BECLOMETASONE E FORMOTEROLO CIPLA

1. Denominazione del medicinale

Beclometasone e Formoterolo Cipla 100 microgrammi/6 microgrammi per erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione.

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni erogazione predosata (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Ciò equivale ad una dose erogata (dal boccaglio) di 84,6 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 7 mg di alcol (etanolo) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma Beclometasone e Formoterolo Cipla è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato: − in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2agonisti per via inalatoria a rapida azione usati “al bisogno” oppure − in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione. Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) Trattamento sintomatico di pazienti con BPCO severa (FEV1 < 50% del valore normale previsto) e anamnesi di riacutizzazioni ripetute, che presentano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Asma Beclometasone e Formoterolo Cipla non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e Formoterolo Cipla è individuale e deve essere adattato in relazione alla gravità della malattia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con prodotti di associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato. S

2 un paziente dovesse aver bisogno di una associazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione nell’inalatore, si dovrebbero prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e Formoterolo Cipla è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Beclometasone e Formoterolo Cipla sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e Formoterolo Cipla deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e Formoterolo Cipla; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali del paziente. Ci sono due modalità di trattamento: A. Terapia di mantenimento: Beclometasone e Formoterolo Cipla è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore a rapida azione da utilizzarsi al bisogno. B. Terapia di mantenimento e al bisogno: Beclometasone e Formoterolo Cipla è assunto sia come trattamento di mantenimento regolare sia al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. A. Terapia di mantenimento I pazienti devono essere informati di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a rapida azione per l’uso al bisogno. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. B. Terapia di mantenimento e al bisogno: I pazienti assumono la dose giornaliera di mantenimento di Beclometasone e Formoterolo Cipla e inoltre assumono Beclometasone e Formoterolo Cipla al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. I pazienti devono essere informati di avere sempre Beclometasone e Formoterolo Cipla disponibile per l’uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con Beclometasone e Formoterolo Cipla deve essere presa in considerazione specialmente per i pazienti con: • asma non adeguatamente controllata e necessità di un farmaco al bisogno; • esacerbazioni dell’asma che hanno richiesto, in passato, un intervento medico Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di Beclometasone e Formoterolo Cipla è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: La dose di mantenimento raccomandata è di 1 inalazione due volte al giorno (una inalazione al mattino ed una inalazione alla sera). I pazienti devono assumere 1 ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un’ulteriore inalazione. La dose massima giornaliera è di 8 inalazioni.

Ai pazienti che necessitano un uso frequente e giornaliero di inalazioni al bisogno deve essere fortemente raccomandato di consultare un medico. Si deve procedere ad una rivalutazione della loro condizione asmatica e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata. Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: La sicurezza e l’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Sono disponibili dati con l’utilizzo di beclometasone dipropionato/formoterolo nei bambini tra i 5 e gli 11 anni di età e negli adolescenti tra i 12 ed i 17 anni, descritti nelle sezioni 4.8, 5.1 e 5.2, ma non possono essere fornite raccomandazioni sulla posologia. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di Beclometasone e Formoterolo Cipla rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. Il dosaggio deve essere aggiustato alla dose più bassa sufficiente a mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora come fase successiva si può provare la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere informati di assumere Beclometasone e Formoterolo Cipla tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. BPCO Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Due inalazioni due volte al giorno. Gruppi speciali di pazienti: Non è necessario modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Beclometasone e Formoterolo Cipla è per uso inalatorio. Per garantire una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto dell’inalatore predosato pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve consigliare al paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso descritte nel Foglio Illustrativo. L’inalatore di Beclometasone e Formoterolo Cipla è provvisto di un contatore di dosi sulla parte posteriore dell’erogatore, che indica il numero di dosi rimaste. Ogni volta che il paziente preme la bomboletta, viene erogata una dose di medicinale e il contatore di dosi scala quindi di un numero. I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contatore di dosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di utilizzare l'inalatore per la prima volta o se l'inalatore non è stato utilizzato per 14 giorni o più, il paziente deve rilasciare un'erogazione a vuoto per assicurarsi che l'inalatore funzioni propriamente. Dopo aver testato l’inalatore per la prima volta, nel contatore deve apparire il numero 120. Uso dell’inalatore Se l’inalatore è stato esposto a un freddo estremo, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per qualche minuto prima di usarlo. L’inalatore non deve essere mai riscaldato con mezzi artificiali.

Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione dall’inalatore. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio protettivo dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’erogatore all’insù, e quindi collocare le labbra attorno al boccaglio senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte alta dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine devono togliere l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per inalare un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono richiudere l’inalatore con il cappuccio protettivo e controllare il contatore di dosi. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando l’indicatore di dosi mostra il numero 20. Devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contatore di dosi mostra il numero 0, poiché la quantità di erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbe non essere sufficiente per erogare una dose completa. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore della bomboletta dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). Pulizia Si deve consigliare ai pazienti di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e pulire l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. I pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus. Questi pazienti devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e dello spaziatore, e deve essere controllata la loro modalità di assunzione al fine di assicurare una distribuzione ottimale del medicinale inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus effettuando un’inspirazione in modo continuo, lento e profondo attraverso lo spaziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione.

5

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Beclometasone dipropionato/formoterolo deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) nei pazienti con aritmie cardiache, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, malattia cardiaca severa, in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia, patologie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare cautela anche quando si trattano pazienti con prolungamento noto o sospetto dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e Formoterolo Cipla è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. Un’ipokaliemia potenzialmente grave può derivare dalla terapia con β2-agonisti. Si consiglia particolare cautela nell’asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di prestare cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e Formoterolo Cipla non venga somministrato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come per tutti i medicinali per inalazione contenenti corticosteroidi, Beclometasone e Formoterolo Cipla deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Cipla. Se i pazienti ritengono il trattamento inefficace, è necessario consultare un medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia per l’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma o della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo durante un’esacerbazione oppure se hanno un peggioramento significativo o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo possono manifestarsi eventi avversi gravi ed esacerbazioni correlati all’asma. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e Formoterolo Cipla. Come con altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e rapidità del respiro dopo la somministrazione. Tale condizione deve essere trattat

6 immediatamente con un broncodilatatore per via inalatoria ad azione rapida. Beclometasone e Formoterolo Cipla deve essere sospeso immediatamente e il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e Formoterolo Cipla non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si devono informare i pazienti di tenere sempre a portata di mano il loro broncodilatatore a rapida azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma, che può essere sia beclometasone dipropionato/formoterolo (per i pazienti che assumono beclometasone dipropionato/formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno) sia un altro broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono beclometasone dipropionato/formoterolo solo come terapia di mantenimento). Si deve ricordare ai pazienti di assumere beclometasone dipropionato/formoterolo giornalmente come prescritto, anche quando sono asintomatici. Le inalazioni al bisogno di beclometasone dipropionato/formoterolo devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma, ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare, per esempio prima di un esercizio fisico. Per tale uso si deve prendere in considerazione un altro broncodilatatore ad azione rapida. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione la possibilità di ridurre gradualmente la dose di beclometasone dipropionato/formoterolo. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di Beclometasone e Formoterolo Cipla (vedere paragrafo 4.2). Si possono presentare effetti sistemici con i corticosteroidi inalatori, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: la sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (particolarmente nei bambini). Pertanto, è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo effettivo dell’asma. I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo spaziatore AeroChamber Plus, se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato, mentre c’è un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non aumenta il rischio di effetti sistemici quando si usa beclometasone dipropionato/formoterolo con il citato dispositivo spaziatore. Il trattamento prolungato di alte dosi di corticosteroidi inalatori può causare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono traumi, operazioni chirurgiche, infezioni o qualsiasi altro caso che implichi una rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e crisi epilettiche. Si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura addizionale con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva. Bisogna prestare attenzione quando i pazienti passano alla terapia con beclometasone dipropionato/formoterolo, soprattutto se c’è ragione di supporre che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici.

I pazienti che passano da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenalica per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di una terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Tale possibilità di una residua compromissione deve essere sempre tenuta in considerazione in situazioni di emergenza ed elettive che possono produrre stress, e deve essere considerato un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Polmonite nei pazienti con BPCO Un aumento dell’ incidenza di polmonite, tra cui polmonite che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Vi è qualche evidenza di un aumentato rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva da tutti gli studi. Non c’è evidenza clinica conclusiva di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i corticosteroidi inalatori. I medici devono rimanere vigili per il possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle riacutizzazioni di BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO comprendono il fumo, l’età avanzata, il basso indice di massa corporea (BMI) e la BPCO severa. I pazienti devono essere informati che Beclometasone e Formoterolo Cipla contiene una piccola quantità di etanolo (circa 7 mg per erogazione); tuttavia, a dosi normali il quantitativo di etanolo in questo medicinale è trascurabile e non pone i pazienti a rischio. Questo medicinale contiene 7 mg di alcol (etanolo) per erogazione. La quantità di alcol in questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino. Il piccolo quantitativo di alcol in questo medicinale non avrà alcun effetto degno di nota. I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezione di candidosi orofaringea. Disturbi visivi Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici possono essere riferiti disturbi visivi. Se un paziente presenta sintomi quali visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo di CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi, e in generale le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti (inclusi i colliri) devono essere evitati in pazienti asmatici. Se vengono somministrati betabloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi; pertanto, si richiede cautela quando teofillina o altri beta-adrenergici sono prescritti contemporaneamente al formoterolo.

Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può causare reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glicosidi digitalici, l’ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie. Beclometasone e Formoterolo Cipla contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste una possibilità teorica di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non sono disponibili dati sugli esseri umani. In studi su animali effettuati sui ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a ridotta fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzionalità riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3). A causa degli effetti tocolitici dei beta2simpaticomimetici occorre prestare particolare cautela durante nel periodo che precede il parto. L’uso di formoterolo non è raccomandato durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non esista un’altra (e più sicura) alternativa disponibile. Beclometasone dipropionato/formoterolo deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo nell’allattamento con latte materno nella specie umana. Nonostante non ci siano dati ottenuti da esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Sebbene non sia noto se il formoterolo passi nel latte materno, è stato ritrovato nel latte di animali in allattamento.

La somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo in donne che allattano con latte materno deve essere presa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

È improbabile che Beclometasone e Formoterolo Cipla influenzi la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Poiché Beclometasone e Formoterolo Cipla contiene beclometasone dipropionato e formoterolo, è possibile prevedere il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei due componenti. Non vi è incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due principi attivi. I seguenti effetti indesiderati sono stati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (beclometasone dipropionato/formoterolo) che come singoli componenti, con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), rara (≥ 1/10 000 , < 1/1 000), molto rara (≤ 1/10 000) e “non nota” (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per organi e sistemi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringite, candidiasi orale, polmonite* (nei pazienti con BPCO) Comune Influenza, infezione fungina orale, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilità quali eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenale Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività, psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, cambiamenti comportamentali (prevalentemente nei bambini) Non noto Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, capogiro Non comune Patologie dell'occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche il paragrafo 4.4) Non nota Patologie dell'orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comun

Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell'elettrocardiogramma prolungato, alterazione dell'elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, rossore Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione dell'asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia Non comune Ritardo di crescita in bambini e adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, riduzione del cortisolo ematico* Non comune Pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro *È stato riportato un caso non grave di polmonite in un paziente trattato con beclometasone/formoterolo in uno studio clinico pivotale condotto su pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/formoterolo in studi clinici relativi alla BPCO sono state la riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate alla somministrazione di beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidosi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidosi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidosi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con beclometasone dipropionato/formoterolo. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) posson

11 verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi prescritte per lunghi periodi di tempo, e possono comprendere: soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo della crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema e edema ad occhi, viso, labbra e gola. Popolazione pediatrica In uno studio di 12 settimane su pazienti asmatici adolescenti, il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo non è risultato differente rispetto a quello del beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia. Beclometasone dipropionato e formoterolo nella formulazione sperimentale per uso pediatrico, beclometasone dipropionato e formoterolo 50/6 microgrammi per erogazione somministrato a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello di formulazioni già autorizzate e commercializzate dei singoli agenti beclometasone dipropionato e formoterolo. Tuttavia, la stessa formulazione pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo 50/6 microgrammi, somministrata per 2 settimane a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni, non ha dimostrato la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di formoterolo e beclometasone dipropionato commercializzati come agenti singoli in termini di ridotto tasso di crescita della gamba. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali e non sono stati osservati eventi avversi particolarmente gravi o severi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. I casi gravi devono essere ospedalizzati. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela poiché l’uso di farmaci beta-bloccanti adrenergici può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. L’inalazione acuta di dosaggi di beclometasone dipropionato maggiori a quelli raccomandati può comportare una soppressione temporanea della funzionalità surrenale. In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenale viene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con una dose sufficiente per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario il monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma.

12

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie; adrenergici, inalanti; adrenergici in combinazione con corticosteroidi o altri farmaci, esclusi anticolinergici. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Beclometasone e Formoterolo Cipla contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista beta2-adrenergico selettivo che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica ASMA Efficacia clinica della terapia di mantenimento con beclometasone dipropionato/formoterolo L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti negli adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di beclometasone dipropionato /formoterolo sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con beclometasone dipropionato/formoterolo In uno studio clinico a gruppi paralleli della durata di 48 settimane che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, l’efficacia di beclometasone/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) e terapia al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) è stata confrontata a quella di beclometasone/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllata da moderata a severa. I risultati hanno dimostrato che beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento e terapia al bisogno ha significativamente prolungato il tempo di comparsa della prima esacerbazione severa (*) rispetto a beclometasone dipropionato /formoterolo usato come terapia di mantenimento più salbutamolo al bisogno (p<0,001 sia per la popolazione ITT che PP). La frequenza di esacerbazioni severe asmatiche per paziente/anno è apparsa significativamente ridotta nel gruppo in terapia di mantenimento e terapia al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p<0,001). I pazienti nel gruppo trattato con beclometasone dipropionato /formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente rilevante nel controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/giorno di medicinale a

13 bisogno e la percentuale di pazienti che ha fatto ricorso al medicinale al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi. Nota*: le esacerbazioni severe sono definite come un deterioramento delle condizioni asmatiche tale da richiedere l’ospedalizzazione o un trattamento al pronto soccorso, o che richiede l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni. In un altro studio clinico, una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi ha indotto un rapido effetto broncodilatatore ed un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli con salbutamolo 200 microgrammi/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con la metacolina per indurre broncocostrizione. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane condotto su pazienti asmatici adolescenti, beclometasone dipropionato e formoterolo 100/6 microgrammi non si è dimostrato superiore al beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia, né in termini di parametri di funzionalità polmonare (endpoint primario: variazione del PEF pre-dose del mattino, rispetto al valore basale), né in termini di variabili secondarie di efficacia, né di misure di esito clinico. L’effetto broncodilatatore di una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo nella formulazione sperimentale pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con lo spaziatore Aerochamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, è stato valutato in confronto con l’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo disponibile in commercio. La non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi rispetto all’associazione estemporanea è stata dimostrata in termini di media del FEV1 valutata per 12 ore dopo la somministrazione mattutina, poiché il limite inferiore di confidenza dell’IC al 95% della differenza media ponderata è risultato essere pari a -0,047 L, e quindi superiore rispetto al limite prestabilito di non-inferiorità pari a -0,1 L. Beclometasone dipropionato/formoterolo nella formulazione pediatrica 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con Aerochamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per un periodo di trattamento di 12 settimane, non ha dimostrato superiorità rispetto a beclometasone dipropionato in monoterapia e ha fallito nel dimostrare la non-inferiorità rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo in termini di parametri di funzionalità polmonare (end-point primario: variazione del FEV1 pre-dose del mattino). BPCO In due studi della durata di 48 settimane condotti in pazienti con BPCO severa (30% <FEV1%<50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e sul tasso di esacerbazione (definito come cicli di corticosteroidi orali e/o cicli di antibiotici e/o di ospedalizzazioni). Uno studio pivotale ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario: variazione del FEV1 pre-dose) in confronto a formoterolo dopo 12 settimane di trattamento (differenza media aggiustata tra beclometasone dipropionato/formoterolo e formoterolo: 69 ml), così come ad ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane). Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) era ridotto in modo statisticamente significativo con beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p<0,001) nell’arco delle 48 settimane di trattamento in un totale di 1199 pazienti con BPCO severa. Inoltre, beclometasone dipropionato/formoterolo ha prolungato in modo statisticamente significativo il periodo di insorgenza della prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità del beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto a formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno tiotropio bromuro come farmaco concomitante.

L’altro studio pivotale, che era uno studio a tre bracci di trattamento, randomizzato, a gruppi paralleli condotto in 718 pazienti, ha confermato la superiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1 pre-dose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non-inferiorità di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione a dose fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo nell’associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani trattati con una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo in associazione fissa (4 spruzzi di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 spruzzi di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 spruzzi di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente con l’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico è leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non vi è evidenza di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche (sistemiche) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. In uno studio condotto su volontari sani l’uso del dispositivo spaziatore AeroChamber Plus ha incrementato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17-monopropionato, e del formoterolo del 41% e 45% rispettivamente, rispetto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era immodificata per formoterolo, ridotta del 10% per il beclometasone 17-monopropionato ed aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato. Uno studio di deposizione polmonare condotto su pazienti con BPCO stabile, volontari sani e pazienti asmatici, ha dimostrato che in media il 33% della dose nominale viene depositata nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. I livelli di esposizione plasmatica per il beclometasone 17-monopropionato e il formoterolo sono risultati comparabili nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizione totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione nei pazienti asmatici e nei volontari sani. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica a dose singola (4 erogazioni da 100/6 microgrammi), beclometasone dipropionato/formoterolo, se somministrato a adolescenti asmatici di età compresa tra i 12 e i 17 anni, non si è dimostrato bioequivalente rispetto alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo extrafini. Questo risultato si è dimostrato indipendente dall’uso di uno spaziatore (Aerochamber Plus). Se non è stato utilizzato uno spaziatore, i dati disponibili indicano una concentrazione plasmatica di picco del corticosteroide inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo inferiore rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax del beclometasone 17-monopropionato [B17MP] = 84,38 %, IC al 90% da 70,22 a 101,38). Quando beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato è stato utilizzato con lo spaziatore, la concentrazione plasmatica di picco di formoterolo è aumentato di circa il 68% rispetto alla combinazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per Cmax = 168,41, IC al 90% da 138,2 a 205,2). Il significato clinico di queste differenze non è noto in caso di uso cronico.

L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella della combinazione estemporanea, indipendentemente dall’utilizzo dello spaziatore. Per il beclometasone 17-monopropionato, l’equivalenza è stata dimostrata solo quando lo spaziatore non era utilizzato, mentre l’IC al 90% dell’AUC0-t è risultato leggermente al di fuori dell’intervallo di confidenza quando era usato lo spaziatore (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate 89,63%, IC da 79,93 a 100,50). Beclometasone dipropionato/formoterolo utilizzato senza lo spaziatore negli adolescenti ha prodotto un’esposizione sistemica totale (AUC0-t) inferiore per il beclometasone 17monopropionato ed equivalente per il formoterolo rispetto a quanto osservato negli adulti. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche (Cmax) medie di picco per entrambe le sostanze sono risultate inferiori negli adolescenti rispetto a quelle negli adulti. In uno studio farmacocinetico a dose singola, beclometasone dipropionato/formoterolo, nella formulazione pediatrica sperimentale da 50/6 microgrammi per erogazione, somministrato con Aerochamber Plus, è risultato non bioequivalente alla combinazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo quando somministrato a bambini asmatici tra i 5 e gli 11 anni di età. I risultati dello studio indicano una più bassa AUC0-t e una più bassa concentrazione plasmatica di picco del componente corticosteroideo inalato da beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate per l’AUC0-t del beclometasone 17-monopropionato = 81 %, IC al 90% da 69,7 a 94,8; Cmax = 82%, IC al 90% da 70,1 a 94,7). L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, mentre la Cmax è risultata leggermente più bassa per beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 se confrontata con l’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche ponderate = 92%, IC al 90% da 78 a 108). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite gli enzimi esterasi nel metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una attività antiinfiammatoria topica più potente rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene largamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite gli enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dall’assorbimento polmonare (36%) e gastrointestinale della dose ingerita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato ingerito è trascurabile; tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. Con l’aumentare della dose inalata si verifica un aumento in modo approssimativamente lineare dell’esposizione sistemica. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale rispettivamente per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo stato stazionario per il beclometasone dipropionato (20L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazion

L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. Le emivite di eliminazione terminale è di 0,5 ore e di 2,7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale ed epatica; tuttavia, dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un metabolismo molto rapido da parte degli enzimi esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17monopropionato e beclometasone, non ci si aspetta che la compromissione epatica modifichi la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di una dose inalata che viene ingerita dopo somministrazione con un inalatore predosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è ingerita dal tratto gastrointestinale. Le concentrazioni plasmatiche di picco del principio attivo immodificato vengono raggiunte tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 μg di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo ossidrilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucuronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’-ossidrilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione urinaria cumulativa del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nell’intervallo di dosi dai 12 ai 96 μg. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreta rispettivamente come formoterolo immodificato e formoterolo totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 μg in 12 soggetti sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R) e (S,S) rappresentano rispettivamente circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina. La proporzione relativa dei due enantiomeri rimane costante all’intervallo di dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 μg), in soggetti sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come principio attivo immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min.

Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale La farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale; tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità osservata negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, era dovuta prevalentemente ad effetti associati ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immunosoppressiva del beclometasone dipropionato e ai noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile e a tossicità embriofetale. È noto che dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo con un’elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone dipropionato/formoterolo. Studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Tuttavia, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. I dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFC 134a) Etanolo, anidro Acido cloridrico

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della dispensazione al paziente:

Conservare in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperature superiori ai 25 °C per un massimo di 3 mesi. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori ai 50 ° C. Non forare la bomboletta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in una bomboletta pressurizzata in alluminio di 19 ml chiusa con una valvola dosatrice e inserita in un erogatore di plastica in polipropilene con contatore di dosi che incorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio protettivo in plastica. Confezioni: 1 contenitore pressurizzato che fornisce 120 erogazioni, o 2 contenitori pressurizzati che forniscono 120 erogazioni ciascuno. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le farmacie Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione. Smaltimento Ogni medicinale non usato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in accordo alle disposizioni locali.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Cipla Europe NV De Keyserlei 60C, Bus-1301, 2018 Anversa, Belgio

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

050947011 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore Sotto Pressione In Al da 19 ml/120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 050947023 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 2 Contenitori Sotto Pressione In Al da 19 ml/120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione:

Data della prima autorizzazione: 02/02/2024

10. Data di revisione del testo