BECLOMETASONE E FORMOTEROLO ELPEN

1. Denominazione del medicinale

Beclometasone e Formoterolo Elpen 100 microgrammi/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose predosata (dalla valvola) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questa equivale ad una dose inalata (dall’erogatore) di 84,6 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), 7 mg per erogazione, equivalenti a 0,20 mg/kg per dose di due erogazioni. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Soluzione incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Asma Beclometasone e Formoterolo Elpen è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando è appropriato l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione): - pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti ad azione rapida per via inalatoria “al bisogno” oppure - pazienti già adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti a lunga durata d’azione. BPCO Trattamento sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) severa (volume espiratorio massimo nel primo secondo [FEV1] < 50% del valore normale previsto) e storia di esacerbazioni ripetute, che manifestano sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Asma Beclometasone e Formoterolo Elpen non è indicato per la gestione iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e Formoterolo Elpen è individuale e deve essere aggiustato in relazione alla gravità della malattia. Si deve tenere conto di questo aspetto non solo quando si inizia il trattamento con prodotti di associazione, ma anche quando la dose viene aggiustata. Se un singolo paziente necessita d

2 un’associazione di dosi diverse da quelle disponibili nell’inalatore di associazione, si devono prescrivere dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e Formoterolo Elpen è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente rispetto alle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafine in Beclometasone e Formoterolo Elpen sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e Formoterolo Elpen; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e dovrà essere aggiustata in base alle necessità individuali dei pazienti. Esistono due approcci di trattamento: A. Terapia di mantenimento: Beclometasone e Formoterolo Elpen viene assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore ad azione rapida da usare al bisogno. B. Terapia di mantenimento e al bisogno: Beclometasone e Formoterolo Elpen viene assunto come trattamento di mantenimento regolare e al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. A. Terapia di mantenimento I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il proprio broncodilatatore ad azione rapida per l’uso al bisogno. Raccomandazioni sulla dose per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. B. Terapia di mantenimento e al bisogno I pazienti assumono la dose giornaliera di mantenimento di Beclometasone e Formoterolo Elpen e inoltre assumono Beclometasone e Formoterolo Elpen al bisogno in risposta ai sintomi dell’asma. I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione Beclometasone e Formoterolo Elpen per l’uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere presa in considerazione specialmente per i pazienti con: - asma non del tutto controllata e necessità di un farmaco al bisogno; - esacerbazioni dell’asma che in passato hanno richiesto un intervento medico. Nei pazienti che eseguono spesso un alto numero di inalazioni al bisogno di Beclometasone e Formoterolo Elpen è necessario un attento monitoraggio degli effetti avversi correlati alla dose. Raccomandazioni sulla dose per adulti di età pari o superiore a 18 anni: La dose di mantenimento raccomandata è di 1 inalazione due volte al giorno (un’inalazione al mattino e un’inalazione alla sera). I pazienti devono eseguire 1 ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere eseguita un’altra inalazione. La dose giornaliera massima è di 8 inalazioni. Ai pazienti che richiedono l’uso frequente giornaliero di inalazioni al bisogno deve essere fortemente raccomandato di consultare un medico. È necessario rivalutare la loro condizione asmatica e riconsiderare la loro terapia di mantenimento.

Raccomandazioni sulla dose per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni: La sicurezza e l’efficacia di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili relativi all’utilizzo di beclometasone dipropionato/formoterolo nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni e negli adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni sono illustrati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non possono essere formulate raccomandazioni sulla posologia. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico, in modo che il dosaggio di Beclometasone e Formoterolo Elpen rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio medico. La dose deve essere aggiustata alla dose più bassa con cui viene mantenuto un controllo efficace dei sintomi. Una volta mantenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, la fase successiva potrebbe prevedere di testare la somministrazione del corticosteroide per via inalatoria da solo. I pazienti devono essere avvisati di assumere Beclometasone e Formoterolo Elpen tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. BPCO Raccomandazioni sulla dose per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Due inalazioni due volte al giorno. Popolazioni speciali Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di beclometasone/formoterolo in pazienti con compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione Beclometasone e Formoterolo Elpen è per uso inalatorio. Per garantire una somministrazione appropriata del farmaco, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto dell’inalatore predosato pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso contenute al suo interno. L’inalatore di Beclometasone e Formoterolo Elpen è provvisto di un contadosi sulla parte posteriore dell’erogatore, che indica il numero di dosi rimaste. Per la confezione da 120 dosi, ogni volta che il paziente preme la bomboletta, viene erogata una dose di medicinale e il contadosi scala di un numero. Per la confezione da 180 dosi, ogni volta che il paziente preme la bomboletta, il contadosi ruota di una piccola quantità e il numero di inalazioni rimanenti viene visualizzato in intervalli di 20. I pazienti devono essere avvisati di non far cadere l’inalatore, in quanto ciò potrebbe causare attivare la numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta o se l’inalatore non è stato utilizzato per 14 giorni o più, il paziente deve rilasciare un’erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver verificato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, il contatore deve mostrare il numero 120 o il numero 180. Uso dell’inalatore: Se l’inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono scaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. L’inalatore non deve mai essere scaldato con mezzi artificiali. Quando possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta durante l’inalazione.

4 1. I pazienti devono togliere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo rivolto verso l’alto, e collocare il boccaglio tra le labbra senza addentarlo. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato a inspirare, devono premere sulla parte superiore dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e, infine, devono allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per eseguire un’altra inalazione, i pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: i pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono chiudere l’inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contatore. I pazienti devono essere avvisati di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l’indicatore mostra il numero 20. Quando il contatore mostra il numero 0, i pazienti devono interrompere l’uso dell’inalatore, poiché la quantità di medicinale rimasta nel dispositivo potrebbe non essere sufficiente per erogare una dose completa, e devono iniziare a utilizzare il nuovo inalatore. Se dopo l’inalazione fuoriesce della nebbia dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta partendo dal passaggio 2. Per i pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Si devono quindi posizionare gli indici sulla parte superiore della bomboletta dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvisati di non esporre il medicinale a temperature superiori a 50°C e di non forare la bomboletta. Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il foglio illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono togliere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. I pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’erogazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® . Questi pazienti devono essere istruiti dal medico, dal farmacista o dall’infermiere sull’uso e sulla cura appropriati dell’inalatore e del distanziatore, e la loro tecnica deve essere controllata per garantire una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus® effettuando un’inspirazione in modo continuo, lento e profondo attraverso il distanziatore, senza ritardi tra erogazione e inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a beclometasone dipropionato, formoterolo fumarato diidrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmie cardiache, soprattutto blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie (battit

5 cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, malattia cardiaca severa, in particolare infarto miocardico acuto, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca congestizia, malattie vascolari occlusive, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Occorre prestare cautela anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito sia indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e Formoterolo Elpen viene usato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata. La terapia con beta2-agonisti può provocare ipokaliemia potenzialmente seria. Si consiglia particolare cautela nell’asma severa, poiché questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. In questi casi si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Pertanto, nei pazienti con diabete si deve monitorare attentamente la glicemia. Se è pianificata un’anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e Formoterolo Elpen non venga somministrato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, poiché sussiste il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali per via inalatoria contenenti corticosteroidi, Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, e infezioni micotiche e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen. Se i pazienti ritengono che il trattamento non sia efficace, è necessario consultare un medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento della condizione di base e giustifica una rivalutazione della terapia per l’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma o della BPCO è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Si deve prendere in considerazione la necessità di aumentare il trattamento con corticosteroidi, per via inalatoria o orale, o di iniziare un trattamento antibiotico se si sospetta un’infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen durante un’esacerbazione oppure se hanno un peggioramento significativo o un deterioramento acuto dell’asma. Durante il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di consultare un medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen. Come con altre terapie per via inalatoria, può manifestarsi broncospasmo paradosso, con un aumento immediato di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questi casi devono essere trattati immediatamente con un broncodilatatore ad azione rapida per via inalatoria. È necessario interrompere immediatamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen, valutare il paziente e istituire una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e Formoterolo Elpen non deve essere usato come primo trattamento per l’asma. Per il trattamento degli attacchi acuti di asma, i pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il broncodilatatore ad azione rapida, che può essere sia Beclometasone e Formoterolo Elpen (per i pazienti che usano Beclometasone e Formoterolo Elpen come terapia di mantenimento e al bisogno) sia un altro broncodilatatore ad azione rapida (per i pazienti che usano Beclometasone e Formoterolo Elpen solo come terapia di mantenimento).

Si deve ricordare ai pazienti di assumere Beclometasone e Formoterolo Elpen tutti i giorni come prescritto, anche quando sono asintomatici. Le inalazioni al bisogno di Beclometasone e Formoterolo Elpen devono essere eseguite in risposta ai sintomi dell’asma, ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare, ad es. prima dell’attività fisica. Per tale utilizzo si deve prendere in considerazione un altro broncodilatatore ad azione rapida. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può valutare la possibilità di ridurre gradualmente la dose di Beclometasone e Formoterolo Elpen. È importante visitare regolarmente i pazienti mentre la dose viene ridotta. Si deve usare la dose più bassa efficace di Beclometasone e Formoterolo Elpen (vedere paragrafo 4.2). Con i corticosteroidi per via inalatoria, in particolare quando vengono prescritti per periodi prolungati e ad alti dosi, possono manifestarsi effetti sistemici. Questi effetti hanno molte meno probabilità di svilupparsi con i corticosteroidi per via inalatoria rispetto a quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide per via inalatoria sia la dose più bassa con cui viene mantenuto un controllo efficace dell’asma. I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso dell’inalatore di associazione beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato insieme al dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® , se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato, mentre si osserva un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, poiché l’esposizione totale sistemica al beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non si riscontra un aumento del rischio di effetti sistemici quando si usa Beclometasone e Formoterolo Elpen con il suddetto dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria può causare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore a 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che potrebbero potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono trauma, intervento chirurgico, infezione o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, calo ponderale, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e crisi convulsive. Si deve prendere in considerazione una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o interventi di chirurgia elettiva. Occorre prestare attenzione quando i pazienti passano alla terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen, soprattutto se c’è motivo di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che passano dai corticosteroidi orali a quelli per via inalatoria possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenale per molto tempo. Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno necessitato di terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Occorre sempre tenere presente la possibilità di una compromissione residua in situazioni di emergenza ed elettive in grado di produrre stress, e si deve prendere in considerazione un trattamento appropriato con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il parere di uno specialista prima di procedure elettive. Polmonite in pazienti con BPCO In pazienti con BPCO trattati con corticosteroidi per via inalatoria è stato osservato un aumento dell’incidenza di polmonite, compresa polmonite che richiede il ricovero in ospedale. Alcune evidenz

7 indicano un maggior rischio di polmonite con l’aumento della dose di steroidi, ma questo non è stato dimostrato in maniera conclusiva in tutti gli studi. Non ci sono evidenze cliniche conclusive di differenze all’interno della classe circa l’entità del rischio di polmonite tra i prodotti a base di corticosteroidi per via inalatoria. I medici devono prestare attenzione al possibile sviluppo di polmonite nei pazienti con BPCO, poiché le manifestazioni cliniche di questo tipo di infezioni si sovrappongono ai sintomi delle esacerbazioni di BPCO. I fattori di rischio per la polmonite in pazienti con BPCO includono fumo corrente, età avanzata, basso indice di massa corporea (BMI) e BPCO severa. I pazienti devono essere avvisati di sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezione orofaringea da candida. Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), 7 mg per erogazione, equivalenti a 0,20 mg/kg per dose di due erogazioni. A dosi normali, la quantità di etanolo è trascurabile e non costituisce un rischio per i pazienti. Disturbo visivo Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato viene metabolizzato molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad es. ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti (inclusi i colliri) devono essere evitati nei pazienti asmatici. Se vengono somministrati betabloccanti per ragioni impellenti, l’effetto del formoterolo sarà ridotto o annullato. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può dar luogo a effetti potenzialmente additivi. Pertanto, si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o altri medicinali beta-adrenergici in concomitanza al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può causare reazioni ipertensive. I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono a maggior rischio di aritmie. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glicosidi digitalici, l’ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie. Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste un rischio teorico di interazione in pazienti particolarmente sensibili trattati con disulfiram o metronidazolo.

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4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non ci sono dati sugli esseri umani. Negli studi sugli animali condotti nei ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a riduzione della fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono esperienze o evidenze sulla sicurezza del propellente HFA-134a durante la gravidanza o l’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, studi sull’effetto di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno rivelato effetti avversi clinicamente rilevanti. Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno mostrato evidenze di tossicità per la riproduzione dopo un’esposizione sistemica elevata (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). A causa dell’effetto tocolitico degli agenti beta2-simpaticomimetici, occorre prestare particolare cautela durante il travaglio. L’uso del formoterolo non deve essere raccomandato durante la gravidanza e in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio, a meno che non esistano alternative (più sicure) consolidate. Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione durante l’allattamento negli esseri umani. Nonostante non siano disponibili dati relativi a esperimenti sugli animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato rinvenuto nel latte di animali in allattamento. La somministrazione di Beclometasone e Formoterolo Elpen alle donne in allattamento deve essere presa in considerazione solo se i benefici previsti superano i potenziali rischi.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Beclometasone e Formoterolo Elpen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Poiché Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, è lecito attendersi il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei composti. Non vi è alcuna incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Tabella delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati associati a beclometasone dipropionato e formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (Beclometasone e Formoterolo Elpen) sia come singoli agenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse al farmaco (ADR) comuni e non comuni derivano dagli studi clinici condotti su pazienti asmatici e con BPCO.

CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI FREQUENZA REAZIONE AVVERSA Infezioni ed infestazioni Comune Faringite, candidiasi orale, polmonite* (nei pazienti con BPCO) Non comune Influenza, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Granulocitopenia Molto raro Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Dermatite allergica Molto raro Reazioni di ipersensibilità, tra cui eritema, edema delle labbra, della faccia, dell’occhio e della faringe Patologie endocrine Molto raro Soppressione surrenalica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune Irrequietezza Non nota Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, cambiamenti comportamentali (prevalentemente nei bambini) Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Tremore, capogiro Patologie dell’occhio Molto raro Glaucoma, cataratta Non nota Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Otosalpingite Patologie cardiache Non comune Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, variazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Raro Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Patologie vascolari Non comune Iperemia, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Disfonia Non comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica Raro Broncospasmo paradosso Molto raro Dispnea, esacerbazione dell’asma Patologie gastrointestinali Non comune Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Raro Angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Spasmi muscolari, mialgia Molto raro Ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti Patologie renali e urinarie Raro Nefrit

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Edema periferico Esami diagnostici Non comune Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, diminuzione del cortisolo ematico* Raro Pressione arteriosa aumentata, pressione arteriosa ridotta Molto raro Densità ossea ridotta *È stato segnalato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione in uno studio clinico registrativo su pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione in studi clinici sulla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come con altre terapie per via inalatoria, può manifestarsi broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate alla somministrazione di beclometasone dipropionato sono: infezioni micotiche della bocca, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate facendo gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua oppure lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria (ad es. beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando vengono somministrati ad alte dosi prescritte per periodi prolungati, e possono includere: soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere anche paragrafo 4.4). Possono anche manifestarsi reazioni di ipersensibilità, tra cui eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema ed edema degli occhi, della faccia, delle labbra e della gola. Popolazione pediatrica In uno studio di 12 settimane su pazienti asmatici adolescenti, il profilo di sicurezza della soluzione per inalazione di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato diidrato non è risultato diverso da quello del beclometasone dipropionato in monoterapia. La formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato periodo di trattamento di 12 settimane, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello dei singoli agenti formoterolo e beclometasone dipropionato autorizzati disponibili in commercio. Tuttavia, la stessa formulazione per uso pediatrico di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato dimostrato la non inferiorità rispetto all’associazione estemporanea dei singoli agenti formoterolo e beclometasone dipropionato disponibili in commercio in termini di ridotto tasso di crescita della gamba. Segnalazione delle reazioni avverse sospett

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nei pazienti asmatici sono state studiate dosi inalate di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattamenti cumulativi non hanno causato anomalie sui segni vitali e non sono stati osservati eventi avversi seri o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2-adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio del formoterolo, è indicato un trattamento di supporto e sintomatico. Nei casi gravi è necessario il ricovero in ospedale. Si può prendere in considerazione l’uso di beta-bloccanti adrenergici cardioselettivi, ma solo con estrema cautela, in quanto l’uso di medicinali beta bloccanti può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. L’inalazione acuta di beclometasone dipropionato a dosi superiori a quelle raccomandate può comportare una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. In tal caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzionalità surrenalica viene ripristinata in pochi giorni, come verificato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. In questi pazienti, il trattamento deve proseguire a una dose sufficiente per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato per via inalatoria: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenale. Il trattamento deve proseguire a una dose sufficiente per il controllo dell’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici, agenti per via inalatoria; codice ATC: R03 AK08 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi d’azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni dell’asma. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria alle dosi raccomandate ha l’attività antinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello dei polmoni, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che determina il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Asma Efficacia clinica della terapia di mantenimento con Beclometasone e Formoterolo Elpe

Negli studi clinici sugli adulti, l’aggiunta del formoterolo al beclometasone dipropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare e ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio di 24 settimane, l’effetto di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 HFA sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo e superiore a quello del beclometasone dipropionato da solo. Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con Beclometasone e Formoterolo Elpen Uno studio a gruppi paralleli di 48 settimane, che ha coinvolto 1701 pazienti con asma, ha confrontato l’efficacia di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione due volte al giorno [BID]) e al bisogno (fino ad un totale di 8 inalazioni al giorno) con quella di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione somministrato come terapia di mantenimento (1 inalazione BID) più salbutamolo al bisogno, in pazienti adulti con asma non controllata da moderata a severa. I risultati hanno dimostrato che il medicinale usato come terapia di mantenimento e al bisogno ha prolungato significativamente il tempo alla prima esacerbazione severa (*) rispetto al medicinale usato come terapia di mantenimento più salbutamolo al bisogno (p < 0,001 sia per la popolazione intent-to-treat [ITT] sia per la popolazione per-protocol [PP]). Il tasso esacerbazioni asmatiche severe per paziente/anno è risultato significativamente ridotto nel gruppo sottoposto a terapia di mantenimento e al bisogno rispetto al gruppo trattato con salbutamolo: rispettivamente 0,1476 vs 0,2239 (riduzione statisticamente significativa: p < 0,001). I pazienti nel gruppo trattato con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione come terapia di mantenimento e al bisogno hanno raggiunto un miglioramento clinicamente significativo del controllo dell’asma. Il numero medio di inalazioni/die di farmaco al bisogno e la percentuale di pazienti che hanno fatto ricorso al medicinale al bisogno sono diminuiti in modo analogo in entrambi i gruppi. N.B.*: le esacerbazioni severe sono definite come un deterioramento dell’asma tale da richiedere l’ospedalizzazione o il trattamento in pronto soccorso, o che ha reso necessario l’impiego di steroidi sistemici per più di 3 giorni. In un altro studio clinico, una singola dose di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 100/6 microgrammi ha indotto un rapido effetto broncodilatatore e un rapido sollievo dai sintomi della dispnea, simili a quelli ottenuti con salbutamolo 200 microgrammi/dose in pazienti asmatici quando viene utilizzato il test di provocazione con metacolina per indurre broncocostrizione. Popolazione pediatrica In uno studio di 12 settimane su pazienti adolescenti con asma, beclometasone dipropionato/formoterolo parametri di funzionalità polmonare (variabile primaria: variazione del picco di flusso espiratorio [PEF] predose del mattino rispetto al basale), né in termini di variabili secondarie di efficacia, né in termini di misure di esito cliniche. L’effetto broncodilatatore di una singola dose della formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione (beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato 50/6 microgrammi per erogazione), somministrato con AeroChamber Plus® a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni, è stato valutato rispetto all’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato disponibili in commercio. La non inferiorità di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 50/6 rispetto all’associazione estemporanea è stata dimostrata in termini di FEV1 medio valutato per 12 ore dopo la somministrazione mattutina; il limite inferiore di confidenza dell’intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza media aggiustata è infatti risultato essere pari a - 0,047 L e quindi superiore al limite prestabilito di non-inferiorità di -0,1 L. La formulazione pediatrica di 50/6 microgrammi per erogazione (beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione ), somministrata con AeroChamber Plus® a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni per un periodo di trattamento di 12 settimane, non ha dimostrato la superiorità rispetto al beclometasone dipropionato in monoterapia e ha fallito nel dimostrare la no

13 inferiorità rispetto all’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato in termini di parametri di funzionalità polmonare (variabile primaria: variazione del FEV1 pre-dose del mattino). BPCO In due studi di 48 settimane condotti in pazienti con BPCO severa (30% < FEV1% < 50%) sono stati valutati gli effetti sulla funzionalità polmonare e sul tasso di esacerbazione (definita come cicli di steroidi orali e/o ciclo di antibiotici e/o ricoveri in ospedale). Uno studio registrativo ha mostrato un significativo miglioramento della funzionalità polmonare (endpoint primario: variazione del FEV1 pre-dose) rispetto al formoterolo dopo 12 settimane di trattamento (differenza media aggiustata tra beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato e formoterolo soluzione pressurizzata per inalazione: 69 mL), così come a ogni visita clinica durante l’intero periodo di trattamento (48 settimane). Lo studio ha dimostrato che il numero medio di esacerbazioni per paziente/anno (tasso di esacerbazione, endpoint co-primario) si è ridotto in modo statisticamente significativo con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione rispetto al trattamento con formoterolo (tasso medio aggiustato 0,80 rispetto a 1,12 nel gruppo trattato con formoterolo, rapporto aggiustato 0,72, p < 0,001) in un periodo di trattamento di 48 settimane in un totale di 1 199 pazienti con BPCO severa. Inoltre, beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione ha prolungato in modo statisticamente significativo il tempo alla prima esacerbazione rispetto al formoterolo. La superiorità di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione rispetto al formoterolo è stata confermata anche in termini di tasso di esacerbazione nei sottogruppi di pazienti trattati (circa il 50% in ogni braccio di trattamento) o meno con tiotropio bromuro come medicinale concomitante. L’altro studio registrativo, che era uno studio a tre bracci, randomizzato, a gruppi paralleli su 718 pazienti, ha confermato la superiorità di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione rispetto al trattamento con formoterolo in termini di variazione del FEV1 predose alla fine del trattamento (48 settimane) e ha dimostrato la non inferiorità di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione rispetto all’associazione a dose fissa budesonide/formoterolo per lo stesso parametro.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo nell’associazione fissa beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione diidrato è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose dell’associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’area sotto la curva (AUC) del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultate inferiori rispettivamente del 35% e del 19% con l’associazione fissa in confronto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento, che è stato più rapido (0,5 vs 2 ore) con l’associazione fissa rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine da sola. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’esposizione sistemica è stata lievemente superiore dopo la somministrazione dell’associazione fissa rispetto all’associazione estemporanea. Non ci sono state evidenze di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche (sistemiche) tra beclometasone dipropionato e formoterolo.

In uno studio condotto su volontari sani, l’uso del dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® ha aumentato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, il beclometasone-17-monopropionato, e del formoterolo rispettivamente del 41% e 45% in confronto all’uso dell’erogatore standard. L’esposizione sistemica totale era invariata per il formoterolo, ridotta del 10% per il beclometasone-17-monopropionato e aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato. Uno studio di deposizione polmonare condotto su pazienti con BPCO stabile, volontari sani e pazienti asmatici ha dimostrato che, in media, il 33% della dose nominale viene depositato nei polmoni dei pazienti con BPCO rispetto al 34% dei soggetti sani e al 31% dei pazienti asmatici. L’esposizione plasmatica a beclometasone-17-monopropionato e formoterolo è risultata sovrapponibile nei tre gruppi nel corso delle 24 ore successive all’inalazione. L’esposizione totale al beclometasone dipropionato era superiore nei pazienti con BPCO rispetto all’esposizione osservata nei pazienti asmatici e nei volontari sani. Popolazione pediatrica In uno studio di farmacocinetica a dose singola (4 erogazioni di 100/6 microgrammi), l’inalatore di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato, se somministrato ad adolescenti asmatici di età compresa tra 12 e 17 anni, non è risultato bioequivalente all’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo extrafini, indipendentemente dall’utilizzo di un distanziatore (AeroChamber Plus® ). In caso di non utilizzo di un distanziatore, i dati disponibili indicano un picco di concentrazione plasmatica del componente corticosteroideo inalato da beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione inferiore rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate della Cmax del beclometasone-17-monopropionato [B17MP] 84,38%, IC al 90% 70,22-101,38). Quando l’inalatore di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato è stato utilizzato con il distanziatore, il picco di concentrazione plasmatica del formoterolo è aumentato di circa il 68% rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate della Cmax 168,41, IC al 90% 138,2-205,2). Il significato clinico di queste differenze in caso di uso cronico non è noto. L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, indipendentemente dall’utilizzo del distanziatore. Per il beclometasone-17-monopropionato, l’equivalenza è stata dimostrata solo senza l’utilizzo del distanziatore, mentre l’IC al 90% dell’AUC0-t è risultato lievemente al di fuori dell’intervallo di equivalenza con l’utilizzo del distanziatore (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate 89,63%, IC 79,93-100,50). L’inalatore di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato utilizzato senza il distanziatore negli adolescenti ha prodotto un’esposizione sistemica totale (AUC0-t) inferiore per il beclometasone-17monopropionato o equivalente per il formoterolo rispetto a quanto osservato negli adulti. Inoltre, il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) medio per entrambe le sostanze è risultato inferiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In uno studio di farmacocinetica a dose singola, la formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato 50/6 microgrammi per erogazione, somministrata con AeroChamber Plus® , è risultata non bioequivalente all’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo somministrata a bambini asmatici di età compresa tra 5 e 11 anni. I risultati dello studio indicano un’AUC0-t e un picco di concentrazione plasmatica del componente corticosteroideo inalato dalla formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato aggiustate dell’AUC0-t del beclometasone-17-monopropionato: 81%, IC al 90% 69,7-94,8; Cmax: 82%, IC al 90% 70,1-94,7). L’esposizione sistemica totale al formoterolo (AUC0-t) è risultata equivalente a quella dell’associazione estemporanea, mentre la Cmax è risultata lievemente più bassa per la formulazione sperimentale per uso pediatrico di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato 50/6 rispetto all’associazione estemporanea (stima puntuale dei rapporti delle medie geometriche aggiustate 92%, IC al 90% 78-108).

Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite gli enzimi esterasi nel metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato viene assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento, viene estensivamente convertito nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite gli enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia la conversione pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% della dose come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo l’inalazione è pari a circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato immodificato e per il beclometasone-17-monopropionato rispettivamente. In seguito alla somministrazione endovenosa, la distribuzione del beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un volume ridotto di distribuzione allo stato stazionario per il beclometasone dipropionato (20 L) e una maggiore distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita di eliminazione terminale è di 0,5 h e di 2,7 h rispettivamente per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato non è stata studiata in pazienti con compromissione renale o epatica; tuttavia, dal momento che il beclometasone dipropionato viene metabolizzato molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissione epatica. Poiché non sono state rinvenute tracce del beclometasone dipropionato o dei suoi metaboliti nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni sia dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo la somministrazione con un inalatore predosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione deglutita viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco immodificato viene raggiunto entro 0,5-1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64%, con un 34% di legame all’albumina. Non è stata riscontrata saturazione di legame nel range di concentrazione raggiunto con le dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione determinata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento del formoterolo in seguito all’inalazione di dosi di 12-96 μg di formoterolo fumarato è lineare.

Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucuronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’-idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, dopo una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, è aumentata in modo lineare nel range di dosi 12-96 μg. In media, l’8% e il 25% della dose sono stati escreti rispettivamente come formoterolo immodificato e come formoterolo totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 μg in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (R,R)- e (S,S)- rappresentavano rispettivamente circa il 40% e il 60% del farmaco immodificato escreto nelle urine. Il rapporto relativo dei due enantiomeri è rimasto costante nel range di dosi studiato e non ci sono state evidenze di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. A seguito della somministrazione orale (40-80 μg), in soggetti sani, è stato rinvenuto nelle urine il 6-10% della dose come farmaco immodificato; fino all’8% della dose è stato rinvenuto sotto forma di glucuronide. Nel complesso, il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 mL/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale; tuttavia, poiché il formoterolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, è lecito attendersi una maggiore esposizione nei pazienti con cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità osservata negli studi sugli animali con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, riguardava principalmente effetti associati ad un’ esagerata attività farmacologica. Questi sono correlati all’attività immunosoppressiva del beclometasone dipropionato e agli effetti cardiovascolari noti del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati osservati né aumenti della tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Gli studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata a riduzione della fertilità femminile e tossicità embriofetale. Dosi elevate di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intrauterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo con una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della durata della gestazione e del parto, un effetto attribuibile all’azione tocolitica nota dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano inferiori ai livelli attesi nei pazienti trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione. Gli studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con l’associazione proposta. Ad ogni modo, i dati sugli animali relativi ai singoli componenti non suggeriscono rischi potenziali di cancerogenicità nell’uomo. I dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

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6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico (per la correzione del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Conservare a una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 3 mesi. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 °C. Non forare la bomboletta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio da 19 mL sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in polipropilene di colore bianco, che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dosi (confezione da 180 dosi) e un boccaglio, ed è provvisto di un cappuccio in polipropilene di colore azzurro. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato da 120 erogazioni, oppure 2 contenitori pressurizzati da 120 erogazioni ciascuno, oppure 3 contenitori pressurizzati da 120 erogazioni ciascuno, oppure 1 contenitore pressurizzato da 180 erogazioni. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Elpen Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052170014 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170026 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 2 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170038 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 3 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170040 - "100 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 180 Erogazioni Con Valvola Dosatrice

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. Denominazione del medicinale

Beclometasone e Formoterolo Elpen 200 microgrammi/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni dose predosata (rilasciata dalla valvola) contiene: 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questa equivale ad una dose inalata (rilasciata dall’erogatore) di 177,7 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,1 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Eccipiente con effetti noti Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), 9 mg per erogazione, equivalenti a 0,25 mg/kg per dose di due erogazioni. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Soluzione pressurizzata per inalazione. Soluzione incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Beclometasone e Formoterolo Elpen è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando è appropriato l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione): - pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti ad azione rapida per via inalatoria “al bisogno” oppure - pazienti già adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti a lunga durata d’azione. Beclometasone e Formoterolo Elpen è indicato negli adulti.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Beclometasone e Formoterolo Elpen non è indicato per la gestione iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Beclometasone e Formoterolo Elpen è individuale e deve essere aggiustato in relazione alla gravità della malattia. Si deve tenere conto di questo aspetto non solo quando si inizia il trattamento con prodotti di associazione, ma anche quando la dose viene aggiustata. Se un singolo paziente necessita di un’associazione di dosi diverse da quelle disponibili nell’inalatore di associazione, si devono prescrivere dosi appropriate di beta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente in Beclometasone e Formoterolo Elpen è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare un effetto più potente rispetto alle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi d

20 beclometasone dipropionato extrafine in Beclometasone e Formoterolo Elpen sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto, la dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine. Questo aspetto deve essere preso in considerazione quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine a Beclometasone e Formoterolo Elpen; la dose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e dovrà essere aggiustata in base alle necessità individuali dei pazienti. Raccomandazioni sulla dose per adulti di età pari o superiore a 18 anni: Due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Beclometasone e Formoterolo Elpen 200/6 deve essere usato solo come terapia di mantenimento. È disponibile un dosaggio inferiore (Beclometasone e Formoterolo Elpen 100/6) per la terapia di mantenimento e al bisogno. I pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il proprio broncodilatatore a breve durata d’azione per l’uso al bisogno. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente da un medico, in modo che il dosaggio di Beclometasone e Formoterolo Elpen rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio medico. La dose deve essere aggiustata alla dose più bassa con cui viene mantenuto un controllo efficace dei sintomi. Una volta mantenuto il controllo a lungo termine dei sintomi con il dosaggio più basso raccomandato, la fase successiva potrebbe prevedere di testare la somministrazione del corticosteroide per via inalatoria da solo. Beclometasone e Formoterolo Elpen 200/6 non deve essere usato per la riduzione graduale della dose; a questo scopo, è disponibile un dosaggio inferiore del componente beclometasone dipropionato nello stesso inalatore (Beclometasone e Formoterolo Elpen 100/6 microgrammi). Si deve indicare ai pazienti di assumere Beclometasone e Formoterolo Elpen tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Popolazioni speciali: Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di beclometasone/formoterolo in pazienti con compromissione epatica o renale (vedere paragrafo 5.2). Raccomandazioni sulla dose per bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni: Beclometasone e Formoterolo Elpen 200/6 non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Modo di somministrazione Beclometasone e Formoterolo Elpen è per uso inalatorio. Per garantire una somministrazione appropriata del farmaco, un medico o un altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto dell’inalatore predosato pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il foglio illustrativo e di seguire le istruzioni per l’uso contenute al suo interno. L’inalatore di Beclometasone e Formoterolo Elpen è provvisto di un contadosi sulla parte posteriore dell’erogatore, che indica il numero di dosi rimaste. Per la confezione da 120 dosi, ogni volta che il paziente preme la bomboletta, viene erogata una dose di medicinale e il contadosi scala di un numero. Per la confezione da 180 dosi, ogni volta che il paziente preme la bomboletta, il contadosi ruota di una piccola quantità e il numero di inalazioni rimanenti viene visualizzato in intervalli di 20. I pazienti devono esser

21 avvisati di non far cadere l’inalatore, in quanto ciò potrebbe causare attivare la numerazione a scalare del contadosi. Verifica del funzionamento dell’inalatore Prima di usare l’inalatore per la prima volta o se l’inalatore non è stato utilizzato per 14 giorni o più, il paziente deve rilasciare un’erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Dopo aver verificato il funzionamento dell’inalatore per la prima volta, il contatore deve mostrare il numero 120 o il numero 180. Uso dell’inalatore: Se l’inalatore è stato esposto a freddo intenso, i pazienti devono scaldarlo con le mani per alcuni minuti prima di utilizzarlo. L’inalatore non deve mai essere scaldato con mezzi artificiali. Quando possibile, i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta durante l’inalazione. 1. I pazienti devono togliere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. I pazienti devono espirare il più lentamente e profondamente possibile. 3. I pazienti devono tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo rivolto verso l’alto, e collocare il boccaglio tra le labbra senza addentarlo. 4. Contemporaneamente, i pazienti devono inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato a inspirare, devono premere sulla parte superiore dell’inalatore per erogare una dose. 5. I pazienti devono trattenere il respiro il più a lungo possibile e, infine, devono allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. I pazienti non devono espirare nell’inalatore. Per eseguire un’altra inalazione, i pazienti devono tenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. IMPORTANTE: i pazienti non devono eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Dopo l’uso, i pazienti devono chiudere l’inalatore con il cappuccio di protezione e controllare il contatore. I pazienti devono essere avvisati di procurarsi un nuovo inalatore quando il contadosi o l’indicatore mostra il numero 20. Quando il contatore mostra il numero 0, i pazienti devono interrompere l’uso dell’inalatore, poiché la quantità di medicinale rimasta nel dispositivo potrebbe non essere sufficiente per erogare una dose completa, e devono iniziare a utilizzare il nuovo inalatore. Se dopo l’inalazione fuoriesce della nebbia dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve essere ripetuta partendo dal passaggio 2. Per i pazienti con una presa debole, può essere più facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Si devono quindi posizionare gli indici sulla parte superiore della bomboletta dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione, i pazienti devono sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti (vedere paragrafo 4.4). La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. I pazienti devono essere avvisati di non esporre il medicinale a temperature superiori a 50 °C e di non forare la bomboletta. Pulizia I pazienti devono essere avvisati di leggere attentamente il foglio illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devono togliere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non devono rimuovere la bomboletta dall’erogatore e non devono usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. I pazienti che hanno difficoltà nel sincronizzare l’erogazione dell’aerosol con l’atto inspiratorio possono usare il dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® . Questi pazienti devono essere istruiti dal medico, da

22 farmacista o dall’infermiere sull’uso e sulla cura appropriati dell’inalatore e del distanziatore, e la loro tecnica deve essere controllata per garantire una distribuzione ottimale del farmaco inalato nei polmoni. Questo risultato può essere ottenuto dai pazienti che usano AeroChamber Plus® effettuando un’inspirazione in modo continuo, lento e profondo attraverso il distanziatore, senza ritardi tra erogazione e inalazione.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità a beclometasone dipropionato, formoterolo fumarato diidrato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmie cardiache, soprattutto blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmie, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca severa, ipertensione arteriosa severa e aneurisma. Occorre prestare cautela anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito sia indotto da farmaci (QTc > 0,44 secondi). Il formoterolo stesso può indurre un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Beclometasone e Formoterolo Elpen viene usato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma e ipokaliemia non trattata. La terapia con beta2-agonisti può provocare ipokaliemia potenzialmente seria. Si consiglia particolare cautela nell’asma severa, poiché questo effetto può essere potenziato dall’ipossia. L’ipokaliemia può anche essere potenziata dal trattamento concomitante con altri medicinali che possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi e i diuretici (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcuni broncodilatatori “al bisogno”. In questi casi si raccomanda di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo può causare un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Pertanto, nei pazienti con diabete si deve monitorare attentamente la glicemia. Se è pianificata un’anestesia con anestetici alogenati, occorre assicurarsi che Beclometasone e Formoterolo Elpen non venga somministrato per almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, poiché sussiste il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali per via inalatoria contenenti corticosteroidi, Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, e infezioni micotiche e virali delle vie respiratorie. Si raccomanda di non interrompere bruscamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen. Se i pazienti ritengono che il trattamento non sia efficace, è necessario consultare un medico. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “al bisogno” è indice di un peggioramento della condizione di base e giustifica una rivalutazione della terapia per l’asma. Il peggioramento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita e il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Si deve prendere in considerazione la necessità di aumentare il trattamento con corticosteroidi, per via inalatoria o orale, o di iniziare un trattamento antibiotico se si sospetta un’infezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen durante un’esacerbazione oppure se hanno un peggioramento significativo o un deterioramento acuto dell’asma. Durante il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma di consultare un medico se i sintomi dell’asma rimangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen.

Come con altre terapie per via inalatoria, può manifestarsi broncospasmo paradosso, con un aumento immediato di respiro sibilante e respirazione rapida dopo la somministrazione. Questi casi devono essere trattati immediatamente con un broncodilatatore ad azione rapida per via inalatoria. È necessario interrompere immediatamente il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen, valutare il paziente e istituire una terapia alternativa, se necessario. Beclometasone e Formoterolo Elpen non deve essere usato come primo trattamento per l’asma. Per il trattamento degli attacchi acuti di asma, i pazienti devono essere avvisati di avere sempre a disposizione il broncodilatatore ad azione rapida. Si deve ricordare ai pazienti di assumere Beclometasone e Formoterolo Elpen tutti i giorni come prescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può valutare la possibilità di ridurre gradualmente la dose di Beclometasone e Formoterolo Elpen. È importante visitare regolarmente i pazienti mentre la dose viene ridotta. Si deve usare la dose più bassa efficace di Beclometasone e Formoterolo Elpen (è disponibile un dosaggio inferiore, Beclometasone e Formoterolo Elpen 100/6; vedere anche paragrafo 4.2). Con i corticosteroidi per via inalatoria, in particolare quando vengono prescritti per periodi prolungati e ad alti dosi, possono manifestarsi effetti sistemici. Questi effetti hanno molte meno probabilità di svilupparsi con i corticosteroidi per via inalatoria rispetto a quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma e, più raramente, una serie di effetti psicologici o comportamentali che includono iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione o aggressività (in particolare nei bambini). È quindi importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroide per via inalatoria sia la dose più bassa con cui viene mantenuto un controllo efficace dell’asma. I dati di farmacocinetica a dose singola (vedere paragrafo 5.2) hanno dimostrato che l’uso dell’inalatore di associazione beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato insieme al dispositivo distanziatore AeroChamber Plus® , se confrontato con l’utilizzo dell’erogatore standard, non aumenta l’esposizione totale sistemica al formoterolo e riduce l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato, mentre si osserva un aumento per il beclometasone dipropionato immodificato che raggiunge la circolazione sistemica attraverso il polmone; tuttavia, poiché l’esposizione totale sistemica al beclometasone dipropionato più il suo metabolita attivo non cambia, non si riscontra un aumento del rischio di effetti sistemici quando si usa Beclometasone e Formoterolo Elpen con il suddetto dispositivo distanziatore. Il trattamento prolungato dei pazienti con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria può causare soppressione surrenalica e crisi surrenalica acuta. I bambini di età inferiore a 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato più alte di quelle raccomandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che potrebbero potenzialmente scatenare una crisi surrenalica acuta includono trauma, intervento chirurgico, infezione o qualsiasi riduzione rapida del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolore addominale, calo ponderale, stanchezza, cefalea, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di coscienza, ipoglicemia e crisi convulsive. Si deve prendere in considerazione una copertura aggiuntiva con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o interventi di chirurgia elettiva. Occorre prestare attenzione quando i pazienti passano alla terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen, soprattutto se c’è motivo di credere che la funzionalità surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. I pazienti che passano dai corticosteroidi orali a quelli per via inalatoria possono rimanere a rischio di compromissione della riserva surrenale per molto tempo.

Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno necessitato di terapia di emergenza con corticosteroidi ad alte dosi o che sono stati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Occorre sempre tenere presente la possibilità di una compromissione residua in situazioni di emergenza ed elettive in grado di produrre stress, e si deve prendere in considerazione un trattamento appropriato con corticosteroidi. L’entità della compromissione surrenalica può richiedere il parere di uno specialista prima di procedure elettive. I pazienti devono essere avvisati di sciacquarsi la bocca o fare gargarismi con acqua oppure lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezione orofaringea da Candida. Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), 9 mg per erogazione, equivalenti a 0,25 mg/kg per dose di due erogazioni. A dosi normali, la quantità di etanolo è trascurabile e non costituisce un rischio per i pazienti. Disturbo visivo Con l’uso di corticosteroidi sistemici e topici può essere riferito disturbo visivo. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o altri disturbi visivi, è necessario considerare il rinvio ad un oculista per la valutazione delle possibili cause, che possono includere cataratta, glaucoma o malattie rare come la corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), che sono state segnalate dopo l’uso di corticosteroidi sistemici e topici.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Interazioni farmacocinetiche Il beclometasone dipropionato viene metabolizzato molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi. Il beclometasone dipende in misura minore dal metabolismo del CYP3A rispetto ad altri corticosteroidi e, in generale, le interazioni sono improbabili; tuttavia, poiché non può essere esclusa la possibilità di effetti sistemici con l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (ad es. ritonavir, cobicistat), si raccomanda di prestare attenzione e di monitorare adeguatamente l’uso di tali agenti. Interazioni farmacodinamiche I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Beclometasone e Formoterolo Elpen non deve essere somministrato insieme a bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che non vi siano ragioni impellenti. D’altra parte, l’uso concomitante di altri medicinali beta-adrenergici può dar luogo a effetti potenzialmente additivi. Pertanto, si richiede cautela nella prescrizione di teofillina o altri medicinali beta-adrenergici in concomitanza al formoterolo. Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine, antistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcol possono compromettere la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi, inclusi agenti con proprietà simili come furazolidone e procarbazina, può causare reazioni ipertensive. I pazienti sottoposti ad anestesia concomitante con idrocarburi alogenati sono a maggior rischio di aritmie. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici può potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glicosidi digitalici, l’ipokaliemia può aumentare la predisposizione alle aritmie.

Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene una piccola quantità di etanolo. Esiste un rischio teorico di interazione in pazienti particolarmente sensibili trattati con disulfiram o metronidazolo.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Non ci sono dati sugli esseri umani. Negli studi sugli animali condotti nei ratti, la presenza di beclometasone dipropionato ad alte dosi nella combinazione è stata associata a riduzione della fertilità femminile ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza Non ci sono esperienze o evidenze sulla sicurezza del propellente HFA-134a durante la gravidanza o l’allattamento negli esseri umani. Tuttavia, studi sull’effetto di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno rivelato effetti avversi clinicamente rilevanti. Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno mostrato evidenze di tossicità per la riproduzione dopo un’esposizione sistemica elevata (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”). A causa dell’effetto tocolitico degli agenti beta2-simpaticomimetici, occorre prestare particolare cautela durante il travaglio. L’uso del formoterolo non deve essere raccomandato durante la gravidanza e in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio, a meno che non esistano alternative (più sicure) consolidate. Beclometasone e Formoterolo Elpen deve essere usato durante la gravidanza solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Allattamento Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione durante l’allattamento negli esseri umani. Nonostante non siano disponibili dati relativi a esperimenti sugli animali, è ragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato rinvenuto nel latte di animali in allattamento. La somministrazione di Beclometasone e Formoterolo Elpen alle donne in allattamento deve essere presa in considerazione solo se i benefici previsti superano i potenziali rischi. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Beclometasone e Formoterolo Elpen tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Beclometasone e Formoterolo Elpen non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Poiché Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, è lecito attendersi il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a ciascuno dei composti. Non vi è alcuna incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Tabella delle reazioni avverse Gli effetti indesiderati associati a beclometasone dipropionato e formoterolo, somministrati sia come associazione fissa (Beclometasone e Formoterolo Elpen) sia come singoli agenti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono così definite: molto comune (≥ 1/10);

26 comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse al farmaco (ADR) comuni e non comuni derivano dagli studi clinici condotti su pazienti asmatici e con BPCO. CLASSIFICAZIONE PER SISTEMI E ORGANI FREQUENZA REAZIONE AVVERSA Infezioni ed infestazioni Comune Faringite, candidiasi orale Non comune Influenza, infezione micotica della bocca, candidiasi orofaringea, candidiasi esofagea, candidiasi vulvovaginale, gastroenterite, sinusite, rinite, polmonite* Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Granulocitopenia Molto raro Trombocitopenia Disturbi del sistema immunitario Non comune Dermatite allergica Molto raro Reazioni di ipersensibilità, tra cui eritema, edema delle labbra, della faccia, dell’occhio e della faringe Patologie endocrine Molto raro Soppressione surrenalica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Ipokaliemia, iperglicemia Disturbi psichiatrici Non comune Irrequietezza Non nota Iperattività psicomotoria, disturbi del sonno, ansia, depressione, aggressività, cambiamenti comportamentali (prevalentemente nei bambini) Patologie del sistema nervoso Comune Cefalea Non comune Tremore, capogiro Patologie dell’occhio Molto raro Glaucoma, cataratta Non nota Visione offuscata (vedere anche paragrafo 4.4) Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Otosalpingite Patologie cardiache Non comune Palpitazioni, intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma prolungato, variazione dell’elettrocardiogramma, tachicardia, tachiaritmia, fibrillazione atriale* Raro Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Patologie vascolari Non comune Iperemia, rossore Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Disfonia Non comune Tosse, tosse produttiva, irritazione della gola, crisi asmatica, eritema della faringe Raro Broncospasmo paradosso Molto raro Dispnea, esacerbazione dell’asma Patologie gastrointestinali Non comune Diarrea, bocca secca, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore alle labbra, nausea, disgeusia Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria Raro Angioedem

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Spasmi muscolari, mialgia Molto raro Ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti Patologie renali e urinarie Raro Nefrite Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto raro Edema periferico Esami diagnostici Non comune Proteina C-reattiva aumentata, conta delle piastrine aumentata, acidi grassi liberi aumentati, insulina ematica aumentata, corpi chetonici ematici aumentati, diminuzione del cortisolo ematico* Non comune Aumento della pressione arteriosa Raro Pressione arteriosa ridotta Molto raro Densità ossea ridotta *È stato segnalato un caso non serio di polmonite in un paziente trattato con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 100/6 in uno studio clinico registrativo su pazienti con BPCO. Altre reazioni avverse osservate con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 100/6 in studi clinici sulla BPCO sono state: riduzione del cortisolo ematico e fibrillazione atriale. Come con altre terapie per via inalatoria, può manifestarsi broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate alla somministrazione di beclometasone dipropionato sono: infezioni micotiche della bocca, candidiasi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidiasi possono essere alleviate facendo gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua oppure lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candidiasi sintomatica può essere trattata con una terapia antimicotica topica mentre si continua il trattamento con Beclometasone e Formoterolo Elpen. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi per via inalatoria (ad es. beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando vengono somministrati ad alte dosi prescritte per periodi prolungati, e possono includere: soppressione surrenalica, riduzione della densità minerale ossea, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere anche paragrafo 4.4). Possono anche manifestarsi reazioni di ipersensibilità, tra cui eruzione cutanea, orticaria, prurito, eritema ed edema degli occhi, della faccia, delle labbra e della gola. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

In pazienti asmatici sono state studiate dosi inalate di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 100/6 fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1 200 microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). I trattament

28 cumulativi non hanno causato un effetto anomalo sui segni vitali e non sono stati osservati eventi avversi seri o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta2-adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpitazioni, tachicardia, aritmie ventricolari, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio del formoterolo, è indicato un trattamento di supporto e sintomatico. Nei casi gravi è necessario il ricovero in ospedale. Si può prendere in considerazione l’uso di beta-bloccanti adrenergici cardioselettivi, ma solo con estrema cautela, in quanto l’uso di medicinali beta bloccanti può provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato. L’inalazione acuta di beclometasone dipropionato a dosi superiori a quelle raccomandate può comportare una soppressione temporanea della funzionalità surrenalica. In tal caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzionalità surrenalica viene ripristinata in pochi giorni, come verificato dalle misurazioni del cortisolo plasmatico. In questi pazienti, il trattamento deve proseguire a una dose sufficiente per il controllo dell’asma. Sovradosaggio cronico di beclometasone dipropionato per via inalatoria: rischio di soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.4). Può essere necessario un monitoraggio della riserva surrenale. Il trattamento deve proseguire a una dose sufficiente per il controllo dell’asma.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie: adrenergici, agenti per via inalatoria; codice ATC: R03 AK08 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici Beclometasone e Formoterolo Elpen contiene beclometasone dipropionato e formoterolo. Questi due principi attivi hanno meccanismi d’azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni dell’asma. Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria alle dosi raccomandate ha l’attività antinfiammatoria tipica dei glucocorticoidi a livello dei polmoni, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. Formoterolo Il formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che determina il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, e ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Efficacia e sicurezza clinica di Beclometasone e Formoterolo Elpen Negli studi clinici sugli adulti, l’aggiunta del formoterolo al beclometasone dipropionato ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare e ha ridotto le esacerbazioni. In uno studio di 24 settimane, l’effetto di beclometasone dipropionato/formoterolo 100/6 HFA sulla funzionalità polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclometasone dipropionato e formoterolo e superiore a quello del beclometasone dipropionato da solo. L’efficacia di beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA, 2 inalazioni due volte al giorno, è stata valutata in uno studio registrativo di 12 settimane rispetto al trattamento con beclometasone dipropionato in monoterapia, relativamente all’effetto sulla funzionalità polmonare in pazienti asmatici non adeguatamente controllati con il trattamento precedente (corticosteroidi per via inalatoria [ICS] ad alte dosi o associazion

ICS + beta-agonisti a lunga durata d’azione [LABA] a dosi intermedie). Lo studio ha dimostrato la superiorità di beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 200/6 HFA rispetto a BDP HFA in termini di variazione del picco di flusso espiratorio [PEF] medio pre-dose del mattino rispetto al basale (differenza media aggiustata 18,53 L). In uno studio registrativo di 24 settimane, il profilo di sicurezza di beclometasone dipropionato/formoterolo fissa approvata (fluticasone/salmeterolo 500/50, 1 inalazione due volte al giorno). Non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti con beclometasone dipropionato/formoterolo 200/6 HFA sull’asse ipotalamoipofisi-surrene (HPA) dopo 6 mesi di trattamento. Lo studio ha mostrato che sia beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione 200/6 μg sia l’associazione a dose fissa approvata non sono risultate superiori al beclometasone dipropionato non extrafine in monoterapia (2 000 μg/die) in termini di variazione del volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV1) pre-dose del mattino e della percentuale di giorni completi senza sintomi asmatici.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

L’esposizione sistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo nell’associazione fissa di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione è stata confrontata con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani trattati con una singola dose dell’associazione fissa beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato (4 inalazioni di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 inalazioni di 250 microgrammi) e formoterolo HFA (4 inalazioni di 6 microgrammi), l’area sotto la curva (AUC) del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima concentrazione plasmatica sono risultate inferiori rispettivamente del 35% e del 19% con l’associazione fissa in confronto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento, che è stato più rapido (0,5 vs 2 ore) con l’associazione fissa rispetto alla formulazione di beclometasone dipropionato CFC non extra fine da sola. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’esposizione sistemica è stata lievemente superiore dopo la somministrazione dell’associazione fissa rispetto all’associazione estemporanea. Non ci sono state evidenze di interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche (sistemiche) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. Uno studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con blocco con carbone attivo ha dimostrato che la biodisponibilità polmonare di beclometasone-17-monopropionato nella formulazione beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato 200/6 è proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 solo per quanto riguarda l’AUC {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 91,63 (intervallo di confidenza al 90%: 83,79-100,20)}. Per il formoterolo fumarato, il rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 era pari a 86,15 (intervallo di confidenza al 90%: 75,94-97,74). In un altro studio di farmacocinetica condotto su volontari sani con blocco con carbone attivo, l’esposizione sistemica al beclometasone-17-monopropionato nella formulazione beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato 200/6 ha dimostrato di essere proporzionale alla dose rispetto a quella del dosaggio 100/6 {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 89,2 (intervallo di confidenza al 90%: 79,8-99,7)}. L’esposizione sistemica totale al formoterolo fumarato era invariata {rapporto medio tra la biodisponibilità sistemica nella formulazione 200/6 e nel dosaggio 100/6 pari a 102,2 (intervallo di confidenza al 90%: 90,4-115,5)}. L’uso di beclometasone dipropionato/formoterolo fumarato 200/6 con il distanziatore AeroChamber Plus® ha aumentato la distribuzione polmonare del metabolita attivo del beclometasone dipropionato, i

30 beclometasone-17-monopropionato, e del formoterolo rispettivamente del 25% e del 32%, mentre l’esposizione sistemica totale è risultata lievemente ridotta per il beclometasone-17-monopropionato (del 17%) e per il formoterolo (del 17%) e aumentata per il beclometasone dipropionato immodificato (del 54%). Beclometasone dipropionato Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinità di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite gli enzimi esterasi nel metabolita attivo beclometasone-17monopropionato, che ha una più potente attività topica antinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzione e biotrasformazione Il beclometasone dipropionato inalato viene assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento, viene estensivamente convertito nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17monopropionato, tramite gli enzimi esterasi che si trovano nella maggior parte dei tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilità del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia la conversione pre-sistemica nel beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% della dose come metabolita attivo. L’esposizione sistemica aumenta in modo approssimativamente lineare all’aumentare della dose inalata. La biodisponibilità assoluta dopo l’inalazione è pari a circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato immodificato e per il beclometasone-17-monopropionato rispettivamente. In seguito alla somministrazione endovenosa, la distribuzione del beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo è caratterizzata da un’elevata clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120 L/ora), con un volume ridotto di distribuzione allo stato stazionario per il beclometasone dipropionato (20 L) e una maggiore distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424 L). Il legame con le proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Eliminazione L’escrezione fecale è la principale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile. L’emivita di eliminazione terminale è di 0,5 h e di 2,7 h rispettivamente per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato. Popolazioni speciali La farmacocinetica del beclometasone dipropionato non è stata studiata in pazienti con compromissione renale o epatica; tuttavia, dal momento che il beclometasone dipropionato viene metabolizzato molto rapidamente tramite gli enzimi esterasi presenti nel liquido intestinale, nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti più polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissione epatica. Poiché non sono state rinvenute tracce del beclometasone dipropionato o dei suoi metaboliti nelle urine, non si prevede un aumento dell’esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale. Formoterolo Assorbimento e distribuzione Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni sia dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo la somministrazione con un inalatore predosato (MDI) può variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della frazione deglutita viene assorbito dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco immodificato viene raggiunto entro 0,5-1 ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64%, con un 34% di legame all’albumina. Non è stata riscontrata saturazione di legame nel range di concentrazione raggiunto co

31 le dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione determinata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento del formoterolo in seguito all’inalazione di dosi di 12-96 μg di formoterolo fumarato è lineare. Biotrasformazione Il formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucuronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del gruppo 2’-idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato sembra essere il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Eliminazione L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, dopo una singola inalazione da un inalatore a polvere secca, è aumentata in modo lineare nel range di dosi 12-96 μg. In media, l’8% e il 25% della dose sono stati escreti rispettivamente come formoterolo immodificato e come formoterolo totale. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 μg in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli (R,R)- e (S,S)- rappresentavano rispettivamente circa il 40% e il 60% del farmaco immodificato escreto nelle urine. Il rapporto relativo dei due enantiomeri è rimasto costante nel range di dosi studiato e non ci sono state evidenze di accumulo relativo di un enantiomero rispetto all’altro dopo somministrazioni ripetute. A seguito della somministrazione orale (40-80 μg), in soggetti sani, è stato rinvenuto nelle urine il 6-10% della dose come farmaco immodificato; fino all’8% della dose è stato rinvenuto sotto forma di glucuronide. Nel complesso, il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nelle urine (principalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 mL/min. Popolazioni speciali Compromissione epatica/renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica o renale; tuttavia, poiché il formoterolo viene eliminato principalmente tramite metabolismo epatico, è lecito attendersi una maggiore esposizione nei pazienti con cirrosi epatica severa.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

La tossicità osservata negli studi sugli animali con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, riguardava principalmente effetti associati ad un’esagerata attività farmacologica. Questi sono correlati all’attività immunosoppressiva del beclometasone dipropionato e agli effetti cardiovascolari noti del formoterolo, evidenti principalmente nei cani. Non sono stati osservati né aumenti della tossicità né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Gli studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostrato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata a riduzione della fertilità femminile e tossicità embriofetale. Dosi elevate di corticosteroidi negli animali gravidi causano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intrauterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo con una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali è stato osservato un aumento della durata della gestazione e del parto, un effetto attribuibile all’azione tocolitica nota dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono già stati notati per livelli di formoterolo nel plasma materno inferiori ai livelli attesi nei pazienti trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato soluzione pressurizzata per inalazione. Gli studi di genotossicità condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con l’associazione proposta. Ad ogni modo, i dati sugli animali relativi ai singoli componenti non suggeriscono rischi potenziali di cancerogenicità nell’uomo.

I dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Norflurano (HFA-134a) Etanolo anidro Acido cloridrico (per la correzione del pH)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

21 mesi.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8 °C) per un massimo di 18 mesi. Dopo la dispensazione: Conservare a una temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 3 mesi. La bomboletta contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature superiori a 50 °C. Non forare la bomboletta.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

La soluzione per inalazione è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio da 19 mL sigillato con una valvola dosatrice e inserito in un erogatore in polipropilene di colore bianco, che incorpora un contadosi (confezione da 120 dosi) o un indicatore di dosi (confezione da 180 dosi) e un boccaglio, ed è provvisto di un cappuccio in polipropilene di colore blu scuro. Ogni confezione contiene: 1 contenitore pressurizzato da 120 erogazioni, oppure 2 contenitori pressurizzati da 120 erogazioni ciascuno, oppure 3 contenitori pressurizzati da 120 erogazioni ciascuno, oppure 1 contenitore pressurizzato da 180 erogazioni. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scadenza stampata sulla confezione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Elpen Italia S.r.l. - Piazzale Luigi Cadorna, 4 - 20123 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

052170053 - "200 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitore Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170065 - "200 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 2 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170077 - "200 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 3 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 120 Erogazioni Con Valvola Dosatrice 052170089 - "200 Microgrammi/6 Microgrammi/Erogazione Soluzione Pressurizzata Per Inalazione" 1 Contenitori Sotto Pressione In Al Da 180 Erogazioni Con Valvola Dosatrice

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

10. Data di revisione del testo