AMIKACINA NORIDEM

1. Denominazione del medicinale

Amikacina Noridem 125 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione Amikacina Noridem 250 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 125 mg di amikacina (come solfato). Ogni ml di soluzione iniettabile contiene 250 mg di amikacina (come solfato). Ogni fiala da 2 ml contiene 250 mg di amikacina. Ogni fiala da 2 ml contiene 500 mg di amikacina. Eccipiente con effetti noti: Ogni ml contiene 1,5 mg di metabisolfito di sodio. Ogni ml contiene 3 mg di metabisolfito di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione iniettabile/per infusione (iniezione/infusione). Soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, priva di particelle visibili. pH: 3.5-5.5

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

L’amikacina è indicata per il trattamento a breve termine delle seguenti infezioni gravi causate da ceppi di batteri sensibili (vedere paragrafo 5.1) quando agenti antimicrobici meno tossici risultano inefficaci: - Severe infezioni del tratto respiratorio - Severe infezioni ossee e articolari - Severe infezioni del sistema nervoso centrale (incluse le meningi) - Gravi infezioni della cute e dei tessuti molli, incluse le ferite da ustione - Infezioni intraddominali, inclusa la peritonite - Infezioni postoperatorie (inclusa la chirurgia cardiovascolare) - Severe infezioni complicate del tratto urinario - Endocardite batterica Trattamento di pazienti con batteriemia associata alle infezioni di cui sopra o sospetta tale. Nel caso di alcune infezioni severe, quali sepsi neonatale, può essere appropriato ricorrere a un trattamento concomitante con farmaci simili alla penicillina, in quanto può trattarsi di infezioni dovute a microrganismi Gram-positivi quali streptococchi e pneumococchi. Tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

L'amikacina viene in genere impiegata in combinazione con altri antibiotici appropriati. La dose di amikacina dipende dall'infezione, dalle condizioni del paziente e dalla funzione renale. Occorre fare riferimento alle linee guida locali. Posologia Per calcolare la corretta posologia, è necessario conoscere il peso corporeo del paziente prima del trattamento. La funzionalità renale deve essere valutata sulla base della misurazione della concentrazione di creatinina sierica o del calcolo della clearance della creatinina endogena. Durante la terapia è necessario effettuare periodicamente una rivalutazione della funzione renale. La misurazione dell'azotemia è molto meno affidabile a tale scopo. Le concentrazioni sieriche di amikacina devono essere misurate ogniqualvolta sia possibile per garantire livelli adeguati ma non eccessivi. Durante il trattamento, è auspicabile misurare le concentrazioni sia di picco che di valle, in modo intermittente. Occorre evitare concentrazioni di picco (30-90 minuti dopo l'iniezione) superiori a 35 mcg/ml e concentrazioni di valle (appena prima della somministrazione successiva) superiori a 10 mcg/ml. Il dosaggio deve essere aggiustato come indicato. Nei pazienti con funzione renale nella norma, si può usare una singola somministrazione giornaliera. In questi casi le concentrazioni di picco possono superare i 35 mcg/ml (vedere Somministrazione giornaliera singola e Compromissione renale di seguito). Adulti e bambini sopra i 12 anni: La dose raccomandata per via intramuscolare o per infusione endovenosa in adulti e adolescenti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥50 ml/min) è 15 mg/kg/die, somministrabili in una singola dose giornaliera oppure suddivisi in 2 dosi uguali da 7,5 mg/kg ogni 12 ore. La dose giornaliera totale non deve superare 1,5 g. Nel trattamento dell'endocardite e nei pazienti neutropenici con febbre, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere, in quanto non ci sono dati sufficienti a supporto dell'assunzione in monosomministrazione giornaliera. Bambini di età compresa tra 4 e 12 anni: La dose raccomandata per via intramuscolare o per infusione endovenosa (infusione endovenosa lenta) nei bambini con funzione renale normale è 15-20 mg/kg/die, somministrabili in un'unica dose di 15-20 mg/kg, una volta al giorno, in dosi di 7,5 mg/kg ogni 12 ore. Nel trattamento dell'endocardite e nei pazienti neutropenici con febbre, la dose deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere, in quanto non ci sono dati sufficienti a supporto dell'assunzione in monosomministrazione giornaliera. Neonati: Una dose di carico iniziale di 10 mg/kg seguita da dosi di 7,5 mg/kg ogni 12 ore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Neonati prematuri: La dose raccomandata nei prematuri è 7,5 mg/kg ogni 12 ore (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). I dati relativi a somministrazioni giornaliere singole a pazienti con altre infezioni sistemiche sono limitati (vedere anche sopra per il controllo delle concentrazioni di amikacina di picco e di valle). Il trattamento dura da 7 a 10 giorni. Nella maggior parte dei casi, gli aminoglicosidi sono indicati solo all'inizio del trattamento quando l'inoculo è potenzialmente elevato, quando sussistono incertezze sull'efficacia del trattamento e per trattamenti ≤ 5 giorni a causa del rapporto beneficio/sicurezza (attività battericida/tossicità correlata alla durata del trattamento). Per tutti i modi di somministrazione, la dose totale giornaliera non deve superare 20 mg/kg/die. Nel caso di infezioni difficili e complicate per le quali si prende in considerazione un trattamento superiore ai 10 giorni, l'uso dell'amikacina va rivalutat

e, se proseguito, è necessario monitorare la funzione renale, uditiva e vestibolare, oltre ai livelli sierici di amikacina. Al regime posologico raccomandato, le infezioni non complicate causate da germi sensibili all'amikacina dovrebbero rispondere entro 24-48 ore. Qualora non si osservi alcuna risposta clinica definita dopo 3-5 giorni, il trattamento va interrotto e la sensibilità del patogeno all'antibiotico deve essere ricontrollata. La mancata risposta dell’infezione può essere dovuta alla resistenza del microrganismo o alla presenza di focolai settici che richiedono un drenaggio chirurgico. Funzione renale compromessa Nei pazienti con disturbi della funzione renale (clearance della creatinina <50 ml/min) la somministrazione della dose giornaliera raccomandata di amikacina in una singola dose non è raccomandata poiché tali pazienti avranno un’esposizione prolungata a concentrazioni di valle elevate. Per l'aggiustamento del regime posologico in pazienti con funzione renale alterata vedere di seguito. Per i pazienti con funzione renale alterata che ricevono le consuete due o tre somministrazioni al giorno, le concentrazioni di amikacina nel siero devono essere monitorate ogni volta che sia possibile mediante procedure analitiche appropriate. Nei pazienti con funzione renale alterata, il regime posologico deve essere aggiustato somministrando dosi normali a intervalli prolungati oppure dosi ridotte a intervalli fissi. Entrambi i metodi sono basati su valori di clearance della creatinina o della creatinina sierica del paziente poiché è stato osservato che questi sono correlati alle emivite degli aminoglicosidi nei pazienti con funzione renale ridotta. Tali schemi posologici devono essere usati in combinazione con accurate osservazioni cliniche e di laboratorio del paziente e devono essere modificati secondo necessità, ad esempio se il paziente effettua la dialisi. Dose normale a intervalli prolungati Se il tasso di clearance della creatinina non è disponibile e la condizione del paziente è stabile, l'intervallo di somministrazione in ore per la singola dose normale (cioè quella che verrebbe somministrata a pazienti con funzionalità renale nella norma con uno schema posologico di due volte al giorno, 7,5 mg/kg) viene calcolato come nove volte il livello della creatinina sierica del paziente. Se, ad esempio, la concentrazione della creatinina è 2 mg/100 ml, la singola dose raccomandata (7,5 mg/kg) deve essere somministrata ogni 18 ore. Riduzione della dose a intervalli tra le dosi fissi Quando l'amikacina deve essere somministrata a intervalli fissi in pazienti con funzione renale alterata, la dose deve essere ridotta. In tali pazienti, occorre misurare le concentrazioni di amikacina nel siero per assicurare una somministrazione accurata, evitando concentrazioni sieriche eccessive. Se le determinazioni del dosaggio sierico non sono disponibili e se la condizione del paziente è stabile, i valori della creatinina sierica o della clearance della creatinina sono gli indicatori più facilmente disponibili del grado di compromissione renale da usare come guida per il dosaggio. Iniziare il trattamento somministrando la dose normale, 7,5 mg/kg, come dose di carico. Come indicato in precedenza, la dose è la stessa che verrebbe in genere somministrata a un paziente con una funzione renale nella norma. Per determinare le dosi di mantenimento da somministrare ogni 12 ore, la dose di carico deve essere ridotta in proporzione alla riduzione del tasso di clearance della creatinina del paziente: Dose di mantenimento ogni 12 ore = CrCl osservata in ml/min x dose di carico calcolata in m

CrCL normale in ml/min (CrCI = tasso di clearance della creatinina) Un metodo alternativo per determinare il dosaggio ridotto a intervalli di 12 ore (per pazienti i cui valori di creatinina sierica allo stato stazionario siano noti) è quello di dividere la dose normalmente raccomandata per la creatinina sierica del paziente. Gli schemi posologici sopra indicati non vanno intesi come rigide raccomandazioni, ma sono forniti come guida per il dosaggio quando la misurazione dei livelli sierici di amikacina non è fattibile. Pazienti obesi La diffusione dell'amikacina nel tessuto adiposo è scarsa. La dose adeguata può essere calcolata a partire dal peso corporeo ideale stimato del paziente, al quale si aggiunge il 40% del peso in eccesso per ottenere il peso in base al quale determinare i mg/kg. La dose deve essere aggiustata in base al monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche. La dose massima di 1,5 g al giorno non deve essere superata. La durata del trattamento deve essere limitata a 7-10 giorni. Pazienti con ascite Tenendo conto della distribuzione relativamente più ampia nel compartimento del liquido extracellulare, per ottenere concentrazioni sieriche adeguate è necessario somministrare dosi più elevate. Modo di somministrazione Amikacina Noridem può essere somministrato per via intramuscolare o endovenosa. Occorre fare riferimento alle linee guida locali. Somministrazione endovenosa Negli adulti può essere somministrato per normale infusione (2-3 minuti) o per infusione lenta nell'arco di 30-60 minuti. Può essere considerato appropriato un trattamento con infusione lenta nell'arco di 30 minuti e misurazione delle concentrazioni sieriche di amikacina 30 minuti dopo il termine dell'infusione, tenendo inoltre conto degli obiettivi farmacocinetici/farmacodinamici e delle concentrazioni di farmaco monitorate secondo tempistiche adeguate, con un approccio standardizzato. Per la somministrazione endovenosa nella popolazione pediatrica si applicano raccomandazioni speciali Nei pazienti pediatrici, la quantità di diluente utilizzata dipenderà dalla quantità di amikacina tollerata dal paziente. La soluzione deve essere normalmente infusa nell'arco di 30-60 minuti. I bambini piccoli devono ricevere un'infusione nell'arco di 1-2 ore. L'amikacina non deve essere miscelata con altri medicinali, ma può essere somministrata separatamente in base alla dose e alla via di somministrazione raccomandate. Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

4.3 Controindicazioni

Le iniezioni di amikacina solfato sono controindicate in pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Le iniezioni di amikacina solfato sono controindicate in pazienti con ipersensibilità ad altri aminoglicosidi a causa delle note sensibilità crociate dei pazienti verso i medicinali di questa classe. Inoltre, le iniezioni di amikacina solfato sono controindicate nel seguente caso:

- uso concomitante di ataluren (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

È necessario prestare attenzione nel caso di pazienti con preesistente insufficienza renale o preesistenti danni all’apparato uditivo o vestibolare. I pazienti sottoposti a terapia parenterale con aminoglicosidi devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la possibile insorgenza di effetti ototossici e nefrotossici associati ad essa. Non è stata accertata la sicurezza del trattamento per periodi superiori ai 14 giorni. Neuro/ototossicità Nei pazienti trattati con aminoglicosidi può presentarsi neurotossicità, che si manifesta come ototossicità vestibolare e/o uditiva bilaterale. Il rischio di ototossicità indotta da aminoglicosidi è maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata o nei pazienti in cui la terapia viene prolungata oltre 5-7 giorni di trattamento, anche nei pazienti sani. La sordità alle alte frequenze in genere si verifica per prima e può essere rilevata soltanto mediante esami audiometrici. Possono verificarsi vertigini, che possono essere indicative di un danno vestibolare. Altre manifestazioni di neurotossicità possono includere insensibilità, formicolio cutaneo, spasmi muscolari e convulsioni. Durante la terapia, i pazienti che sviluppano un danno cocleare o vestibolare potrebbero non accusare sintomi che indichino lo sviluppo di una tossicità a carico dell'ottavo nervo e potrebbero verificarsi sordità bilaterale irreversibile, totale o parziale, oppure vertigini invalidanti dopo l'interruzione del medicinale. L'ototossicità indotta da aminoglicosidi è in genere irreversibile. Sussiste un aumento del rischio di ototossicità nei pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale (in particolare a livello del nucleotide 1555 con la sostituzione di A con G nel gene 12S rRNA), anche se i livelli sierici di aminoglicosidi rientrano nel rengeraccomandato durante il trattamento. In questi pazienti devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Nei pazienti con anamnesi familiare di mutazioni rilevanti o sordità indotta da aminoglicosidi devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi o test genetici prima della somministrazione. Tossicità neuromuscolare Il blocco neuromuscolare e la paralisi respiratoria sono stati segnalati in seguito a iniezione parenterale, instillazione topica (come nell'irrigazione ortopedica e addominale o nel trattamento locale dell'epidermide) e in seguito all'uso orale di aminoglicosidi. La possibilità di paralisi respiratoria deve essere presa in considerazione se vengono somministrati aminoglicosidi per qualsiasi via, soprattutto in pazienti trattati con anestetici e bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.5). Se si verifica un blocco neuromuscolare, i sali di calcio possono invertire la paralisi respiratoria, ma può essere necessaria l'assistenza respiratoria meccanica. Il blocco neuromuscolare e la paralisi muscolare sono stati dimostrati in animali di laboratorio trattati con dosi elevate di amikacina. La somministrazione di aminoglicosidi a pazienti con patologie neuromuscolari quali miastenia gravis o parkinsonismo richiede estrema cautela, poiché tali farmaci possono peggiorare la debolezza muscolare a causa del loro potenziale effetto simile al curaro a livello della giunzione neuro-muscolare. Tossicità renale Gli aminoglicosidi sono potenzialmente nefrotossici. La tossicità renale è indipendente dalla concentrazione plasmatica di picco (Cmax). Il rischio di nefrotossicità è maggiore nei pazienti con funzionalità renale alterata e nei pazienti che ricevono dosi elevate, oppure nei pazienti la cui terapia viene prolungata. I pazienti devono essere ben idratati durante il trattamento e la funzionalità renale deve essere valutata mediante i metodi abituali prima di iniziare la terapia, oltre che quotidianamente durante il ciclo di trattamento. Qualora compaiano segni di disfunzione renale, quali cilindruria, presenza di leucociti o di globuli rossi, albuminuria, riduzione della clearance della creatinina, ipodensità, iperazotemia, aumento del BUN, aumento della creatinina sierica e oliguria, si devono ridurre i dosaggi giornalieri. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumento dell'azotemia o di riduzione graduale del volume delle urine.

I pazienti anziani potrebbero presentare una ridotta funzionalità renale che potrebbe non essere evidente negli esami di screening di routine come l'azotemia (BUN) o la creatinina sierica. Una determinazione della clearance della creatinina potrebbe essere più utile. Il monitoraggio della funzione renale nei pazienti anziani durante il trattamento on aminoglicosidi è particolarmente importante. La funzionalità renale e dell'ottavo nervo cranico devono essere attentamente monitorate, soprattutto nei pazienti con compromissione renale nota o sospetta all'inizio della terapia e anche in coloro la cui funzione renale è inizialmente normale ma che sviluppano segni di disfunzione renale nel corso della terapia. Quando fattibile, le concentrazioni sieriche di amikacina devono essere monitorate per garantire concentrazioni adeguate ed evitare livelli potenzialmente tossici. L'urina deve essere esaminata per rilevare una possibile riduzione del peso specifico, un’aumentata escrezione proteica e la presenza di cellule o cilindri. L'azotemia, la creatinina sierica o la clearance della creatinina devono essere misurate periodicamente. Quando possibile, è necessario ottenere audiogrammi seriali nei pazienti abbastanza grandi per essere testati, in particolare nei pazienti ad alto rischio. L’evidenza di ototossicità (capogiri, vertigini, tinnito e perdita di udito) o nefrotossicità richiede l’interruzione del trattamento o la regolazione del dosaggio. Deve essere evitato l'uso concomitante e/o sequenziale, per via orale o topica, di altri prodotti neurotossici o nefrotossici. Tra i fattori che possono aumentare il rischio di tossicità figurano la disidratazione in età avanzata e la cirrosi di classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh.. Il miscelamento in vitro di aminoglicosidi con antibiotici beta-lattamici (penicilline o cefalosporine) può portare a una significativa inattivazione reciproca. Può verificarsi una riduzione nell'attività sierica anche quando un aminoglicoside o un farmaco di tipo penicillinico sono somministrati in vivo mediante vie di somministrazione separate. L'inattivazione dell'aminoglicoside è clinicamente significativa solo nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L'inattivazione potrebbe continuare nei campioni di fluidi corporei prelevati per analisi, portando in tal modo a valori erronei degli aminoglicosidi. Tali campioni devono essere correttamente trattati (analizzati immediatamente, refrigerati o trattati aggiungendo beta-lattamasi). Reazioni allergiche Amikacina Noridem contiene sodio bisolfito, un solfito che può causare reazioni di tipo allergico, quali sintomi anafilattici che possono mettere in pericolo di vita alcuni soggetti predisposti o dare origine a episodi asmatici di gravità minore. La sensibilità al solfito nella popolazione generale è non comune e l'incidenza complessiva è probabilmente bassa. La sensibilità al solfito è più frequente in soggetti asmatici rispetto ai non asmatici. Popolazione pediatrica Gli aminoglicosidi devono essere utilizzati con cautela nei neonati e nei prematuri a causa dell'immaturità renale di questi pazienti e del conseguente allungamento dell'emivita sierica del principio attivo. Altro Gli aminoglicosidi sono rapidamente e quasi completamente assorbiti quando vengono applicati per via topica, eccetto per la vescica urinaria, in associazione con le procedure chirurgiche. Dopo l'irrigazione sia di piccoli che di grandi campi chirurgici con una preparazione aminoglicosidica, sono stati segnalati sordità irreversibile, insufficienza renale e morte a causa di blocco neuromuscolare. Come avviene con altri antibiotici, l'uso di amikacina può dare luogo alla proliferazione di organismi non sensibili. In questi casi, deve essere istituita una terapia appropriata. Dopo somministrazione intra-vitreale (iniezione nell'occhio) di amikacina si sono verificati a volte casi di infarto maculare con conseguente perdita permanente della vista.

Eccipienti Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è essenzialmente “privo di sodio”. Sodio metabisolfito: Può raramente causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

4.5 Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione

L'uso contemporaneo o seriale di altri farmaci neurotossici, ototossici (teicoplanina) o nefrotossici, in particolare bacitracina, cisplatino, amfotericina B, ciclosporina, tacrolimus, cefaloridina, paramomicina, viomicina, polimixina B, colistina, vancomicina o altri aminoglicosidi deve essere evitato a causa dei possibili effetti additivi. In seguito alla somministrazione parenterale concomitante di cefalosporine e antibiotici aminoglicosidici è stato segnalato un aumento della nefrotossicità. L’uso concomitante di cefalosporine può falsamente elevare i livelli di creatinina sierica. L'uso di amikacina solfato iniettabile in concomitanza con potenti diuretici (acido etacrinico o furosemide) deve essere evitato poiché i diuretici di per sé possono causare ototossicità. Inoltre, quando somministrati per via endovenosa, i diuretici possono aumentare la tossicità dell'aminoglicoside alterando la concentrazione dell'antibiotico nel siero e nei tessuti. Può verificarsi una riduzione nell'attività sierica anche quando un aminoglicoside o un farmaco di tipo penicillinico sono somministrati in vivo mediante vie separate. Bifosfonati La somministrazione concomitante di aminoglicosidi e bifosfonati comporta un maggior rischio di ipocalcemia. La somministrazione concomitante di aminoglicosidi e composti del platino comporta un aumento del rischio di nefrotossicità e possibilmente di ototossicità. La tiamina (vitamina B1) somministrata contemporaneamente può essere distrutta dal sodio bisolfito reattivo contenuto nella formulazione di amikacina solfato. L’indometacina può aumentare la concentrazione plasmatica dell’amikacina nei neonati. Sussiste il rischio di paralisi respiratoria nei pazienti a cui si somministrano anestetici, bloccanti neuromuscolari come succinilcolina, decametonio, atracurio, rocuronio, vecuronio o nei pazienti che ricevano massicce trasfusioni con sangue trattato con citrato. Amikacina/miorilassanti e altre sostanze In caso di trattamento concomitante con amikacina e un farmaco miorilassante (ad es. d-tubocurarina), agenti curarizzanti, tossina botulinica, antibiotici polimixinici, procainamide, grandi quantità di sangue citrato o di anestetico per via inalatoria (es. alotano) ci si deve attendere un incremento del blocco neuromuscolare realizzato da questi principi attivi. In caso di intervento chirurgico si deve informare l'anestesista che è in corso la somministrazione di questo medicinale. L'iniezione di sali di calcio può neutralizzare il blocco neuromuscolare indotto dagli aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.9). Ataluren L'amikacina non deve essere somministrata in concomitanza con ataluren a causa del rischio di potenziamento della nefrotossicità da aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.3).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza L’amikacina deve essere somministrata alle gestanti e ai neonati solo se espressamente necessario e sotto supervisione medica (vedere paragrafo 4.4).

I dati relativi all’uso degli aminoglicosidi nelle donne in gravidanza sono limitati. Gli aminoglicosidi possono causare danni al feto. Gli aminoglicosidi attraversano la placenta e sono stati riportati casi di sordità bilaterale congenita totale e irreversibile in bambini le cui madri avevano assunto streptomicina durante la gravidanza. Benché non siano state segnalate reazioni avverse a carico del feto o del neonato in donne in gravidanza trattate con altri aminoglicosidi, il rischio di potenziali danni esiste. Se si utilizza l’amikacina durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume il farmaco, è necessario informarla del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se l’amikacina venga escreta nel latte materno. Occorre pertanto decidere se interrompere l'allattamento al seno o rinunciare alla terapia. Fertilità In studi di tossicologia della riproduzione condotti nel topo e nel ratto con amikacina somministrata per via parenterale non sono stati segnalati effetti sulla fertilità o tossicità fetale (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari. A causa della comparsa di alcuni effetti collaterali (vedere paragrafo 4.8) è possibile che la capacità di guidare veicoli e usare macchinari sia compromessa.

4.8 Effetti indesiderati

Tutti gli aminoglicosidi hanno il potenziale di indurre ototossicità, tossicità renale e blocco neuromuscolare. Tali tossicità si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con compromissione renale, in pazienti trattati con altri medicinali ototossici o nefrotossici e in pazienti trattati per periodi prolungati e/o con dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4). L'elenco che segue è ordinato secondo la classificazione per sistemi e organi, il termine MedDRA preferito e la frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemicoorganica Frequenza Termine MedDRA Infezioni e infestazioni Non comune Sovrainfezione o colonizzazione con batteri resistenti o lieviti a Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Anemia, eosinofilia, leucopenia, granulocitopenia, trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non noto Risposta anafilattica (reazioni anafilattiche, shock anafilattico e reazione anafilattoide), ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipomagnesiemia Disturbi del sistema nervoso Non comune Capogiro1 , vertigine1 Non noto Paralisi a Raro Tremori a , parestesia a , cefalea, disturbi dell’equilibrio a , emicrania Molto raro Blocco neuromuscolare Disturbi dell’occhio Non comune Nistagmo1 Raro Cecità b , infarto della retina b Disturbi dell’orecchio e del labirinto Raro Tinnito a , ipoacusia a Non noto Sordità a , sordità neurosensoriale a Disturbi vascolari Raro Ipotensione Non noto Apnea, broncospasm

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici Raro Depressione della funzione respiratoria3 Molto raro Paralisi respiratoria3 (casi isolati) Disturbi gastrointestinali Non comune Nausea, vomito Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo Raro Prurito, orticaria, esantema, eruzione cutanea Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa Raro Artralgia, spasmi muscolari a Disturbi renali e urinari Non comune Danno a carico dei tubuli renali2 , compromissione renale2 Non noto Insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, cellule nell’urina a Raro Oliguria a , aumento della creatinina ematica a , albuminuria a , azotemia a , globuli rossi nell’urina a , globuli bianchi a Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Raro Piressia Esami diagnostici Raro Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento del'alanina aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina (lieve e transitorio) a Vedere sezione 4.4 b L’amikacina non è formulata per un uso intravitreale. In seguito alle somministrazioni intravitreali (iniezione nell’occhio) di amikacina, sono stati riportati cecità e infarto della retina. (1) Questi effetti sono stati segnalati in particolare nei casi di superamento del dosaggio raccomandato, di trattamenti di durata superiore a 10 giorni o quando la dose non è stata ridotta a sufficienza nei pazienti con disfunzioni renali. I sintomi iniziali dei disturbi vestibolari sono capogiri, nausea e vomito. L'esame clinico spesso rivela la presenza di nistagmo. I disturbi vestibolari sono reversibili in quasi tutti i casi. Tra i primi sintomi di danno cocleare figura spesso una perdita della percezione dei toni elevati (4.000 Hertz) e in genere si verifica prima che la perdita dell’udito possa essere rilevata mediante esami audiometrici. (2) Altro effetto avverso non comune è il danno a carico dei tubuli renali con insufficienza renale. Il meccanismo alla base del danno renale implica l'accumulo nei lisosomi, l'inibizione della fosfolipasi e la necrosi delle cellule tubulari in seguito a somministrazione ripetuta di amikacina. La monosomministrazione giornaliera può ridurre il rischio di nefrotossicità. Il danno renale è reversibile in varia misura ma accresce il rischio di un processo di accumulo che può causare o intensificare gli effetti ototossici. È possibile che si verifichino aumento della concentrazione sierica della creatinina, presenza di albumina, globuli bianchi e globuli rossi o cilindri nell'urina, uremia e oliguria. (3) In casi rari, in seguito a un’infusione endovenosa del farmaco troppo rapida, si può riscontrare una grave depressione delle funzioni respiratorie. In casi isolati ciò può portare alla paralisi respiratoria; tale rischio sussiste anche quando si somministra l’amikacina in combinazione con anestetici e miorilassanti (vedere paragrafo 4.5). Le alterazioni della funzionalità renale sono in genere reversibili quando il medicinale viene interrotto. Gli effetti tossici sull’ottavo nervo cranico possono comportare perdita di udito, perdita di equilibrio o entrambe le cose. L’amikacina influisce in primo luogo sulla funzionalità uditiva. Il danno cocleare include la sordità alle alte frequenze e in genere si verifica prima che la perdita clinica dell’udito possa essere rilevata mediante esami audiometrici (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite i

sistema nazionale di segnalazione Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Il sovradosaggio può essere causa di reazioni nefrotossiche, ototossiche o neurotossiche (blocco neuromuscolare). Il blocco neuromuscolare con arresto respiratorio necessita di un trattamento adeguato inclusa la somministrazione di calcio ionico (ad es. sotto forma di gluconato o lattobionato in soluzione al 10-20%) (vedere paragrafo 4.4). In caso di sovradosaggio o di reazioni tossiche, si può praticare la dialisi peritoneale o l'emodialisi per accelerare la rimozione di amikacina dal sangue. Anche l’emofiltrazione artero-venosa continua può contribuire a ridurre i livelli di amikacina. Nei neonati si può prendere in considerazione un'exsanguinotrasfusione.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, antibatterici aminoglicosidici, altri aminoglicosidi, codice ATC: J01GB06 Meccanismo d’azione L'amikacina agisce impedendo la sintesi proteica a livello del ribosoma batterico attraverso l'interazione con l'RNA ribosomiale e la successiva inibizione della traduzione, nei microbi sensibili. Questo ha come effetto un'azione battericida. Rapporto PK/PD Il parametro PK/PD più importante ai fini della previsione dell'effetto battericida dell'amikacina è il rapporto tra la concentrazione massima nel siero (Cmax) e la concentrazione minima inibente (CMI) del rispettivo patogeno. Un rapporto Cmax/CMI di 8:1 o 10:1 è ritenuto in grado di indurre un'efficiente soppressione batterica e la prevenzione della ricrescita dei microrganismi. L'amikacina mostra un effetto post-antibiotico sia in vitro che in vivo. L'effetto post-antibiotico permette di allungare l'intervallo tra le somministrazioni senza perdere efficacia nei confronti della maggior parte dei bacilli Gram-negativi. Meccanismo/i di resistenza La resistenza all'amikacina può emergere attraverso i seguenti meccanismi: – Inattivazione enzimatica: una modificazione enzimatica delle molecole dell'aminoglicoside è il meccanismo di resistenza prevalente. È mediato dalle acetiltransferasi, dalle fosfotransferasi o dalle nucleotidiltransferasi, codificate principalmente da plasmidi. Grazie alla sua capacità di resistere alla degradazione da parte degli enzimi inattivanti gli aminoglicosidi, l'amikacina ha dimostrato di essere efficace nei confronti di molti ceppi resistenti agli aminoglicosidi. – Ridotta penetrazione ed efflusso attivo: questi meccanismi di resistenza si osservano in Pseudomonas aeruginosa. Dati recenti indicano l'emergenza di meccanismi di resistenza simili in Acinetobacter spp. – Alterazione della struttura bersaglio: solo in qualche caso si osservano alterazioni all'interno dei ribosomi come causa di resistenza. La comparsa di resistenza durante la terapia è rara. Tra l'amikacina e altri antibiotici aminoglicosidici esiste una resistenza crociata parziale. Breakpoin

I criteri interpetativi, o breakpoint, rilevanti per i test di sensibilità CMI (concentrazione minima inibente) stabiliti dalla European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sono disponibili qui: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Spettro di attività dell'amikacina: La prevalenza della resistenza acquisita può variare per le singole specie in base alla zona geografica e al tempo; è auspicabile acquisire informazioni locali sulla resistenza, soprattutto quando si trattano infezioni gravi. Se necessario, si richiederà la consulenza di uno specialista qualora la prevalenza locale della resistenza sia tale da rendere dubbia l’utilità dell’agente per il trattamento di almeno alcuni tipi di infezione. Specie comunemente sensibili Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus aureus Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis° Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter pittii Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris 0 Pseudomonas aeruginosa 1 Salmonella enterica 0 Serratia liquefaciens0 Seratia marcescens Shigella spp. Specie per le quali la resistenza acquisita può costituire un problema Microrganismi aerobi Gram-positivi Staphylococcus epidermidis Microrganismi aerobi Gram-negativi Acinetobacter baumannii Microrganismi intrinsecamente resistenti Microrganismi aerobi Gram-positivi Enterococcus spp. Streptococcus spp. Microrganismi aerobi Gram-negativi Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophila Anaerobi Bacteroides spp. Prevotella spp.

Altri microrganismi Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp. Ureaplasma urealyticum 1 Il tasso di resistenza degli isolati di gruppi particolari di pazienti, per esempio quelli con fibrosi cistica, è ≥10%. 0 Al momento della pubblicazione di queste tabelle non erano disponibili dati aggiornati. Nella letteratura primaria, nelle opere di riferimento standard e nelle raccomandazioni terapeutiche la sensibilità viene presupposta.

5.2 Proprietà farmacodinamiche

In generale: Negli adulti sani, l'emivita sierica media supera di poco le 2 ore con un volume apparente di distribuzione medio totale di 24 litri, circa il 28% del peso corporeo. Il legame alle proteine plasmatiche è compreso tra 0 e 11%. In individui con funzione renale nella norma, il valore medio della clearance sierica è di circa 100 ml/min mentre quello della clearance renale è di 94 ml/min. La via predominante di eliminazione dell'amikacina è la filtrazione glomerulare. Nei pazienti con funzione renale alterata o con diminuzione della filtrazione glomerulare, l'antibiotico viene escreto molto più lentamente, prolungando l'emivita sierica. Pertanto, la funzionalità renale deve essere attentamente monitorata e il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza (vedere 4.2 Posologia e modo di somministrazione, Compromissione renale). Dopo la somministrazione della dose raccomandata, livelli terapeutici di amikacina sono stati riscontrati nelle ossa, nel cuore, nella colecisti, nel tessuto polmonare, oltre a significative concentrazioni nelle urine, nella bile, nelle secrezioni bronchiali, nell'espettorato, nel liquido interstiziale, nel liquido pleurico e nel liquido sinoviale. I dati ricavati da studi clinici con dosi giornaliere multiple dimostrano che nel liquido cefalorachidiano di lattanti normali, i livelli raggiungono circa il 10%-20% della concentrazione sierica ma tale quota può aumentare fino al 50% quando le meningi sono infiammate. Somministrazione intramuscolare: Dopo la somministrazione per via intramuscolare, l'amikacina viene rapidamente assorbita ed è localmente ben tollerata. In volontari adulti sani, si raggiungono valori medi delle concentrazioni sieriche massime di circa 12, 16 e 21 mcg/ml a distanza di un'ora da monosomministrazioni per via intramuscolare rispettivamente di 250 mg (3,7 mg/kg), 375 mg (5 mg/kg) e 500 mg (7,5 mg/kg). A 10 ore, i livelli plasmatici sono rispettivamente di circa 0,3 mcg/ml, 1,2 mcg/ml e 2,1 mcg/ml. Quando il farmaco viene somministrato secondo il regime posologico raccomandato, non sono stati osservati effetti di accumulo con dosi ripetute per 10 gironi. Nei pazienti con funzione renale normale, il 91,9% della dose intramuscolare è stato escreto immodificato nelle urine entro le prime 8 ore e il 98,2% entro le 24 ore. Le concentrazioni medie riscontrate nelle urine per 6 ore sono 563 mcg/ml dopo 250 mg, 697 mcg/ml dopo 375 mg e 832 mcg/ml dopo 500 mg. Somministrazione endovenosa: Monosomministrazioni di 500 mg (7,5 mg/kg) a volontari adulti sani per infusione nell'arco di 30 minuti inducono una concentrazione sierica media massima di 38 mcg/ml alla fine dell'infusione e concentrazioni di 24 mcg/ml, 18 mcg/ml e 0,75 mcg/ml rispettivamente 30 minuti, 1 ora e 10 ore dopo la fine dell'infusione. L'84% della dose somministrata è stato escreto nelle urine nell’arco di 9 ore, con circa il 94% entro 24 ore. Iniezioni ripetute di 7,5 mg/kg ogni 12 ore in adulti normali sono state ben tollerate e non hanno comportato alcun accumulo del farmaco.

La somministrazione endovenosa di dosi singole di 15 mg/kg nell'arco di 30 minuti in volontari adulti con normale funzionalità renale ha prodotto picchi medi di concentrazione sierica di 77 mcg/ml e livelli di 47 mcg/ml e 1 mcg/ml rispettivamente 1 e 12 ore dopo l'iniezione. Concentrazioni sieriche medie di 55 mcg/ml sono state osservate dopo l'infusione di 15 mg/kg nell'arco di 30 minuti in pazienti anziani (clearance della creatinina media 64 ml/min) con concentrazioni sieriche di 5,4 mcg/ml e 1,3 mcg/ml rispettivamente 12 ore e 24 ore dopo l'infusione. Nel corso di studi clinici a dosi multiple, non sono stati evidenziati effetti di accumulo in pazienti con funzionalità renale normale che hanno ricevuto monosomministrazioni giornaliere di 15-20 mg/kg. Somministrazione intramuscolare ed endovenosa: Nei neonati, e in particolare nei prematuri, l’eliminazione renale dell’amikacina è ridotta. In un unico studio effettuato su neonati (1-6 giorni di età postnatale) raggruppati in base al loro peso alla nascita (<2000, 2000-3000 e >3000 g), l’amikacina è stata somministrata per via intramuscolare e/o endovenosa alla dose di 7,5 mg/kg. La clearance nei neonati >3000 g era di 0,84 ml/min/kg e l’emivita finale era di circa 7 ore. In questo gruppo il volume di distribuzione iniziale e il volume di distribuzione allo stato stazionario erano, rispettivamente, di 0,3 ml/kg e 0,5 ml/kg. Nei gruppi con un peso corporeo più basso alla nascita la clearance/kg era inferiore e l’emivita più lunga. Somministrazioni ripetute ogni 12 ore in tutti i gruppi sopra indicati non producevano accumulo a distanza di 5 giorni.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenicità In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni che prevedeva la somministrazione a ratti di amikacina liposomiale per via inalatoria, è stato osservato un carcinoma a cellule squamose nei polmoni di 2 dei 120 ratti. La rilevanza del riscontro di tumori polmonari per gli esseri umani che ricevono amikacina per iniezione non è nota. Genotossicità Non è stata osservata alcuna evidenza di genotossicità in una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo con formulazioni di amikacina liposomiale. Tossicità riproduttiva e dello sviluppo In studi di tossicità della riproduzione condotti nel topo e nel ratto con amikacina somministrata per via parenterale non sono stati segnalati effetti sulla fertilità o tossicità fetale.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Sodio citrato diidrato Sodio metabisolfito Acido solforico (per l'aggiustamento del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali (ad eccezione di quelli menzionati al paragrafo 6.6.). Il miscelamento di aminoglicosidi con antibiotici beta-lattamici (penicilline o cefalosporine) in una soluzione per infusione può portare a una significativa inattivazione reciproca. È inoltre possibile osservare una riduzione dell'attività sierica anche quando un aminoglicoside o un antibiotico di tipo penicillinico sono somministrati in vivo mediante vie di somministrazione separate. L'inattivazione dell'aminoglicoside ha rilevanza clinica solo nei pazienti con funzionalità renale gravement

compromessa. L'inattivazione potrebbe persistere nei campioni di fluidi corporei prelevati per analisi, portando in tal modo a misurazioni erronee degli aminoglicosidi. È necessario trattare correttamente i campioni (analisi diretta, congelamento oppure aggiunta di beta-lattamasi). Sono note incompatibilità di tipo chimico con amfotericina, clorotiazidi, eritromicina, eparina, nitrofurantoina, novobiocina, fenitoina, sulfadiazina, tiopentone, clortetraciclina, vitamina B e vitamina C. L'amikacina non deve essere pre-miscelata con questi medicinali.

6.3 Periodo di validità

Prima dell’apertura: 2 anni Dopo diluizione: Le soluzioni diluite con concentrazioni finali inferiori a 2,5 mg/ml devono essere utilizzate immediatamente. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica in-use per 24 ore a 23-27 °C in condizioni di luce artificiale e a 2-8 °C con iniezioni di cloruro di sodio allo 0,9% e iniezioni di Ringer lattato, a una concentrazione di amikacina di 2,5 mg/ml, 5,0 mg/ml, 7,5 mg/ml e 15,0 mg/ml. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica in-use per 3 ore a 23-27 °C in condizioni di luce artificiale e per 12 ore a 2-8 °C con iniezioni di destrosio al 5%, destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,2%, destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45% e Ringer lattato con destrosio al 5% a una concentrazione di amikacina di 2,5 mg/ml, 5.0 mg/ml e 7,5 mg/ml. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica in-use per 6 ore a 23-27 °C in condizioni di luce artificiale e per 24 ore a 2-8 °C con iniezioni di destrosio al 5%, destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,2%, destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45% e Ringer lattato con destrosio al 5% a una concentrazione di amikacina di 15,0 mg/ml. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono responsabilità dell'utente.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Fiale di tipo I, in vetro trasparente, in confezioni di cartone contenenti 1 e 10 fiale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Il prodotto medicinale deve essere ispezionato visivamente per controllare la presenza di eventuali particelle o alterazione della colorazione prima di essere somministrato. Utilizzare solo le soluzioni limpide, prive di particelle. Solo monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente, immediatamente dopo l'uso. Somministrazione endovenosa: Preparazione della soluzione La soluzione per uso endovenoso va preparata aggiungendo la dose desiderata a 100 ml o 200 ml di solvente sterile, ad esempio una soluzione di cloruro di sodio o destrosio al 5% in acqua o qualsiasi altra soluzione compatibile. Amikacina 125 mg/ml e amikacina 250 mg/ml vanno diluite in condizioni asettiche con: - soluzione iniettabile di destrosio al 5% - soluzione iniettabile di destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,2% - soluzione iniettabile di destrosio al 5% e cloruro di sodio allo 0,45% - soluzione iniettabile allo 0,9% di cloruro di sodio - soluzione iniettabile di Ringer lattato - soluzione iniettabile di Ringer lattato con destrosio al 5% Nei pazienti pediatrici, la quantità di liquido utilizzata dipenderà dalla quantità che sarà tollerata dal paziente. Dovrebbe essere sufficiente per l'iniezione di amikacina in un arco di 30-60 minuti.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Noridem Enterprises Limited Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Cipro

8. Numero(i) di autorizzazione all'immissione in commercio

051236014 - "125 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 1 fiala in vetro da 2 ml 051236026 - "125 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 2 ml 051236038 - "250 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 1 fiala in vetro da 2 ml 051236040 - "250 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione" 10 fiale in vetro da 2 ml

9. Data della prima autorizzazione/ rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo