BIMATOPROST E TIMOLOLO MYLAN

1. Denominazione del medicinale

Bimatoprost e Timololo Mylan 0,3 mg/ml + 5 mg/ml collirio

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Un ml di soluzione contiene 0,3 mg di bimatoprost e 5 mg di timololo (come 6,8 mg di timololo maleato). Eccipienti con effetti noti Ogni ml di soluzione contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro e 0,95 mg di fosfati. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione (collirio). Soluzione da incolore a leggermente gialla. Il pH della soluzione è 6.5 - 7.8, l’osmolalità è 260 - 320 mOsmol/kg.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Riduzione della pressione intraoculare (IOP) in pazienti adulti con glaucoma ad angolo aperto o con ipertensione oculare, che non rispondono adeguatamente aibeta-bloccanti o agli analoghi delle prostaglandine per uso topico.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Dosaggio raccomandato negli adulti (compresi gli anziani) La dose raccomandata è una goccia di Bimatoprost e Timololo Mylan nell’occhio o negli occhi affetti, una volta al giorno, al mattino o alla sera. Deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora. I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale (vedere paragrafo 5.1). Se viene dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la dose successiva, secondo lo schema. Ildosaggio non deve superare quello di una goccia al giorno nell’occhio o negli occhi affetti. Insufficienza renale ed epatica Bimatoprost/timololo non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica o renale, per cui è necessario procedere con cautela nel trattamento di pazienti affetti da tali patologie. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/timololo nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Qualora fosse necessario l’impiego di più di un medicinale oftalmico per uso topico, instillare ciascun medicinale con un intervallo di almeno 5 minuti l’uno dall’altro. Quando si utilizza un'occlusione nasolacrimale o se si chiudono le palpebre per 2 minuti, l'assorbimento sistemico è ridotto. Ciò potrebbe comportare una riduzione degli effettiindesiderati sistemici e un aumento dell'attività locale.

2

4.3 Controindicazioni

- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Patologie delle vie aeree di tipo reattivo, comprese l’asma bronchiale in atto o pregressa e la broncopneumopatia cronica ostruttiva grave. - Bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, non controllato da pace-maker. Insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Come altri medicinali oftalmici per uso topico, le sostanze attive (timololo/bimatoprost) presenti in Bimatoprost e Timololo Mylan possono essere assorbite a livello sistemico. Non è stato osservato alcun incremento dell’assorbimento sistemico dei singoli principi attivi. A causa della componente betaadrenergica, il timololo, potrebbe verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altre reazioni avverse di quelle che si verificano con i beta-bloccanti sistemici. L'incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazioni conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (per es. coronaropatie, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia ipotensiva con beta-bloccanti devono essere valutati criticamente e deve essere considerata la terapia con altri principi attivi. I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati per segni di peggioramento delle patologie ed eventi avversi. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela a pazienti con blocco cardiaco di primo grado. Patologie vascolari I pazienti con disturbi/disordini circolatori periferici gravi (cioè forme gravi del fenomeno di Raynaud o della sindrome di Raynaud) devono essere trattaticon cautela. Patologie respiratorie In seguito alla somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici sono state segnalate reazioni respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo in pazienti asmatici. Bimatoprost e Timololo Mylan deve essere usato con cautela,in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata (BPCO) e solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio. Patologie endocrine I medicinali che inducono un blocco beta-adrenergico devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile), dal momento che i beta-bloccanti possono mascherare isegni e i sintomi dell’ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono inoltre mascherare isegni di ipertiroidismo. Patologie corneali I β-bloccanti oftalmici potrebbero indurre secchezza degli occhi. I pazienti con patologie corneali devono essere trattaticon cautela. Altri agenti beta-bloccanti L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Reazioni anafilattich

Durante il trattamento con i beta-bloccanti, i pazienti con anamnesi positiva di atopia o di gravi reazioni anafilattiche causate da allergeni di varia natura,possono essere più responsivi allo stimolo ripetuto con tali allergeni e non rispondere alla dose di adrenalina impiegata abitualmente per il trattamento delle reazioni anafilattiche. Distacco di coroide Il distacco di coroide è stato riportato con la somministrazione di terapie inibenti la produzione dell'acqueo (es. timololo, acetazolamide) dopo procedure di filtrazione. Anestesia Le preparazioni oftalmiche a base di β-bloccanti possono bloccare gli effettisistemici dei β-agonisti, per esempio dell'adrenalina. L'anestesista deve essere informato se il paziente assume timololo. Alterazioni epatiche Nei pazienti con anamnesi positiva di epatopatia lieve o con livelli basali anomali di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi(AST) e/o bilirubina, il bimatoprost non ha causato reazioni avverse relative alla funzione epatica per oltre 24 mesi. Non si conoscono reazioni avverse causate daltimololo per via oftalmica sulla funzione epatica. Alterazioni oculari Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati della possibilità di allungamento delle ciglia, scurimento delle palpebre o della pelle perioculare e aumento della pigmentazione marrone dell’iride poiché tali reazioni sono state rilevate durante il trattamento con bimatoprost e con bimatoprost/timololo. L’aumento della pigmentazione iridea potrebbe essere permanente e potrebbe causare differenze di aspetto tra i due occhi quando è solo un occhio ad essere sottoposto a trattamento. Dopo la sospensione di Bimatoprost e Timololo Mylan la pigmentazione dell’iride può essere permanente. Dopo 12 mesi di trattamento con bimatoprost/timololo, l’incidenza della pigmentazione dell’iride è risultata pari allo 0,2%. Dopo 12 mesi di trattamento con un collirio contenente il solo bimatoprost, l’incidenza è stata dell’1,5% e non è aumentata dopo 3 anni di trattamento. Il cambiamento della pigmentazione dipende dall’aumento del contenuto di melanina nei melanociti piuttosto che dall’aumento del numero di melanociti. Gli effettia lungo termine della maggiore pigmentazione iridea non sono noti. Le variazioni di colore dell’iride rilevate con la somministrazione oftalmica di bimatoprost potrebbero non essere osservabili per diversi mesi o anni. Né i nevi né le macchie iridee sembrano esser interessate daltrattamento. Per alcuni pazienti è stata riportata la reversibilità della pigmentazione dei tessuti periorbitali. Casi di edema maculare, compreso edema maculare cistoide, sono stati riportati con Bimatoprost e Timololo Mylan. Bimatoprost e Timololo Mylan deve quindi essere impiegato con cautela nei pazienti afachici, nei pazienti pseudoafachici con rottura della capsula posteriore del cristallino o nei pazienti con fattori di rischio noti per l’edema maculare (ad esempio, intervento chirurgico intraoculare, occlusioni venose retiniche, malattia infiammatoria oculare e retinopatia diabetica). Bimatoprost e Timololo Mylan deve essere utilizzato con cautela nei pazienti affettida infiammazione intraoculare attiva (ad esempio uveite) poiché l’infiammazione potrebbe essere esacerbata. Cute Esiste la possibilità che si verifichi crescita di peli nelle aree cutanee che vengono ripetutamente in contatto con Bimatoprost e Timololo Mylan. Pertanto è importante applicare Bimatoprost e Timololo Mylan secondo le istruzioni ed evitare che coli sulla guancia o su altre aree cutanee. Altre patologie Bimatoprost/timololo non è stato studiato in pazienti affettida malattie infiammatorie oculari, glaucoma neovascolare, infiammatorio, ad angolo chiuso, glaucoma congenito o ad angolo stretto. In studi riguardanti la somministrazione di bimatoprost 0,3 mg/l in pazienti affetti da glaucoma o ipertensione oculare, è stato dimostrato che una più frequente esposizione dell’occhio a più di 1 dos

4 giornaliera di bimatoprost potrebbe abbassare l’effetto di riduzione della PIO. I pazienti che utilizzano Bimatoprost e Timololo Mylan con altri analoghi delle prostaglandine devono essere sottoposti a monitoraggio delle variazioni della pressione intraoculare. Eccipienti con effetti noti Ogni ml di soluzione di questo medicinale contiene 0,05 mg di benzalconio cloruro. Il benzalconio cloruro può essere assorbito dalle lentia contatto morbide e può cambiare ilcolore delle lentia contatto. Ilpaziente deve rimuovere le lentia contatto prima diusare Bimatoprost e Timololo Mylan e rimetterle 15 minuti dopo. Il benzalconio cloruro può anche causare irritazione agliocchi,specialmente se ilpaziente è affetto da secchezza oculare o con cornea compromessa (strato trasparente della parte anteriore dell’occhio). In caso di sensazione anomala nell’occhio,bruciore o dolore agliocchidopo l'uso di questo medicinale,il paziente deve contattare un medico.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati studi di interazione specifici con l’associazione fissa di bimatoprost/timololo. Esiste la possibilità di ottenere effettiadditivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione di beta-bloccanti oftalmici è somministrata in modo concomitante a preparati orali di calcioantagonisti, guanetidina, agenti bloccanti beta-adrenergici, parasimpaticomimetici, antiaritmici (incluso amiodarone) e glicosidi digitalici. È stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad esempio, riduzione della frequenza cardiaca,depressione) durante il trattamento combinato con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo. Occasionalmente è stata riportata midriasi risultante dall'uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati adeguati sull’uso dell’associazione fissa di bimatoprost/timololo in donne in gravidanza. Bimatoprost e Timololo Mylan non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Bimatoprost Non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte al medicinale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva a dosi elevate tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3). Timololo Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione, ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservatisegni e sintomi di beta-blocco (es. bradicardia, ipotensione, distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra Bimatoprost e Timololo Mylan fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante iprimi giorni di vita. Gli studi condotti sugli animali trattati con timololo hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi significativamente più elevate rispetto a quelle impiegate nella pratica clinica (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Timololo I beta-bloccanti vengono escretinel latte materno. Tuttavia, a dosi terapeutiche di timololo in collirio, è improbabile che nel latte materno siano presenti quantità sufficienti a produrre sintomi clinici dell'azione beta-bloccante nel neonato. Per ridurre l'assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Bimatoprost Non è noto se il bimatoprost sia escreto nellatte umano, ma viene escreto nel latte dei ratti. Bimatoprost e Timololo Mylan non deve quindi essere utilizzato nelle donne che allattano. Fertilità Non esistono dati relativi agli effettidi Bimatoprost e Timololo Mylan sulla fertilità nell’uomo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Bimatoprost e Timololo Mylan altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare di macchinari. Come per altri trattamenti per uso oftalmico, se all’applicazione delle gocce si verifica un transitorio offuscamento della vista, il paziente prima di guidare o utilizzare macchinari, deve aspettare che la visione torni nitida.

4.8 Effetti indesiderati

Medicinale Bimatoprost e Timololo Mylan Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse segnalate negli studi clinici che utilizzavano bimatoprost/timololo sono state limitate a quelle riportate in precedenza per le singole sostanze attive bimatoprost e timololo. Nessuna nuova reazione avversa specifica per Bimatoprost e Timololo Mylan è stata osservata durante gli studi clinici. La maggior parte delle reazioni avverse riportate negli studi clinici che utilizzavano bimatoprost/timololo ha riguardato gli occhi, è stata lieve e nessuna grave. In base ai dati clinici a 12 mesi, la reazione avversa più comunemente riportata è stata l’iperemia congiuntivale (prevalentemente da in traccia a lieve e ritenuta di natura non infiammatoria) nel 26% circa dei pazienti e ha portato alla sospensione del trattamento nell’1,5% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse La tabella 1 presenta le reazioni avverse che sono state segnalate durante gli studi clinici con bimatoprost/timololo (multi-dose e dose singola) (all’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente digravità) o nel periodo post-marketing. La frequenza delle possibili reazioni avverse elencate qui di seguito è definita mediante la seguente convenzione: Molto comune ≥1/10 Comune ≥1/100, <1/10 Non comune (≥1/1.000, <1/100 Raro ≥1/10.000, <1/1.000 Molto raro <1/10.000) Non nota non può essere definita sulla base dei dati disponibili Tabella 1

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Non nota reazioni di ipersensibilità inclusi segni o sintomi di dermatite allergica, angioedema, allergia oculare Disturbi psichiatrici Non nota insonnia2 , incubi2 Patologie del sistema nervoso Comune cefalea Non nota disgeusia2 , capogiri Patologie dell’occhio Molto comune iperemia congiuntivale Comune cheratite puntata, erosione corneale2 , sensazione di bruciore2 , irritazione della congiuntiva1 prurito oculare, sensazione di puntura nell’occhio2 , sensazione di corpo estraneo,occhio secco,eritema della palpebra, dolore all’occhio, fotofobia, secrezione oculare2 , disturbi visivi2 , prurito palpebrale, peggioramento dell’acutezza visiva2 , blefarite2 , edema della palpebra, irritazione dell’occhio, aumento della lacrimazione, crescita delle ciglia. Non comune irite2 , edema congiuntivale2 , dolore palpebrale2 , sensazione anormale nell’occhio1 , astenopia, trichiasi2 , iperpigmentazione dell’iride2 , approfondimento del solco palpebrale, retrazione della palpebra2 , alterazione del colore delle ciglia (scurimento)1 Non nota edema maculare cistoide2 , tumefazione degli occhi2 , visione offuscata2 ,fastidio oculare Patologie cardiache Non nota bradicardia Patologie vascolari Non nota ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune rinite2 Non comune dispnea Non nota broncospasmo (prevalentemente in pazienti con broncospasmo preesistente)2 , asma Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune pigmentazione delle palpebre2 , irsutismo2 , iperpigmentazione della cute (perioculare) Non nota Alopecia, alterazione del colore della cute (perioculare) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non nota Stanchezza 1 reazioni avverse osservate solo con la formulazione monodose di bimatoprost/timololo 2 reazioni avverse osservate solo con la formulazione multidose di bimatoprost/timololo Come altri medicinali oftalmici per uso topico, Bimatoprost e Timololo Mylan viene assorbito nella circolazione sistemica. L’assorbimento del timololo può causare effettiindesiderati simili a quelli osservati con i beta-bloccanti sistemici. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione di medicinali oftalmici per uso topico è inferiore rispetto a quella di reazion

7 conseguenti alla somministrazione sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Altre reazioni avverse che sono state osservate con una delle sostanze attive (bimatoprost o timololo) e potrebbero quindi verificarsi anche con bimatoprost/timololo sono elencate qui di seguito nella Tabella 2: Tabella 2 Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Disturbi del sistema immunitario Reazioni allergiche sistemiche inclusa anafilassi1 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia1 Disturbi psichiatrici Depressione1 ,perdita di memoria1 , allucinazioni1 Patologie del sistema nervoso Sincope1 , accidente cerebrovascolare1 , aumento dei segni e dei sintomi della miastenia grave1 ,parestesia1 ,ischemia cerebrale1 Patologie dell’occhio Ridotta sensibilità corneale1 , diplopia1 , ptosi1 , distacco della coroide in seguito a chirurgia filtrante (vedere paragrafo 4.4)1 , cheratite1 blefarospasmo2 , emorragia retinica2 , uveite2 . Patologie cardiache Blocco atrioventricolare1 , arresto cardiaco1 , aritmia1 , insufficienza cardiaca1 , insufficienza cardiaca congestizia1 , dolore toracico1 , palpitazioni1 , edema1 . Patologie vascolari Ipotensione1 , fenomeno di Raynaud1 , mani e piedi freddi1 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Esacerbazione dell’asma2 , esacerbazione BPCO2 , tosse1 Patologie gastrointestinali Nausea1,2 ,diarrea1 ,dispepsia1 , secchezza della bocca1 ,dolore addominale1 , vomito1 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema psoriasiforme1 o esacerbazione della psoriasi1 , rash cutaneo1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia1 Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione sessuale1 ,riduzione della libido1 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia1,2 Esami diagnostici Anomalie negli esami di funzionalità epatica2 1 reazioni avverse osservate con timololo in monoterapia 2 reazioni avverse osservate con bimatoprost in monoterapia Reazioni avverse segnalate con colliri contenenti fosfato Molto raramente, in pazienti con cornea danneggiata in modo significativo, sono stati riportati casidi calcificazione corneale associata all’utilizzo di colliri contenenti fosfato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinal

8 è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

È improbabile che si verifichi un sovradosaggio topico con bimatoprost/timololo o che questo sia associato a tossicità. Bimatoprost Nel caso in cui bimatoprost/timololo venga ingerito accidentalmente, potrebbe essere utile sapere che: in studi effettuatisu ratti e topi della durata di due settimane, si è riscontrato che la somministrazione orale di dosi di bimatoprost fino a 100 mg/kg al giorno non ha determinato alcuna tossicità. Tale dose espressa in mg/m2 è almeno 70 volte superiore alla dose contenuta in un flacone di bimatoprost/timololo accidentalmente somministrata a un bambino di 10 kg. Timololo I sintomi da sovradosaggio del timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo, cefalea, capogiro, respiro corto e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti con insufficienza renale ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente. In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e di sostegno.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica:oftalmologici - Preparatiantiglaucoma e mioticisostanze beta-bloccanti - codice ATC: S01ED51 Meccanismo d’azione Bimatoprost e Timololo Mylan è costituito da due principi attivi: bimatoprost e timololo. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (IOP) elevata grazie a dei meccanismi d’azione complementari e l’effetto combinato determina una riduzione della IOP più marcata rispetto a quanto si ottiene con la somministrazione di uno o l’altro dei componenti singolarmente. Bimatoprost e Timololo Mylan agisce rapidamente. Il bimatoprost è una potente sostanza attiva ipotensiva oculare. È una prostamide sintetica, strutturalmente correlata alla prostaglandina F2α (PGF2α), ma che non agisce attraverso alcun recettore prostaglandinico conosciuto. Il bimatoprost imita selettivamente gli effetti di sostanze biosintetiche recentemente scoperte, chiamate prostamidi. Il recettore prostamidico, comunque, non è stato ancora strutturalmente identificato. Il meccanismo d’azione con il quale il bimatoprost riduce la pressione intraoculare nell’uomo è l’aumento del deflusso dell’umore acqueo sia trabecolare che uveo-sclerale. Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici beta1 e beta2, privi di una significativa attività simpaticomimetica intrinseca, di diretta attività depressiva del miocardio, o di attività anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la IOP riducendo la produzione dell'umore acqueo. L’esatto meccanismo d’azione non è stato stabilito chiaramente, ma è probabile che venga inibita l’eccessiva sintesi di AMP ciclico indotta da stimolazione betaadrenergica endogena. Effetti clinici La riduzione della IOP prodotta da Bimatoprost e Timololo Mylan non è inferiore a quella ottenuta con la terapia in associazione non fissa del bimatoprost (una volta al giorno) e del timololo (due volte al giorno).

I dati di letteratura disponibili su bimatoprost/timololo suggeriscono che la somministrazione serale possa essere più efficace rispetto alla somministrazione mattutina nella riduzione della PIO. Tuttavia, è necessario prendere in considerazione la compliance del paziente nel decidere per la somministrazione mattutina o serale. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bimatoprost/timololo nei bambini di età tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Bimatoprost e Timololo La determinazione delle concentrazioni plasmatiche di bimatoprost e timololo è stata effettuata in uno studio in crossover su soggetti sani che ha messo a confronto le monoterapie e bimatoprost/timololo. L’assorbimento sistemico di ciascun componente è risultato minimo e non influenzato dalla somministrazione congiunta in una singola formulazione. In due studi della durata di 12 mesi, nei quali è stato valutato l’assorbimento sistemico, non si è osservato alcun accumulo dell’uno o dell’altro componente. Bimatoprost In vitro il bimatoprost penetra bene nella cornea e nella sclera umana. Dopo somministrazione oculare, l’esposizione sistemica al bimatoprost è molto bassa,senza fenomeni di accumulo nel tempo. Dopo somministrazione giornaliera di una goccia di bimatoprost allo 0,03% in entrambi gli occhi, per un periodo di due settimane, la concentrazione ematica raggiungeva il picco entro 10 minuti dopo l’instillazione e scendeva al di sotto del limite più basso di rilevazione (0,025 ng/ml) entro 1,5 ore dopo la somministrazione. I valori medi di Cmax e AUC0-24 sono risultati simili al 7° e al 14° giorno, ed erano rispettivamente di circa 0,08 ng/ml e di 0,09 ng • h/ml indicando che si era raggiunta una concentrazione costante di farmaco durante la prima settimana di somministrazione oftalmica. Il bimatoprost viene distribuito moderatamente nei tessuti corporei e il volume sistemico di distribuzione nell’uomo allo steady-state era 0,67 l/kg. Nel sangue umano, il bimatoprost si trova principalmente nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche del bimatoprost è di circa l’88%. Dopo la somministrazione oftalmica, il bimatoprost risulta il maggiore componente circolante nel sangue, una volta raggiunta la circolazione sistemica. Il bimatoprost, sottoposto poi a ossidazione, Ndeetilazione e glucuronidazione va a formare diversi metaboliti. Il bimatoprost viene eliminato principalmente tramite escrezione renale. Fino al 67% di una dose endovenosa somministrata in volontari sani è stata escreta per via urinaria, il 25% della dose tramite le feci. L’emivita di eliminazione, determinata dopo somministrazione endovenosa, è stata di circa 45 minuti; la clearance totale del sangue è stata di 1,5 l/h/kg. Caratteristiche nei pazienti anziani Dopo due somministrazioni giornaliere, il valore medio di AUC0-24 pari a 0,0634 ng • h/ml di bimatoprost nei pazienti anziani (soggetti di 65 anni o oltre) è risultato significativamente più alto rispetto al valore di 0,0218 ng • h/ml riscontrato in soggetti giovani sani. Questo risultato non è tuttavia importante dal punto di vista clinico in quanto l’esposizione sistemica sia nei soggetti anziani che nei giovani è rimasta, con somministrazioni oculari, molto bassa. Non è stato riscontrato accumulo di bimatoprost nel sangue con il passare deltempo, mentre il profilo di sicurezza è risultat

10 simile sia nei pazienti anziani che in quelli giovani. Timololo Dopo somministrazione oculare di un collirio allo 0,5% in soggetti da sottoporre a intervento chirurgico di cataratta, siè avuto un picco di concentrazione di timololo nell’umore acqueo pari a 898 ng/ml dopo 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente nel fegato. L’emivita plasmatica del timololo è di circa 4-6 ore. Il timololo viene in parte metabolizzato dal fegato ed escreto,come tale e sotto forma di metaboliti, dal rene. Il timololo non si lega in modo rilevante alle proteine plasmatiche.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il medicinale Bimatoprost e Timololo Mylan Studi di tossicità oculare in seguito a somministrazioni ripetute di Bimatoprost e Timololo Mylan non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo. Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato definito con chiarezza. Bimatoprost I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,genotossicità, potenziale cancerogeno. Studi condotti sui roditori hanno causato aborto specie-specifico a livelli di esposizione da 33 a 97 volte quelli raggiunti nell’uomo dopo somministrazione oculare. Nelle scimmie la somministrazione oculare giornaliera di bimatoprost a concentrazioni ≥0,03% per un anno, ha causato un aumento della pigmentazione iridea ed effetti perioculari reversibili dose dipendenti, caratterizzati da un prominente solco superiore e/o inferiore e da allargamento della fessura palpebrale. L’aumento della pigmentazione iridea sembra dovuto ad una aumentata stimolazione nella produzione di melanina nei melanociti e non all’aumento del numero di melanociti. Non sono state osservate modificazioni funzionali o microscopiche legate agli effettiperioculari, ed èsconosciuto il meccanismo d’azione relativo ai cambiamenti perioculari riscontrati. Timololo I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology,tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità riproduttiva.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Benzalconio cloruro Sodio cloruro Fosfato di sodio bibasico eptaidrato Acido citrico monoidrato Acido cloridrico o idrossido di sodio (per aggiustare il pH) Acqua depurata

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

3 anni. 4 settimane dalla prima apertura.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi di colore bianco in LDPE con tappo a vite di colore blu scuro in HDPE con contagocce bianco in LDPE. Ogni flacone ha un volume di riempimento di 3 ml. Sono disponibili le seguenti confezioni: scatola contenente 1 flacone o 3 flaconi da 3 ml di soluzione. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissionein commercio

Mylan S.p.A.,Via Vittor Pisani 20, 20124 Milano

8. Numeri dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ML CON CONTAGOCCE ML CON CONTAGOCCE

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Gennaio 2018

10. Data di revisione del testo