafo 4.4). Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) L’uso di FenPatch non è raccomandato in pazienti che richiedono la somministrazione contemporanea di IMAO. Sono state segnalate interazioni severe e imprevedibili con gli IMAO, comprendenti un potenziamento degli effetti degli oppioidi o degli effetti serotoninergici. Pertanto, FenPatch non deve essere utilizzato nei 14 giorni successivi all’interruzione della terapia con IMAO. Medicinali serotoninergici La co-somministrazione di fentanil con medicinali serotoninergici, come un Inibitore Selettivo della Ricaptazione della Serotonina (SSRI), un Inibitore della Ricaptazione della Serotonina-Noradrenalina (SNRI) o un Inibitore delle Monoamino Ossidasi (IMAO), può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente pericolosa per la vita. Uso concomitante di agonisti/antagonisti oppioidi misti L'uso concomitante di buprenorfina, nalbufina o pentazocina non è raccomandato. Questi medicinali hanno elevata affinità per i recettori oppioidi con un’attività intrinseca relativamente bassa, quindi antagonizzano in parte l'effetto analgesico di fentanil e possono indurre sintomi da astinenza in pazienti dipendenti dagli oppioidi (vedere anche paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Inibitori del CYP3A4 Fentanil, principio attivo ad elevata clearance, viene rapidamente ed ampiamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. L’uso concomitante di FenPatch e di inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanil, che potrebbe aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati e potrebbe causare depressione respiratoria grave. Ci si aspetta che l’entità dell’interazione con gli inibitori potenti del CYP3A4 sia maggiore di quella con gli inibitori deboli o moderati. Sono stati segnalati casi di depressione respiratoria grave dopo la cosomministrazione di inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico, compreso un caso fatale dopo la co-somministrazione con un inibitore moderato del CYP3A4. L’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e FenPatch non è raccomandato, a meno che il paziente sia monitorato attentamente (vedere paragrafo 4.4). Esempi di principi attivi che possono aumentare le concentrazioni di fentanil sono: amiodarone, cimetidina, claritromicina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, ritonavir, verapamil e voriconazolo (l’elenco non è completo). Dopo la cosomministrazione di inibitori deboli, moderati o potenti del CYP3A4 con fentanil e.v. a breve durata d’azione, la diminuzione della clearance di fentanil è stata generalmente ≤25%, tuttavia con ritonavir (inibitore potente di CYP3A4) la clearance media di fentanil è diminuita in media del 67%. L’entità dell’interazione degli inibitori del CYP3A4 con fentanil transdermico a lunga durata d’azione non è nota, ma potrebbe essere maggiore che con la somministrazione e.v. a breve durata d’azione. Induttori di CYP3A4 L’uso concomitante di fentanil transdermico con induttori del citocromo CYP3A4 può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanil e una diminuzione dell’effetto terapeutico. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di induttori del CYP3A4 e FenPatch. La dose diFenPatch può richiedere un aumento, oppure può essere necessario passare a un altro medicinale analgesico. In previsione dell’interruzione di un trattamento concomitante con un induttore del CYP3A4 è necessario diminuire la dose di fentanil e monitorare attentamente il paziente. Gli effetti dell’induttore diminuiscono gradualmente e ciò può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil, le quali possono aumentare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia gli effettiindesiderati, e potrebbero causare una grave depressione respiratoria. L’attento monitoraggio deve continuare fino a

raggiungimento di effettistabili del farmaco. Esempi di principi attivi che possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di fentanil sono: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina (l’elenco non è completo). Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso dei cerotti a base di fentanil nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato una certa tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Non è noto il rischio potenziale nell’uomo sebbene fentanil, quando utilizzato per via endovenosa come anestetico, abbia dimostrato di attraversare la barriera placentare in gravidanza. È stata riportata sindrome da sospensione in neonati nati da madri in terapia cronica con FenPatch durante la gravidanza. FenPatch non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. L’uso di FenPatch durante il parto non è raccomandato poiché non deve essere utilizzato nel trattamento del dolore acuto o post-operatorio (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, poiché fentanil passa attraverso la placenta, l’uso di FenPatch durante il parto può provocare depressione respiratoria nel neonato. Allattamento Fentanil viene escreto nel latte materno e può provocare sedazione/depressione respiratoria nel neonato allattato. L’allattamento con latte materno dovrà pertanto essere interrotto durante il trattamento con FenPatch e per almeno 72 ore dopo la rimozione del cerotto. Fertilità Non ci sono dati clinici sugli effetti di fentanil sulla fertilità. Alcuni studi nei ratti hanno evidenziato una riduzione della fertilità e un aumento della mortalità embrionale a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

FenPatch può compromettere le capacità psico-fisiche necessarie allo svolgimento di compiti potenzialmente pericolosi come guidare veicoli e usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

La sicurezza del cerotto a base di fentanil è stata valutata in 1565 soggetti adulti e 289 pediatrici che hanno preso parte a 11 studi clinici (1 in doppio cieco, controllato vs placebo; 7 in aperto, vs controllo attivo; 3 in aperto, non controllati) nel trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Tutti questi soggetti hanno ricevuto almeno 1 dose del cerotto transdermico a base di fentanil e hanno fornito dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), capogiro (13,1%) e cefalea (11,8%). Le reazioni avverse riportate con l’uso di FenPatch negli studi clinici, incluse quelle elencate sopra e quelle osservate durante l’esperienza post-marketing, sono elencate sotto nella Tabella 5. Le frequenze sono riportate in accordo alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono presentate secondo la Classificazione per Sistemi e Organi e in ordine decrescente di gravità all’interno di ciascuna categoria di frequenza.

Tabella 5: Reazioni avverse in pazienti adulti e pediatrici Classificazione per sistemi e organi Frequenza Molto comune Comune Non comune Raro Non noto Disturbi del sistema immunitario Ipersensitività Shock anafilattico, Reazione anafilattica, Reazione anafilattoide Patologie endocrine Carenza di androgeni Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disturbi psichiatrici Insonnia, Depressione, Ansia, Stato confusionale, Allucinazione Agitazione, Disorientamento, Umore euforico Delirium Patologie del sistema nervoso Sonnolenza, Capogiro, Cefalea Tremore, Parestesia Ipoestesia, Convulsioni (incluse convulsioni cloniche e da grande male), Amnesia, Riduzione del livello di coscienza, Perdita di coscienza Patologie dell’occhio Visione offuscata Miosi Patologie dell'orecchio e del labirinto Vertigine Patologie cardiache Palpitationi, Tachicardia Bradicardia, Cianosi Patologie vascolari Hypertension Hypotension Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dyspnoea Depressione respiratoria, Sofferenza respiratoria Apnea, Ipoventilazione Bradipnea Patologie gastrointestinali Nausea, Vomito, Stipsi Diarrea, Bocca secca, Dolore addominale, Dolore addominale superiore, Dispepsia Ileo Subileo Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Iperidrosi, Prurito, Eruzione cutanea, Eritema Eczema, Dermatite allergica, Patologia della cute, Dermatite,

Dermatite da contatto Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari Contrazione muscolari Patologie renali e urinarie Ritenzione di urina Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettile, Disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento, Edema periferico, Astenia, Malessere, Sentire freddo Reazione in sede di applicazione, Malattia similinfluenzale, Percezione di variazione della temperatura corporea, Ipersensibilità nella sede di applicazione, Sindrome da astinenza da droghe, Piressia* Dermatite in sede di applicazione, Eczema in sede di applicazione * La frequenza assegnata (non comune) si basa sulle analisi di incidenza che comprendono solo adulti e bambini con dolore non oncologico valutati in studiclinici. Popolazione pediatrica La sicurezza del cerotto transdermico a base di fentanil è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni) che hanno partecipato a 3 studi clinici per la gestione del dolore cronico o continuo di origine oncologica o non oncologica. Questi pazienti hanno assunto almeno una dose di fentanil transdermico e hanno fornito dati di sicurezza (vedere paragrafo 5.1). Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti trattati con il cerotto transdermico a base di fentanil è stato simile a quello osservato negli adulti. Non sono stati identificati rischi nella popolazione pediatrica oltre a quelli attesi con l’uso di oppioidi per il sollievo dal dolore associato a gravi malattie e, se utilizzato come indicato, non sembra esserci alcun rischio specifico pediatrico associato all’uso di fentanil transdermico in bambini di età pari a 2 anni. Sulla base dei dati aggregati di sicurezza provenienti da questi 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, le reazioni avverse riportate più comunemente (incidenza ≥10%) sono state: vomito (33,9%), nausea (23,5%). cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%). Con l’uso prolungato di FenPatch possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e psicologica (vedere paragrafo 4.4). Sintomi da astinenza da oppioidi (come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi) sono possibili in alcuni pazienti in seguito alla conversione del precedente trattamento analgesico con oppioidi a FenPatch o se la terapia viene interrotta all’improvviso (vedere paragrafo 4.2). Sono stati riportati casi molto rari di neonati con sindrome da sospensione neonatale nel caso di madri che hanno fatto uso cronico del cerotto trasdermico a base di fentanil durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Casi di sindrome serotoninergica sono stati riportati quando fentanil è stato somministrato in concomitanza a farmaci altamente serotoninergici (vedere paragrafi 4.4. e 4.5). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

4.9 Sovradosaggio

Sintomi e segni Le manifestazioni di un sovradosaggio di fentanil sono un potenziamento delle sue azioni farmacologiche, il cui effetto più grave è la depressione respiratoria. Trattamento Per la gestione della depressione respiratoria, le contromisure immediate comprendono la rimozione del cerotto di FenPatch e la stimolazione fisica o verbale del paziente. Queste azioni possono essere seguite dalla somministrazione di un antagonista oppioide specifico, come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio può durare oltre la durata d’azione dell’antagonista oppioide. L’intervallo tra le somministrazioni endovenose di antagonista deve essere scelto con cura, data la possibilità di "rinarcotizzazione" dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o l'infusione continua di naloxone. L'inversione dell'effetto narcotico può avere come risultato l'insorgenza acuta del dolore e del rilascio di catecolamine. Se la situazione clinica lo giustifica, si deve instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree, possibilmente per via orofaringea o con una cannula endotracheale; se appropriato, si deve procedere alla somministrazione di ossigeno e all'assistenza o al controllo della respirazione. Vanno mantenuti temperatura corporea e bilancio idrico adeguati. Se insorge ipotensione grave o persistente, deve essere tenuta in considerazione una possibile ipovolemia e la condizione deve essere trattata con un'adeguata fluidoterapia per via parenterale.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Analgesici, oppiacei; derivati della fenilpiperidina, Codice ATC: N02AB03 Meccanismo d’azione Fentanil è un analgesico oppioide che interagisce prevalentemente con il recettore oppioide μ. Le sue principali azioni terapeutiche sono analgesia e sedazione. Popolazione pediatrica La sicurezza di fentanil per via transdermica è stata valutata in 3 studi in aperto in 289 pazienti pediatrici con dolore cronico, di età compresa tra 2 e 17 anni, dei quali 80 avevano tra 2 e 6 anni. Dei 289 soggetti arruolati nei 3 studi, 110 hanno iniziato fentanil per via transdermica cerotto alla dose di 12 mcg/h. Tra questi 110 soggetti, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza <30 mg equivalenti di morfina orale al giorno, 66 (60,0%) 30-44 mg, e 12 (10,9%) >45 mg (dati non disponibili per 9 [8,2%] soggetti). I restanti 179 soggetti hanno usato dosaggi iniziali ≥25 mcg/h, 174 (97,2%) dei quali ricevevano dosi di oppioidi >45 mg equivalenti di morfina orale al giorno. Per quanto riguarda i 5 soggetti la cui dose iniziale è stata ≥ 25 mcg/h e la dose degli oppioidi precedenti era <45 m

equivalenti di morfina orale al giorno, 1 (0,6%) soggetto riceveva <30 mg e 4 (2,2%) ricevevano 3044 mg (vedere paragrafo 4.8).

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Il cerotto transdermico a base di fentanil fornisce il rilascio sistemico continuo di fentanil durante tutto il periodo di applicazione di 72 ore. In seguito all’applicazione del cerotto transdermico a base di fentanil, la cute al di sotto del sistema assorbe il fentanil e un deposito di fentanil si concentra negli strati superiori della cute. Fentanil quindi entra nella circolazione sistemica. La matrice polimerica e la diffusione del fentanil attraverso gli strati epidermici assicurano che la velocità di rilascio sia relativamente costante. Il gradiente di concentrazione esistente tra il sistema e la minore concentrazione cutanea spinge il rilascio del farmaco. La biodisponibilità media di fentanil dopo l’applicazione del cerotto transdermico è del 92%. Dopo la prima applicazione del cerotto transdermico a base di fentanil, le concentrazioni plasmatiche di fentanil aumentano gradualmente, stabilizzandosi generalmente tra 12 e 24 ore, e rimanendo relativamente costanti per il resto del periodo di applicazione di 72 ore. Al termine della seconda applicazione di 72 ore viene raggiunta la concentrazione di steady state,che viene mantenuta durante le successive applicazioni di un cerotto della stessa dimensione. A causa dell’accumulo, i valori di AUC e di Cmax nell’intervallo tra due somministrazioni allo steady state sono superiori del 40% circa a quelli dell’applicazione singola. I pazienti raggiungono e mantengono una concentrazione plasmatica di steady-state che è determinata dalla variabilità individuale della permeabilità cutanea e dell’eliminazione del fentanil dall’organismo. È stata osservata un’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche. Un modello farmacocinetico ha suggerito che le concentrazioni sieriche di fentanil possono aumentare del 14% (range 0-26%) se un nuovo cerotto viene applicato dopo 24 ore invece dell’applicazione raccomandata dopo 72 ore. Un rialzo della temperatura cutanea può accentuare l’assorbimento di fentanil per via transdermica (vedere paragrafo 4.4). Un aumento della temperatura cutanea ottenuto collocando un termoforo (cuscinetto riscaldante) regolato a calore basso sopra il cerotto di fentanil durante le prime 10 ore di un’applicazione singola ha aumentato il valore medio dell’AUC di fentanil di 2,2 volte e la concentrazione media al termine dell’applicazione del calore del 61%. Distribuzione Fentanil è rapidamente distribuito ai diversi tessuti e organi, come indicato dall’ampio volume di distribuzione (3-10 L/kg dopo somministrazione endovenosa nei pazienti). Fentanil si accumula nella muscolatura scheletrica e nel grasso e viene rilasciato lentamente nel sangue. In uno studio in pazienti oncologici trattati con fentanil transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era mediamente del 95% (range 77-100%). Fentanil attraversa facilmente la barriera emato-encefalica; attraversa anche la placenta e viene escreto nel latte materno. Biotrasformazione Fentanil è una sostanza con clearance elevata e ed è rapidamente ed estensivamente metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 nel fegato. Il metabolita principale, norfentanil, e gli altri metaboliti sono inattivi. Non sembra che la pelle metabolizzi fentanil rilasciato per via transdermica. Questo è stato determinato in un test in cheratociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal cerotto è stato ritrovato come fentanil immodificato apparso nella circolazione sistemica. Eliminazione Dopo applicazione del cerotto per 72 ore, l’emivita media di fentanil varia da 20 a 27 ore. In conseguenza all’assorbimento continuato di fentanil dal deposito cutaneo dopo la rimozione del cerotto, l’emivita del fentanil dopo somministrazione transdermica è circa 2-3 volte più lunga che dopo somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa, i valori medi della clearance totale di fentanil nei diversi studi in generale vanno da 34 a 66 L/h. Entro 72 ore dalla somministrazione di fentanil per via endovenosa circa il 75% della dose viene escreto nelle urine e circa il 9% nelle feci. L’escrezione avviene per la maggior parte sotto forma di metaboliti, con meno del 10% sotto forma di principio attivo. Linearità/Non linearità Le concentrazioni plasmatiche di fentanil raggiunte sono proporzionali alla dimensione del cerotto transdermico a base di fentanil. La farmacocinetica di fentanil transdermico non cambia con applicazioni ripetute. Relazione farmacocinetica/farmacodinamica Esiste un’elevata variabilità interindividuale nella farmacocinetica di fentanil, nelle relazioni tra concentrazioni, effetti terapeutici e indesiderati, e nella tolleranza agli oppioidi. La concentrazione minima efficace di fentanil dipende dall’intensità del dolore e dal precedente uso di terapia con oppioidi. Sia la concentrazione minima efficace sia la concentrazione tossica aumentano con la tolleranza. Pertanto, non può essere stabilito un range di concentrazioni terapeutiche ottimali di fentanil. L’aggiustamento della dose individuale di fentanil deve essere necessariamente basato sulla risposta del paziente e sul suo livello di tolleranza. Si deve tenere conto di un tempo di latenza di 1224 ore dopo l’applicazione del primo cerotto e dopo un incremento della dose. Popolazioni speciali Anziani I dati derivanti dagli studi con fentanil somministrato per via endovenosa suggeriscono che i pazienti anziani possano avere una clearance ridotta, un’emivita prolungata ed essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti giovani. In uno studio condotto con il cerotto transdermico a base di fentanil, soggetti anziani sani mostravano una farmacocinetica di fentanil che non differiva significativamente dai soggetti giovani sani, sebbene i picchi delle concentrazioni plasmatiche tendessero ad essere inferiori e i valori medi di emivita erano prolungatia circa 34 ore. I pazienti anziani devono essere attentamente monitorati per i segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). Danno renale Ci si aspetta che l’influenza del danno renale sulla farmacocinetica di fentanil sia limitata, poiché l’escrezione urinaria di fentanil immodificato è inferiore al 10% e non sono noti metaboliti attivi eliminati per via renale. Tuttavia,poiché tale influenza non è stata valutata,siraccomanda cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Compromissione epatica I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati accuratamente per i segni di tossicità da fentanil e, se necessario, la dose di FenPatch deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). I dati in soggetti con cirrosi e i dati simulati in soggetti con differenti gradi di compromissione della funzionalità epatica trattati con fentanil transdermico suggeriscono che le concentrazioni di fentanil possano essere aumentate e la clearance ridotta rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Le simulazioni suggeriscono che l’AUC allo steady-state dei pazienti con malattia epatica di Grado B di Child-Pugh (Punteggio Child-Plugh = 8) sia circa 1,36 volte maggiore rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (Grado A; Punteggio Child-Pugh = 5,5). Per quanto riguarda i pazienti con epatopatia di Grado C (Punteggio Child-Pugh = 12,5), i risultati indicano che la concentrazione di fentanil si accumula ad ogni somministrazione, portando questi pazienti ad avere una AUC allo steady state circa 3,72 volte maggiore. Popolazione pediatrica Le concentrazioni di fentanil sono state misurate in oltre 250 bambini di età da 2 a 17 anni che hanno ricevuto cerotti di fentanil nel range di dose da 12,5 a 300 mcg/h. Aggiustando per il peso corporeo, la clearance (L/h/kg) sembra essere maggiore di circa l’80% nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e del 25% in quelli di 6-10 anni, in confronto ai bambini di 11-16 anni che ci si aspetta abbiano un

clearance simile agli adulti. Questi dati sono stati presi in considerazione per determinare le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

5.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute. Gli studi convenzionali di tossicità sulla riproduzione e sullo sviluppo embrionale sono stati condotti somministrando fentanil per via parenterale. In uno studio sui ratti, fentanil non ha influenzato la fertilità maschile. Alcuni studi su ratti femmina hanno mostrato riduzione della fertilità e aumento della mortalità embrionale. Gli effetti sull’embrione erano dovuti a tossicità materna e non ad effetti diretti della sostanza sull’embrione in via di sviluppo. Non c’è stata indicazione di effetti teratogeni in studi in due specie (ratto e coniglio). In uno studio sullo sviluppo pree post-natale, a dosi che riducevano leggermente il peso delle madri il tasso di sopravvivenza della prole era significativamente ridotto. Questo effetto potrebbe essere dovuto a modificazioni delle cure materne o a un effetto diretto di fentanil sui piccoli. Non sono stati osservati effetti sullo sviluppo somatico e sul comportamento della prole. I test di mutagenicità nei batteri e nei roditori hanno prodotto risultati negativi. Fentanil ha indotto effetti mutageni in cellule di mammifero in vitro, analogamente agli altri analgesici oppioidi. Un rischio mutageno per l’uso di dosi terapeutiche sembra improbabile, poiché gli effetti sono apparsi solo a concentrazioni elevate. Uno studio di carcinogenicità (iniezioni sottocutanee giornaliere di fentanil HCl per due anni in ratti Sprague Dawley) non ha indotto reperti indicativi di potenziale oncogenico.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Strato adesivo Strato adesivo in poliacrilato Strato di copertura Foglio di polipropilene Inchiostro da stampa di colore blu Membrana di rilascio Foglio di polietilene tereftalato (siliconato)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Ogni cerotto transdermico è confezionato singolarmente in una bustina. Il foglio accoppiato è composto dai seguenti strati, dall’esterno all’interno: carta Kraft rivestita, pellicola di polietilene a bassa densità, pellicola di alluminio, Surlyn (copolimero termoplastico acido etilen-metacrilico). FenPatch 12 microgrammi/h cerotto transdermico Confezione contenente 2 cerotti transdermici Confezione contenente 3 cerotti transdermici Confezione contenente 4 cerotti transdermici Confezione contenente 5 cerotti transdermici Confezione contenente 8 cerotti transdermici Confezione contenente 10 cerotti transdermici Confezione contenente 15 cerotti transdermici Confezione contenente 16 cerotti transdermici Confezione contenente 20 cerotti transdermici FenPatch 25 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 50 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 75 microgrammi/h cerotto transdermico FenPatch 100 microgrammi/h cerotto transdermico Confezione contenente 3 cerotti transdermici Confezione contenente 4 cerotti transdermici Confezione contenente 5 cerotti transdermici Confezione contenente 10 cerotti transdermici Confezione contenente 15 cerotti transdermici Confezione contenente 16 cerotti transdermici Confezione contenente 20 cerotti transdermici È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Istruzioni per lo smaltimento: I cerotti usati devono essere ripiegati in modo che il lato adesivo aderisca su se stesso, e successivamente devono essere eliminati in sicurezza. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ratiopharm GmbH Graf-Arco Strasse 3, 89079 – Ulm (Germania).

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

12 microgrammi/h cerotti transdermici; 2 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563210 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 3 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563222 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 4 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563234 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 5 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563246 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 8 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563259 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 10 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563261 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 15 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563374

12 microgrammi/h cerotti transdermici; 16 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563273 12 microgrammi/h cerotti transdermici; 20 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563285 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 3 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563018 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 5 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563020 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 10 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563032 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 15 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563335 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 16 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563297 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 20 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563044 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 3 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563057 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 5 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563069 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 10 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563071 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 15 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563347 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 16 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563309 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 20 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563083 75 microgrammi/h cerotti transdermici; 3 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563095 75 microgrammi/h cerotti transdermici; 5 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563107 75 microgrammi/h cerotti transdermici; 10 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563119 75 microgrammi/h cerotti transdermici: 15 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563350 75 microgrammi/h cerotti transdermici; 16 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563311 75 microgrammi/h cerotti transdermici; 20 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563121 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 3 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563133 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 5 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563145 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 10 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563158 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 15 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN AIC n. 037563362 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 16 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563323 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 20 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563160 25 microgrammi/h cerotti transdermici; 4 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563172 50 microgrammi/h cerotti transdermici; 4 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563184

75 microgrammi/h cerotti transdermici; 4 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563196 100 microgrammi/h cerotti transdermici; 4 cerotti in bustine CARTA/LDPE/AL/SURLYN A.I.C. n. 037563208

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Giugno 2007 e 04 Aprile 2008 Data del rinnovo più recente: 14 Ottobre 2014

10. Data di revisione del testo