CHEMACIN

1. Denominazione della specialita' medicinale

CHEMACIN 500 mg/ 2 ml soluzione iniettabile CHEMACIN 1 g/ 4 ml soluzione iniettabile

2. Composizione qualitativa e quantitativa

CHEMACIN 500 mg/ 2 ml soluzione iniettabile Una fiala contiene : Principio attivo: Amicacina solfato mg 667,50 pari ad Amicacina mg 500. CHEMACIN 1 g/ 4 ml soluzione iniettabile Una fiala contiene : Principio attivo: Amicacina solfato mg 1335 pari ad Amicacina mg 1000. Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Fiale iniettabili per uso intramuscolare ed endovenoso.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche CHEMACIN è indicato nel trattamento a breve termine di infezioni gravi sostenute da germi Gramnegativi sensibili all’amicacina comprese le specie di Pseudomonas, E. Coli, Proteus indolo-positivo e indolo-negativo, di Providencia, del gruppo Klebsiella-Serratia e di Acinetobacter. Questo antibiotico si dimostra efficace:  nella terapia delle batteriemie, delle setticemie e delle sepsi neonatali;  nella terapia delle infezioni gravi delle vie respiratorie, delle ossa e delle articolazioni, del SNC (inclusa la meningite), delle infezioni intraaddominali (inclusa la peritonite), delle ustioni e delle infezioni post-operatorie (incluse quelle della chirurgia vascolare);  nella terapia delle infezioni gravi, complicate e ricorrenti, delle vie urinarie, causate da germi Gramnegativi. Per contro, come gli altri aminoglicosidi, l'Amicacina non è indicata negli episodi infettivi iniziali non complicati del tratto urinario, quando l'agente eziologico è sensibile ad antibiotici potenzialmente meno tossici;  nella terapia delle infezioni da stafilococco; perciò si può adottare come terapia d'attacco in caso di infezioni stafilococciche accertate o presunte, quando il paziente è allergico ad altri antibiotici, o è presente un'infezione mista da stafilococchi e Gram-negativi;  nella terapia delle sepsi neonatali, quando il test di sensibilità indica che altri aminoglicosidi non si possono impiegare.

In tali casi può essere indicata anche una terapia concomitante con un antibiotico di tipo penicillinico, a causa della possibilità di sovrinfezione da gram-positivi (streptococchi o pneumococchi). CHEMACIN è in grado di combattere le infezioni da germi Gram-negativi resistenti alla gentamicina ed alla tobramicina, particolarmente da Proteus rettgeri, Providencia stuarti, Serratia mercescens e Pseudomonas aeruginosa. 4.2. Posologia e modo di somministrazione La somministrazione preferenziale del farmaco è quella per iniezione intramuscolare. Può essere praticata, in caso di necessità, anche la somministrazione per via endovenosa (perfusione venosa). Per questo ultimo tipo di somministrazione occorre osservare attentamente le norme avanti indicate.  Somministrazione intramuscolare Posologia raccomandata Adulti e Bambini: 15 mg/kg al giorno, suddivisi in due-tre somministrazioni (ogni 8-12 ore). Neonati e prematuri: dose iniziale di 10 mg/kg seguita da 15 mg/kg al giorno in due somministrazioni (ogni 12 ore). Infezioni ad alto rischio e/o sostenute da Pseudomonas: la dose nell'adulto può essere aumentata a 500 mg ogni 8 ore ma non si deve mai superare la dose di 1,5 g al giorno nè protrarre la terapia oltre i 10 giorni. Infezioni del tratto urinario (escluse le infezioni da Pseudomonas): 7,5 mg/kg al giorno, suddivise in due somministrazioni (una ogni 12 ore). La durata del trattamento è di 3-7 giorni circa per la somministrazione endovenosa, di 7-10 giorni per la somministrazione intramuscolare. Alle dosi consigliate le infezioni meno gravi rispondono alla terapia entro 24-48 ore, se il quadro clinico non si modifica entro 4-5 giorni prendere in considerazione una terapia alternativa in base ai risultati delle indagini microbiologiche. La posologia, nella alterata funzionalità renale, dovrà essere diminuita, oppure dovranno essere aumentati gli intervalli tra una somministrazione e l'altra onde evitare fenomeni di accumulo. Un metodo consigliato per stabilire la dose da somministrare in questi casi è quello di moltiplicare per 9 le concentrazioni sieriche di creatinina, il risultato ottenuto rappresenta l'intervallo, espresso in ore, tra una dose e l'altra. Se, per esempio, il tasso sierico è di 1,5 mg, la dose consigliata dovrà essere somministrata con un intervallo di 13 ore e 30 minuti. Poiché le funzioni renali possono alterarsi notevolmente nel corso della terapia, il tasso sierico della creatinina dovrebbe essere controllato con frequenza.  Somministrazione per perfusione venosa: la quantità di liquido da utilizzare deve essere tale da consentire ciascuna somministrazione in un tempo variabile da 30 a 60 minuti. Nei bambini più piccoli l'infusione dovrebbe durare da 1 a 2 ore. I solventi da utilizzare sono: soluzione fisiologica, soluzione glucosata al 5% e soluzione di Ringer lattato. 4.3. Controindicazioni L’amikacina solfato soluzione iniettabile è controindicata in pazienti con nota ipersensibilità verso l’ amikacina o qualsiasi altro componente della formulazione.

Precedenti di ipersensibilità o gravi reazioni tossiche agli aminoglicosidi possono rappresentare una controindicazione all’uso di qualsiasi aminoglicoside a causa della nota sensibilità crociata dei pazienti ai farmaci di questa classe. 4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego E’ richiesta cautela in pazienti con pre-esistente insufficienza renale o pre-esistente danno uditivo o vestibolare. I pazienti trattati con aminoglicosidi per via parenterale devono essere attentamente monitorati a causa della potenziale ototossicità e nefrotossicità associata all'uso di questi farmaci. Non è stata stabilita la sicurezza per periodi di trattamento di durata superiore ai 14 giorni. Neuro/Ototossicità Neurotossicità, che si manifesta come ototossicità sia del ramo vestibolare che di quello acustico bilaterale, si può manifestare nei pazienti trattati con aminoglicosidi. Il rischio di ototossicità indotta da aminoglicosidi è maggiore nei pazienti con compromissione della funzione renale oppure in pazienti, anche sani, la cui terapia venga prolungata per 5-7 giorni. In genere la sordità inizia nei confronti delle onde acustiche ad alta frequenza, per cui si può determinare solo mediante test audiometrici. Possono comparire anche vertigini, che sono indice di danno vestibolare. Altre manifestazioni di neurotossicità possono includere torpore, formicolio della pelle, spasmo muscolare, convulsioni. I pazienti che sviluppano danno cocleare o vestibolare possono non avere sintomi durante la terapia che li avvisino dello sviluppo di un danno all'VIII paio di nervi cranici, e una sordità bilaterale irreversibile parziale o totale o vertigine inabilitante possono manifestarsi anche dopo la sospensione del farmaco. L'ototossicità indotta dall'aminoglicoside è generalmente irreversibile. Sussiste un aumento del rischio di ototossicità nei pazienti con mutazioni del DNA mitocondriale (in particolare a livello del nucleotide 1555 con la sostituzione di A con G nel gene 12S rRNA), anche se i livelli sierici di aminoglicosidi rientrano nel range raccomandato durante il trattamento. In questi pazienti devono essere prese in considerazione opzioni terapeutiche alternative. Nei pazienti con anamnesi familiare di mutazioni rilevanti o sordità indotta da aminoglicosidi devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi o test genetici prima della somministrazione. Tossicità neuromuscolare Blocco neuromuscolare e paralisi respiratoria sono stati riportati a seguito di somministrazione parenterale, instillazione topica (irrigazioni ortopediche o addominali o per il trattamento locale dell'empiema) o di somministrazione orale di aminoglicosidi. La paralisi respiratoria va tenuta in considerazione in seguito alla somministrazione di aminoglicosidi per qualsiasi via, specialmente in quei pazienti a cui si somministrano anestetici, bloccanti neuromuscolari (vedere paragrafo 4.5). In caso di blocco neuromuscolare, i sali di calcio possono contrastare la paralisi respiratoria, ma può essere necessaria una ventilazione assistita. Blocco neuromuscolare e paralisi respiratoria sono stati riscontrati in animali da laboratorio trattati con alte dosi di amikacina.

Gli aminoglicosidi devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie muscolari, quali miastenia gravis, o parkinsonismo in quanto questi farmaci possono aggravare la debolezza muscolare, a causa dei loro potenziali effetti curaro-simili sulle giunzioni neuromuscolari. Tossicità renale Gli aminoglicosidi sono potenzialmente nefrotossici. La tossicità renale è indipendente dalle concentrazioni al picco plasmatico (Cmax). Il rischio di nefrotossicità è maggiore nei pazienti con compromissione della funzione renale e in quelli che ricevono dosi elevate o una terapia prolungata. I pazienti devono essere ben idratati durante il trattamento e la funzione renale deve essere valutata tramite i metodi standard prima dell’inizio della terapia e giornalmente durante il trattamento stesso. Se appaiono segni di disfunzione renale come presenza di cilindri, globuli rossi o bianchi nel sedimento, albuminuria, riduzione della clearance della creatinina, del peso specifico dell'urina, aumento dell'azoto ureico e della creatinina sierica o oliguria, si deve ridurre il dosaggio. Il trattamento deve essere interrotto se si riscontra aumento dell'azotemia o riduzione progressiva dell'escrezione urinaria. I pazienti anziani possono avere riduzioni della funzione renale che non risultano ai comuni test di laboratorio come la creatininemia o l'azotemia. Una determinazione della clearance della creatinina può essere utile. Il monitoraggio della funzione renale nell'anziano è particolarmente importante durante un trattamento con aminoglicosidi. Si raccomanda uno stretto monitoraggio della funzionalità renale e dell'ottavo paio di nervi cranici, particolarmente in pazienti con riduzione nota o sospetta della funzionalità renale all'inizio della terapia e anche in quelli la cui funzione renale è inizialmente normale, ma che sviluppano segni di disfunzione renale durante la terapia. Qualora possibile, si deve procedere al monitoraggio delle concentrazioni sieriche di amikacina per assicurare che i livelli siano adeguati e per evitare livelli potenzialmente tossici. Le urine devono essere esaminate per peso specifico ridotto, aumentata escrezione proteica, e presenza di cellule o cilindri. Periodicamente si deve determinare l'azoto dell'urea ematica (BUN), la creatinina sierica o la clearance della creatinina. Quando possibile, si raccomandano degli audiogrammi periodici in pazienti di età adeguata ed in particolare nei pazienti ad alto rischio. Manifestazioni di ototossicità (capogiri, vertigini, tinnito, acufeni o perdita dell'udito) o nefrotossicità richiedono un aggiustamento del dosaggio o l'interruzione del farmaco. L'uso sistemico, orale o topico contemporaneo e/o sequenziale di altri farmaci neuroo nefrotossici deve essere evitato. Altri fattori che possono aumentare il rischio di tossicità sono l'età avanzata e la disidratazione. L’inattivazione dell'aminoglicoside è clinicamente significativa solo in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa. L'inattivazione che può presentarsi anche nei campioni di liquidi organici prelevati per l’analisi, può determinare letture inadeguate dell'aminoglicoside. Tali campioni devono essere adeguatamente trattati (prontamente analizzati, congelati o trattati con beta-lattamasi).

Reazioni allergiche Amikacina solfato iniettabile in fiale contiene sodio metabisolfito. I solfiti possono causare reazioni di tipo allergico inclusi sintomi anafilattici e di minaccia per la vita o episodi asmatici meno gravi, in soggetti sensibili. La prevalenza globale di sensibilità ai solfiti nella popolazione generale è infrequente e probabilmente bassa. La sensibilità ai solfiti è osservata più di frequente nelle persone asmatiche che nelle persone non asmatiche. Altro Gli aminoglicosidi sono rapidamente e quasi totalmente assorbiti se applicati localmente, con l'eccezione della vescica urinaria, in associazione con procedure chirurgiche. Sordità irreversibile, insufficienza renale, e morte per blocco neuromuscolare sono state segnalate in seguito ad irrigazione con un preparato aminoglicosidico sia di piccole che grandi aree chirurgiche. Come con altri antibiotici, l’uso di amikacina può portare alla proliferazione di organismi resistenti. Se ciò accade, si dovrà istituire una terapia appropriata. Gli aminoglicosidi devono essere usati con cautela nei prematuri e nei neonati a causa dell'immaturità renale di questi pazienti e del conseguente prolungamento dell'emivita sierica di questi farmaci. E' stato riportato infarto maculare talvolta associato ad una perdita permanente della vista dopo somministrazione intravitreale (iniezione nell'occhio) di amikacina. 4.5. Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione L'uso contemporaneo o seriale di altri farmaci neurotossici, ototossici o nefrotossici, in particolare bacitracina, cisplatino, amfotericina B, ciclosporina, tacrolimus, cefaloridina, paromomicina, viomicina, polimixin B, colistina, vancomicina o altri aminoglicosidi deve essere evitato per via sistemica o topica a causa dei possibili effetti additivi.In seguito alla somministrazione parenterale concomitante di cefalosporine ed antibiotici aminoglicosidici è stato segnalato un aumento della nefrotossicità. L’uso concomitante di cefalosporine può falsamente elevare i livelli di creatinina sierica. L'uso contemporaneo di amikacina solfato iniettabile con potenti diuretici (acido etacrinico o furosemide) deve essere evitato poiché questi diuretici di per sé possono causare ototossicità. Inoltre, quando somministrati per via endovenosa, i diuretici possono aumentare la tossicità dell'aminoglicoside alterando la concentrazione dell'antibiotico nel siero e nei tessuti. Una riduzione nell'attività sierica può verificarsi anche quando un aminoglicoside o un antibatterico penicillinico viene somministrato in vivo per vie separate. La somministrazione concomitante di aminoglicosidi e bisfosfonati comporta un maggior rischio di ipocalcemia. La somministrazione concomitante di aminoglicosidi e composti del platino comporta un aumento del rischio di nefrotossicità e possibilmente di ototossicità.

La tiamina (vitamina B1) somministrata contemporaneamente può essere distrutta dal sodio bisolfito reattivo contenuto nella formulazione di amikacina solfato. L'indometacina può incrementare le concentrazioni plasmatiche di amikacina nei neonati. Sussiste il rischio di paralisi respiratoria nei pazienti a cui si somministrano anestetici, bloccanti neuromuscolari come succinilcolina, decametonio, atracurio, rocuronio, vecuronio o nei pazienti che ricevano massicce trasfusioni con sangue trattato con citrato. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Gravidanza L’amikacina deve essere somministrata a donne gravide e ai neonati solo se espressamente necessario e sotto supervisione medica (vedere paragrafo 4.4). I dati relativi all’uso degli aminoglicosidi nelle donne gravide sono limitati. Gli aminoglicosidi possono causare danni fetali. Gli aminoglicosidi attraversano la placenta e vi sono state segnalazioni di sordità congenita bilaterale, irreversibile, totale in bambini le cui madri avevano assunto streptomicina durante la gravidanza. Sebbene non siano stati segnalati effetti avversi sul feto o sul neonato in donne incinte trattate con altri aminoglicosidi, esiste un potenziale rischio di danni. In caso di assunzione di amikacina durante la gravidanza o di concepimento durante la terapia con questo farmaco, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento Non è noto se l’amikacina viene escreta nel latte materno. Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o la terapia. Fertilità In studi di tossicità riproduttiva su topi e ratti non sono stati evidenziati effetti sulla fertilità o tossicità fetale. 4.7. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati condotti studi relativamente agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’utilizzo di macchinari.A causa della comparsa di alcune reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) è possibile che la capacità di guidare veicoli o usare macchinari risulti compromessa. 4.8. Effetti indesiderati Tutti gli aminoglicosidi possono potenzialmente indurre ototossicità, tossicità renale e blocco neuromuscolare. Queste tossicità si manifestano più frequentemente nei pazienti con ridotta funzionalità renale, nei pazienti trattati con altri farmaci ototossici o nefrotossici, e nei pazienti trattati per periodi prolungati e / o con dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.4).

L’elenco è strutturato per classe di organo, in base alla termininologia MeDRA e per frequenza utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10); non comune (≥ 1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classificazione sistemica organica Frequenza Terminologia MeDRA Infezioni ed infestazioni Non comune Superinfezioni o colonizzazione da batteri o lieviti resistentia Patologie del sistema emolinfopoietico Raro Anemia, eosinofilia Disturbi del sistema immunitario Non nota Risposta anafilattica (reazione anafilattica, shock anafilattico, e reazione anafilattoide) , ipersensibilità. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raro Ipomagnesiemia Patologie del sistema nervoso Non nota Paralisia Raro Tremoria , parestesiaa , cefalea, disturbi dell’equilibrioa Patologie dell’occhio Raro Cecitàb , infarto retinicob Patologie dell’orecchio e del labirinto Raro Tinnitoa , ipoacusiaa Non nota Sorditàa , sordità neurosensorialea Patologie vascolari Raro Ipotensione Patologie respiratore, toraciche e mediastiniche Non nota Apnea, broncospasmo Patologie gastrointestinali Non comune Nausea, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Non comune Eruzione cutanea Raro Prurito, orticaria Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo Raro Artralgia, contrazioni muscolaria Patologie renali ed alle vie urinarie Non nota Insufficienza renale acuta, nefropatia tossica, cellule nelle urine a Raro Oliguriaa , aumento della creatinina ematicaa, albuminuriaa ,azotemiaa ,globuli rossi nelle urinea ,globuli bianchi nelle urinea . Patologie sistemiche e Raro Piressi

8 condizioni relative alla sede di somministrazione a Vedere paragrafo 4.4 b L’amikacina non è formulata per essere somministrata per via intravitreale. Sono stati riportati cecità e infarto retinico dopo somministrazione intravitreale (iniezione nell'occhio) di amikacina. Gli effetti sulla funzione renale sono solitamente reversibili alla sospensione del trattamento. Gli effetti tossici sull’ ottavo nervo cranico possono causare perdita dell'udito, perdita dell’equilibrio, o entrambi. L’amikacina colpisce principalmente la funzione uditiva. Il danno cocleare comprende sordità alle alte frequenze e di solito si verifica prima che la perdita dell'udito possa essere rilevata dai test audiometrici (vedere paragrafo 4.4). 4.9. Sovradosaggio In caso di sovradosaggio sussiste in generale il rischio di reazioni nefro-, oto e neurotossiche (blocco neuromuscolare). Il blocco neuromuscolare con arresto respiratorio deve essere opportunamente trattato, anche tramite l’applicazione di calcio ionico (ad es. gluconato o lactobionato in soluzione 1020%) (vedere paragrafo 4.4). Nel caso di sovradosaggio o di reazione tossica, la dialisi peritoneale o l'emodialisi aiuteranno nella rimozione di amikacina dal sangue. L'emofiltrazione artero-venosa continua riduce i livelli di amikacina. Nei neonati può essere considerata anche l'exanguino-trasfusione.

5. Proprieta' farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antibatterico aminoglicosidico. Codice ATC: J01GB06. L'Amicacina solfato è un antibiotico semisintetico appartenente al gruppo degli aminoglicosidi. Il meccanismo d'azione, di tipo battericida, è analogo a quello degli altri aminoglicosidi e si esplica mediante inibizione della sintesi proteica del microorganismo per il verificarsi di un legame molto stabile fra antibiotico e punto di attacco ribosomiale. L'Amicacina possiede "in vitro" un largo spettro di azione che comprende numerosi microorganismi sia Gram-positivi che Gram-negativi: Staphylococcus aureus (compresi i ceppi produttori di penicillinasi e quelli meticillino resistenti), E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus indolo positivo e negativo, Providentia stuarti, Salmonella s.p.p., Shigella s.p.p., Acinetobacter. L'Amicacina non viene degradata dalla maggior parte degli enzimi che inattivano gli altri aminoglicosidi per cui i microorganismi resistenti alla gentamicina, alla tobramicina e alla kanamicina risultano invece sensibili all'Amicacina. 5.2. Proprietà farmacocinetiche Studi di cinetica hanno messo in evidenza che il picco sierico massimo (22,8 mcg/ml) dopo somministrazione di 7,5 mg/kg i.m. si ottiene in 30-60’ ed il tempo di emivita plasmatica del farmaco, i

9 soggetti con normale funzionalità renale, è di 2-3 ore. Livelli ematici terapeuticamente utili sono mantenuti per 10-12 ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione e.v. lenta (7,5 mg/kg in 1-2 h) l'Amicacina presenta livelli ematici alla fine dell'infusione di 37,5 mcg/ml con una emivita di circa due ore. Il farmaco non è metabolizzato dall'organismo e la sua eliminazione avviene attraverso i reni (più del 90% della dose somministrata viene eliminata nelle urine delle 24 ore). Il legame con le proteine sieriche è inferiore al 10%. L'Amicacina diffonde rapidamente nei tessuti e fluidi dell'organismo quali cavità peritoneale, liquido pleurico, secrezioni bronchiali, raggiungendo livelli terapeuticamente utili oscillanti fra il 10-20% dei livelli sierici. L'Amicacina diffonde, in ragione del 10-20% dei livelli sierici, attraverso le meningi intatte, raggiungendo livelli pari anche al 50% in caso di meningi infiammate. L'Amicacina attraversa la barriera placentare e si ritrova nel sangue fetale e nel liquido amniotico raggiungendo concentrazioni significative. 5.3. Dati preclinici di sicurezza La DL50 nel topo è risultata per via i.m. 704 mg/kg. Nelle prove di tossicità sub-acuta sul cane il farmaco è risultato ben tollerato e non ha provocato la morte di alcun animale (50 mg/kg i.m.). Anche le prove di tossicità cronica nel ratto non hanno evidenziato sintomatologie tossiche (150 mg/kg i.m.). Il farmaco non è embriotossico nè teratogeno.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Sodio citrato, sodio metabisolfito, acqua p.p.i. 6.2. Incompatibilità L'Amicacina non deve essere unita ad altre sostanze da infondere ma somministrata da sola, secondo lo schema posologico stabilito. 6.3. Periodo di validità 4 anni per il prodotto nel suo confezionamento integro. 6.4. Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperatura non superiore a 25°C. 6.5. Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione Fiale in vetro neutro tipo I  Scatola da 1 fiala da mg 500 .  Scatola da 1 fiala da mg 1000. 6.6. Eventuali precauzioni particolari da prendere per l’eliminazione del medicinale utilizzato e dei rifiuti derivati da tale medicinale Dopo l’uso non disperdere i contenitori nell’ambiente.

1 0 Per l’eliminazione del prodotto utilizzare gli appositi contenitori per la raccolta differenziata dei medicinali.

7. Titolare dell’aic

LABORATORIO FARMACEUTICO C.T. S.r.l.- Via Dante Alighieri, 71 - SANREMO -

8. Numeri dell’aic

 1 fiala mg 500: Codice n. 025513033  1 fiala g 1: Codice n. 025513045

9. Data della prima autorizzazione o del rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE 01 giugno 2005

10. Data di revisione del testo