BECLOMETASONE E FORMOTEROLO EG

1. Denominazione del medicinale

BECLOMETASONE E FORMOTEROLO EG 100 microgrammi/6 microgrammi/erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose pre-impostata (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 84,6 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 7 mg di alcol (etanolo anidro) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Il contenitore contiene una soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Beclometasone e formoterolo EG è indicato negli adulti. Asma Beclometasone e formoterolo EG è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (beta2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2-agonisti a lunga durata d’azione. BPCO Trattamento sintomatico dei pazienti con BPCO grave (FEV1 < 50% del normale previsto) e una storia di ripetute esacerbazioni, che presentano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d'azione. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologi

ASMA Beclometasone e formoterolo EG non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e formoterolo EG è su base individuale e deve essere adattato in relazione alla gravità della patologia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando la dose viene modificata. Se un singolo paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e formoterolo EG è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Beclometasone e formoterolo EG sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e formoterolo EG deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e formoterolo EG; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali del paziente. Esistono due approcci terapeutici: A. Terapia di mantenimento: Beclometasone e formoterolo EG viene assunto come trattamento di mantenimento regolare, in associazione a un broncodilatatore separato ad azione rapida, da assumere al bisogno. B. Terapia di mantenimento e “al bisogno”: Beclometasone e formoterolo EG viene assunto come trattamento di mantenimento regolare e come trattamento “al bisogno” in risposta ai sintomi dell’asma. A. Terapia di mantenimento I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno. Raccomandazioni posologiche per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è 4 inalazioni. B. Terapia di mantenimento e “al bisogno” I pazienti assumono la loro dose giornaliera di mantenimento di Beclometasone e formoterolo EG e inoltre assumono Beclometasone e formoterolo EG al bisogno in risposta ai sintomi dell'asma. Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione Beclometasone e formoterolo EG per l’uso “al bisogno”. La terapia di mantenimento e al bisogno con Beclometasone e formoterolo EG si deve prendere in considerazione in particolare per i pazienti con:  controllo dell’asma inadeguato e necessità di un farmaco al bisogno  esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto in passato un intervento medic

Nei pazienti che assumono frequentemente un numero elevato di inalazioni al bisogno di Beclometasone e formoterolo EG è necessario uno stretto monitoraggio degli effetti avversi correlati alla dose. Raccomandazioni posologiche per adulti di età pari o superiore a18 anni: La dose di mantenimento raccomandata è una inalazione due volte al giorno (una inalazione al mattino e una inalazione alla sera). I pazienti devono assumere un'ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un’ulteriore inalazione. La dose giornaliera massima è di 8 inalazioni. Ai pazienti che necessitano di un uso frequente giornaliero di inalazioni al bisogno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Si deve procedere ad una rivalutazione della loro condizione asmatica e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata. Raccomandazioni posologiche per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni La sicurezza e l’efficacia di Beclometasone e formoterolo EG nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili con Beclometasone e formoterolo EG nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. I pazienti devono essere regolarmente rivalutati dal medico, in modo da garantire che il dosaggio di Beclometasone e formoterolo EG rimanga ottimale e venga modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere titolata alla dose più bassa che consenta di mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora la fase successiva potrebbe includere la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumere Beclometasone e formoterolo EG tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. BPCO Raccomandazioni posologiche per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Due inalazioni due volte al giorno. Speciali gruppi di pazienti Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Per uso inalatorio. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, al paziente deve essere mostrato come utilizzare correttamente l’inalatore da un medico o da un altro operatore sanitario. L’uso corretto dell’inalatore pressurizzato predosato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso ivi descritte. L’inalatore di Beclometasone e formoterolo EG è provvisto di un contadosi per le confezioni da 120 erogazioni e di un indicatore di dose per le confezioni da 180 erogazioni, entrambi posizionati sull

parte posteriore dell’erogatore, che indicano il numero di dosi rimaste. Per la confezione da 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme il contenitore, viene erogata una dose di medicinale ed il contatore scala quindi di un numero. Per la confezione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme il contenitore l’indicatore ruota di una piccola quantità e il numero di erogazioni rimanenti viene visualizzato ad intervalli di 20. I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l’inalatore, poiché ciò può causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, il paziente deve spruzzare un’erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver testato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, nella finestra del contatore deve apparire il numero 120 o 180. Quando possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Uso dell’inalatore Se l'inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. Non deve essere mai riscaldato con mezzi artificiali. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro corpo estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere il contenitore in posizione verticale, con il corpo dell’erogatore rivolto verso l'alto, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte superiore dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine devono allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per l’erogazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono richiudere l’inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contadosi o l’indicatore. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l’indicatore mostra il numero 20. Essi devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contadosi mostra il numero 0, poiché eventuali erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbero non essere sufficienti a erogare una dose completa e devono iniziare ad usare un nuovo inalatore. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore.

Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvertiti di non esporlo a temperature superiori a 50°C e di non perforare il contenitore. Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere il contenitore dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio, possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® . Essi devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o da un infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e distanziatore, e la loro modalità di utilizzo deve essere controllata al fine di assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus® effettuando un’inspirazione continua, lenta e profonda attraverso il distanziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Beclometasone e formoterolo EG deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica sub-valvolare idiopatica, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e formoterolo EG è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una ipokaliemia severa. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori al bisogno. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere attentamente monitorata la glicemia. Se è pianificata una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e formoterolo EG non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che sussiste il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Beclometasone e formoterolo EG deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie.

Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e formoterolo EG. Se il paziente non ritiene il trattamento efficace, deve rivolgersi al medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori al bisogno è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia dell’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma o della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve sottoporsi urgentemente a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta un’infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con Beclometasone e formoterolo EG durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con Beclometasone e formoterolo EG possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e formoterolo EG. Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questa condizione deve essere immediatamente trattata con un broncodilatatore inalatorio ad effetto rapido. Beclometasone e formoterolo EG deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e formoterolo EG non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve consigliare ai pazienti di tenere sempre a portata di mano il proprio broncodilatatore a rapida azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma, che può essere sia Beclometasone e formoterolo EG (per i pazienti che assumono Beclometasone e formoterolo EG come terapia di mantenimento e al bisogno) sia un altro broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono Beclometasone e formoterolo EG solo come terapia di mantenimento). Si deve ricordare ai pazienti di assumere Beclometasone e formoterolo EG ogni giorno come prescritto, anche quando sono asintomatici. Le inalazioni al bisogno di Beclometasone e formoterolo EG devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma, ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare, per esempio prima di un esercizio fisico. Per tale uso si deve prendere in considerazione un altro broncodilatatore ad azione rapida. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di Beclometasone e formoterolo EG. È importante controllare regolarmente i pazienti nella fase di riduzione posologica. Si deve usare la più bassa dose efficace di Beclometasone e formoterolo EG (vedere anche paragrafo 4.2). Possono verificarsi effetti sistemici con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. È molto meno probabile che questi effetti compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma e più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali, che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini). È importante quindi che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo effettivo dell’asma. Dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® , s

confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato; mentre c’è un aumento del beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non aumenta il rischio di effetti sistemici quando beclometasone diproprionato/formoterolo viene usato con il citato dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria può causare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che, potenzialmente, potrebbero scatenare una crisi surrenalica acuta includono trauma, operazioni chirurgiche, infezioni o qualunque rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si manifestano sono tipicamente aspecifici e possono includere anoressia, dolore addominale, calo ponderale, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, riduzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva si deve prendere in considerazione una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici. Bisogna prestare attenzione quando si passa alla terapia con Beclometasone e formoterolo EG, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa a causa di una precedente terapia con steroidi sistemici. Pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. La possibilità di alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress e si deve tenere in considerazione un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche. Polmonite in pazienti con BPCO Un aumento dell’incidenza di infezione polmonare, tra cui quella che richiede il ricovero in ospedale, è stato osservato in pazienti con BPCO in trattamento con corticosteroidi per via inalatoria. Ci sono alcune evidenze di un aumento del rischio di infezione polmonare con aumenti della dose di steroidi ma ciò non è stato dimostrato in modo conclusivo in tutti gli studi. Non c’è un’evidenza clinica conclusiva circa le differenze intra-classe nell’entità del rischio di infezione polmonare tra i corticosteroidi somministrati per via inalatoria. I medici devono prestare particolare attenzione per il possibile sviluppo di infezione polmonare in pazienti affetti da BPCO, dal momento che le manifestazioni cliniche di tali infezioni coincidono con i sintomi delle riacutizzazioni della BPCO. I fattori di rischio della polmonite in pazienti con BPCO includono essere fumatori, età avanzata, basso indice di massa corporea (BMI) e grave BPCO. Beclometasone e formoterolo EG contiene 7 mg di alcol (etanolo) in ogni erogazione, che equivalgono a 0,20 mg/kg per dose da due erogazioni. La quantità in due erogazioni di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di vino o birra. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Ai pazienti deve essere consigliato di risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidiasi orofaringea. Disturbo visiv

Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio del paziente a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. 4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali medicinali. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti (inclusi i colliri) devono essere evitati nei pazienti asmatici. Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato. D’altro canto, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto, si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o altri betaadrenergici contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive. Vi è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie. Beclometasone e formoterolo EG contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente Norflurano (HFA-134a) in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia, studi sugli effetti del Norflurano (HFA-134a) sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Gravidanz

Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre particolare cautela durante il travaglio. Non è raccomandato l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che vi sia un’altra alternativa disponibile (e più sicura). Beclometasone e formoterolo EG deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG nell’allattamento nell’uomo. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno umano, ma è stato ritrovato nel latte di animali. La somministrazione di Beclometasone e formoterolo EG durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superino i potenziali rischi. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Beclometasone e formoterolo EG, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non vi sono dati nell’uomo. Negli studi condotti sui ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a ridotta fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Beclometasone e formoterolo EG non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Poiché Beclometasone e formoterolo EG contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della contemporanea somministrazione dei due composti. Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (Beclometasone e formoterolo EG) che come singoli componenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100 e <1/10) non comune (≥1/1 000 e <1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1 000) e molto raro (≤ 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringite, candidiasi orale, infezione polmonare* Comun

Influenza, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilità, inclusi eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressione, disturbi del comportamento (prevalentemente nei bambini) Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, capogiro Non comune Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, variazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, rossore Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione di asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comun

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia. Non comune Ritardo di crescita in bambini ed adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto raro Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, cortisolo ematico diminuito* Non comune Pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro * È stato riportato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato/ formoterolo 100/6 in uno studio clinico pivotal condotto in pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/ formoterolo 100/6 in studi clinici relativi alla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari ed intervallo QTc prolungato. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni micotiche della bocca, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con Beclometasone e formoterolo EG. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo, e possono comprendere: soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere anche paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane su pazienti asmatici adolescenti, il profilo di sicurezza di un medicinale contenente beclometasone dipropionato e formoterolo non è risultato differente rispetto a quello del beclometasone dipropionato somministrato in monoterapia.

Una formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi/erogazione, somministrata a pazienti asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni per 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello delle formulazioni già autorizzate e commercializzate dei singoli agenti beclometasone dipropionato e formoterolo. Tuttavia, la stessa formulazione pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi, somministrata per 2 settimane a bambini asmatici di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, non ha dimostrato la non-inferiorità rispetto alla associazione estemporanea di formoterolo e beclometasone dipropionato commercializzati come agenti singoli in termini di ridotto tasso di crescita della gamba. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. 4.9. Sovradosaggio Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse particolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, intervallo QTc prolungato, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi gravi è necessario il ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché l’impiego dei bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi superiori a quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in pochi giorni, come evidenziato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario il monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie; Adrenergici, sostanze inalanti. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamic

Beclometasone e formoterolo EG contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. ASMA Efficacia clinica della terapia di mantenimento con beclometasone dipropionato/ formoterolo. Negli studi clinici condotti in pazienti adulti, l’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di un medicinale contenente beclometasone e formoterolo 100/6 HFA sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con beclometasone dipropionato/formoterolo Uno studio clinico per gruppi paralleli della durata di 48 settimane che ha coinvolto 1701 pazienti asmatici, ha confrontato l’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) e terapia al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) a quella di beclometasone dipropionato/formoterolo somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllata da moderata a severa. I risultati hanno dimostrato che beclometasone dipropionato/formoterolo usato come terapia di mantenimento e terapia al bisogno ha significativamente prolungato il tempo di comparsa della prima esacerbazione severa (*) rispetto alla combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo usata come terapia di mantenimento con l’aggiunta di salbutamolo al bisogno (p< 0,001 sia per la popolazione ITT che PP). Il tasso di esacerbazioni asmatiche severe per paziente/anno, è apparsa significativamente ridotta nel gruppo in terapia di mantenimento e terapia al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p<0,001). I pazienti nel gruppo trattato con beclometasone dipropionato/formoterolo come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente rilevante nel controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/giorno di farmaco al bisogno e la percentuale di pazienti che ha fatto ricorso al farmaco al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi. Nota*: le esacerbazioni severe sono definite come un deterioramento dell’asma tale da richiedere l’ospedalizzazione o un trattamento d’emergenza, o che richiede l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni.

In un altro studio clinico, una singola dose della combinazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo 100/60 microgrammi ha indotto un rapido effetto broncodilatatore ed un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli ottenuti con salbutamolo 200 microgrammi/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con la metacolina per indurre la broncocostrizione. Popolazione pediatrica In uno studio della durata di 12 settimane condotto su pazienti asmatici adolescenti, beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 microgrammi non è risultato superiore alla monoterapia con beclometasone dipropionato, né in termini di parametri di funzionalità polmonare (variabile primaria: variazione rispetto al basale del PEF mattutino pre-dose), né di variabili di efficacia secondaria, né di misure di esito clinico. L'effetto broncodilatatore di una singola dose di beclometasone dipropionato/formoterolo nella formulazione sperimentale pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con il distanziatore Aerochamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni, è stato valutato in confronto alla associazione estemporanea in commercio di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato. La non-inferiorità di beclometasone dipropionato / formoterolo fumarato 50/6 microgrammi in termini di media del FEV1 valutata per 12 ore dopo la somministrazione mattutina, poiché il limite di confidenza inferiore dell‘IC al 95% della differenza media aggiustata era -0,047 L, maggiore del limite di non inferiorità prestabilito di - 0,1 L. La formulazione pediatrica di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 microgrammi per erogazione somministrata con l'ausilio del distanziatore Aerochamber Plus a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni. per un periodo di trattamento di 12 settimane non ha dimostrato superiorità rispetto alla monoterapia con beclometasone dipropionato e ha fallito nel dimostrare non inferiorità rispetto alla associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato in termini di parametri di funzionalità polmonare (variabile primaria: variazione del FEV1 mattutino predose). BPCO In due studi della durata di 48 settimane condotti in pazienti con BPCO severa (30% <FEV1 %<50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e sul tasso di esacerbazione (definito come cicli di steroidi orali e/o cicli di antibiotici e/o ospedalizzazioni). Uno studio pivotal ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario variazione del FEV1 pre-dose) in confronto a formoterolo dopo 12 settimane di trattamento (differenza media aggiustata tra la combinazione fissa e formoterolo: 69 ml), così come ad ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane). Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) era ridotto in modo statisticamente significativo con l’associazione fissa rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p<0,001) nell’arco di 48 settimane di trattamento in un totale di 1199 pazienti con BPCO severa. Inoltre, l’associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo ha prolungato in modo statisticamente significativo il periodo di insorgenza della prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità del medicinale a base di beclometasone dipropionato e formoterolo nei confronti di formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno con Tiotropio Bromuro come medicinale concomitante. L’altro studio pivotal, che era uno studio a tre bracci di trattamento, randomizzato, a gruppi paralleli condotto in 718 pazienti, ha confermato la superiorità dell‘associazione fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1 pre-dose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non-inferiorità dell’associazion

fissa di beclometasone dipropionato e formoterolo rispetto all’associazione fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro. 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nell’associazione fissa è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose dell’associazione fissa di beclometasone dipropionato/formoterolo (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e Formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori rispettivamente del 35% e del 19%, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’esposizione sistemica è stata leggermente superiore dopo la somministrazione di beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è stata evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. In uno studio condotto su volontari sani l’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® ha incrementato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone 17 monopropionato e del formoterolo, rispettivamente del 41% e 45%, in confronto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era immutata per formoterolo, ridotta del 10% per beclometasone 17-monopropionato ed aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato. Uno studio di deposizione polmonare condotto in pazienti con BPCO stabile, in volontari sani e in pazienti asmatici, ha dimostrato che in media il 33% della dose nominale si deposita nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. I livelli di esposizione plasmatica per il beclometasone 17-monopropionato e il formoterolo sono risultati comparabili nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizione totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione osservata nei pazienti asmatici e nei volontari sani. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica a dose singola (4 erogazioni da 100/6 microgrammi) beclometasone dipropionato e formoterolo non sono risultati bioequivalenti a una associazione estemporanea di beclometasone dipropionato extrafine e formoterolo se somministrati ad adolescenti asmatici di età compresa tra 12 e 17 anni. Questo risultato era indipendente dal fatto che fosse stato utilizzato o meno un distanziatore (Aerochamber Plus® ). Se non era stato utilizzato un distanziatore, i dati disponibili indicano una concentrazione plasmatica di picco inferiore del componente corticosteroide inalato derivante da beclometasone dipropionato/formoterolo rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate per Cmax di beclometasone 17-monopropionato [B17MP] 84,38%, IC 90%70,22; 101,38).

Quando beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato sono stati utilizzati con il distanziatore, il picco di concentrazione plasmatica del formoterolo era aumentato di circa il 68% rispetto alla associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate per Cmax 168,41, IC90% 138,2; 205,2). Il significato clinico di queste differenze non è noto nel caso di uso cronico. L'esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) era equivalente a quella dell’associazione estemporanea, indipendentemente dal fatto che il distanziatore fosse stato utilizzato o meno. Per il beclometasone 17-monopropionato, l'equivalenza è stata dimostrata solo con il non utilizzo del distanziatore, mentre l’IC al 90% dell'AUC0-t era leggermente al di fuori dell'intervallo di equivalenza quando era usato il distanziatore (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate 89,63%, IC 79,93; 100,50). La somministrazione di beclometasone dipropionato e formoterolo senza distanziatore negli adolescenti ha determinato un'esposizione sistemica totale (AUC0-t) al beclometasone 17monopropionato o al formoterolo equivalente inferiore rispetto a quella osservata negli adulti. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche medie massime (Cmax) di entrambi i principi attivi erano più basse negli adolescenti che negli adulti. In uno studio di farmacocinetica a dose singola la formulazione sperimentale pediatrica di beclometasone dipropionato e formoterolo 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con Aerochamber Plus® è risultata non bioequivalente a una associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo somministrata a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni. I risultati dello studio indicano una AUC0-t e una concentrazione plasmatica di picco inferiori del componente corticosteroide inalato di beclometasone dipropionato/formoterolo 50/6 rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate per l'AUC0-t del beclometasone 17-monopropionato. 81%, IC 90% 69,7;94,8; Cmax: 82 %, IC 90% 70,1; 94,7). L'esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, mentre la Cmax era leggermente inferiore per beclometasone dipropionato/formoterolo aggiustate 92%, IC 90%78;108). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato viene assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene largamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite le esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% della dose come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente.

In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20 L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0,5 ore e di 2,7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale od epatica non è stata studiata, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un metabolismo molto rapido da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone -17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non si prevede vengano modificati dalla compromissione epatica. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreto come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R)- e (S,S)- rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stata osservata evidenza di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta.

Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% di una dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da cirrosi epatica severa. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile ed a tossicità embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone diproprionato e formoterolo. Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Comunque, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. Dati preclinici sul propellente Norflurano (HFA-134a) privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità per dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico, concentrato 6.2. Incompatibilit

Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 21 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Confezione singola da 120 o 180 dosi: Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperatura superiore a 25°C per un massimo di 3 mesi. Confezione doppia e tripla da 120 o 180 dosi: Prima del primo utilizzo: Conservare in frigorifero (2 - 8°C). Dopo il primo utilizzo: Non conservare a temperatura superiore a 25°C (per un massimo di 3 mesi). Avvertenza: Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50°C. Non forare il contenitore. 6.5. Natura e contenuto del contenitore La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore di alluminio pressurizzato sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in plastica di polipropilene bianco che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dose (confezione da 180 dosi) e un boccaglio ed è chiuso da un cappuccio protettivo in plastica rosa. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 120 erogazioni) o 2 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 120 erogazioni) o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 120 erogazioni) o 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 180 erogazioni) o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 120 erogazioni) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Confezione singola contenente un erogatore da 120 dosi o un erogatore da 180 dosi Per il farmacista: Apporre la data di dispensazione al paziente sull'etichetta adesiva presente sulla confezione e applicare l'etichetta sull’inalatore. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione e la data di scadenza indicata sulla confezione. Confezione doppia o tripla contenente due o tre erogatori da 120 o 180 dosi Ogni volta che si inizia a usare un inalatore, inserire la data del primo utilizzo su una delle etichette adesive presenti sulla confezione e applicare questa etichetta sull'inalatore in uso. L’inalatore non dev

essere utilizzato dopo 3 mesi dal primo utilizzo e non deve essere mai utilizzato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “Scad”. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’ immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051859015 - "100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 1 CONTENITORE SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859027 - "100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 2 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859039 - "100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 3 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859041 - "100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 1 CONTENITORE SOTTO PRESSIONE IN AL DA 180 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859054 - "100 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 3 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 180 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE

9. Data di prima autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

BECLOMETASONE E FORMOTEROLO EG 200 microgrammi/6 microgrammi/erogazione, soluzione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose pre-impostata (dalla valvola dosatrice) contiene: 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 177,7 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,1 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 9 mg di alcol (etanolo anidro) per erogazione (dalla valvola dosatrice). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Il contenitore contiene una soluzione da incolore a giallastra.

4. Informazioni cliniche

4.1. Indicazioni terapeutiche Beclometasone e formoterolo EG è indicato negli adulti. Beclometasone e formoterolo EG è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (beta-2-agonista a lunga durata d’azione e corticosteroide per via inalatoria) è appropriato: - in pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta-2agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno” o oppure - in pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta-2-agonisti a lunga durata d’azione. 4.2. Posologia e modo di somministrazione Posologia Beclometasone e formoterolo EG non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e formoterolo EG è su base individuale e deve essere adattato in relazione alla gravità della patologia. Ciò deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando la dose viene modificata. Se un singolo paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili co

l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e formoterolo EG è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Beclometasone e formoterolo EG sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e formoterolo EG deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e formoterolo EG; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sarà necessario adattarla alle necessità individuali del paziente. Raccomandazioni posologiche per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Beclometasone e formoterolo EG 200/6 deve essere usato esclusivamente come terapia di mantenimento. Per la terapia di mantenimento e “al bisogno” è disponibile una concentrazione inferiore (Beclometasone e formoterolo EG 100/6). I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente dal medico, in modo che il dosaggio di Beclometasone e formoterolo EG rimanga ottimale e venga modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere titolata alla dose più bassa sufficiente a mantenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo a lungo termine dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, allora la fase successiva potrebbe includere la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio. Beclometasone e formoterolo EG 200/6 non deve essere utilizzato per la riduzione graduale della terapia regolare (step-down); a questo scopo è disponibile un dosaggio inferiore di beclometasone dipropionato nello stesso inalatore (Beclometasone e formoterolo EG100/6 microgrammi). I pazienti devono essere avvisati di assumere Beclometasone e formoterolo EG tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Speciali gruppi di pazienti Non è necessario aggiustare la dose in pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG in pazienti con compromissione renale o epatica (vedere paragrafo 5.2). Raccomandazioni posologiche per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni. Beclometasone e formoterolo EG 200/6 non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni. Modo di somministrazione Per uso inalatorio.

Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale al paziente deve essere mostrato come utilizzare correttamente l’inalatore da un medico o da un altro operatore sanitario. L’uso corretto dell’inalatore pressurizzato predosato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il Foglio Illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso ivi descritte. L’inalatore di Beclometasone e formoterolo EG è provvisto di un contadosi per le confezioni da 120 erogazioni e di un indicatore di dose per le confezioni da 180 erogazioni, entrambi posizionati sulla parte posteriore dell’erogatore, che indicano il numero di dosi rimaste. Per la confezione da 120 erogazioni, ogni volta che il paziente preme il contenitore, viene erogata una dose di medicinale ed il contatore scala quindi di un numero. Per la confezione da 180 erogazioni, ogni volta che il paziente preme il contenitore l’indicatore ruota di una piccola quantità e il numero di erogazioni rimanenti viene visualizzato ad intervalli di 20 (180, 160, 140, 120…). I pazienti devono essere avvertiti di non far cadere l’inalatore, poiché ciò potrebbe causare l’attivazione della numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o più, il paziente deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver testato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, nella finestra del contatore deve apparire il numero 120 o 180. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Uso dell’inalatore Se l'inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono riscaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. Non deve essere mai riscaldato con mezzi artificiali. 1. I pazienti devono rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro corpo estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere il contenitore in posizione verticale, con il corpo dell’erogatore rivolto verso l'alto, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse senza addentare il boccaglio. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare, devono premere sulla parte superiore dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine devono allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per l’erogazione di un’ulteriore dose, i pazienti devono mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: I pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono richiudere l’inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contadosi o l’indicatore. I pazienti devono essere avvertiti di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi/ l’indicatore mostra il numero 20. Essi devono interrompere l’uso dell’inalatore quando il contadosi mostra il numero 0, poiché eventuali erogazioni rimaste nel dispositivo potrebbero non essere sufficienti a erogare una dose completa e devono iniziare ad usare un nuovo inalatore.

Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi, gli indici devono essere posizionati sulla parte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvertiti di non esporlo a temperature superiori a 50°C e di non perforare il contenitore. Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il Foglio Illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non si deve rimuovere il contenitore dall’erogatore e non si deve usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’attivazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio, possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus. Essi devono essere istruiti dal loro medico, dal farmacista o da un infermiere sull’uso appropriato e sulla cura del proprio inalatore e distanziatore, e la loro modalità di utilizzo deve essere controllata al fine di assicurare una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus effettuando un’inspirazione continua, lenta e profonda, attraverso il distanziatore, senza alcun ritardo tra erogazione ed inalazione. 4.3. Controindicazioni Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego Beclometasone e formoterolo EG deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ipertrofica ostruttiva, ischemia cardiaca, grave insufficienza cardiaca, grave ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto intervallo QTc prolungato, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può provocare un intervallo QTc prolungato. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e formoterolo EG è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una ipokaliemia severa. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma severa poiché questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori al bisogno. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere attentamente monitorata la glicemia.

Se è pianificata una anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e formoterolo EG non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che sussiste il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali per uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Beclometasone e formoterolo EG deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e formoterolo EG. Se il paziente non ritiene il trattamento efficace deve rivolgersi al medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori al bisogno è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una rivalutazione della terapia dell’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve sottoporsi urgentemente a valutazione medica. Deve essere presa in considerazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta un’infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con Beclometasone e formoterolo EG durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con Beclometasone e formoterolo EG possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e formoterolo EG. Come con altre terapie per inalazione si può manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione Questa deve essere immediatamente trattata con un broncodilatatore inalatorio ad effetto rapido. Beclometasone e formoterolo EG deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e formoterolo EG non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno per il trattamento degli attacchi acuti di asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere Beclometasone e formoterolo EG ogni giorno come prescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose di Beclometasone e formoterolo EG. È importante controllare regolarmente i pazienti nella fase di riduzione posologica è importante. Si deve usare la più bassa dose efficace di Beclometasone e formoterolo EG (è disponibile un dosaggio inferiore, Beclometasone e formoterolo EG100/6, vedere anche paragrafo 4.2). Possono verificarsi effetti sistemici con qualsiasi corticosteroide per via inalatoria, in particolare quando prescritti per periodi prolungati e ad alti dosaggi. È molto meno probabile che questi effetti compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto Cushingoide, soppressione surrenalica, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma e più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali, che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (soprattutto nei bambini). Pertanto, è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide inalatorio sia la più bassa dose possibile con cui viene mantenuto il controllo effettivo dell’asma.

Dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso di Beclometasone e formoterolo EG con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® , se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato; mentre c’è un aumento del beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, dal momento che l’esposizione totale sistemica di beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non aumenta il rischio di effetti sistemici quando Beclometasone e formoterolo EG viene usato con il citato dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria possono accusare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore a16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che, potenzialmente, potrebbero scatenare una crisi surrenalica acuta includono trauma, operazioni chirurgiche, infezioni o qualunque rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si manifestano sono tipicamente aspecifici e possono includere anoressia, dolore addominale, calo ponderale, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, riduzione del livello di coscienza, ipoglicemia e convulsioni. Durante periodi di stress o in caso di chirurgia elettiva si deve prendere in considerazione una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici. Bisogna prestare attenzione quando si passa alla terapia con Beclometasone e formoterolo EG, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa a causa di una precedente terapia con steroidi sistemici. Pazienti che sono passati da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenale per un considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. La possibilità di alterata funzionalità surrenale residua deve essere sempre tenuta presente nelle situazioni di emergenza ed in quelle considerate in grado di produrre stress e si deve tenere in considerazione un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere la valutazione dello specialista prima di adottare procedure specifiche. Si consiglia ai pazienti di risciacquare la bocca o fare gargarismi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidiasi orofaringea. Beclometasone e formoterolo EG contiene 9 mg di alcol (etanolo) in ogni erogazione, che è equivalente a 0,25 mg/kg per dose da due erogazioni. La quantità in due erogazioni di questo medicinale è equivalente a meno di 1 ml di vino o birra. La piccola quantità di alcol contenuta in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti. Disturbo visivo Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente si presenta con sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio del paziente a un oculista per la valutazione delle possibili cause che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici. 4.5. Interazioni con altri prodotti medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi. Beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, è improbabile che vi siano interazioni; tuttavia, poiché non può essere esclusa l

possibilità di effetti sistemici con l’utilizzo concomitante di inibitori forti del CYP3A (ad esempio ritonavir, cobicistat) si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali medicinali. Interazioni farmacodinamiche I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o inibire l'effetto del formoterolo. Pertanto, Beclometasone e formoterolo EG non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti betaadrenergici (inclusi i colliri), a meno che non vi siano ragioni impellenti. D’altro canto, l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, può dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o di altri betaadrenergici contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2 -simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive. Vi è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia può incrementare la predisposizione alle aritmie. Beclometasone e formoterolo EG contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste una teorica possibilità di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo. 4.6. Fertilità, gravidanza e allattamento Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente Norflurano (HFA-134a) in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia, studi sugli effetti del Norflurano (HFA-134a) sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Gravidanza Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicità sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolare cautela durante il travaglio. Non è raccomandato l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che vi sia un’altra alternativa disponibile (e più sicura). Beclometasone e formoterolo EG deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattament

Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Beclometasone e formoterolo EG durante l’allattamento nell’uomo. Nonostante non ci siano dati raccolti in studi condotti su animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno nell’uomo, ma è stato ritrovato nel latte degli animali. La somministrazione di Beclometasone e formoterolo EG durante l’allattamento con latte materno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi superino i potenziali rischi. Occorre decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Beclometasone e formoterolo EG, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non vi sono dati nell’uomo. Negli studi condotti sui ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a ridotta fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). 4.7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Beclometasone e formoterolo EG non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. 4.8. Effetti indesiderati Poiché Beclometasone e formoterolo EG contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravità sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Non si osserva incidenza di eventi avversi addizionali a seguito della contemporanea somministrazione dei due composti. Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (Beclometasone e formoterolo EG) che come singoli componenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione per organi e sistemi. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100 e <1/10) non comune (≥1/1 000 e <1/100), raro (≥ 1/10 000 < 1/1 000) e molto raro (≤ 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici condotti in pazienti asmatici e con BPCO. Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Faringite, candidiasi orale Comune Influenza, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite, infezione polmonare* Non comune Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comune Trombocitopenia Molto raro Dermatite allergica Non comun

Disturbi del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità, inclusi eritema, edema delle labbra, della faccia, degli occhi e della faringe Molto raro Patologie endocrine Soppressione surrenalica Molto raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune Disturbi psichiatrici Irrequietezza Non comune Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressione, disturbi del comportamento (prevalentemente nei bambini) Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, capogiro Non comune Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Non nota Patologie dell’orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune Patologie cardiache Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, variazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Non comune Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Patologie vascolari Iperemia, rossore Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Disfonia Comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica, eritema della faringe Non comune Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazione di asma Molto raro Patologie gastrointestinali Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Non comune Angioedema Raro Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmi muscolari, mialgia. Non comune Ritardo di crescita in bambini ed adolescenti Molto raro Patologie renali e urinarie Nefrite Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema periferico Molto rar

Esami diagnostici Proteina C-reattiva aumentata Conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, cortisolo ematico diminuito* Non comune Pressione arteriosa aumentata Non comune Pressione arteriosa ridotta Raro Densità ossea ridotta Molto raro * È stato riportato un caso non serio di infezione polmonare in un paziente trattato con beclometasone dipropionato/ formoterolo 100/6 in uno studio clinico pivotal condotto in pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato/ formoterolo 100/6 in studi clinici relativi alla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come per altre terapie inalatorie, si può manifestare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari ed intervallo QTc prolungato. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: Infezioni micotiche della bocca, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con Beclometasone e formoterolo EG. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando si somministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo, e possono comprendere: soppressione surrenale, diminuzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita in bambini ed adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere anche paragrafo 4.4). Si possono verificare anche reazioni di ipersensibilità che includono eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. 4.9. Sovradosaggio Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi per inalazione di Beclometasone e formoterolo EG 100/6 fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverse particolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, intervallo QTc prolungato, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia.

In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi gravi è necessario il ricovero ospedaliero. Si può prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché l’impiego dei bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi superiori a quelli raccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenalica. Ciò non richiede l’adozione di misure di emergenza in quanto la funzionalità surrenalica viene recuperata in pochi giorni, come evidenziato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario il monitoraggio della riserva surrenalica. Il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1. Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie; Adrenergici, sostanze inalanti. Codice ATC: R03 AK08. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Beclometasone e formoterolo EG contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attività antiinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia clinica e sicurezza del beclometasone dipropionato/formoterolo Negli studi clinici condotti in pazienti adulti, l’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare ed ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto dell’associazione fissa 100/6 HFA sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. L'efficacia dell'associazione fissa di beclometasone e formoterolo 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è stata valutata in uno studio pivotal di 12 settimane che ha comparato l'effetto sull

funzionalità polmonare rispetto alla monoterapia con beclometasone dipropionato in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con il trattamento precedente (combinazioni di ICS ad alto dosaggio o ICS a dosaggio medio + LABA). Lo studio ha dimostrato la superiorità di beclometasone e formoterolo 200/6 HFA nell’associazione fissa rispetto a BDP HFA in termini di variazione rispetto al basale del PEF mattutino medio pre-dose (differenza media aggiustata 18,53 L). In uno studio pivotal della durata di 24 settimane, il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, era paragonabile a quello di un’associazione fissa approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50, 1 inalazione due volte al giorno). Nessun effetto clinicamente rilevante è stato osservato con beclometasone dipropionato/formoterolo beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 microgrammi che l’associazione fissa approvata non sono risultati superiori alla monoterapia con beclometasone dipropionato non extrafine (2000 microgrammi/die) in termini di variazione del FEV1 mattutino pre-dose e di percentuale di giorni completi senza sintomi di asma. 5.2. Proprietà farmacocinetiche L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nell’associazione fissa è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose dell’associazione fissa (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori rispettivamente del 35% e del 19%, dopo somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta più rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’esposizione sistemica è stata leggermente superiore dopo la somministrazione dell’associazione fissa rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è stata evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con blocco con carbone attivo ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare di beclometasone-17-monopropionato nell’associazione fissa 200/6 è proporzionale alla dose rispetto alla formulazione con dosaggio 100/6 solo per quanto riguarda l’AUC {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 91,63 (Intervallo di Confidenza 90%: 83,79; 100,20)}. Per il formoterolo fumarato il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 è stato pari a 86,15 (IC 90%: 75,94; 97,74). In un altro studio di farmacocinetica condotto su volontari sani senza blocco con carbone attivo, l’esposizione sistemica del beclometasone-17-monopropionato nell’associazione fissa 200/6 è risultata proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 89,2 (IC 90%: 79,8; 99,7)}. L’esposizione sistemica totale del formoterolo fumarato è apparsa immodificata {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 102,2 (IC 90%: 90,4; 115,5)}. L’uso dell’associazione fissa 200/6 con il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® ha incrementato in volontari sani la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometason

dipropionato, il beclometasone 17-monopropionato e del formoterolo rispettivamente del 25% e 32%, mentre l’esposizione sistemica totale è apparsa leggermente ridotta per il beclometasone 17monopropionato (del 17%) e per il formoterolo (del 17%), ed aumentata invece per il beclometasone dipropionato immodificato (del 54%). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato viene assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene largamente trasformato nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite le esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% della dose come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare con l’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20 L) ed una più estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0.5 ore e di 2.7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazienti con compromissione renale od epatica non è stata studiata, tuttavia dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un metabolismo molto rapido da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone -17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non si prevede vengano modificati dalla compromissione epatica. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterol

Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escreto come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano, rispettivamente, circa il 40% e il 60% del medicinale immodificato escreto attraverso l’urina. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stata osservata evidenza di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucuronide. Il 67% di una dose orale di formoterolo è escreta nell’urina (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale, tuttavia, poiché il formoterolo è eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può attendere un’aumentata esposizione nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica. 5.3. Dati preclinici di sicurezza Negli studi effettuati sugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicità associata prevalentemente ad un’esagerata attività farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attività immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione.

Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilità femminile ed a tossicità embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti erano già stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesi in pazienti trattati con beclometasone diproprionato e formoterolo. Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità dell’associazione proposta. Comunque, negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicità nell’uomo. Dati preclinici sul propellente Norflurano (HFA-134a) privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità per dose ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1. Elenco degli eccipienti Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico, concentrato 6.2. Incompatibilità Non pertinente. 6.3. Periodo di validità 21 mesi. 6.4. Precauzioni particolari per la conservazione Confezione singola da 120 o 180 dosi: Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8°C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Non conservare a temperatura superiore a 25°C per un massimo di 3 mesi. Confezione doppia e tripla da 120 o 180 dosi ognuna: Prima del primo utilizzo: Conservare in frigorifero (2 - 8°C). Dopo il primo utilizzo: Non conservare a temperatura superiore a 25°C per un massimo di 3 mesi.

Avvertenza: Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 °C. Non forare il contenitore. 6.5. Natura e contenuto del contenitore La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore di alluminio pressurizzato sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in plastica di polipropilene bianco che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dose (confezione da 180 dosi) e un boccaglio ed è chiuso da un cappuccio protettivo verde in polipropilene. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 120 erogazioni) o 2 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 120 erogazioni) o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 120 erogazioni) 1 contenitore pressurizzato (che fornisce 180 erogazioni) o 3 contenitori pressurizzati (che forniscono ognuno 180 erogazioni) È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6. Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione Confezione singola contenente un erogatore da 120 dosi o un erogatore da 180 dosi Per il farmacista: Apporre la data di dispensazione al paziente sull'etichetta adesiva presente sulla confezione e applicare l'etichetta sull’inalatore. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di distribuzione e la data di scadenza stampata sulla confezione. Confezione doppia o tripla contenente due o tre erogatori da 120 o 180 dosi Ogni volta che si inizia a usare un inalatore, inserire la data del primo utilizzo su una delle etichette adesive presenti sulla confezione e applicare questa etichetta sull'inalatore in uso. L’inalatore non deve essere utilizzato dopo 3 mesi dal primo utilizzo e non deve essere mai utilizzato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “Scad”. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’ immissione in commercio

EG S.p.A., via Pavia 6, 20136 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

051859066 - "200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 1 CONTENITORE SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859078 - "200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 2 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRIC

051859080 - "200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 3 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 120 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859092 - "200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 1 CONTENITORE SOTTO PRESSIONE IN AL DA 180 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE 051859104 - "200 MICROGRAMMI/6 MICROGRAMMI/EROGAZIONE SOLUZIONE PRESSURIZZATA PER INALAZIONE" 3 CONTENITORI SOTTO PRESSIONE IN AL DA 180 EROGAZIONI CON VALVOLA DOSATRICE

9. Data di prima autorizzazione

10. Data di revisione del testo