AMISULPRIDE MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Amisulpride Mylan 50 mg compresse Amisulpride Mylan 200 mg compresse Amisulpride Mylan 400 mg compresse rivestite con film

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa contiene 50 mg di amisulpride Ogni compressa contiene 200 mg di amisulpride Ogni compressa contiene 400 mg di amisulpride Eccipienti con effetto noto: Compressa da 50 mg: ogni compressa contiene 16,28 mg di lattosio monoidrato Compressa da 200 mg: ogni compressa contiene 65,12 mg di lattosio monoidrato Compressa da 400 mg: ogni compressa contiene 130,25 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Compressa (50 mg, 200 mg) Compressa rivestita con film (400 mg) 50 mg: compressa rotonda, bianca con impresso “AA 50” su di un lato e “G” sul retro, diametro di 6 mm. 200 mg: compressa rotonda, bianca con impresso “AMI” linea di frattura “200” su di un lato e “G” sul retro, diametro di 10 mm. 400 mg: compressa a forma di capsula, rivestita con film, bianca con impresso “AS 400” su di un lato e linea di frattura sul retro, lunghezza di 18 mm. Le compresse da 200 mg e 400 mg possono essere divise in due dosi uguali.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Amisulpride Mylan è indicata per il trattamento di disturbi schizofrenici acuti e cronici con: • sintomi positivi (come manie, allucinazioni, disturbi del pensiero, ostilità e diffidenza), e/o • sintomi negativi (sindrome da deficit) come appiattimento della sfera affettiva, isolamento emotivo e sociale. Questi includono i pazienti con sintomi negativi predominanti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Sintomi positivi: Per gli episodi psicotici acuti, la dose giornaliera raccomandata varia da 400 a 800 mg/die. In casi individuali la dose giornaliera può essere aumentata fino a 1200 mg. Dosi superiori a 1200 mg al giorno non sono state estensivamente valutate per quanto riguarda la sicurezza e pertanto non devono essere usate. Non è richiesta una titolazione specifica quando si inizia il trattamento. Le dosi devono essere adattate a seconda della risposta individuale. Nei pazienti con sintomi misti positivi e negativi, le dosi devono essere aggiustate per ottenere un controllo ottimale dei sintomi positivi. Il trattamento di mantenimento deve essere stabilito individualmente in base alla dose minima efficace. Sintomi prevalentemente negativi (sindrome da deficit) Si raccomanda una dose giornaliera tra 50 mg e 300 mg. Le dosi devono essere aggiustate individualmente. Amisulpride Mylan può essere somministrato per via orale una volta al giorno ad una dose fino a 300 mg. Dosi più alte devono essere suddivise in 2 somministrazioni. Deve essere usata la dose minima efficace. Popolazioni speciali Pazienti anziani oltre 65 anni Il trattamento dei pazienti anziani non è raccomandato. La sicurezza di amisulpride è stata valutata in un numero limitato di pazienti anziani. Se il trattamento con amisulpride è assolutamente necessario, si richiede una particolare cautela a causa del possibile rischio di ipotensione o sedazione. Può essere anche richiesta una riduzione del dosaggio a causa di insufficienza renale. Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di amisulpride in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni d’età non sono ancora state stabilite. Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di amisulpride in adolescenti con schizofrenia. Pertanto, amisulpride non deve essere usata in adolescenti da 15 a 18 anni fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Se assolutamente richiesto il trattamento di adolescenti deve essere iniziato da un medico con esperienza nel trattamento della schizofrenia in questo gruppo di età. L’uso di amisulpride è controindicato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 15 anni (vedere paragrafo 4.3). Insufficienza renale L’amisulpride è eliminata per via renale. In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta della metà in pazienti con clearance della creatinina (CRCL) compresa tra 30 e 60 mL/min e ad un terzo nei pazienti con CRCL compresa tra 10 e 30 mL/min. Poiché non vi è esperienza nei soggetti con grave compromissione renale (CRCL < 10 mL/min), amisulpride non è indicata in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica Poiché l’amisulpride è scarsamente metabolizzata, non dovrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Durata del trattament

Sono disponibili dati da studi clinici controllati che coprono un periodo di un anno. La durata del trattamento deve essere determinata dal medico. Per evitare sintomi da astinenza il trattamento deve essere sospeso gradualmente (vedere paragrafo 4.4). Per dosi non praticabili con questo dosaggio, sono disponibili altri dosaggi di questo medicinale. Modo di somministrazione Per uso orale. Le compresse devono esser assunte intere o divise in due, con una sufficiente quantità di liquido. Amisulpride Mylan può essere somministrato indipendentemente dai pasti.

4.3 Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Tumori prolattino-dipendenti concomitanti, ad es. prolattinomi dell’ipofisi e cancro della mammella. • Feocromocitoma. • Bambini e adolescenti fino ai 15 anni d’età (vedere paragrafo 4.2). • In associazione con levodopa (vedere paragrafo 4.5). • In associazione con i seguenti medicinali che possono indurre “torsioni di punta” (vedere paragrafo 4.5): o Agenti antiaritmici di classe Ia, come chinidina, disopiramide o Agenti antiaritmici di classe III, come amiodarone e sotalolo o Altri medicinali come bepridil, cisapride, sultopride, tioridazina, metadone, eritromicina (somministrazione endovenosa), vincamina (somministrazione endovenosa), alofantrina, pentamidina, sparfloxacina, anti-micotici azolici.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

È stata riportata grave tossicità epatica con l'uso di amisulpride. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente a un medico segni quali astenia, anoressia, nausea, vomito, dolore addominale o ittero. Indagini diagnostiche, che includono l'esame clinico e la valutazione biologica della funzionalità epatica, devono essere intraprese immediatamente (vedere paragrafo 4.8). Come con altri neurolettici, può manifestarsi la Sindrome Neurolettica Maligna (NMS). Questa condizione è caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare e disfunzione del sistema nervoso autonomo, visione offuscata, rabdomiolisi ed aumento dei livelli ematici della creatinina fosfochinasi (CPK), ed è potenzialmente fatale. Se il paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di NMS, o se è presente una ipertermia inspiegabile, in particolare con elevate dosi giornaliere, la somministrazione di tutti i medicinali antipsicotici inclusa l’amisulpride deve essere sospesa. La rabdomiolisi è stata osservata anche in pazienti senza sindrome neurolettica maligna. Come nel caso di altri dopamino-antagonisti, è richiesta particolare cautela nella prescrizione di amisulpride in pazienti con malattia di Parkinson, in quanto il farmaco può causare un peggioramento della malattia. Amisulpride deve essere utilizzata soltanto quando il trattamento neurolettico non può essere evitato. Prolungamento dell’intervallo QT:

Amisulpride produce un prolungamento dell’intervallo QT dose-dipendente (vedere paragrafo 4.8). È noto che questo effetto potenzia il rischio di gravi aritmie ventricolari come le “torsioni di punta”. Prima di una qualsiasi somministrazione e, se possibile, in base allo stato clinico del paziente, si raccomanda di escludere i seguenti fattori che possono favorire l’insorgenza di questi disturbi del ritmo: • bradicardia minore di 55 bpm • malattia cardiaca o storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento dell’intervallo QT • squilibrio elettrolitico, in particolare ipopotassiemia • prolungamento congenito dell’intervallo QT • trattamento concomitante con medicinali che possono produrre una pronunciata bradicardia (< 55 bpm), ipopotassiemia, diminuzione della conduzione intracardiaca o prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un ECG basale prima del trattamento in tutti i pazienti, specialmente negli anziani e nei pazienti con anamnesi personale o familiare positiva di malattie cardiache o risultati anormali all’esame clinico cardiaco. Durante la terapia la necessità di un monitoraggio dell’ECG (ad es. all’aumento della dose) deve essere valutata individualmente. La dose di amisulpride deve essere ridotta se il QT è prolungato e sospesa se il QTc è > 500 ms. Si raccomanda un monitoraggio periodico degli elettroliti in particolare se il paziente prende diuretici o durante malattie intercorrenti. L’uso concomitante con antipsicotici deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ictus: In studi clinici randomizzati vs placebo, condotti in una popolazione di pazienti anziani con demenza e trattati con alcuni medicinali antipsicotici atipici, è stato osservato un aumento di 3 volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo dell’aumento di tale rischio è sconosciuto. Non può essere escluso un aumento del rischio con altri medicinali antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Amisulpride deve essere usata con cautela in pazienti con fattori di rischio per l’ictus. Pazienti anziani con demenza: Pazienti anziani con psicosi correlate alla demenza trattati con farmaci antipsicotici presentano un aumento del rischio di morte. Le analisi di diciassette studi clinici controllati verso placebo (durata modale 10 settimane), su pazienti che, in gran parte, assumevano farmaci antipsicotici atipici, hanno rivelato un rischio di morte, nei pazienti trattati con il farmaco, da 1,6 a 1,7 volte rispetto a quello rilevato nei pazienti trattati con placebo. Nel corso di uno studio controllato di 10 settimane, la percentuale dei decessi nei pazienti trattati con il farmaco è stata di circa il 4,5%, rispetto al 2,6% di quella del gruppo trattato con placebo. Sebbene le cause di morte durante gli studi clinici con antipsicotici atipici siano state varie, la maggior parte è sembrata essere o di natura cardiovascolare (ad es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad es. polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che, come con i farmaci antipsicotici atipici, anche il trattamento con farmaci antipsicotici convenzionali possa incrementare la mortalità. La misura in cui il rilievo di una maggiore mortalità negli studi osservazionali può essere attribuita ai farmaci antipsicotici piuttosto che ad alcune caratteristiche peculiari dei pazienti non è chiara. Tromboembolia venosa: Casi di tromboembolia venosa (VTE) sono stati riportati con l’uso di farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con medicinali antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per VTE, tutti i possibili fattori di rischio per VTE devono essere identificati prima e durante il trattamento con Amisulpride Mylan e devono essere intraprese misure preventive.

Cancro al seno: L’amisulpride può incrementare i livelli di prolattina. Pertanto, si consiglia cautela e i pazienti con storia personale o familiare di cancro al seno devono essere monitorati strettamente durante la terapia con amisulpride. In pazienti trattati con alcuni antipsicotici atipici, fra cui amisulpride, è stata osservata iperglicemia. Pertanto, i pazienti con diagnosi certa di diabete mellito o con fattori di rischio per diabete devono essere sottoposti a un appropriato monitoraggio glicemico se in terapia con amisulpride. Amisulpride può abbassare la soglia epilettogena. Pertanto, i pazienti con anamnesi positiva per episodi epilettici dovranno essere controllati attentamente durante la terapia con amisulpride. Amisulpride è eliminata per via renale. In caso di insufficienza renale la dose deve essere ridotta o può essere prescritto un trattamento intermittente (vedere paragrafo 4.2). Negli anziani, la terapia con amisulpride, come con altri neurolettici, deve essere utilizzata con particolare cautela, a causa del possibile rischio di ipotensione o sedazione. Una riduzione del dosaggio può essere necessaria anche in caso di insufficienza renale. Sintomi da astinenza, inclusi nausea, vomito ed insonnia, sono stati descritti in seguito ad interruzione improvvisa di alte dosi terapeutiche di medicinali antipsicotici. Può verificarsi anche la ricomparsa dei sintomi psicotici, e con amisulpride è stata segnalata la comparsa di disturbi con movimenti involontari (come acatisia, distonia e discinesia). Pertanto, si consiglia una sospensione graduale. Con gli antipsicotici, compresa amisulpride, sono state segnalate leucopenia, neutropenia e agranulocitosi. Infezioni inspiegabili o febbre possono indicare discrasia ematica (vedere paragrafo 4.8), che richiedono un’immediata indagine ematologica. Tumore pituitario benigno: L’amisulpride può aumentare i livelli di prolattina. Durante la terapia con amisulpride sono stati osservati casi di tumore pituitario benigno come il prolattinoma (vedere paragrafo 4.8). In caso di livelli molto elevati di prolattina o segni clinici di tumore pituitario (come difetti del campo visivo e cefalea), devono essere effettuati esami di diagnostica per immagini dell’ipofisi. Se la diagnosi di tumore pituitario è confermata, il trattamento con amisulpride deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3). Amisulpride Mylan contiene lattosio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza totale di lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Associazioni controindicate (vedere anche paragrafo 4.3): • Medicinali che possono causare “torsioni di punta”: - agenti antiaritmici di classe Ia, come chinidina e disopiramide - agenti antiaritmici di classe III, come amiodarone e sotalolo - altri medicinali come bepridil, cisapride, sultopride, tioridazina, metadone, eritromicina (somministrazione endovenosa), vincamina (somministrazione endovenosa), alofantrina, pentamidina, sparfloxacina, anti-micotici azolici. • Levodopa: antagonismo reciproco di effetti tra levodopa e neurolettici. Amisulpride può contrastare l’effetto degli agonisti dopaminergici come bromocriptina e ropinirolo.

Associazioni che non sono raccomandate: • Medicinali che aumentano il rischio di “torsioni di punta” o che possono prolungare l’intervallo QT: - medicinali che inducono bradicardia, come beta-bloccanti, calcio-antagonisti che inducono bradicardia come diltiazem e verapamil, clonidina, guanfacina e digitale - medicinali che possono causare ipopotassiemia o squilibrio elettrolitico: diuretici ipopotassiemici, lassativi stimolanti, amfotericina B (per somministrazione endovenosa), glucocorticoidi, tetracosactidi. L’ipopotassiemia deve essere corretta. - antispicotici come pimozide e aloperidolo - antidepressivi imipraminici - litio - alcuni antistaminici come astemizolo e terfenadina - meflochina • Amisulpride può aumentare gli effetti dell’alcool. Pertanto, l’alcool non deve essere consumato durante il trattamento. Associazioni che richiedono precauzioni d’uso: L’uso concomitante dei seguenti agenti può portare ad un potenziamento dell’effetto: • Depressivi del SNC inclusi i narcotici, anestetici, analgesici, antistaminici-H1 sedativi, barbiturici, benzodiazepine ed altri ansiolitici, clonidina e derivati. • Medicinali antiipertensivi ed altri farmaci ipotensivi. • La co-somministrazione di amisulpride e clozapina può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di amisulpride.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Sono disponibili solo dati limitati sull’uso di amisulpride nelle donne in gravidanza. La sicurezza dell’amisulpride durante la gravidanza non è stata stabilita. L’uso dell’amisulpride durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano adeguati mezzi contraccettivi non è raccomandato a meno che i benefici giustifichino i potenziali rischi. Amisulpride attraversa la placenta. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I neonati esposti ad antipsicotici, inclusa l’amisulpride, durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse come sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza che possono variare per gravità e durata dopo il parto (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, distress respiratorio, o disturbi alimentari. Di conseguenza, i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Amisulpride viene escreta nel latte materno in quantità piuttosto elevate, in alcuni casi al di sopra del valore accettato del 10% della dose materna aggiustata secondo il peso, ma le concentrazioni ematiche nei neonati allattati al seno non sono state valutate. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di amisulpride nei neonati/bambini. La decisione di interrompere l'allattamento o astenersi dalla terapia con amisulpride va presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre. Fertilit

È stato osservato un calo di fertilità legato agli effetti farmacologici del farmaco (effetto mediato dalla prolattina) negli animali trattati.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Anche quando utilizzato secondo quanto raccomandato, amisulpride può causare sonnolenza e visione offuscata e quindi compromettere la capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

4.8 Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la loro incidenza usando la seguente convenzione: Molto comune (≥1/10); Comune (≥1/100, <1/10); Non comune (≥1/1000, <1/100); Raro (≥1/10000, <1/1000); Molto raro (<1/10000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Classi di organi e sistemi Frequenza Reazione avversa Patologie del sintema emolinfopoietico Non comune Leucopenia, neutropenia (vedere paragrafo 4.4) Rara Agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del sistema immunitario Non comune Reazione allergica Patologie endocrine Comune Aumento dei livelli plasmatici di prolattina che è reversibile dopo la sospensione di amisulpride. Questo può causare: - galattorrea - amenorrea o disturbi mestruali - ginecomastia - dolore o ingrossamento al seno - disfunzione erettile Rara Tumore benigno dell’ipofisi come prolattinoma (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Iperglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia Rara Iposodiemia, Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) Disturbi psichiatrici Comune Insonnia Ansia Agitazione Disfunzione dell’orgasmo Non comune Confusione Patologie del sistema nervoso Molto comune Possono comparire sintomi extrapiramidali1 : - tremore - rigidità - ipocinesia - ipersalivazione - acatisia - discinesi

Comune Può comparire distonia acuta2 (torcicollo da spasmo, crisi oculogire, trisma). Sonnolenza Non comune È stata riscontrata discinesia tardiva caratterizzata da movimenti ritmici involontari, principalmente della lingua e/o del viso, di solito dopo somministrazione a lungo termine3 . Convulsioni. Rara Sintomi della sindrome neurolettica maligna (vedere paragrafo 4.4) che è una complicazione potenzialmente fatale. Non nota Sindrome delle gambe senza riposo Patologie oculari Comune Visione annebbiata (vedere paragrafo 4.7) Patologie cardiache Non comune Bradicardia Rara Prolungamento dell’intervallo QT. Aritmie ventricolari come “torsione di punta”, tachicardia ventricolare, che può causare fibrillazione ventricolare o arresto cardiaco, morte improvvisa (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Comune Ipotensione Non comune Aumento della pressione sanguigna Rara Tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, a volte fatale, e trombosi venosa profonda (vedere paragrafo 4.4) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Congestione nasale Polmonite da aspirazione (principalmente in associazione con altri antipsicotici e depressori del SNC) Patologie gastrointestinali Comune Stipsi Nausea Vomito Secchezza delle fauci Patologie epatobiliari Non comune Lesione epatocellulare Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Rara Angioedema Orticaria Non nota Reazione di fotosensibilità Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Osteopenia Osteoporosi Non nota Rabdomiolisi Patologie renali e urinarie Non comune Ritenzione urinaria Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Non nota Sindrome da astinenza neonatale (vedere paragrafo 4.6) Esami diagnostici Comune Aumento di peso Non comune Aumento degli enzimi epatici, principalmente delle transaminasi Non nota Aumento dei livelli ematici della creatina fosfochinasi Traumi, avvelenamento e complicazioni procedurali Non nota Cadute a causa di reazioni avverse che influiscono sull'equilibrio del corpo 1 Questi sintomi sono generalmente lievi a dosaggi ottimali e parzialmente reversibili senza sospendere l’amisulpride, dopo somministrazione di un medicinale anti-parkinson.

L’incidenza dei sintomi extrapiramidali, che è dose dipendente, rimane molto bassa nel trattamento di pazienti con sintomi prevalentemente negativi con dosi di 50-300 mg/die. 2 Questo è reversibile senza l’interruzione di amisulpride dopo trattamento con un agente antiparkinsoniano. 3 I farmaci antiparkinsoniani non dovrebbero essere usati perché sono inefficaci o potrebbero indurre un aggravamento dei sintomi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

L’esperienza con amisulpride in casi di sovradosaggio è limitata. È stata segnalata un’amplificazione degli effetti farmacologici noti del farmaco. Questi includono sonnolenza, sedazione, ipotensione, sintomi extrapiramidali e coma. Esiti fatali sono stati segnalati principalmente in associazione con altri agenti psicotropi. In caso di sovradosaggio acuto, deve essere considerata la possibilità di assunzione di più farmaci. Poiché l’amisulpride è scarsamente dializzato, l’emodialisi non è utile per eliminare il farmaco. Non si dispone di un antidoto specifico per l’amisulpride. Pertanto, devono essere stabilite appropriate misure di supporto con attenta supervisione delle funzioni vitali, incluso monitoraggio cardiaco continuo a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT, fino a completa guarigione del paziente. Se compaiono sintomi extrapiramidali gravi, si devono somministrare agenti anticolinergici.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Classificazione farmacoterapeutica: Psicolettici, antipsicotici. Codice ATC: N05AL05 L’amisulpride si lega selettivamente, con elevata affinità, ai recettori dopaminergici del sottotipo D2/D3 mentre è privo di affinità per i sottotipi recettoriali D1, D4 e D5. A differenza dei neurolettici classici ed atipici, l’amisulpride non ha affinità per i recettori della serotonina, alfa-adrenergici, H1-istaminici e colinergici. Inoltre l’amisulpride non si lega ai recettori sigma. In studi sugli animali, l’amisulpride ad alte dosi, blocca preferenzialmente i recettori dopaminergici localizzati nella struttura limbica rispetto a quelli nel corpo striato. A basse dosi, blocca preferenzialmente i recettori presinaptici D2/D3, causando rilascio di dopamina, responsabile dei suoi effetti disinibitori.

Questo profilo farmacologico può spiegare l’efficacia clinica della amisulpride quando usata per i sintomi negativi e positivi della schizofrenia.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Nell’uomo, l’amisulpride mostra due picchi di assorbimento: uno che viene raggiunto rapidamente, un’ora dopo l’assunzione della dose, ed un secondo tra 3 e 4 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni plasmatiche corrispondenti sono 39 ± 3 e 54 ± 4 ng/ml dopo una dose di 50 mg. La biodisponibilità assoluta è del 48%. Un pasto ricco di carboidrati (contenente il 68% di liquidi) diminuisce significativamente le AUC, Tmax e Cmax dell’amisulpride, mentre non sono stati rilevati cambiamenti dopo un pasto ricco di grassi. Tuttavia, il significato di questi dati nell’uso clinico di routine è sconosciuto. Distribuzione Il volume di distribuzione è di 5,8 l/kg, il legame con le proteine plasmatiche è basso (16%) e non sono note interazioni farmacologiche. Biotrasformazione L’amisulpride è scarsamente metabolizzato: sono stati identificati due metaboliti inattivi che costituiscono circa il 4% della dose. Non vi è accumulo di amisulpride e la sua farmacocinetica rimane invariata dopo somministrazione di dosi ripetute. Eliminazione L’emivita di eliminazione dell’amisulpride è di circa 12 ore dopo somministrazione orale di una dose. L’amisulpride è eliminata in forma immodificata nelle urine. Il 50% di una dose somministrata per via endovenosa è escreta attraverso le urine, di cui il 90% è eliminato nelle prime 24 ore. La clearance renale è dell’ordine di 20 l/h o 330 ml/min. Compromissione epatica: Poiché il farmaco è scarsamente metabolizzato, non è necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica. Compromissione renale: L’emivita di eliminazione è aumentata nei pazienti con insufficienza renale mentre la clearance sistemica è ridotta di un fattore da 2,5 a 3. L’AUC dell’amisulpride nell’insufficienza renale lieve aumenta di 2 volte e di quasi 10 volte nell’insufficienza renale moderata (vedere paragrafo 4.2). Tuttavia, l’esperienza è limitata e non ci sono dati con dosi maggiori di 50 mg. L’amisulpride è scarsamente dializzata. Anziani Dati limitati di farmacocinetica nei soggetti anziani (> 65 anni) dimostrano che vi è un aumento del 10-30% della Cmax, T1/2 ed AUC dopo somministrazione orale di una dose singola di 50 mg. Non sono disponibili dati dopo somministrazioni ripetute.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Una revisione globale degli studi di sicurezza completati indica che l’amisulpride non presenta rischi generali, organo-specifici, teratogeni, mutageni o carcinogenici. Le alterazioni osservate nei ratti e nei cani a dosi inferiori alla massima dose tollerata sono effetti farmacologici o sono privi di un significato tossicologico importante in queste condizioni.

Rispetto ai dosaggi massimi raccomandati nell’uomo, le dosi massime tollerate sono 2 e 7 volte maggiori nel ratto (200 mg/kg/die) e nel cane (120 mg/kg/die), rispettivamente in termini di AUC. Nessun rischio carcinogenico rilevante per l’uomo è stato identificato nel ratto fino a 1,5 - 4,5 volte l’AUC attesa per l’uomo. Sono stati condotti uno studio di carcinogenesi nel topo (120 mg/kg/die) e studi riproduttivi (160, 300 e 500 mg/kg/die) rispettivamente in ratti, conigli e topi. L’esposizione degli animali all’amisulpride durante questi ultimi non è stata valutata. Negli studi sugli animali, amisulpride ha un effetto sulla crescita e sullo sviluppo del feto a dosi corrispondenti alla dose equivalente umana di 2000 mg/die e oltre per un paziente di 50 kg. Non è stata osservata alcuna evidenza di potenziale teratogeno di amisulpride. Non sono stati condotti studi sugli effetti di amisulpride sul comportamento della prole.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato (Tipo A) Ipromellosa Magnesio stearato (solo per 400 mg) Il film di rivestimento contiene: Ipromellosa Titanio diossido (E171) Macrogol 400

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Confezioni di blister in PVC/Alluminio contenenti: 12 compresse (50mg) 20 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 30 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 30x1 compresse (400mg) 50 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 60 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 60x1 compresse (200mg) 90 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 100 compresse (50mg, 200mg, 400mg) 120 compresse (200mg)

12 150 compresse (200mg) 150 (3 cartoni da 50) compresse (200mg) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan S.p.A. Via Vittor Pisani, 20 20124 Milano

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in

COMMERCIO 043003019 - "50 mg compresse" 12 compresse in blister PVC/AL 043003021 - "50 mg compresse" 20 compresse in blister PVC/AL 043003033 - "50 mg compresse" 30 compresse in blister PVC/AL 043003045 - "50 mg compresse" 50 compresse in blister PVC/AL 043003058 - "50 mg compresse" 60 compresse in blister PVC/AL 043003060 - "50 mg compresse" 90 compresse in blister PVC/AL 043003072 - "50 mg compresse" 100 compresse in blister PVC/AL 043003084 - "200 mg compresse" 20 compresse in blister PVC/AL 043003096 - "200 mg compresse" 30 compresse in blister PVC/AL 043003108 - "200 mg compresse" 50 compresse in blister PVC/AL 043003110 - "200 mg compresse" 60 compresse in blister PVC/AL 043003122 - "200 mg compresse" 60 x 1 compresse in blister PVC/AL 043003134 - "200 mg compresse" 90 compresse in blister PVC/AL 043003146 - "200 mg compresse" 100 compresse in blister PVC/AL 043003159 - "200 mg compresse" 120 compresse in blister PVC/AL 043003161 - "200 mg compresse" 150 compresse in blister PVC/AL 043003274 - "200 mg compresse" 150 (3x50) compresse in blister PVC/AL 043003209 - "400 mg compresse rivestite con film" 20 compresse in blister PVC/AL 043003211 - "400 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister PVC/AL 043003223 - "400 mg compresse rivestite con film" 30 x 1 compresse in blister PVC/AL 043003235 - "400 mg compresse rivestite con film" 50 compresse in blister PVC/AL 043003247 - "400 mg compresse rivestite con film" 60 compresse in blister PVC/AL 043003250 - "400 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister PVC/AL 043003262 - "400 mg compresse rivestite con film" 100 compresse in blister PVC/AL

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo

DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 29 aprile 2015

10. Data di revisione del testo