DORZOLAMIDE E TIMOLOLO AUROBINDO

1. Denominazione del medicinale

Dorzolamide e Timololo Aurobindo 20 mg/ml + 5 mg/ml collirio, soluzione

2. Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni ml contiene 20 mg di dorzolamide (come dorzolamide cloridrato) e 5 mg di timololo (come timololo maleato). Eccipiente con effetti noti: ogni ml di collirio contiene 0,075 mg di benzalconio cloruro. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. Forma farmaceutica

Collirio, soluzione. Soluzione acquosa chiara, leggermente viscosa, incolore.

4. Informazioni cliniche

4.1 Indicazioni terapeutiche

Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione è indicata per il trattamento della pressione intraoculare (PIO) elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudoesfoliativo, quando la monoterapia con beta-bloccanti per uso topico non è sufficiente.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose è una goccia di Dorzolamide e Timololo Aurobindo nell’occhio o negli occhi affetti (sacco congiuntivale) due volte al giorno. Se si usa un altro medicinale oftalmico topico, l’altro medicinale deve essere somministrato ad almeno 10 minuti di distanza. Popolazione pediatrica: L’efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata. La sicurezza nei pazienti pediatrici al di sotto dei 2 anni di età non è stata dimostrata. (Per informazioni riguardo il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici di età uguale o superiore a 2 anni e inferiore a 6 anni vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione I pazienti devono essere informati della necessità di lavarsi le mani prima dell’uso e di evitare che l’estremità del contagocce venga a contatto con l’occhio o con le zone circostanti. Per essere sicuri di assumere il dosaggio corretto il foro del contagocce non deve essere allargato.

I pazienti devono essere informati che le soluzioni oculari, se non manipolate correttamente, possono contaminarsi con batteri comuni che causano infezioni oculari. L’uso di soluzioni contaminate può causare seri danni all’occhio e la conseguente perdita della vista. I pazienti devono essere istruiti sul corretto utilizzo di Dorzolamide e Timololo Aurobindo per uso oftalmico. 1. La fascetta di sicurezza situata sul collo del flacone deve essere intatta prima che il medicinale venga utilizzato per la prima volta. In un flacone che non è ancora stato aperto è normale che vi sia dello spazio tra il flacone e il tappo. 2. Il tappo del flacone deve essere rimosso. 3. Il paziente deve inclinare la testa all’indietro e tirare leggermente verso il basso la palpebra inferiore, in modo da formare una tasca fra la palpebra e l’occhio. 4. Il flacone deve essere capovolto e premuto leggermente fino a che non sia stata introdotta una singola goccia nell’occhio. Non mettere a contatto la punta del contagocce con l’occhio o con la palpebra. 5. I punti 3 e 4 devono essere ripetuti per l’altro occhio, qualora sia necessario. 6. Il tappo deve essere rimesso e il flacone deve essere ben richiuso subito dopo l’uso. In caso di occlusione naso lacrimale o chiusura delle palpebre per 2 minuti, l’assorbimento sistemico è ridotto. Questo può determinare una riduzione degli effetti indesiderati sistemici e un aumento dell’attività locale.

4.3 Controindicazioni

Dorzolamide e Timololo Aurobindo è controindicata in pazienti con: • Malattia reattiva delle vie aeree, compresa l’asma bronchiale, o anamnesi positiva per asma bronchiale, o grave malattia polmonare cronica ostruttiva. • Bradicardia sinusale, malattia del nodo del seno blocco seno atriale blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non controllato attraverso pacemaker, insufficienza cardiaca conclamata, shock cardiogeno. • Grave alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o acidosi ipercloremica. • Ipersensibilità ai principi attivi o uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Le suddette controindicazioni sono quelle dei componenti e non sono specifiche dell’associazione.

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Reazioni cardiovascolari/respiratorie Come altri agenti oftalmici somministrati topicamente, dorzolamide/timololo sono assorbiti sistemicamente. A causa della componente beta-adrenergica del timololo maleato, è possibile che insorgano le stesse reazioni avverse a livello cardiovascolare, polmonare e di altro tipo viste con agenti bloccanti beta adrenergici. L’incidenza delle reazioni avverse a seguito della somministrazione topica oftalmica è più bassa di quella sistemica. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Patologie cardiache I pazienti con patologie cardiovascolari (es: malattia coronarica, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e in terapia con agenti beta-bloccanti per l’ipotensione dovranno essere attentamente monitorati e la terapia con altri principi attivi dovrà essere valutata. I pazienti con patologie cardiache dovranno essere monitorati per segnali di peggioramento di queste patologie e delle reazioni avverse. A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i betabloccanti dovranno essere somminstrati con cautela in pazienti con blocco cardiaco di primo livello.

Patologie vascolari I pazienti con gravi disordini/disturbi circolatori periferici (es. grave forme del fenomeno di Raynaud e malattia di Raynaud) devono essere trattati con cautela. Patologie respiratorie Sono state segnalate reazioni respiratorie, inclusa la morte per broncospasmo in pazienti con asma, a seguito della somministrazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. Dorzolamide/timololo deve essere usato con cautela in pazienti con lieve/moderata broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e soltanto se i potenziali benefici superano i potenziali rischi Funzionalità epatica alterata Questo medicinale non è stato studiato in pazienti con alterazione della funzionalità epatica e pertanto deve essere usata con cautela in questi pazienti. Immunologia e ipersensibilità Come con altri farmaci oftalmici per uso topico, questo medicinale può essere assorbito per via sistemica. La dorzolamide contiene un gruppo sulfonamide, che si trova anche nei sulfonamidi. Pertanto, con la somministrazione topica possono verificarsi gli stessi tipi di reazione avverse riscontrate con la somministrazione sistemica delle sulfonamidi, incluse reazioni gravi quali sindrome di Steven-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Se si manifestano segni di gravi reazioni o ipersensibilità, sospendere l’uso di questo preparato. Con l’uso di questo medicinale sono state osservate reazioni avverse locali oculari simili a quelle osservate con il collirio a base di dorzolamide cloridrato. Se si verificano queste reazioni, si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con questo medicinale. Reazioni anafilattiche I pazienti con un’anamnesi di atopia o di grave reazione anafilattica verso una varietà di allergeni durante l’assunzione di beta-bloccanti possono essere più reattivi nei confronti di un’esposizione ripetuta a tali allergeni e possono non rispondere alle dosi abituali di adrenalina usate per trattare le reazioni anafilattiche. Terapia concomitante L’effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti di un beta-blocco può essere aggravato quando il timololo è sommminstrato in pazienti che già ricevono una terapia con un agente sistemico beta-bloccante. La risposta di questi pazienti dovrà essere attentamente monitorata. L’uso di due agenti topici beta-bloccanti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). L’uso di dorzolamide e di inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale non è raccomandato. Sospensione della terapia Come per i beta-bloccanti sistemici, se nei pazienti con cardiopatia coronarica è necessario sospendere la somministrazione del timololo oftalmico, la terapia deve essere sospesa gradualmente. Effetti additivi del beta-bloccante Ipoglicemia/diabete I beta bloccanti devono essere somministrati con cautela in pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o in pazienti con diabete labile poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segnali e i sintomi di una ipoglicemia acuta. I beta-bloccanti possono mascherare anche i segni dell’ipertiroidismo. La brusca sospensione della terapia con beta-bloccanti può indurre un peggioramento dei sintomi. Malattie della corne

I beta-bloccanti oftalmici possono indurre secchezza degli occhi. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela. Anestesia chirurgica Preparazioni oftalmologiche contenenti beta-bloccanti possono bloccare gli effetti sistemici dei beta-agonisti ad es. dell’adrenalina. L’anestesista deve essere informato quando il paziente sta ricevendo timololo. La terapia con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia gravis. Ulteriori effetti dell’inibizione dell’anidrasi carbonica La terapia con inibitori dell’anidrasi carbonica per via orale è stata associata a urolitiasi come risultato di variazioni nei disordini dell’equilibrio acido-base, soprattutto in pazienti con precedente anamnesi positiva per calcoli renali. Sebbene con Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione non siano stati osservati squilibri acido-base, l’urolitiasi è stata raramente riferita. Poiché Dorzolamide e Timololo Aurobindo contiene un inibitore topico dell’anidrasi carbonica che è assorbito per via sistemica, i pazienti con anamnesi positiva per i calcoli renali possono essere maggiormente a rischio di urolitiasi durante l’impiego di Dorzolamide e Timololo Aurobindo. Altro Il trattamento di pazienti affetti da glaucoma acuto ad angolo chiuso richiede interventi terapeutici in aggiunta ad agenti ipotensivi oculari. Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione non è stata studiata in pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso. Durante il trattamento con dorzolamide sono stati segnalati edema corneale e scompenso corneale irreversibile in pazienti con difetti corneali cronici preesistenti e/o anamnesi positiva per interventi chirurgici intraoculari. Vi è un aumento della possibilità di sviluppo di edema corneale in pazienti con un basso conteggio delle cellule endoteliali. Si deve usare cautela quando si prescrive Dorzolamide e Timololo Aurobindo in questi gruppi di pazienti. Distacco della coroide A seguito delle procedure di filtrazione è stato riportato distacco della coroide con la somministrazione di terapie che riducono l’umore acqueo (es. timololo, acetazolamide). Così come con l’uso di altri farmaci antiglaucoma, è stata segnalata in alcuni pazienti una ridotta responsività al timololo maleato oftalmico dopo terapia prolungata. Tuttavia, in studi clinici nei quali 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, dopo l’iniziale stabilizzazione non sono state osservate differenze significative nella pressione intraoculare media. Benzalconio cloruro Sono stati riportati casi di irritazione agli occhi, occhio secco, alterazione del film e della superficie corneali a seguito di somministrazione oftalmica di benzalconio cloruro. Da usare con cautela nei pazienti con occhio secco e con compromissione della cornea. I pazienti devono essere monitorati in caso di uso prolungato. Uso di lenti a contatto Dorzolamide e Timololo Aurobindo contiene benzalconio cloruro come conservante. Rimuovere le lenti a contatto prima dell’applicazione delle gocce oculari ed attendere almeno 15 minuti prima di reinserirle. E’ noto che il cloruro di benzalconio causa una alterazione del colore delle lenti a contatto morbide. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’. Popolazione pediatrica Vedere paragrafo 5.1.

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4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati effettuati specifici studi di interazione di medicinali con Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione. Negli studi clinici, Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione è stata impiegata in associazione con i seguenti medicinali sistemici, senza evidenziare interazioni negative: ACE-inibitori, calcio-antagonisti, diuretici, medicinali antiinfiammatori non steroidei inclusa l’aspirina, e ormoni (come estrogeni, insulina, tiroxina). C’è un potenziale di effetti additivi che può dar luogo a ipotensione e/o bradicardia marcata quando la soluzione oftalmica di beta-bloccanti è somministrata in concomitanza con calcio-antagonisti per via orale, medicinali che causano la deplezione delle catecolamine o bloccanti beta-adrenergici, antiaritmici (incluso l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici, narcotici, inibitori delle monoaminossidasi (MAO) e la guanetidina. Durante il trattamento di associzione con gli inibitori del CYP2D6 (per esempio, chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo è stato segnalato un potenziamento del beta-bloccante sistemico (per esempio, riduzione della frequenza cardiaca, depressione). Sebbene Dorzolamide e Timololo Aurobindo in monoterapia non abbia alcun effetto o abbia un effetto minimo sulla dimensione della pupilla, è stata occasionalmente riferita midriasi come risultato dell’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina). I beta-bloccanti possono incrementare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici. I beta-bloccanti per via orale possono esacerbare l’ipertensione “rebound” che può far seguito alla sospensione della clonidina.

4.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Dorzolamide/timololo non deve essere usato durante la gravidanza. Dorzolamide Non sono disponibili dati clinici sufficienti relativi a gravidanze esposte. Nei conigli, dorzolamide si è dimostrata teratogena a dosaggi tossici per la madre (vedere paragrafo 5.3). Timololo Non ci sono dati adeguati per l’uso di timololo in donne in gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2. Gli studi epidemiologici non hanno rivelato effetti di malformazione ma hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti per via orale. Inoltre, nel neonato, sono stati osservati segni e sintomi di beta-blocco (bradicardia, ipotensione, problemi respiratori e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti venivano somministrati alla madre fino al parto. Se si somministra fino al parto, il neonato deve essere monitorato accuratamente durante i primi giorni di vita. Allattamento Non è noto se dorzolamide sia escreto nel latte umano. In ratti in allattamento trattati con dorzolamide è stato osservato un calo ponderale dei neonati. I beta bloccanti sono escreti nel latte umano. Tuttavia, a dosi terapeutiche di dorzolamide/timololo nelle gocce oculari è improbabile che quantità sufficienti possano essere presenti nel latte materno tali da produrre sintomi clinici del beta blocco nei neonati. Per ridurre l’assorbimento sistemico, vedere paragrafo 4.2.

Non è raccomandato l’allattamento qualora si renda necessario un trattamento con dorzolamide/timololo.

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Possibili effetti indesiderati, come la visione offuscata, possono interferire con la capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli e/o usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Negli studi clinici per dorzolamide/timololo le reazioni averse osservate sono state consistenti con quelle riportate precedentemente con dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato. Durante gli studi clinici, 1.035 pazienti sono stati trattati con Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione. Circa il 2,4% di tutti i pazienti ha sospeso la terapia con Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione a causa di reazioni indesiderate oculari locali, circa l’1,2% di tutti i pazienti ha sospeso la terapia a causa di reazioni avverse locali indicative di allergia o ipersensibilità (come infiammazione della palpebra e congiuntivite). Come altri agenti oftalmici somministrati topicamente, il timololo è assorbito nella circolazione sistemica. Questo può causare effetti indesiderati già visti con agenti sistemici beta bloccanti. L’incidenza di reazioni avverse sistemiche dopo la somministrazione topica oftalmica è più bassa di quella per via sistemica. Le reazioni avverse elencate includono reazioni viste per la classe dei betabloccanti oftalmici. Con Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione o con uno dei suoi componenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante gli studi clinici o durante la farmacovigilanza: Molto comune: (≥ 1/10), comune: (≥ 1/100 a < 1/10), non comune: (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro: (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Sistema MedDRA Formulazione Molto comune Comune Non comune Raro Non nota** Disturbi del sistema immunitario Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Segni e sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, anafilassi Timololo maleato collirio, soluzione Segni e sintomi di reazioni allergiche, inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e Prurit

7 generalizzata, anafilassi Disturbi del metabolismo e della nutrizione Timololo maleato collirio, soluzione Ipoglicemia Disturbi psichiatrici Timololo maleato collirio, soluzione Depressione* Insonnia*, incubi*, perdita di memoria Allucinazioni* Patologie del sistema nervoso Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Cefalea* Capogiro*, parestesia* Timololo maleato collirio, soluzione Cefalea* Capogiro*, sincope* Parestesia*, aumento dei segni e sintomi di miastenia gravis, diminuzione della libido*, accidente cerebrovascolare*, ischemia cerebrale Patologie dell’occhio Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Bruciore e dolore puntorio Iniezione congiuntivale, visione offuscata, erosione della cornea, prurito oculare, lacrimazione Sensazione di corpo estraneo nell’occhio Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Infiammazione della palpebra*, irritazione della palpebra* Iridociclite* Irritazione inclusi arrossamento*, dolore*, incrostazione della palpebra*, miopia transitoria (che si è risolta con l’interruzione della terapia), edema corneale*, ipotonia oculare*, distacco della coroide (a seguito di chirurgia filtrante)* Sensazione di corpo estraneo nell’occhio, fotofobi

Timololo maleato collirio, soluzione Segni e sintomi di irritazione oculare incluse blefarite*, cheratite*, diminuita sensibilità corneale, e secchezza oculare* Disturbi visivi incluse alterazioni della rifrazione (dovuti in alcuni casi all’interruzione della terapia miotica)* Ptosi, diplopia, distacco della coroide dopo chirurgia filtrante* (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) Prurito, lacrimazione, arrossamento, visione offuscata, erosione della cornea Patologie dell’orecchio e del labirinto Timololo maleato collirio, soluzione Tinnito* Patologie cardiache Timololo maleato collirio, soluzione Bradicardia* Dolore toracico*, palpitazione*, edema*, aritmia*, insufficienza cardiaca congestizia*, arresto cardiaco*, blocco cardiaco Blocco atrioventricolare, insufficienza cardiaca Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Palpitazioni, tachicardia Patologie vascolari Timololo maleato collirio, soluzione Ipotensione*, claudicatio, fenomeno di Raynaud*, mani e piedi freddi* Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Sinusite Respiro corto, insufficienza respiratoria, rinite, raramente broncospasmo Dispnea Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Epistassi* Dispnea Timololo maleato collirio, soluzione Dispnea* Broncospasmo (principalmente in pazienti con storia di patologia broncospastica preesistente)*, insufficienza respiratoria,

9 tosse* Patologie gastrointestinali Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Disgeusia Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Nausea* Irritazione della gola, bocca secca* Timololo maleato collirio, soluzione Nausea*, dispepsia* Diarrea, bocca secca* Disgeusia, dolore addominale, vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Dermatite da contatto, sindrome di StevensJohnson, necrolisi epidermica tossica Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Eruzione cutanea* Timololo maleato collirio, soluzione Alopecia*, rash psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi* Eruzione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Timololo maleato collirio, soluzione Lupus eritematoso sistemico Mialgia Patologie renali e urinarie Dorzolamide/ timololo soluzione oftalmica Urolitiasi Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Timololo maleato collirio, soluzione Malattia di Peyronie*, diminuzione della libido Disfunzione sessuale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Dorzolamide cloridrato collirio, soluzione Astenia/ stanchezza* Timololo maleato collirio, soluzione Astenia/ stanchezza*

10 * Queste reazioni avverse sono state osservate anche con la soluzione oftalmica Dorzolamide e Timololo Aurobindo durante l’esperienza post-marketing. ** Reazioni avverse osservate con timololo. *** Ulteriori reazioni avverse sono state viste con i beta-bloccanti oftalmici e possono potenzialmente verificarsi con dorzolamide/timololo soluzione oftalmica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

4.9 Sovradosaggio

Nell’uomo non sono disponibili dati sul sovradosaggio per l’ingestione accidentale o intenzionale di Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione. Sintomi Sono stati riportati casi di sovradosaggio involontario con la soluzione oftalmica di timololo maleato, che hanno comportato effetti sistemici simili a quelli osservati con i bloccanti beta-adrenergici somministrati per via sistemica quali capogiri, cefalea, respiro corto, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I segni e sintomi più comuni che devono essere attesi con il sovradosaggio di dorzolamide sono alterazione del bilancio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi, e possibili effetti sul sistema nervoso centrale. Sono disponibili solo informazioni limitate per quanto riguarda il sovradosaggio nell’uomo in seguito a ingestione accidentale o intenzionale di dorzolamide cloridrato. È stata riferita sonnolenza con l’ingestione orale. Con l’applicazione topica sono stati riferiti: nausea, capogiri, cefalea, affaticamento, anomalie dell’attività onirica e disfagia. Trattamento Il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Devono essere monitorati i valori degli elettroliti sierici (in particolare del potassio) e del pH. Gli studi hanno dimostrato che il timololo non viene dializzato prontamente.

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: preparazioni antiglaucoma e miotici, farmaci beta-bloccanti, timololo, associazioni. Codice ATC: S01E D51. Meccanismo di azione Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione è costituita da due componenti: dorzolamide cloridrato e timololo maleato. Ciascuno di questi due componenti riduce la pressione intraoculare elevata diminuendo la secrezione di umor acqueo, ma mediante un diverso meccanismo di azione. Dorzolamide cloridrato è un potente inibitore dell’anidrasi carbonica II umana. L’inibizione dell’anidrasi carbonica nei processi ciliari dell’occhio riduce la secrezione di umor acqueo presumibilmente rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluidi. Il timololo maleato è un agente bloccante non selettivo dei recettori beta-adrenerigici. Il preciso meccanismo di azione del timololo maleato nell’abbassamento della pressione intraoculare non è stato chiaramente stabilito a tutt’oggi, sebbene uno studio con fluoresceina e studi di tonografi

11 indichino che l’azione predominante può essere correlata alla ridotta formazione dell’umor acqueo. Tuttavia, in alcuni studi è stato anche osservato un lieve incremento nella facilità di deflusso. L’effetto d’interazione di questi due agenti determina una riduzione addizionale della pressione intraoculare (IOP) rispetto alla somministrazione in monoterapia di ciascuno dei due componenti. In seguito alla somministrazione topica oculare, Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione riduce la pressione intraoculare elevata, sia in presenza sia in assenza di glaucoma. La pressione intraoculare elevata è un importante fattore di rischio nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita glaucomatosa del campo visivo. Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione riduce la pressione intraoculare senza i comuni effetti collaterali degli agenti miotici quali la cecità notturna, lo spasmo dell’accomodazione e la costrizione pupillare. Effetti farmacodinamici Effetti clinici: Pazienti adulti Studi clinici fino a 15 mesi di durata sono stati condotti al fine di confrontare l’effetto sulla riduzione della PIO di Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione b.i.d. (somministrato la mattina e prima di andare a letto) rispetto a timololo 0,5% e dorzolamide 2% somministrati singolarmente e contemporaneamente in pazienti con glaucoma o ipertensione oculare, per i quali negli studi è stata considerata appropriata la terapia d’associazione. Questo ha incluso sia pazienti non trattati sia pazienti non adeguatamente controllati mediante la monoterapia con timololo. La maggior parte dei pazienti era stata trattata con la monoterapia topica con beta-bloccanti prima dell’arruolamento nello studio. In un’analisi degli studi combinati l’effetto della soluzione oftalmica Dorzolamide e Timololo Aurobindo b.i.d. nella riduzione della PIO è stato maggiore rispetto a quello della monoterapia con dorzolamide 2% t.i.d. o timololo 0,5% b.i.d. L’effetto della soluzione oftalmica Dorzolamide e Timololo Aurobindo b.i.d. nella riduzione della PIO è risultato equivalente a quello della terapia d’associazione con dorzolamide b.i.d. e timololo b.i.d. È stato dimostrato l’effetto della soluzione oftalmica di Dorzolamide e Timololo Aurobindo b.i.d. nella riduzione della PIO misurata in vari momenti del giorno e questo effetto è stato mantenuto durante la somministrazione a lungo termine. Popolazione pediatrica È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi, il cui obiettivo primario è stato quello di documentare la sicurezza della soluzione oftalmica dorzolamide cloridrato al 2% in bambini al di sotto dei 6 anni di età. In questo studio, 30 pazienti di età inferiore ai 6 anni e superiore o uguale a 2 anni, la cui PIO non era sufficientemente controllata con la monoterapia a base di dorzolamide o di timololo, hanno ricevuto Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione in aperto. L’efficacia in questi pazienti non è stata stabilita. In questo piccolo gruppo di pazienti la somministrazione di Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione due volte al giorno è stata generalmente ben tollerata, con 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento e 11 pazienti che lo hanno interrotto a causa di intervento chirurgico, sostituzione della terapia o altri motivi.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Dorzolamide cloridrato: Diversamente dagli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale, la somministrazione topica di dorzolamide cloridrato consente un’azione diretta sull’occhio con dosi sostanzialmente inferiori e, quindi, con una minore esposizione sistemica al farmaco. Negli studi clinici, questo ha comportato una riduzione della PIO senza gli squilibri acido-base o elettrolitici caratteristici degli inibitori dell’anidrasi carbonica per uso orale. Quando applicata topicamente, la dorzolamide raggiunge il circolo sistemico. Per valutare la potenzialità di un’inibizione dell’anidrasi carbonica a livello sistemico dopo somministrazione topica, sono state misurate le concentrazioni del farmaco e del suo metabolita negli eritrociti (RBC) e ne

12 plasma, nonché il grado di inibizione dell’anidrasi carbonica negli eritrociti. Con la terapia cronica, la dorzolamide si accumula negli eritrociti a causa di un legame selettivo con l’AC-II, mentre le concentrazioni plasmatiche del farmaco in forma libera rimangono estremamente basse. Dal farmaco si forma un singolo metabolita N-desetil, che inibisce la AC-II meno potentemente del farmaco da cui deriva, ma che inibisce anche un isoenzima meno attivo (AC-I). Il metabolita si accumula anche nei globuli rossi dove si lega principalmente alla AC-I. La dorzolamide si lega in modo modesto alle proteine plasmatiche (approssimativamente il 33%). La dorzolamide viene escreta principalmente nelle urine in forma immodificata; anche il metabolita è escreto nelle urine. A fine trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi secondo una cinetica non lineare, il che determina un rapido declino delle concentrazioni iniziali del farmaco, cui fa seguito una fase di eliminazione meno veloce con un’emivita del farmaco di circa 4 mesi. Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare la massima esposizione sistemica dopo la somministrazione topica oculare a lungo termine, lo stato stazionario è stato raggiunto in 13 settimane. Allo stato stazionario non erano virtualmente presenti nel plasma in forma libera né il farmaco, né il suo metabolita; inoltre, l’inibizione dell’AC a livello degli eritrociti è risultata inferiore a quella ritenuta necessaria per osservare un effetto farmacologico sulla funzionalità renale o respiratoria. Risultati farmacocinetici analoghi sono stati osservati dopo la somministrazione topica cronica di dorzolamide cloridrato. Tuttavia, in alcuni pazienti anziani con compromissione renale (clearance della creatinina stimata: 30-60 ml/min) sono state rilevate maggiori concentrazioni del metabolita negli eritrociti, ma ciò non si è associato direttamente a differenze significative nell’inibizione dell’anidrasi carbonica o a effetti collaterali sistemici clinicamente significativi. Timololo maleato: In uno studio sulle concentrazioni plasmatiche della sostanza attiva in 6 soggetti, l’esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo somministrazione topica due volte al giorno di soluzione oftalmica di timololo maleato allo 0,5%. Il valore medio della concentrazione plasmatica massima dopo la dose del mattino è stato di 0,46 ng/ml e dopo la dose serale è stato di 0,35 ng/ml.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è ben dimostrato. Dorzolamide cloridrato Nei conigli trattati con dosi maternotossiche di dorzolamide associate ad acidosi metabolica, sono state osservate malformazioni dei corpi delle vertebre. Timololo maleato Studi sull’animale non hanno mostrato un effetto teratogeno. Inoltre, non sono stati osservati effetti oculari indesiderati negli animali trattati topicamente con soluzioni oftalmiche di dorzolamide cloridrato e timololo maleato o con dorzolamide cloridrato e timololo maleato somministrati in associazione. Studi in vitro e in vivo con ciascuno dei componenti non hanno rivelato alcun potenziale mutagenico. Non si prevede pertanto alcun rischio significativo per la sicurezza umana con dosi terapeutiche di Dorzolamide e Timololo Aurobindo collirio soluzione.

6. Informazioni farmaceutiche

6.1 Elenco degli eccipienti

Mannitolo (E421) Idrossietil cellulosa Sodio citrato (E331) Idrossido di sodio (E524) (per la correzione del pH)

Benzalconio cloruro Acqua per soluzioni iniettabili

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

2 anni. Dopo la prima apertura: 28 giorni.

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna particolare temperatura di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flacone per medicinale a uso oftalmico in polietilene a media densità bianco opaco con contagocce sigillato in LDPE e con tappo a vite in HDPE e fascetta di sicurezza in un astuccio. Confezione: 1, 3 o 6 flaconi da 5 ml ciascuno. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

7. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Aurobindo Pharma (Italia) S.r.l. via San Giuseppe, 102 21047 - Saronno (VA)

8. Numero(i) dell’autorizzazione all’immissione in commercio

041137011 “20 mg/ml+ 5 mg/ml collirio, soluzione” - 1 flacone da 5 ml 041137023 “20 mg/ml+ 5 mg/ml collirio, soluzione” - 3 flaconi da 5 ml 041137035 “20 mg/ml+ 5 mg/ml collirio, soluzione” - 6 flaconi da 5 ml

9. Data della prima autorizzazione/rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 25/08/2011 Data del rinnovo più recente: 28/12/2020

10. Data di revisione del testo